Alteraciones del metabolismo de los lípidos en los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Una hipótesis acerca de su patogenia

REVISIÓN

Alteraciones del metabolismo de los lípidos en los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Una hipótesis acerca de su patogenia Francisco Félix Rodríguez Vidigal y Agustín Muñoz Sanz Unidad de Patología Médica Infecciosa. Departamento de Medicina Interna. Hospital Universitario Infanta Cristina. Insalud-Universidad de Extremadura. Badajoz. Infección por VIH; Metabolismo lipídico; Inhibidores de la proteasa; Análogos de los nucleósidos

Desde el inicio de la pandemia por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se han descrito alteraciones en el metabolismo lipídico de los individuos infectados. En estudios publicados en 1989 se demostró la presencia de hipertrigliceridemia en torno al 50% de los pacientes con sida1; más tarde se describió el síndrome de caquexia asociada al VIH (wasting syndrome), que originó una notable morbilidad y mortalidad2; en España, Muga et al3 demostraron un incremento de las cifras plasmáticas de triglicéridos y disminución del colesterol total en sujetos toxicómanos infectados por el VIH y con alteración de la inmunidad celular; por último, a finales de 1997 y durante 1998 se publicaron los primeros casos de lipodistrofia periférica, una forma del denominado síndrome de redistribución grasa asociado al tratamiento antirretroviral, acompañado o no de alteraciones analíticas como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia o intolerancia a la glucosa4-8. Definición de conceptos El síndrome de redistribución grasa (SRG) asociado al tratamiento antirretroviral se caracteriza por la pérdida de grasa subcutánea facial (región malar) y en extremidades, así como por la acumulación de grasa visceral abdominal, en el cuello y en la región mamaria. Estos cambios suelen ser detectados por el propio paciente y por el médico, de forma imprecisa, pero también pueden objetivarse mediante medidas antropométricas y por técnicas de imagen como la tomografía computarizada, la resonancia magnética y la absorciometría de rayos X6,9,10. Con frecuencia, aparecen alteraciones analíticas asociadas, como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia e intolerancia oral a la glucosa11. El SRG se ha relacionado con la administración de inhibidores de la proteasa y de inhibidores de la retrotranscriptasa análogos de nucleósidos (ITIAN)4-8,12-15. La frecuencia de aparición del síndrome varía entre las series de pacientes sometidos a un tratamiento antiviral: el 83% de los pacientes en Sydney con tratamiento que incluía un inhibidor de la proteasa presentaban SRG14, y únicamente el 10% de las mujeres italianas que participaban en un estudio transversal13; en general, la prevalencia del SRG aumenta con la duración del tratamiento antiviral16-19. Respecto a las manifestaciones metabólicas analíticas asociadas al tratamiento antirretroviral, la intolerancia a la glucosa aparece en el 11%, la hipertrigliceridemia entre el 35 y el 50% y la hipercolesterolemia entre el 30 y el 33% de los individuos con tratamien-

Correspondencia: Dr. A. Muñoz Sanz. Unidad de Patología Médica Infecciosa. Hospital Universitario Infanta Cristina. Avda. de Elvas, s/n. 06080 Badajoz. Correo electrónico: [email protected]. Recibido el 28-3-2000; aceptado para su publicación el 9-6-2000 Med Clin (Barc) 2000; 115: 145-150

to que incluye un inhibidor de la proteasa16,18,20. Estas alteraciones pueden afectar la morbilidad cardiovascular, como lo demuestra la aparición de infarto de miocardio en pacientes relativamente jóvenes cuyo único factor de riesgo era la dislipemia asociada al tratamiento antirretroviral21. Las alteraciones morfológicas y los hallazgos analíticos no aparecen de un modo uniforme en todos los pacientes con SRG, y en la actualidad no está claro si corresponden a una o a más entidades diferenciadas. No existen criterios estandarizados y de general aceptación en lo que respecta a la denominación del SRG. Se suelen emplear dos conceptos: el utilizado hasta ahora de síndrome de redistribución grasa (propuesto por el ACTG’s Fat Redistribution Focus Group) y el síndrome de lipodistrofia periférica (preferido, entre otros, por Carr et al14). En un sentido amplio, el término «lipodistrofia» se refiere a cualquier alteración en el metabolismo específico de las grasas; pero también corresponde a las alteraciones morfológicas del trastorno metabólico graso, expresado como un déficit evidente de grasa subcutánea, es decir, lipoatrofia. La lipodistrofia puede ser congénita (autosómica dominante o autosómica recesiva) o adquirida; en este último caso, es secundaria a hipocomplementemia, enfermedad celíaca, pancreatitis, inyecciones subcutáneas repetidas o de causa idiopática22. Recientemente, Carr et al23 han diferenciado la lipodistrofia asociada a los inhibidores de la proteasa (suele asociarse a hiperlipemia y disminución en la sensibilidad a la insulina) de la lipodistrofia asociada a inhibidores de nucleósidos (suele cursar con náuseas, pérdida de peso, elevación del lactato en sangre y disfunción hepática); así mismo, estos autores han propuesto unos criterios para la definición de TABLA 1 Propuesta para la definición de caso de síndrome de redistribución grasa relacionado con el tratamiento antirretroviral14 Datos físicos Evidencia clínica (examen físico o referido por el paciente) de uno o más de los siguientes, desde el comienzo del tratamiento antirretroviral: Pérdida de grasa en la cara, brazos, piernas o nalgas (posiblemente con venas prominentes en brazos y piernas) Acumulación de grasa en el abdomen o en la región dorsocervical Datos metabólicos Uno o más de los siguientes, desde el comienzo del tratamiento antirretroviral: Hiperlipemia basal (colesterol > 5,5 mmol/l o triglicéridos > 2,0 mmol/l) Péptido C basal > 2,5 µg/l Elevación de la glucemia basal (6,1-7 mmol/l) o diabetes mellitus (glucemia basal repetidamente > 7,0 mmol/l) Alteración de la tolerancia a la glucosa (7,8-11,1 mmol/l) o diabetes mellitus (> 11,1 mmol/l) en la glucemia a las 2 h en el test de tolerancia a glucosa Lactato > 2 mmol/l El paciente no debe tener ninguno de los siguientes supuestos en los últimos tres meses: Enfermedad definitoria de sida o enfermedad grave Esteroides anabolizantes, glucocorticoides o inmunomoduladores

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brevivan hasta un punto en que se desarrollan alteraciones por efecto de la propia infección por el VIH. En principio, merece la pena intentar integrar todos los factores patogénicos involucrados hasta ahora, que podemos agrupar en dos categorías: factores ambientales y factores genéticos. Entre los factores ambientales cabe destacar la infección por el VIH, la dieta y el ejercicio físico, la administración de inhibidores de la proteasa y el uso de análogos de los nucleósidos. Como factores genéticos, los polimorfismos en el gen del receptor beta-3 adrenérgico y en el gen del transportador de glucosa (tabla 2).

p = 0,046 Valores basales de ácido docosahexaenoico

3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 48-106

Factores ambientales

106-276

Infección por el VIH

Semanas hasta la progresión Fig. 1. Concentraciones plasmáticas basales de ácido docosahexaenoico y tiempo transcurrido (expresado en semanas) hasta la progresión a sida (n = 16). Análisis de la variancia de los rangos (prueba de Kruskal-Wallis).

caso de lipodistrofia (tabla 1). Por su parte, Saint-Marc et al24 describen tres síndromes distintos: a) gran depleción de grasa por pérdida de grasa subcutánea, probablemente relacionada con estavudina; b) redistribución grasa caracterizada por descenso de la grasa subcutánea y aumento de la grasa visceral, explicada por un efecto colateral del control virológico, y c) depósito de grasa subcutánea ocasionado por el buen apetito (y mayor aporte de calorías) como respuesta a un tratamiento antirretroviral. Patogenia La patogenia de las alteraciones metabólicas asociadas al tratamiento antirretroviral (TAR) es desconocida. No está claro si los cambios morfológicos y analíticos ocurren como un efecto directo de los fármacos antirretrovirales, o bien si aparecen porque el tratamiento ha logrado que los enfermos soTABLA 2 Factores patogénicos implicados en el síndrome de redistribución grasa Factores ambientales Infección por el VIH Dieta y ejercicio físico Inhibidores de la proteasa. PPAR Análogos de los nucleósidos. ADN mitocondrial Factores genéticos Receptor beta-3 adrenérgico Transportador de la glucosa

TABLA 3 Comparación de los valores de ácidos grasos en el momento de desarrollar una enfermedad definitoria de sida (progresión), respecto a la situación basal (n= 16)39 Ácidos grasos

16:0 18:0 18:1n9 16:0 + 18:0 + 18:1n9 18:2n6 20:4n6 20:5n3 22:6n3

Basal

Progresión

p

16,16 (2,52) 11,88 (3,45) 24,68 (2,62) 62,72 (4,91) 27,57 (4,88) 3,98 (1,20) 1,13 (0,28) 2,24 (0,67)

27,42 (3.39) 14,11 (7,36) 27,11 (6,12) 68,63 (6,52) 22,12 (5,54) 4,19 (1,4) 0,94 (0,24) 1,64 (0,57)

NS NS NS 0,003 < 0,003 NS < 0,06 0,023

Valores expresados como medias de la proporción frente al total de ácidos grasos plasmáticos (desviación estándar). Test de Wilcoxon. NS: diferencias no significativas.

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En pacientes infectados por el VIH sin TAR, se han descrito alteraciones metabólicas en todas las etapas evolutivas de la enfermedad, tanto en individuos asintomáticos como en aquellos con enfermedades definitorias de sida. Dichas alteraciones incluyen: hipertrigliceridemia, aumento del gasto de energía en reposo, pérdida de masa proteica y depleción de ácidos grasos esenciales. En 1989, Grunfeld et al1 encontraron hipertrigliceridemia en el 50% de los pacientes con sida, así como una disminución del aclaramiento de triglicéridos después de la ingestión los sujetos seropositivos para el VIH comparados con los seronegativos. Estos autores atribuyeron dichas alteraciones a una inhibición de la lipoproteinlipasa y a un aumento de la lipogénesis hepática, mediados por el aumento en la producción de la interleucina-1 (IL-1), el factor de necrosis tumoral (TNF: tumor necrosis factor) y el interferón-alfa (IFN) que aparece en relación con infecciones oportunistas y con el síndrome de caquexia por el VIH25-29. Por otra parte, se ha observado que, en pacientes infectados por el VIH, el gasto de energía en reposo está aumentado durante todos los estadios de la infección, incluso en sujetos asintomáticos30,31; más recientemente, el gasto de energía en reposo se ha correlacionado directamente con la carga viral, y se ha comunicado que el TAR puede ser un factor que aumente el gasto de energía en reposo32. En los sujetos infectados por el VIH, la pérdida de peso se produce a expensas de la masa grasa y de la masa proteica muscular (pérdidas de hasta el 5% del peso corporal); sin embargo, cuando se recupera peso, se logra a expensas del tejido graso, no de la masa muscular2. El TAR no es eficaz en contrarrestar la pérdida de masa muscular. En la disminución de la síntesis proteica muscular puede influir el déficit en la producción de testosterona, descrito hasta en el 33% de las mujeres y en el 25% de los varones asintomáticos infectados por el VIH33-35. Por fin, cabe citar las modificaciones de los valores plasmáticos de ácidos grasos, especialmente de los esenciales. Diversos autores han demostrado elevación de las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos saturados (palmítico, 16:0, y esteárico, 18:0) y descensos de las de los poliinsaturados (araquidónico, 20:4n6; eicosapentaenoico, 20:5n3, y docosahexaenoico, 22:6n3) en los pacientes con infección por el VIH comparados con sujetos seronegativos36-38. En este sentido, cabe señalar un trabajo previo de nuestro grupo39, donde se demostró que el desarrollo de una enfermedad definitoria de sida se asocia a un descenso de los valores de ácidos grasos poliinsaturados (linoleico, 18:2n6, y docosahexaenoico, 20:6n3); además, las concentraciones de araquidónico se correlacionan inversamente con la progresión a sida, y los valores de ácido docosahexaenoico se correlacionan inversamente con la velocidad de progresión

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a sida, en pacientes que no habían recibido nunca tratamiento con ningún inhibidor de la proteasa (tabla 3, fig. 1). El interés fisiopatológico de los ácidos grasos poliinsaturados en el contexto de la infección por el VIH se comprende cuando se valora su importancia en tres aspectos: a) forman parte de los fosfolípidos de la membrana celular (e influyen en funciones como la fagocitosis y la endocitosis); b) pueden modular la respuesta inmune a través de la síntesis de eicosanoides (leucotrienos y prostaglandinas), y c) actúan como ligandos del receptor que activa la proliferación de peroxisomas (PPAR, peroxisome-proliferator-activated receptor type gamma)40-45. El PPAR es un receptor nuclear que desempeña un papel central en el metabolismo del adipocito. Como activadores del PPAR pueden actuar diferentes ácidos grasos y la prostaglandina J2 (sus ligandos naturales), así como fibratos, herbicidas, antagonistas de los leucotrienos y antidiabéticos del grupo de las tiazolidinedionas. El PPAR se une al ADN nuclear para controlar la expresión de genes implicados en el metabolismo lipídico intra y extracelular. La activación del PPAR provoca los siguientes efectos: a) aumento de la betaoxidación de los ácidos grasos en los peroxisomas y las mitocondrias; b) inducción del gen de la lipoproteinlipasa (LPL), enzima que interviene en la hidrólisis de los triglicéridos plasmáticos y en la captación de ácidos grasos por el tejido adiposo y muscular; c) fomento de la adipogénesis y de la diferenciación de los adipocitos, y d) descenso de la síntesis de ácidos grasos, triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad45. Dieta y ejercicio físico Múltiples estudios observacionales han demostrado que el consumo de grasa total, grasa saturada y colesterol se relaciona directamente con las cifras de colesterolemia y de trigliceridemia46,47. Por otra parte, el consumo de ácido oleico y de alcohol tiende a elevar la concentración del colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (cHDL)48,49, dietas ricas en ácidos grasos poliinsaturados n-3 descienden la concentración plasmática de triglicéridos y, cuando los ácidos grasos poliinsaturados n-3 reemplazan a los saturados de la dieta, disminuyen las concentraciones de colesterol total50-52. La relación de la dieta con el SRG no ha sido suficientemente estudiada aún, pero es razonable pensar que una dieta rica en grasa saturada y pobre en grasa poliinsaturada puede desempeñar algún papel en la dislipemia observada en algunos pacientes con tratamiento antirretroviral. En lo referente a la obesidad troncular y el escaso desarrollo muscular, es conocida su relación con el aporte excesivo de calorías y con la inactividad física53. Fármacos inhibidores de la proteasa y receptor nuclear del adipocito Todos los fármacos inhibidores de la proteasa se han asociado a la aparición de síndrome de redistribución grasa y dislipemia. En 1998, Carr et al5 enunciaron una interesante hipótesis patogénica, basada en la homología que existe entre la secuencia de aminoácidos de la proteasa y dos proteínas implicadas en el metabolismo lipídico: la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP, low density lipoprotein receptor-related protein) y la proteína unida al ácido cis-retinoico de tipo 1 (CRABP-1, cis-retinoic acid binding protein type-1). La LRP se localiza en el endotelio capilar e interviene en el aclaramiento de los quilomicrones y triglicéridos circulantes, y su inhibición por los inhibidores de la proteasa podría provocar hipertrigliceridemia; sin embargo, existe un modelo animal para la LRP que no se asocia con hiperlipemia. Más plausible es la hipó-

Adipocito AR-CRABP

Inhibición

IP

CitP450 Cis-9-AR PPAR-RXR Núcleo

Acciones del PPAR • Oxidación de AG • Inducción del gen LPL • Adipogénesis • Diferenciación del adipocito • Descenso de la síntesis de AG, TG, VLDL

Fig. 2. Esquema de la probable acción de los inhibidores de la proteasa (IP) sobre el metabolismo del adipocito. AG: ácidos grasos; AR: ácido retinoico; CARBP: proteína unida al ácido cis-retinoico; LPL: lipoproteinlipasa; PPAR: receptor que activa la proliferación de peroxisomas; TG: triglicéridos; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad.

tesis de que la inhibición de la CRABP- 1 por los inhibidores de la proteasa provoca redistribución grasa y dislipemia, puesto que el defecto genético en uno de los síndromes hereditarios de lipodistrofia se ha localizado en el cromosoma 1, cerca del locus para la CRABP-154. La CRABP-1 presenta el ácido retinoico a la isoforma 3A4 del citocromo P450, que cataliza el paso de ácido retinoico a ácido cis-9-retinoico (fig. 2). El cis-9-retinoico es el ligando del receptor retinoico X (RXR). El RXR funciona como un heterodímero con PPAR, que se localiza en el núcleo de los adipocitos. De acuerdo con la hipótesis de Carr et al5, los inhibidores de la proteasa inducen SRG por impedir la estimulación del RXRPPAR por el ácido cis-9-retinoico, efecto mediado por el bloqueo de la CRABP-1 y por la inhibición de la isoenzima 3A4 del citocromo P450. La ausencia de activación del PPAR daría lugar a una reducción de la diferenciación y a un aumento de la apoptosis de los adipocitos periféricos, así como a un incremento de la síntesis de triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad. Análogos de los nucleósidos y ADN mitocondrial Se ha descrito la presencia de SRG en sujetos con tratamiento antirretroviral contra el VIH que no incluye inhibidores de la proteasa pero sí análogos de los nucleósidos, y en pacientes medicados con fármacos pertenecientes a los dos grupos, en correlación con los análogos de los nucleósidos7,12-15. La lipodistrofia asociada a los análogos de nucleósidos se correlaciona con diferentes variables, según los distintos estudios: edad del paciente, duración del tratamiento, tiempo desde el diagnóstico de infección por el VIH y el sexo femenino14,55-58. Los antirretrovirales implicados en la mayor parte de las series son la estavudina (d4T) y la lamivudina (3TC); sin embargo, puede existir un sesgo, porque estos fármacos están en uso clínico en pacientes que llevan más tiempo de tratamiento y más regímenes terapéuticos previos que aquellos con otros análogos. Se ha dicho que los análogos de los nucleósidos generan lipodistrofia por toxicidad mitocondrial. Las funciones de la mitocondria (fosforilación oxidativa) dependen de la enzima ADN polimerasa gamma, que interviene en la replicación del ADN mitocondrial; los análogos de los nucleósidos interfieren en la acción de la retrotranscriptasa del VIH, que es

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Factores ambientales • Dieta • Ejercicio físico • Inhibidores de la proteasa. PPAR • Análogos de nucleósidos. ADN mitocondrial • Infección por el VIH Infección por el VIH • Citocinas • Gasto de energía en reposo • Pérdida de masa proteica • Depleción de ácidos grasos esenciales • Hipertrigliceridemia

Factores genéticos • Receptor beta-3 adrenérgico • Transportador de la glucosa

Alteraciones del metabolismo lipídico Lipoatrofia Lipohipertrofia Formas mixtas

Hiperlipoproteinemia Resistencia insulínica Hiperglucemia

Problemas estéticos y psicológicos

una polimerasa y, así mismo, inhibirían la acción de la ADN polimerasa mitocondrial59,60. Todas las formas de toxicidad por nucleósidos guardan una gran similitud con las manifestaciones clínicas de las disfunciones mitocondriales hereditarias o miopatías mitocondriales: miopatía, neuropatía periférica, pancreatitis, esteatosis hepática y acidosis láctica59-61. El mecanismo por el que el daño en el ADN mitocondrial ocasiona acumulación de grasa en el abdomen podría estar relacionado con una disminución de la lipólisis en los adipocitos de la grasa parda localizada en el abdomen, más ricos en mitocondrias; la lipólisis depende de la fosforilación oxidativa micocondrial y de la respuesta al estímulo betaadrenérgico. La pérdida de grasa subcutánea en la cara y las extremidades puede estar mediada por un factor mitocondrial inductor de apoptosis59. Factores genéticos Receptor beta-3 adrenérgico El receptor beta-3 adrenérgico se expresa en los adipocitos y está involucrado en la lipólisis y en la termogénesis inducidas por las catecolaminas. La lipólisis se lleva a cabo en las células de la grasa blanca, y la termogénesis estimulada por catecolaminas ocurre en el tejido adiposo pardo que se localiza, en los humanos, alrededor de los grandes vasos del tórax y del abdomen62,63. En teoría, un déficit en la actividad del receptor beta-3 adrenérgico puede promover la obesidad visceral por disminución de la termogénesis y por generar depósito de lípidos en los adipocitos (la actividad de dicho receptor es más prominente en la grasa visceral que en la subcutánea)62. En 1995 se describió una mutación en el gen del receptor beta-3 adrenérgico, consistente en el cam-

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Enfermedad cardiovascular

Fig. 3. Génesis multifactorial del síndrome de redistribución grasa.

bio de arginina por triptófano en el codón 64 (Trp64Arg), que se correlacionaba con obesidad troncular y resistencia a la insulina64; posteriormente, se ha comprobado que dicha mutación es más frecuente en los individuos infectados por el VIH que presentaban lipodistrofia que en los controles sin ella65; por tanto, puede contribuir al desarrollo de la lipodistrofia. Así mismo, en la lipomatosis simétrica múltiple, se ha observado un descenso en la respuesta de los adipocitos al estímulo betaadrenérgico, que puede estar mediado por alteraciones en el ADN mitocondrial66-68. La lipomatosis simétrica múltiple se ha descrito asociada a alcoholismo y a tratamientos con glucocorticoides, en la miopatía mitocondrial con epilepsia mioclónica y también de un modo idiopático66. Transportador de glucosa Los transportadores de glucosa intervienen normalmente en el paso de la glucosa plasmática al interior de las células donde el azúcar se utiliza en la síntesis de glucógeno; esta acción es estimulada por la insulina. Las alteraciones en el transportador de la glucosa provocan resistencia a la insulina69. Se sabe que diversas moléculas, cuyos valores plasmáticos se modifican en pacientes infectados por el VIH, pueden actuar sobre el transportador de la glucosa; este es el caso del TNF y de diversos ácidos grasos. El TNF-alfa es capaz de provocar resistencia a la insulina por su potente efecto inhibidor sobre la influencia de la insulina en el transporte de la glucosa al interior celular (adipocitos y células musculares)70. Por otro lado, el aumento en la concentración plasmática de ácidos grasos libres causa un descenso en la captación de glucosa por los tejidos periféricos, mediado por una disminución de la expresión del transportador de glucosa GLUT-4 en los adipocitos70.

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Una hipótesis acerca de la patogenia En virtud del análisis anterior, postulamos que el síndrome de redistribución grasa puede aparecer en los pacientes infectados por el VIH como consecuencia de múltiples factores combinados entre sí (fig. 3). En primer lugar, la infección por el VIH per se ocasiona alteraciones en el metabolismo de los ácidos grasos, en la síntesis de masa muscular y en el balance energético, alteraciones probablemente mediadas por un incremento en la producción de algunas citocinas (IL-6, TNF). Sobre esta base fisiopatológica, y tal vez en presencia de determinado sustrato genético como el sexo y, en algún caso, mutaciones en el gen del receptor beta-3 adrenérgico, o en el gen del transportador de la glucosa, u otros genes desconocidos, podrían intervenir factores exógenos como la dieta, el ejercicio físico y, sobre todo, el uso de determinados fármacos antirretrovirales (esencialmente la mayoría de los inhibidores de la proteasa y algunos análogos de los nucleósidos). La combinación de estas variables, y tal vez alguna más aún por conocer, puede dar lugar a los cambios morfológicos que definen las alteraciones del metabolismo lipídico en su forma clínica de SRG (expresado como lipoatrofia, lipohipertrofia o formas mixtas), con o sin las alteraciones de laboratorio acompañantes (hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia). Los cambios morfológicos pueden acarrear problemas estéticos y psicológicos por la modificación indeseada de la imagen corporal. Las complicaciones cardiovasculares, en algunos pacientes, serían una expresión tardía y grave del espectro fisiopatológico y clínico del síndrome. Intervenciones terapéuticas El tratamiento ideal del SRG debe ir orientado a intervenir sobre los mecanismos patogénicos. En la actualidad no se dispone de un tratamiento eficaz. Se pueden plantear varias iniciativas: a) no hacer nada; b) cambiar de tratamiento; por ejemplo, retirar el inhibidor de la proteasa o el ITIAN y sustituirlo por un no análogo, sin olvidar que el efavirenz también puede provocar alteraciones metabólicas; c) prescribir una dieta pobre en grasas y un programa de ejercicios adecuados, y d) en su caso, administrar medicamentos hipolipemiantes (estatinas y fibratos). En la actualidad ya se sabe que la sustitución de un inhibidor de la proteasa por un inhibidor de la retrotranscriptasa no nucleósido (nevirapina o efavirenz) no mejora el SRG71-74. Por su parte, la dieta y el ejercicio pueden disminuir los valores de triglicéridos en un 20%, en tanto que el gemfibrozilo y la atorvastina duplican este efecto hipolipemiante75. Los fibratos, merced a su acción estimuladora sobre el PPAR, son eficaces en disminuir las concentraciones de triglicéridos plasmáticos, pero no se ha observado que modifiquen los cambios morfológicos del SRG asociado a los inhibidores de la proteasa; por otro lado, las estatinas contribuyen a reducir el colesterol y los triglicéridos aunque pueden generar problemas de interacciones farmacológicas por ser metabolizados en el citocromo P450. La dieta rica en ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y el ejercicio físico pueden tener algún valor en disminuir las cifras de triglicéridos y mejorar la lipodistrofia76,77. Como posibilidades terapéuticas teóricas cabe señalar la troglitazona (antidiabético del grupo de las tiazolidinedionas), que estimula el PPAR; la talidomida, que inhibe la producción de TNF, y la testosterona y otros anabolizantes (por su efecto estimulador de la síntesis de masa muscular). Por lo que respecta a la exéresis quirúrgica de la «giba de búfalo», existen casos en que no reaparece la acumulación de grasa tras la cirugía, si bien en otros recidiva7.

Se precisan más estudios que permitan avanzar en el conocimiento de los mecanismos subyacentes. Sólo así se podrá diseñar un tratamiento óptimo y aplicar unas medidas preventivas adecuadas que eviten este interesante y complicado trastorno metabólico, que está modificando las perspectivas esperanzadoras de los enfermos infectados por el VIH. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Grunfeld C, Kotler DP, Hamadeh R, Tiemey A, Wang J, Pierson RN. Hypertriglyceridemia in the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Med 1989; 86: 27-31. 2. Grunfeld C, Feingold K. Metabolic disturbances and wasting in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1992; 327: 329-337. 3. Muga R, Tor J, Rey-Joly C, Pardo A, Llobet P, Foz M. Dislipemia e infección por VIH-1 en adictos a drogas intravenosas. Med Clin (Barc) 1993; 100: 161-163. 4. Hengel R, Watts N, Lennox J. Multiple symmetrical lipomatosis associated with protease inhibitors. Lancet 1997; 350: 1596. 5. Carr A, Samaras K, Burton S. 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