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Alteración transitoria del comportamiento tras el cierre percutáneo de un foramen oval permeable con aneurisma
CARTAS AL EDITOR
cen como síndrome DRESS1 (drug rash, eosinofilia and systemic symptoms). No obstante, también se han descrito cuadros de hipercoagulabilidad reactiva, unas veces delimitada al trayecto de la inoculación intravenosa2 y otras más generales, como la coagulación intravascular diseminada3,4. Presentamos 2 casos con concentraciones de fenitoína superiores al margen terapéutico, en los que una trombosis venosa profunda (TVP) y una embolia pulmonar (EP) se superpusieron a otras reacciones adversas ya clásicamente conocidas. Caso 1. Mujer de 62 años, 50 kg de peso e índice de masa corporal de 23 kg/m2, a la que se le practicó embolización de un aneurisma cerebral tras experimentar una hemorragia subaracnoidea. Posteriormente a la intervención, se trató con fenitoína a dosis de 5-7 mg/kg/día repartida en 3 tomas, glucocorticoides a dosis de 0,5 mg/kg/día y heparina de bajo peso molecular «enoxaparina» a dosis profilácticas (20 mg/día) durante los 3 días de hospitalización. A los 15 días del alta, y después de haber seguido sólo el tratamiento indicado, acudió al Servicio de Urgencias por presentar disnea, fiebre, edema en el miembro inferior izquierdo y exantema. Después de practicar una tomografía computarizada helicoidal y ecografía Doppler, se observó una TVP de vena femoral y poplítea izquierda, así como EP múltiples. La concentración de fenitoína en sangre era de 30 mg/l. Se retiró la fenitoína y se anticoaguló con dicumarínicos durante 6 meses. La evolución fue satisfactoria. Caso 2. Varón de 42 años, 60 kg de peso e índice de masa corporal de 20 kg/m2, intervenido quirúrgicamente de un meningioma, y tratado en el postoperatorio con fenitoína a dosis de 5-7 mg/kg/día repartida en 3 tomas, y glucocorticoides (1 mg/kg/día). Durante los 6 días de hospitalización se le administró dosis profilácticas de enoxaparina (20 mg/día). A los 20 días de la intervención, tras seguir exclusivamente el tratamiento descrito, acudió al Servicio de Urgencias por cuadro de disnea, edema en miembro inferior derecho y fiebre. En la tomografía computarizada helicoidal y ecografía Doppler se observó EP múltiple y TVP de la vena femoral derecha. La concentración de fenitoína en sangre era de 38 mg/l. Después de retirar la fenitoína y anticoagularlo con dicumarínicos durante 6 meses, el paciente evolucionó sin complicaciones.
Ambos pacientes presentaban eosinofilia y valores elevados de aspartatoaminotransferasa, alaninoaminotransferasa y gammaglutamiltranspeptidasa, hallazgo descrito con frecuencia como reacción adversa de la fenitoína por hipersensibilidad y hepatotoxicidad. La homocisteinemia era normal y no se detectó anticuerpos antifosfolipídicos. El estudio de trombofilia congénita (factor V Leiden, protrombina G20210A, proteína C, proteína S, y antitrombina III) practicado al retirar la anticoagulación a los 6 meses también fue negativo. Los accidentes trombóticos de los pacientes descritos podrían ser la manifestación de un estado de hipercoagulabilidad creado por la fenitoína, ya que en ambos fueron normales otros factores a los que podían atribuirse. La homocisteinemia (parámetro elevado en ocasiones por el consumo de folatos de los antiepilépticos5) era normal, no había anticuerpos anticardiolipina (cuyo aumento se ha descrito en tratamientos antiepilépticos6) y los estudios de trombofilia congénita fueron negativos; por otro lado, no había antecedentes trombóticos, insuficiencia venosa ni tratamiento hormonal o neoplasias coincidente, y el reposo posquirúrgico fue breve y con aplicación de dosis profilácticas de heparinas de bajo peso molecular. Dacosta et al7 describieron la presencia de una TVP recurrente asociada a fármacos antiepilépticos (carbamazepina), en un estudio anterior en el que destacaban que, al retirar la
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medicación, desaparecía la recurrencia. Asi mismo, estudios experimentales demostraron la hipercoagulabilidad secundaria a la fenitoína al provocar trombosis cerebrales en ratas tras su perfusión intraarterial8. Las concentraciones de fenitoína superiores al margen terapéutico observadas en los pacientes no son un hecho infrecuente, dado que por encima de 10 mg/l no hay una relación lineal entre la concentración en sangre y la eliminación renal; la metabolización hepática, vía citocromo P450, isoenzimas CYP 2C9 y CYP 2C19, la hace vulnerable a las interferencias de otros fármacos que utilizan la misma vía9 y a los cambios metabólicos derivados de sus mutaciones (una de las mutaciones con mayor capacidad de provocar una sobredosis es la CYP2C9*3) y a que el 80-90% del fármaco circula unido a la albúmina, porcentaje que puede variar ante desplazamientos competitivos de otros fármacos. En los casos presentados, los pacientes recibían tratamiento con glucocorticoides y fenitoína. Se sabe que ambos fármacos favorecen mutuamente su metabolización y, por tanto, disminuye la concentración en sangre y la actividad terapéutica de ambos. Otro efecto conocido de los glucocorticoides es el de desplazar a la fenitoína de la albúmina y aumentar su concentración en sangre, con el consecuente aumento de su actividad10. Debido a todo ello, el efecto final de la combinación de ambos fármacos es en cierto modo imprevisible. En los casos expuestos parece haber predominado el incremento de los valores plasmáticos de la fenitoína al disminuir la fijación a la albúmina. En conclusión, es razonable pensar que la TVP sea una reacción adversa más de la fenitoína, consecuencia de la aparición de un estado de hipercoagulabilidad. Sería adecuado, por tanto, vigilar la posible aparición de fenómenos trombóticos en pacientes tratados con fenitoína y prolongar la profilaxis antitrombótica cuando son intervenidos quirúrgicamente. El hallazgo de hipercoagulabilidad secundario a la fenitoína se ha comunicado al Centro Regional de Farmacovigilancia como posible efecto adverso de este medicamento. M. José García-Fuster, Fernando Martínez, María Ruano y M. José Forner Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario. Valencia. España.
1. Allam JP, Paus T, Reichel C, Bieber T, Novak N. DRESS syndrome associated whit carbamazepine and phenytoin. Eur J Dermatol. 2004;14:339-42. 2. Bhattacharjee P, Glusac EJ. Early histopathologic in purple glove syndrome. J Cutan Pathol. 2004;31:513-5. 3. Hanukoglu A, Fried D, Gotlieb A. Dyphenylhydantoin induced reaction with an unusual purpuric skin lesion. Eur J Pediatr. 1980;134:177-9. 4. Targan SR, Chassin MR, Guze LB. Dilantin-induced disseminated intravascular coagulation whith purpura fulminans. A case report. Ann Intern Med. 1975;83:227-30. 5. Fernández-Miranda C, De la Peña P, Penas M, Saiz R, Gómez P, Gómez de la Cámara A. Hiperhomocisteinemia en pacientes tratados con antiepilépticos. Efecto de diferentes dosis de ácido fólico. Med Clin (Barc). 2005;124:521-4. 6. Pardo A, González-Porque P, Gobernado JM, Jiménez-Escrig A, Lousa M. Study of antiphospholipid antibodies in patients treated with antiepileptic drugs. Neurologia. 2001;16:7-10. 7. Dacosta A, Mismetti P, Tardy B, Guy C, Zeni F, Ollagnier M, et al. Thromboses et carbamazepine: hasard ou causalité? Therapie. 1994;49:355-63.
8. Tani S, Shimizu T, Kasuya H, Iwasaki H, Takashima K. Induction of cerebral thrombosis whit phenytoin in rats. Stroke. 1995;26:2081-6. 9. Nation RL, Evans AM, Milne RW. Pharmacokinetic drug interactions with phenytoin (part I). Clin Pharmacokinetic. 1990;18:37-60. 10. Rueg S. Dexamethasone/phenytoin interactions: neurooncological concerns. Swiss Med Wkly. 2002;132:425-6.
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Alteración transitoria del comportamiento tras el cierre percutáneo de un foramen oval permeable con aneurisma Sr. Editor: El cierre percutáneo del foramen oval permeable (FOP) asociado a aneurisma del septo interauricular en pacientes jóvenes con ictus de etiología desconocida es una técnica en auge que, según las series publicadas, previene las recurrencias de episodios isquémicos cerebrales1. No obstante, se trata de una técnica invasiva que, aunque segura en manos de hemodinamistas expertos, no está libre de complicaciones. Entre las complicaciones poco frecuentes que se han descrito en relación con dicho cierre, se encuentra: la deficiente implantación del dispositivo oclusor, la aparición de infecciones, la erosión del pericardio o los desgarros del septum primum (más delgado) con el borde del dispositivo, el desarrollo de fibrilación auricular paroxística o persistente y la aparición de embolias2. Describimos el caso de una mujer de 29 años de edad, que no presentaba factores de riesgo cardiovascular y con antecedentes personales de alergia a sulfamidas y cirugía estética de ambas mamas en el pasado. Refería frecuentes episodios de migraña de años de evolución, que en una ocasión se acompañaron de déficit neurológico transitorio, momento en el que se le diagnosticó de migraña acompañada. Poco tiempo después, experimentó un ictus agudo caudolenticuloinsular que se detectó mediante resonancia magnética cerebral. En el estudio neurológico exhaustivo practicado, no se determinó la causa etiológica del ictus. De las pruebas complementarias realizadas, en la ecografía Doppler transcraneal se apreció la existencia de un test positivo con derivación derecha-izquierda que adquiría patrón «tipo cortina» con las maniobras de Valsalva, todo ello indicativo de la existencia de un shunt masivo. Tras ello, un ecocardiograma transesofágico mostró un septo interatrial aneurismático e hipermóvil con FOP que permitía un flujo derecha-izquierda significativo; con las maniobras aumentaba la presión en las cavidades cardíacas derechas. Ante estos hallazgos, se optó por el cierre percutáneo del FOP mediante dispositivo oclusor Amplatzer de 25 mm, técnica que se realizó con excelente resultado y sin shunt residual en nuestra Unidad de Hemodinámica, bajo control con radioescopia y ecografía intracavitaria. Inmediatamente después del cierre del FOP, la paciente presentó un episodio de agitación psicomotriz acompañada de sensación de «irrealidad», dificultades mnésicas de predominio de la memoria de fijación y gran ansiedad. Valorada por el Servicio de Neurología, no se apreció otra focalidad y se inició tratamiento sedante. Al día siguiente los síntomas descritos habían desaparecido.
La persistencia de un FOP es una anomalía muy frecuente, que se ha implicado como causa potencial de embolia paradójica y, en particular, de embolia cerebral en el ictus de causa desconocida en pacientes jóvenes3. Su tratamiento mediante cierre percutáneo con diversos dispositivos oclusores es una técnica segura, con un índice de complicaciones pequeño (1-3%) y una tasa de éxitos de hasta el
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95%4. En el caso presentado, la complicación psiconeurológica, en forma de amnesia global transitoria, que apareció inmediatamente después del cierre del FOP, hizo sospechar a nuestros compañeros neurólogos la existencia de una disfunción transitoria temporal mesial del sistema límbico5,6 en esta paciente, en quien un estudio previo con ecografía Doppler venosa y contraste había puesto de manifiesto la existencia de una incompetencia de la válvula yugular interna. Se han postulado muchas hipótesis para explicar el síndrome de amnesia global transitoria, cuyo cuadro clínico se caracteriza por la pérdida brusca de la memoria anterógrada, en ocasiones asociada a actividades físicas extenuantes o maniobras de Valsalva, sin otros signos o síntomas neurológicos y con recuperación completa en menos de 24 h. Una hipótesis reciente propone la congestión venosa cerebral como causa de isquemia y depresión del lóbulo temporal medio, hecho que, junto a la coexistencia con distintos factores de riesgo de aparición de pequeños trombos en dichas venas profundas cerebrales (policitemia, anticuerpos antifosfolipídicos, hipertensión venosa o sexo femenino), podría explicar la etiofisiopatología de este cuadro clínico7. En nuestra caso, probablemente el cierre percutáneo con dispositivo oclusor del FOP (en esta ocasión, asociado a aneurisma del septo interauricular y shunt masivo) ocasionó un cambio de presiones en la aurícula derecha que dio lugar a un flujo retrógrado que, a su vez, modificó las presiones venosas centrales en esta paciente, que, por otra parte, presentaba una incompetencia valvular yugular (hallazgo que también se asocia con el síndrome descrito5-8). Todo ello pudo ocasionar una congestión venosa cerebral que sería la causa del trastorno mnésico experimentado y vivenciado como una verdadera crisis de pánico por nuestra paciente. Generalmente, este síndrome es autolimitado y se resuelve sin ningún tipo de secuelas tras el descanso nocturno. La ausencia de otro déficit neurológico, la incompetencia valvular yugular y las circunstancias en que apareció la clínica nos llevaron a este diagnóstico. Después de una revisión bibliográfica en PubMed utilizando como descriptores: «closure of patent foramen ovale or atrial septal defects», «pitfalls» y «complications», no encontramos ningún artículo que describiera la aparición de una amnesia global transitoria, secundaria a una disfunción transitoria temporal mesial del sistema límbico, como complicación inmediata tras el cierre percutáneo de un FOP. M. Rosario Ortas-Nadal, Antonio Miñano-Oyarzabal, Carlos Tejero-Juste y Antonio Peleato-Peleato Sección de Hemodinámica. Servicio de Cardiología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España.
1. Windecker S, Wahl A, Nedeltchev K, Arnold M, Shwerzmann M, Seiler C, et al. Comparison of medical treatment with percutaneous closure of patent foramen ovale in patients with cryptogenic stroke. J Am Coll Cardiol. 2004;44:750-8. 2. Meier B. Closure of patent foramen ovale: technique, pitfalls, complications, and follow up. Heart. 2005;91:444-8. 3. Serena J, Dávalos A. Ictus de causa desconocida y foramen oval permeable: una nueva encrucijada. Rev Esp Cardiol. 2003;56:649-51. 4. Krumsdorf U, Ostermayer S, Billinger K, Trepels T, Zadan E, Horvath K, et al. Incidence and clinical course of thrombus formation on atrial septal defect and patent foramen ovale closure devices in 1000 consecutive patients. J Am Coll Cardiol. 2004;43:302-9.
5. Schreiber SJ, Doepp F, Klingebiel R, Valdueza JM. Internal jugular vein valve incompetence and intracranial venous anatomy in transient global amnesia. J Neurol Neruosurg Psychiatry. 2005;76:509-13. 6. Winbeck K, Etgen T, Von Einsiedel HG, Rottinger M, Sander D. DWI in transient global amnesia and TIA: proposal for an ischaemic origin of TGA. J Neurosurg Psychiatry. 2005;76:438-41. 7. Solheim O, Skeidsvoll T. Transient global amnesia may be caused by cerebral vein thrombosis. Med Hypotheses. 2005;65:1142-9. 8. Nedelmann M, Eicke BM, Dieterich M. Functional and morphological criteria of internal jugular valve insufficiency as assessed by ultrasound. J Neruoimaging. 2005;15:70-5.
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Enfermedad de Castleman de localización subcutánea Sr. Editor: La enfermedad de Castleman es un trastorno linfoproliferativo de etiología desconocida que puede afectar a los ganglios linfáticos o bien tener una localización extranodal y ser asimismo localizado o multicéntrico1. Las referencias sobre la localización subcutánea de esta enfermedad son escasas y rara vez afectan al polo cefálico, como en el caso que presentamos a continuación. Mujer de 46 años que acudió a la consulta de Dermatología por presentar en la mejilla derecha una formación nodular más palpable que visible de 1,5 cm de diámetro, asintomática, cuya exéresis deseaba. La lesión se extirpó con diagnósticos diferenciales de quiste epidérmico y lipoma. El examen histológico reveló que la lesión extirpada era un ganglio difusamente afectado por la presencia de folículos linfoides expandidos a expensas de los linfocitos del área del manto. Cada folículo presentaba varios centros germinales sin signos de atipia ni anomalías morfológicas, pero destacaba una red vascular prominente en el área interfolicular. Las técnicas inmunohistoquímicas solicitadas mostraron el fenotipo siguiente: CD20 positivo, CD43, CD5 y ciclina D1, CD23, MUM1 e inmunoglobulinas M y G positivos. El estudio se caracterizaba por ausencia de clonalidad en el estudio molecular de reordenamiento de la cadena pesada de las inmunoglobulinas. No se demostró translocación del gen de la ciclina D1 (realizado mediante la reacción en cadena de la polimerasa [PCR] y la citogenética convencional). Tampoco se determinó la presencia del virus del herpes humano tipo 8 (HHV8) mediante la PCR. Estos datos nos permitieron diagnosticar una enfermedad de Castleman de localización subcutánea, con una forma hialino-vascular. Ante la descripción histológica obtenida, procedimos a solicitar un estudio de extensión que incluía hemograma completo, bioquímica general, sistemático de orina, serologías virales (virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus de la inmunodeficiencia humana, HHV8), microglobulina B2, estudio de frotis sanguíneo, punción de médula ósea y tomografía computarizada cervicofacial y toracoabdominal. En ninguna de las pruebas de imagen pudimos constatar la presencia de ninguna lesión más indicativa de la enfermedad de Castleman.
Como hemos referido, la afectación aislada y de localización subcutánea de la enfermedad de Castleman es excepcional. Se han descrito 3 formas histológicas bien diferenciadas y caracterizadas por una clara correlación clínica2: a) hialino-vascular, que acontece principalmente en pacientes jóvenes con escasos o ningún síntoma sistémico; b) plasmocelular, que afecta principalmente a población anciana y con clínica sistémica florida, que puede incluso llegar a desarrollar el síndrome POEMS, y c) forma intermedia o mixta.
¿Hay alguna hipótesis etiopatogénica asentada en la actualidad? La respuesta parece ser negativa, si bien la positividad para determinaciones del virus de Epstein-Barr y HHV8 en los casos de morfología plasmocelular y peor pronóstico parece apuntar un papel, si no causal, sí coadyuvante en el desarrollo de clones celulares más agresivos3. También se ha descrito asociación de algunas variedades (multicéntrica, plasmocelular, etc.) con el virus de la inmunodeficiencia humana, pero no en los casos de localización subcutánea. Histológicamente, los folículos linfoides muestran la típica configuración en capas de cebolla y su constitución a partir de los linfocitos del manto. La hiperplasia fibrocapilar que se establece entre los folículos es uno de los datos más llamativos y demuestra asimismo la estrecha relación que se establece entre los tejidos linfoide y vascular en la enfermedad de Castleman4. En cualquier caso, queremos incidir en 2 puntos importantes a nuestro juicio: de un lado, la necesidad de estudio histológico de toda pieza quirúrgicamente extirpada, aunque los diagnósticos clínicos de sospecha sean banales, como fue el de quiste epidérmico o lipoma en nuestro caso; de otro, remarcar que, aunque el comportamiento biológico de la enfermedad de Castleman subcutánea y localizada es benigno, no exime de la realización de un estudio de extensión completo y exhaustivo para filiarla correctamente. La posibilidad, escasa pero descrita, de desarrollo de sarcomas de células dendríticas foliculares5, a partir de estas formas de la enfermedad de Castleman, nos obliga a un plan de revisiones sistemático y cuidadoso de nuestros pacientes. Agradecemos la colaboración de la Dra. Mercedes Gómez-Morales, del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Clínico Universitario de Granada, y a la Dra. Manuela Mollejo, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, su ayuda en el estudio y técnicas aplicadas en el presente caso.
Ricardo Ruiz-Villaverdea, Carmen Jiménez-Cortésb, Daniel Sánchez-Canoc y Carmen Villaverde-Gutiérrezd a
Unidad de Dermatología. Hospital de Poniente. El Ejido. Almería. b Unidad de Patología. Hospital de Poniente. El Ejido. Almería. España. c Servicio de Medicina Interna B. Hospital Clínico. Granada. d EU Ciencias de la Salud. Granada. España.
1. Fiel-Gan MD, Voytek TM, Weiss RG, Brown RT, Joshi VV. Castleman’s disease of the left triceps in a child suspected to be a small round cell tumor of childhood. Pediatr Dev Pathol. 2000;3:286-9. 2. Kazakov DV, Fanburg-Smith JC, Suster S, Neuhauser TS, Palmedo G, Zamecnik M, et al. Castleman disease of the subcutis and underlying skeletal muscle: report of 6 cases. Am J Surg Pathol. 2004;28:569-77. 3. Hanson CA, Frizzera G, Patton DF, Peterson BA, McClain KL, Gajl-Peczalska KJ, et al. Clonal rearrangement for immunoglobulin and T-cell receptor genes in systemic Castleman’s disease. Association with Epstein-Barr virus. Am J Pathol. 1988; 131:84-91. 4. Chan JK, Fletcher CD, Hicklin GA, Rosai J. Glomeruloid hemangioma. A distinctive cutaneous lesion of multicentric Castleman’s disease associated with POEMS syndrome. Am J Surg Pathol. 1990;14:1036-46. 5. Chan JK, Fletcher CD, Nayler SJ, Cooper K. Follicular dendritic cell sarcoma. Clinicopathologic analysis of 17 cases suggesting a malignant potential higher than currently recognized. Cancer. 1997;79: 294-313. Med Clin (Barc). 2006;126(10):397-9
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cen como síndrome DRESS1 (drug rash, eosinofilia and systemic symptoms). No obstante, también se han descrito cuadros de hipercoagulabilidad reactiva, unas veces delimitada al trayecto de la inoculación intravenosa2 y otras más generales, como la coagulación intravascular diseminada3,4. Presentamos 2 casos con concentraciones de fenitoína superiores al margen terapéutico, en los que una trombosis venosa profunda (TVP) y una embolia pulmonar (EP) se superpusieron a otras reacciones adversas ya clásicamente conocidas. Caso 1. Mujer de 62 años, 50 kg de peso e índice de masa corporal de 23 kg/m2, a la que se le practicó embolización de un aneurisma cerebral tras experimentar una hemorragia subaracnoidea. Posteriormente a la intervención, se trató con fenitoína a dosis de 5-7 mg/kg/día repartida en 3 tomas, glucocorticoides a dosis de 0,5 mg/kg/día y heparina de bajo peso molecular «enoxaparina» a dosis profilácticas (20 mg/día) durante los 3 días de hospitalización. A los 15 días del alta, y después de haber seguido sólo el tratamiento indicado, acudió al Servicio de Urgencias por presentar disnea, fiebre, edema en el miembro inferior izquierdo y exantema. Después de practicar una tomografía computarizada helicoidal y ecografía Doppler, se observó una TVP de vena femoral y poplítea izquierda, así como EP múltiples. La concentración de fenitoína en sangre era de 30 mg/l. Se retiró la fenitoína y se anticoaguló con dicumarínicos durante 6 meses. La evolución fue satisfactoria. Caso 2. Varón de 42 años, 60 kg de peso e índice de masa corporal de 20 kg/m2, intervenido quirúrgicamente de un meningioma, y tratado en el postoperatorio con fenitoína a dosis de 5-7 mg/kg/día repartida en 3 tomas, y glucocorticoides (1 mg/kg/día). Durante los 6 días de hospitalización se le administró dosis profilácticas de enoxaparina (20 mg/día). A los 20 días de la intervención, tras seguir exclusivamente el tratamiento descrito, acudió al Servicio de Urgencias por cuadro de disnea, edema en miembro inferior derecho y fiebre. En la tomografía computarizada helicoidal y ecografía Doppler se observó EP múltiple y TVP de la vena femoral derecha. La concentración de fenitoína en sangre era de 38 mg/l. Después de retirar la fenitoína y anticoagularlo con dicumarínicos durante 6 meses, el paciente evolucionó sin complicaciones.
Ambos pacientes presentaban eosinofilia y valores elevados de aspartatoaminotransferasa, alaninoaminotransferasa y gammaglutamiltranspeptidasa, hallazgo descrito con frecuencia como reacción adversa de la fenitoína por hipersensibilidad y hepatotoxicidad. La homocisteinemia era normal y no se detectó anticuerpos antifosfolipídicos. El estudio de trombofilia congénita (factor V Leiden, protrombina G20210A, proteína C, proteína S, y antitrombina III) practicado al retirar la anticoagulación a los 6 meses también fue negativo. Los accidentes trombóticos de los pacientes descritos podrían ser la manifestación de un estado de hipercoagulabilidad creado por la fenitoína, ya que en ambos fueron normales otros factores a los que podían atribuirse. La homocisteinemia (parámetro elevado en ocasiones por el consumo de folatos de los antiepilépticos5) era normal, no había anticuerpos anticardiolipina (cuyo aumento se ha descrito en tratamientos antiepilépticos6) y los estudios de trombofilia congénita fueron negativos; por otro lado, no había antecedentes trombóticos, insuficiencia venosa ni tratamiento hormonal o neoplasias coincidente, y el reposo posquirúrgico fue breve y con aplicación de dosis profilácticas de heparinas de bajo peso molecular. Dacosta et al7 describieron la presencia de una TVP recurrente asociada a fármacos antiepilépticos (carbamazepina), en un estudio anterior en el que destacaban que, al retirar la
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medicación, desaparecía la recurrencia. Asi mismo, estudios experimentales demostraron la hipercoagulabilidad secundaria a la fenitoína al provocar trombosis cerebrales en ratas tras su perfusión intraarterial8. Las concentraciones de fenitoína superiores al margen terapéutico observadas en los pacientes no son un hecho infrecuente, dado que por encima de 10 mg/l no hay una relación lineal entre la concentración en sangre y la eliminación renal; la metabolización hepática, vía citocromo P450, isoenzimas CYP 2C9 y CYP 2C19, la hace vulnerable a las interferencias de otros fármacos que utilizan la misma vía9 y a los cambios metabólicos derivados de sus mutaciones (una de las mutaciones con mayor capacidad de provocar una sobredosis es la CYP2C9*3) y a que el 80-90% del fármaco circula unido a la albúmina, porcentaje que puede variar ante desplazamientos competitivos de otros fármacos. En los casos presentados, los pacientes recibían tratamiento con glucocorticoides y fenitoína. Se sabe que ambos fármacos favorecen mutuamente su metabolización y, por tanto, disminuye la concentración en sangre y la actividad terapéutica de ambos. Otro efecto conocido de los glucocorticoides es el de desplazar a la fenitoína de la albúmina y aumentar su concentración en sangre, con el consecuente aumento de su actividad10. Debido a todo ello, el efecto final de la combinación de ambos fármacos es en cierto modo imprevisible. En los casos expuestos parece haber predominado el incremento de los valores plasmáticos de la fenitoína al disminuir la fijación a la albúmina. En conclusión, es razonable pensar que la TVP sea una reacción adversa más de la fenitoína, consecuencia de la aparición de un estado de hipercoagulabilidad. Sería adecuado, por tanto, vigilar la posible aparición de fenómenos trombóticos en pacientes tratados con fenitoína y prolongar la profilaxis antitrombótica cuando son intervenidos quirúrgicamente. El hallazgo de hipercoagulabilidad secundario a la fenitoína se ha comunicado al Centro Regional de Farmacovigilancia como posible efecto adverso de este medicamento. M. José García-Fuster, Fernando Martínez, María Ruano y M. José Forner Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario. Valencia. España.
1. Allam JP, Paus T, Reichel C, Bieber T, Novak N. DRESS syndrome associated whit carbamazepine and phenytoin. Eur J Dermatol. 2004;14:339-42. 2. Bhattacharjee P, Glusac EJ. Early histopathologic in purple glove syndrome. J Cutan Pathol. 2004;31:513-5. 3. Hanukoglu A, Fried D, Gotlieb A. Dyphenylhydantoin induced reaction with an unusual purpuric skin lesion. Eur J Pediatr. 1980;134:177-9. 4. Targan SR, Chassin MR, Guze LB. Dilantin-induced disseminated intravascular coagulation whith purpura fulminans. A case report. Ann Intern Med. 1975;83:227-30. 5. Fernández-Miranda C, De la Peña P, Penas M, Saiz R, Gómez P, Gómez de la Cámara A. Hiperhomocisteinemia en pacientes tratados con antiepilépticos. Efecto de diferentes dosis de ácido fólico. Med Clin (Barc). 2005;124:521-4. 6. Pardo A, González-Porque P, Gobernado JM, Jiménez-Escrig A, Lousa M. Study of antiphospholipid antibodies in patients treated with antiepileptic drugs. Neurologia. 2001;16:7-10. 7. Dacosta A, Mismetti P, Tardy B, Guy C, Zeni F, Ollagnier M, et al. Thromboses et carbamazepine: hasard ou causalité? Therapie. 1994;49:355-63.
8. Tani S, Shimizu T, Kasuya H, Iwasaki H, Takashima K. Induction of cerebral thrombosis whit phenytoin in rats. Stroke. 1995;26:2081-6. 9. Nation RL, Evans AM, Milne RW. Pharmacokinetic drug interactions with phenytoin (part I). Clin Pharmacokinetic. 1990;18:37-60. 10. Rueg S. Dexamethasone/phenytoin interactions: neurooncological concerns. Swiss Med Wkly. 2002;132:425-6.
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Alteración transitoria del comportamiento tras el cierre percutáneo de un foramen oval permeable con aneurisma Sr. Editor: El cierre percutáneo del foramen oval permeable (FOP) asociado a aneurisma del septo interauricular en pacientes jóvenes con ictus de etiología desconocida es una técnica en auge que, según las series publicadas, previene las recurrencias de episodios isquémicos cerebrales1. No obstante, se trata de una técnica invasiva que, aunque segura en manos de hemodinamistas expertos, no está libre de complicaciones. Entre las complicaciones poco frecuentes que se han descrito en relación con dicho cierre, se encuentra: la deficiente implantación del dispositivo oclusor, la aparición de infecciones, la erosión del pericardio o los desgarros del septum primum (más delgado) con el borde del dispositivo, el desarrollo de fibrilación auricular paroxística o persistente y la aparición de embolias2. Describimos el caso de una mujer de 29 años de edad, que no presentaba factores de riesgo cardiovascular y con antecedentes personales de alergia a sulfamidas y cirugía estética de ambas mamas en el pasado. Refería frecuentes episodios de migraña de años de evolución, que en una ocasión se acompañaron de déficit neurológico transitorio, momento en el que se le diagnosticó de migraña acompañada. Poco tiempo después, experimentó un ictus agudo caudolenticuloinsular que se detectó mediante resonancia magnética cerebral. En el estudio neurológico exhaustivo practicado, no se determinó la causa etiológica del ictus. De las pruebas complementarias realizadas, en la ecografía Doppler transcraneal se apreció la existencia de un test positivo con derivación derecha-izquierda que adquiría patrón «tipo cortina» con las maniobras de Valsalva, todo ello indicativo de la existencia de un shunt masivo. Tras ello, un ecocardiograma transesofágico mostró un septo interatrial aneurismático e hipermóvil con FOP que permitía un flujo derecha-izquierda significativo; con las maniobras aumentaba la presión en las cavidades cardíacas derechas. Ante estos hallazgos, se optó por el cierre percutáneo del FOP mediante dispositivo oclusor Amplatzer de 25 mm, técnica que se realizó con excelente resultado y sin shunt residual en nuestra Unidad de Hemodinámica, bajo control con radioescopia y ecografía intracavitaria. Inmediatamente después del cierre del FOP, la paciente presentó un episodio de agitación psicomotriz acompañada de sensación de «irrealidad», dificultades mnésicas de predominio de la memoria de fijación y gran ansiedad. Valorada por el Servicio de Neurología, no se apreció otra focalidad y se inició tratamiento sedante. Al día siguiente los síntomas descritos habían desaparecido.
La persistencia de un FOP es una anomalía muy frecuente, que se ha implicado como causa potencial de embolia paradójica y, en particular, de embolia cerebral en el ictus de causa desconocida en pacientes jóvenes3. Su tratamiento mediante cierre percutáneo con diversos dispositivos oclusores es una técnica segura, con un índice de complicaciones pequeño (1-3%) y una tasa de éxitos de hasta el
CARTAS AL EDITOR
95%4. En el caso presentado, la complicación psiconeurológica, en forma de amnesia global transitoria, que apareció inmediatamente después del cierre del FOP, hizo sospechar a nuestros compañeros neurólogos la existencia de una disfunción transitoria temporal mesial del sistema límbico5,6 en esta paciente, en quien un estudio previo con ecografía Doppler venosa y contraste había puesto de manifiesto la existencia de una incompetencia de la válvula yugular interna. Se han postulado muchas hipótesis para explicar el síndrome de amnesia global transitoria, cuyo cuadro clínico se caracteriza por la pérdida brusca de la memoria anterógrada, en ocasiones asociada a actividades físicas extenuantes o maniobras de Valsalva, sin otros signos o síntomas neurológicos y con recuperación completa en menos de 24 h. Una hipótesis reciente propone la congestión venosa cerebral como causa de isquemia y depresión del lóbulo temporal medio, hecho que, junto a la coexistencia con distintos factores de riesgo de aparición de pequeños trombos en dichas venas profundas cerebrales (policitemia, anticuerpos antifosfolipídicos, hipertensión venosa o sexo femenino), podría explicar la etiofisiopatología de este cuadro clínico7. En nuestra caso, probablemente el cierre percutáneo con dispositivo oclusor del FOP (en esta ocasión, asociado a aneurisma del septo interauricular y shunt masivo) ocasionó un cambio de presiones en la aurícula derecha que dio lugar a un flujo retrógrado que, a su vez, modificó las presiones venosas centrales en esta paciente, que, por otra parte, presentaba una incompetencia valvular yugular (hallazgo que también se asocia con el síndrome descrito5-8). Todo ello pudo ocasionar una congestión venosa cerebral que sería la causa del trastorno mnésico experimentado y vivenciado como una verdadera crisis de pánico por nuestra paciente. Generalmente, este síndrome es autolimitado y se resuelve sin ningún tipo de secuelas tras el descanso nocturno. La ausencia de otro déficit neurológico, la incompetencia valvular yugular y las circunstancias en que apareció la clínica nos llevaron a este diagnóstico. Después de una revisión bibliográfica en PubMed utilizando como descriptores: «closure of patent foramen ovale or atrial septal defects», «pitfalls» y «complications», no encontramos ningún artículo que describiera la aparición de una amnesia global transitoria, secundaria a una disfunción transitoria temporal mesial del sistema límbico, como complicación inmediata tras el cierre percutáneo de un FOP. M. Rosario Ortas-Nadal, Antonio Miñano-Oyarzabal, Carlos Tejero-Juste y Antonio Peleato-Peleato Sección de Hemodinámica. Servicio de Cardiología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. España.
1. Windecker S, Wahl A, Nedeltchev K, Arnold M, Shwerzmann M, Seiler C, et al. Comparison of medical treatment with percutaneous closure of patent foramen ovale in patients with cryptogenic stroke. J Am Coll Cardiol. 2004;44:750-8. 2. Meier B. Closure of patent foramen ovale: technique, pitfalls, complications, and follow up. Heart. 2005;91:444-8. 3. Serena J, Dávalos A. Ictus de causa desconocida y foramen oval permeable: una nueva encrucijada. Rev Esp Cardiol. 2003;56:649-51. 4. Krumsdorf U, Ostermayer S, Billinger K, Trepels T, Zadan E, Horvath K, et al. Incidence and clinical course of thrombus formation on atrial septal defect and patent foramen ovale closure devices in 1000 consecutive patients. J Am Coll Cardiol. 2004;43:302-9.
5. Schreiber SJ, Doepp F, Klingebiel R, Valdueza JM. Internal jugular vein valve incompetence and intracranial venous anatomy in transient global amnesia. J Neurol Neruosurg Psychiatry. 2005;76:509-13. 6. Winbeck K, Etgen T, Von Einsiedel HG, Rottinger M, Sander D. DWI in transient global amnesia and TIA: proposal for an ischaemic origin of TGA. J Neurosurg Psychiatry. 2005;76:438-41. 7. Solheim O, Skeidsvoll T. Transient global amnesia may be caused by cerebral vein thrombosis. Med Hypotheses. 2005;65:1142-9. 8. Nedelmann M, Eicke BM, Dieterich M. Functional and morphological criteria of internal jugular valve insufficiency as assessed by ultrasound. J Neruoimaging. 2005;15:70-5.
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Enfermedad de Castleman de localización subcutánea Sr. Editor: La enfermedad de Castleman es un trastorno linfoproliferativo de etiología desconocida que puede afectar a los ganglios linfáticos o bien tener una localización extranodal y ser asimismo localizado o multicéntrico1. Las referencias sobre la localización subcutánea de esta enfermedad son escasas y rara vez afectan al polo cefálico, como en el caso que presentamos a continuación. Mujer de 46 años que acudió a la consulta de Dermatología por presentar en la mejilla derecha una formación nodular más palpable que visible de 1,5 cm de diámetro, asintomática, cuya exéresis deseaba. La lesión se extirpó con diagnósticos diferenciales de quiste epidérmico y lipoma. El examen histológico reveló que la lesión extirpada era un ganglio difusamente afectado por la presencia de folículos linfoides expandidos a expensas de los linfocitos del área del manto. Cada folículo presentaba varios centros germinales sin signos de atipia ni anomalías morfológicas, pero destacaba una red vascular prominente en el área interfolicular. Las técnicas inmunohistoquímicas solicitadas mostraron el fenotipo siguiente: CD20 positivo, CD43, CD5 y ciclina D1, CD23, MUM1 e inmunoglobulinas M y G positivos. El estudio se caracterizaba por ausencia de clonalidad en el estudio molecular de reordenamiento de la cadena pesada de las inmunoglobulinas. No se demostró translocación del gen de la ciclina D1 (realizado mediante la reacción en cadena de la polimerasa [PCR] y la citogenética convencional). Tampoco se determinó la presencia del virus del herpes humano tipo 8 (HHV8) mediante la PCR. Estos datos nos permitieron diagnosticar una enfermedad de Castleman de localización subcutánea, con una forma hialino-vascular. Ante la descripción histológica obtenida, procedimos a solicitar un estudio de extensión que incluía hemograma completo, bioquímica general, sistemático de orina, serologías virales (virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, virus de la inmunodeficiencia humana, HHV8), microglobulina B2, estudio de frotis sanguíneo, punción de médula ósea y tomografía computarizada cervicofacial y toracoabdominal. En ninguna de las pruebas de imagen pudimos constatar la presencia de ninguna lesión más indicativa de la enfermedad de Castleman.
Como hemos referido, la afectación aislada y de localización subcutánea de la enfermedad de Castleman es excepcional. Se han descrito 3 formas histológicas bien diferenciadas y caracterizadas por una clara correlación clínica2: a) hialino-vascular, que acontece principalmente en pacientes jóvenes con escasos o ningún síntoma sistémico; b) plasmocelular, que afecta principalmente a población anciana y con clínica sistémica florida, que puede incluso llegar a desarrollar el síndrome POEMS, y c) forma intermedia o mixta.
¿Hay alguna hipótesis etiopatogénica asentada en la actualidad? La respuesta parece ser negativa, si bien la positividad para determinaciones del virus de Epstein-Barr y HHV8 en los casos de morfología plasmocelular y peor pronóstico parece apuntar un papel, si no causal, sí coadyuvante en el desarrollo de clones celulares más agresivos3. También se ha descrito asociación de algunas variedades (multicéntrica, plasmocelular, etc.) con el virus de la inmunodeficiencia humana, pero no en los casos de localización subcutánea. Histológicamente, los folículos linfoides muestran la típica configuración en capas de cebolla y su constitución a partir de los linfocitos del manto. La hiperplasia fibrocapilar que se establece entre los folículos es uno de los datos más llamativos y demuestra asimismo la estrecha relación que se establece entre los tejidos linfoide y vascular en la enfermedad de Castleman4. En cualquier caso, queremos incidir en 2 puntos importantes a nuestro juicio: de un lado, la necesidad de estudio histológico de toda pieza quirúrgicamente extirpada, aunque los diagnósticos clínicos de sospecha sean banales, como fue el de quiste epidérmico o lipoma en nuestro caso; de otro, remarcar que, aunque el comportamiento biológico de la enfermedad de Castleman subcutánea y localizada es benigno, no exime de la realización de un estudio de extensión completo y exhaustivo para filiarla correctamente. La posibilidad, escasa pero descrita, de desarrollo de sarcomas de células dendríticas foliculares5, a partir de estas formas de la enfermedad de Castleman, nos obliga a un plan de revisiones sistemático y cuidadoso de nuestros pacientes. Agradecemos la colaboración de la Dra. Mercedes Gómez-Morales, del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Clínico Universitario de Granada, y a la Dra. Manuela Mollejo, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, su ayuda en el estudio y técnicas aplicadas en el presente caso.
Ricardo Ruiz-Villaverdea, Carmen Jiménez-Cortésb, Daniel Sánchez-Canoc y Carmen Villaverde-Gutiérrezd a
Unidad de Dermatología. Hospital de Poniente. El Ejido. Almería. b Unidad de Patología. Hospital de Poniente. El Ejido. Almería. España. c Servicio de Medicina Interna B. Hospital Clínico. Granada. d EU Ciencias de la Salud. Granada. España.
1. Fiel-Gan MD, Voytek TM, Weiss RG, Brown RT, Joshi VV. Castleman’s disease of the left triceps in a child suspected to be a small round cell tumor of childhood. Pediatr Dev Pathol. 2000;3:286-9. 2. Kazakov DV, Fanburg-Smith JC, Suster S, Neuhauser TS, Palmedo G, Zamecnik M, et al. Castleman disease of the subcutis and underlying skeletal muscle: report of 6 cases. Am J Surg Pathol. 2004;28:569-77. 3. Hanson CA, Frizzera G, Patton DF, Peterson BA, McClain KL, Gajl-Peczalska KJ, et al. Clonal rearrangement for immunoglobulin and T-cell receptor genes in systemic Castleman’s disease. Association with Epstein-Barr virus. Am J Pathol. 1988; 131:84-91. 4. Chan JK, Fletcher CD, Hicklin GA, Rosai J. Glomeruloid hemangioma. A distinctive cutaneous lesion of multicentric Castleman’s disease associated with POEMS syndrome. Am J Surg Pathol. 1990;14:1036-46. 5. Chan JK, Fletcher CD, Nayler SJ, Cooper K. Follicular dendritic cell sarcoma. Clinicopathologic analysis of 17 cases suggesting a malignant potential higher than currently recognized. Cancer. 1997;79: 294-313. Med Clin (Barc). 2006;126(10):397-9
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