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Adénomes hypophysaires et mutations AIP
Compte rendu de congrès / Annales d’Endocrinologie 71 (2010) 30–37 [2] Brown EM et al. Extracellular calcium sensing and extracellular calcium signaling. Physiol Rev 2001;81:239–97. [3] Silve C et al. Delineating a Ca2+ binding pocket within the venus flytrap module of the human calcium-sensing receptor. J Biol Chem 2005;45:37917–23. [4] Petrel C et al. Modeling and mutagenesis of the binding site of Calhex 231, a novel negative allosteric modulator of the extracellular Ca(2+)-sensing receptor. J. Biol Chem 2003;49:49487–94. [5] Timmers HJ et al. Normalization of serum calcium by cinacalcet in a patient with hypercalcaemia due to a de novo inactivating mutation of the calciumsensing receptor. J Intern Med 2006;260:177–82. [6] Nagano N. Pharmacological and clinical properties of calcimimetics: calcium receptor activators that afford an innovative approach to controlling hyperparathyroidism. Pharmacol Ther 2006;109:339–65. doi:10.1016/j.ando.2009.10.009
Adénomes hypophysaires et mutations AIP D’après la communication orale de L. Cazabat. 25e congrès de la Société franc¸aise d’endocrinologie Lille, 1–4 octobre 2008 K. Boussaid Toulouse (Pr P. Caron) Les adénomes hypophysaires représentent 15 % des tumeurs intracrâniennes chez l’adulte. Ce sont des tumeurs bénignes monoclonales pouvant exprimer et sécréter des hormones hypophysaires. Les adénomes hypophysaires familiaux peuvent s’inscrire dans le cadre de syndromes génétiques : néoplasies endocriniennes multiples de type 1 et complexe de Carney. Une mutation autosomique dominante à pénétrance incomplète a été décrite, dans la région chromosomique 11q13, chez des patients ayant un adénome somatotrope ou lactotrope familial. Les mutations identifiées dans cette région concernent la protéine AIP : Aryl Hydrocarbon Receptor-Interacting Protein. Vierimaa et al. ont été les premiers à mettre en évidence deux mutations inactivatrices affectant le gène AIP en étudiant trois familles finlandaises présentant des adénomes somatotropes et/ou lactotropes [1]. Les patients porteurs d’une mutation AIP étaient volontiers plus jeunes au moment du diagnostic. Dali et al. ont analysé 156 sujets de 73 familles présentant des adénomes hypophysaires isolés [2]. Ils ont identifié dix mutations du gène AIP, dont neuf jamais décrites auparavant, au sein de 11 familles. Les caractéristiques cliniques des patients affectés étaient la prédominance des adénomes somatotropes et lactotropes, ainsi que le jeune âge au moment du diagnostic, particulièrement dans le cas des adénomes à GH. Cette étude mettait aussi en évidence la présence d’adénomes hypophysaires significativement plus larges avec un profil potentiellement plus agressif en présence de la mutation AIP. L’étude de Cazabat et al. présentée lors du 25e Congrès de la SFE, visait à déterminer la prévalence des mutations du gène AIP ainsi que les caractéristiques cliniques associées à ces mutations dans les adénomes hypophysaires somatotropes sporadiques [3]. Dans une cohorte de 154 sujets présentant un adénome hypophysaire somatotrope sans histoire familiale hypophysaire, cinq cas de mutations hétérozygotes inactivatrices du gène AIP, dont deux nouvelles mutations, ont été mises en évidence. Les cinq patients concernés (3,9 % de la série) étaient significativement plus jeunes au moment du diagnostic et trois d’entre eux avaient un gigantisme. Le taux de mutation était de 13 % dans le sous-groupe des patients de moins de 30 ans. De manière contradictoire, l’étude de Barlier et al. n’a décelé aucune mutation du gène AIP dans une population de 107 sujets présentant des adénomes hypophysaires sporadiques dont 49 prolactinomes et 26 adénomes somatotropes [4]. Leontiou et al. ont étudié 67 sujets de 26 familles présentant des adénomes hypophysaires isolés et 85 cas d’adénomes hypophysaires sporadiques [5]. Le but de l’étude était de déterminer le rôle de la protéine AIP dans la prolifération cellulaire. AIP est une protéine chaperonne de 330 acides aminés interagissant avec le récepteur nucléaire AHR en modulant son expression et en diminuant son activité de facteur de transcription. Par ailleurs, son interaction avec certaines phosphodiestérases a été récemment soulignée mettant en jeu la voie de l’AMPc dans la tumorigénèse. Ils ont identifié huit mutations du gène AIP, dont
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six nouvelles mutations chez 47 sujets issus de neuf familles et ils n’ont pas mis en évidence de mutations, dans les cas d’adénomes hypophysaires sporadiques, y compris chez 7 enfants, aussi bien dans l’ADN leucocytaire que dans l’ADNc du tissu tumoral. Ces résultats mettent en évidence le rôle du gène AIP comme un gène suppresseur de tumeur. Les mutations inactivatrices entraîneraient une perte de l’aptitude de la protéine AIP à diminuer la prolifération cellulaire en altérant sa fonction d’interaction avec PDE 4A5. Les auteurs précisent la distribution de la protéine AIP dans la cellule hypophysaire normale, notamment dans les vésicules sécrétoires de GH et de prolactine. De manière surprenante, ils ont mis en évidence l’expression et la localisation anormales d’AIP dans les cellules tumorales d’adénomes sporadiques non à GH. Les mutations du gène AIP sont incriminées dans 15 % des adénomes hypophysaires isolés familiaux. Le rôle d’AIP dans les adénomes hypophysaires sporadiques est moins évident, cependant l’équipe de Cazabat a mené une étude originale en analysant une large cohorte de patients présentant un adénome hypophysaire somatotrope d’apparence sporadique et propose un génotypage AIP en cas d’adénomes hypophysaires familiaux mais également dans certains cas d’adénomes sporadiques dont les caractéristiques sont la nature somatotrope et l’âge au diagnostic avant 30–40 ans. Plusieurs questions persistent, notamment celle de déterminer quels apparentés seront à dépister et selon quelles modalités devant une pénétrance incomplète des mutations. Références [1] Vierimaa O et al. Pituitary adenoma predisposition caused by germline mutations in the AIP gene. Science 2006;312:1228–30. [2] Daly AF et al. Aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene mutations in familial isolated pituitary adenomas: analysis in 73 families. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1891–6. [3] Cazabat L et al. Germline inactivating mutations of the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene in a large cohort of sporadic acromegaly: mutations are found in a subset of young patients with macroadenomas. Eur J Endocrinol 2007;157:1–8. [4] Barlier A et al. Mutations in the aryl hydrocarbon receptor interacting protein gene are not highly prevalent among subjects with sporadic pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1952–5. [5] Leontiou CA et al. The role of the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene in familial and sporadic pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2008;2390–401. doi:10.1016/j.ando.2009.10.010
Le corticosurrénalome : mise au point sur les traitements en 2009 D’après les conférences de B.J. Harrison, E. Baudin et M. Fassnacht 52ès Journées internationales d’endocrinologie clinique Henri-Pierre-Klotz, Paris, 14–15 mai 2009 D. Ancelle Reims (Pr B. Delemer) Le corticosurrénalome (CS), pathologie rare, avec une incidence d’un par million d’habitants, représente 0,1 % de l’ensemble des cancers, son pronostic est réservé. Le diagnostic est souvent tardif et la question de son traitement se pose ; il n’existe pas de protocole validé a l’heure actuelle pour le traitement de ce cancer. La chirurgie.– L’objectif est d’obtenir une exérèse chirurgicale complète (R0), mais la technique chirurgicale adaptée est discutée. La laparotomie est la voie d’abord classique (consensus international de 2005) lorsqu’on évoque le diagnostic de CS avant l’intervention, sur l’imagerie (taille > 4 cm, densité supérieure > 10 UH et densité > 35 UH après injection avec wash out < 50 %, masse hétérogène, contours irréguliers) ou la biologie (sécrétion de précurseurs des stéroïdes, d’androgènes et de glucocorticoïdes). Le geste est guidé par le stade (selon une nouvelle classification proposée par Fassnacht et al. [1] : – stades I (T1< 5 cm, N0, M0) et II (T2 > 5 cm, N0, M0) : exérèse tumorale complète ;
Adénomes hypophysaires et mutations AIP D’après la communication orale de L. Cazabat. 25e congrès de la Société franc¸aise d’endocrinologie Lille, 1–4 octobre 2008 K. Boussaid Toulouse (Pr P. Caron) Les adénomes hypophysaires représentent 15 % des tumeurs intracrâniennes chez l’adulte. Ce sont des tumeurs bénignes monoclonales pouvant exprimer et sécréter des hormones hypophysaires. Les adénomes hypophysaires familiaux peuvent s’inscrire dans le cadre de syndromes génétiques : néoplasies endocriniennes multiples de type 1 et complexe de Carney. Une mutation autosomique dominante à pénétrance incomplète a été décrite, dans la région chromosomique 11q13, chez des patients ayant un adénome somatotrope ou lactotrope familial. Les mutations identifiées dans cette région concernent la protéine AIP : Aryl Hydrocarbon Receptor-Interacting Protein. Vierimaa et al. ont été les premiers à mettre en évidence deux mutations inactivatrices affectant le gène AIP en étudiant trois familles finlandaises présentant des adénomes somatotropes et/ou lactotropes [1]. Les patients porteurs d’une mutation AIP étaient volontiers plus jeunes au moment du diagnostic. Dali et al. ont analysé 156 sujets de 73 familles présentant des adénomes hypophysaires isolés [2]. Ils ont identifié dix mutations du gène AIP, dont neuf jamais décrites auparavant, au sein de 11 familles. Les caractéristiques cliniques des patients affectés étaient la prédominance des adénomes somatotropes et lactotropes, ainsi que le jeune âge au moment du diagnostic, particulièrement dans le cas des adénomes à GH. Cette étude mettait aussi en évidence la présence d’adénomes hypophysaires significativement plus larges avec un profil potentiellement plus agressif en présence de la mutation AIP. L’étude de Cazabat et al. présentée lors du 25e Congrès de la SFE, visait à déterminer la prévalence des mutations du gène AIP ainsi que les caractéristiques cliniques associées à ces mutations dans les adénomes hypophysaires somatotropes sporadiques [3]. Dans une cohorte de 154 sujets présentant un adénome hypophysaire somatotrope sans histoire familiale hypophysaire, cinq cas de mutations hétérozygotes inactivatrices du gène AIP, dont deux nouvelles mutations, ont été mises en évidence. Les cinq patients concernés (3,9 % de la série) étaient significativement plus jeunes au moment du diagnostic et trois d’entre eux avaient un gigantisme. Le taux de mutation était de 13 % dans le sous-groupe des patients de moins de 30 ans. De manière contradictoire, l’étude de Barlier et al. n’a décelé aucune mutation du gène AIP dans une population de 107 sujets présentant des adénomes hypophysaires sporadiques dont 49 prolactinomes et 26 adénomes somatotropes [4]. Leontiou et al. ont étudié 67 sujets de 26 familles présentant des adénomes hypophysaires isolés et 85 cas d’adénomes hypophysaires sporadiques [5]. Le but de l’étude était de déterminer le rôle de la protéine AIP dans la prolifération cellulaire. AIP est une protéine chaperonne de 330 acides aminés interagissant avec le récepteur nucléaire AHR en modulant son expression et en diminuant son activité de facteur de transcription. Par ailleurs, son interaction avec certaines phosphodiestérases a été récemment soulignée mettant en jeu la voie de l’AMPc dans la tumorigénèse. Ils ont identifié huit mutations du gène AIP, dont
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six nouvelles mutations chez 47 sujets issus de neuf familles et ils n’ont pas mis en évidence de mutations, dans les cas d’adénomes hypophysaires sporadiques, y compris chez 7 enfants, aussi bien dans l’ADN leucocytaire que dans l’ADNc du tissu tumoral. Ces résultats mettent en évidence le rôle du gène AIP comme un gène suppresseur de tumeur. Les mutations inactivatrices entraîneraient une perte de l’aptitude de la protéine AIP à diminuer la prolifération cellulaire en altérant sa fonction d’interaction avec PDE 4A5. Les auteurs précisent la distribution de la protéine AIP dans la cellule hypophysaire normale, notamment dans les vésicules sécrétoires de GH et de prolactine. De manière surprenante, ils ont mis en évidence l’expression et la localisation anormales d’AIP dans les cellules tumorales d’adénomes sporadiques non à GH. Les mutations du gène AIP sont incriminées dans 15 % des adénomes hypophysaires isolés familiaux. Le rôle d’AIP dans les adénomes hypophysaires sporadiques est moins évident, cependant l’équipe de Cazabat a mené une étude originale en analysant une large cohorte de patients présentant un adénome hypophysaire somatotrope d’apparence sporadique et propose un génotypage AIP en cas d’adénomes hypophysaires familiaux mais également dans certains cas d’adénomes sporadiques dont les caractéristiques sont la nature somatotrope et l’âge au diagnostic avant 30–40 ans. Plusieurs questions persistent, notamment celle de déterminer quels apparentés seront à dépister et selon quelles modalités devant une pénétrance incomplète des mutations. Références [1] Vierimaa O et al. Pituitary adenoma predisposition caused by germline mutations in the AIP gene. Science 2006;312:1228–30. [2] Daly AF et al. Aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene mutations in familial isolated pituitary adenomas: analysis in 73 families. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1891–6. [3] Cazabat L et al. Germline inactivating mutations of the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene in a large cohort of sporadic acromegaly: mutations are found in a subset of young patients with macroadenomas. Eur J Endocrinol 2007;157:1–8. [4] Barlier A et al. Mutations in the aryl hydrocarbon receptor interacting protein gene are not highly prevalent among subjects with sporadic pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1952–5. [5] Leontiou CA et al. The role of the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene in familial and sporadic pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 2008;2390–401. doi:10.1016/j.ando.2009.10.010
Le corticosurrénalome : mise au point sur les traitements en 2009 D’après les conférences de B.J. Harrison, E. Baudin et M. Fassnacht 52ès Journées internationales d’endocrinologie clinique Henri-Pierre-Klotz, Paris, 14–15 mai 2009 D. Ancelle Reims (Pr B. Delemer) Le corticosurrénalome (CS), pathologie rare, avec une incidence d’un par million d’habitants, représente 0,1 % de l’ensemble des cancers, son pronostic est réservé. Le diagnostic est souvent tardif et la question de son traitement se pose ; il n’existe pas de protocole validé a l’heure actuelle pour le traitement de ce cancer. La chirurgie.– L’objectif est d’obtenir une exérèse chirurgicale complète (R0), mais la technique chirurgicale adaptée est discutée. La laparotomie est la voie d’abord classique (consensus international de 2005) lorsqu’on évoque le diagnostic de CS avant l’intervention, sur l’imagerie (taille > 4 cm, densité supérieure > 10 UH et densité > 35 UH après injection avec wash out < 50 %, masse hétérogène, contours irréguliers) ou la biologie (sécrétion de précurseurs des stéroïdes, d’androgènes et de glucocorticoïdes). Le geste est guidé par le stade (selon une nouvelle classification proposée par Fassnacht et al. [1] : – stades I (T1< 5 cm, N0, M0) et II (T2 > 5 cm, N0, M0) : exérèse tumorale complète ;