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Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 1978, 4 5 : 6 6 6 - - 6 7 0 © Elsevier/North-Holland Scientific Publishers, Ltd.
Clinical note ETUDE ELECTROPHYSIOLOGIQUE INDUITES PAR LA PERHEXILINE
DES NEUROPATHIES
LATENTES
ALAIN SEBILLE
Laboratoire de Neurophysiologie Clinique, H6pital Saint-Antoine, 75012 Paris (France) (AcceptE p o u r publication: juillet 4, 1978)
Depuis l ' i n t r o d u c t i o n du maleate de perhexiline dans le t r a i t e m e n t de l'angine de poitrine, une quarantaine de cas de n e u r o p a t h i e s imputables fi cette molEcule o n t Et~ recens~s en France (Bousser et al. 1977). Le tableau clinique est celui d ' u n e polyradiculon~vrite associant un deficit sensitivo-moteur des 4 m e m bres, une ar~flexie ostEo-tendineuse diffuse et une h y p e r p r o t ~ i n o r a c h i e (Bourrat et al. 1975). Certains cas rapport~s o n t fait l ' o b j e t d'enregistrem e n t s Electrophysiologiques. Le ralentissement des vitesses de c o n d u c t i o n m o t r i c e (VCM) et sensitive (VCS) est c o n s t a n t et affecte t o u s l e s troncs nerveux (Bousser et al. 1976; Bady et al. 1977). Par contre, il n ' e x i s t e o r d i n a i r e m e n t aucun signe EMG de dEnervation musculaire exceptE chez q u e l q u e s sujets prEsentant un diab~te associE (Bousser et al. 1976; Bady et al. 1977). AprSs l'arrEt de la perhexiline, les vitesses de c o n d u c t i o n restent ralenties (Bousser et al. 1976), c o m m e dans la polyradiculonEvrite i d i o p a t h i q u e (Hausmanowa-Petrusewicz et al. 1977), alors que les troubles cliniques r~gressent en 6--24 mois (Bousser et al. 1976). C o m p t e tenu des n o m b r e u x patients trait~s par la perhexiline, la survenue du tableau clinique de n e u r o p a t h i e est une c o m p l i c a t i o n rare. Par contre, la frEquence des neuropathies latentes, infracliniques, n'a pas encore Et~ ~valuEe ~ notre connaissance. C'est dans ce but q u ' a ~tE entrepris ce travail en utilisant les vitesses de c o n d u c t i o n s comme t e c h n i q u e de d~pistage puisque leur ralentissement est particuli~rem e n t i m p o r t a n t et durable dans les cas confirm~s.
Materiel et m ~ t h o d e
D e u x groupes de sujets o n t 6tE examin6s comparat i v e m e n t : le groupe I ~tait constitu6 de 15 sujets norm a u x ~g6s de 55--71 ans. Le groupe II c o m p r e n a i t 36 patients ~gEs de 41--78 ans ayant requ entre 18 et 216 g de perhexiline. A u c u n d ' e n t r e eux ne pr~sentait de signe clinique de n e u r o p a t h i e dEcelable, ni d'affection ~ r e t e n t i s s e m e n t neurologique. Les constantes biologiques de ces patients o n t Et~ contr616es p o u r
Eliminer en partieulier les diabEtiques m6connus. Six sujets prEsentaient des anomalies des tests hEpatiques sans 6tre 6thyliques. DiffErentes techniques 61ectrophysiologiques de routine o n t 6tE e m p l o y e e s : (1) la VCS des fibres cutanEes du nerf cubital a EtE mesurEe avec la technique de Dawson (1956). La stimulation a 6t6 appliquEe sur la peau des doigts IV et V. L ' e n r e g i s t r e m e n t o r t h o d r o m i q u e a Et6 r6alisE sur la peau dEgraissEe l'aide d ' u n e Electrode bipolaire ~ 6cart c o n s t a n t de 2 cm placEe sur le parcours du nerf au tiers inf6rieur de l'avant-bras. (2) la VCM et la latence distale du nerf cubital et du sciatique poplitE e x t e r n e o n t EtE 6tudiEes suivant la t e c h n i q u e de L a m o n t a g n e et Buchthal (1970). Un stimulus supramaximal a Et6 d61ivr6 par des 61ectrodes de surface ( c a t h o d e distale) en regard du nerf cubital fi l'EpitrochlEe et au poignet et en regard du sciatique poplit6 e x t e r n e au col du pEronE et A la cheville. Les potentiels musculaires Evoqu6s ont Et6 recueillis ~ l'aide d ' u n e Electrode bipolaire ~ ~cart c o n s t a n t (2 cm) placEe sur la peau d6graissEe recouvrant l ' a b d u c t e u r du 5e doigt et le pEdieux. (3) le rEflexe H du triceps sural a EtE enregistrE suivant la t e c h n i q u e prEconisEe par H u g o n (1973). La jambe testEe a EtE placEe dans une position de relaxation identique pour t o u s l e s sujets (angle pelvis-cuisse: 120 °, cuisse-jambe: 120 °, piedj a m b e : 90°). La stimulation unipolaire du sciatique poplit6 interne a 6t6 appliqu6e au creux poplit6. Les potentiels EvoquEs musculaires ont 6t6 enregistrEs c o m m e en (2) ~ la naissance du t e n d o n d'Achille. Trois param6tres ont Et6 retenus: les latences de la rEponse directe M et du rEflexe H et le rapport des amplitudes des rEponses H m a x i m a l e sur M m a x i m a l e (rapport H/M). Dans tous les cas, la stimulation Electrique dElivrEe par un stimulateur ~ c o u r a n t constant a consist6 en un choc rectangulaire unique (0,2--1 msec), d'intensit~ variable et de frEquence fixe (0,5 c/sec). Apr~s amplification, les potentiels o n t EtE visualisEs sur un oscilloscope et photographiEs. La t e m p e r a t u r e cutanEe aux diffErents points d ' e n r e g i s t r e m e n t a EtE i d e n t i q u e (30--31°C). La latence des potentiels a
NEUROPATHIES LATENTES .~ LA P E R H E X I L tN E
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6t~ mesur6e du d~but du stimulus au premier point de d6flection de la ligne de base de la r6ponse. Les valeurs num~riques des r6sultats ont ~t~ analys6es statistiquement. Le test ' t ' de Student a ~t6 utilis6 pour le calcul de la significativit~ des r6sultats entre les 2 groupes. La r6gression lin6aire par la m6thode des moindres carr~s a ~t6 appliqu~e au calcul du coefficient de r6gression entre les diff6rents param6tres.
(2) G r o u p e II: p a t i e n t s traitds par la p e r h e x i l i n e (1) Trois paramStres sont anormaux chez les patients de ce groupe (Tableau I). (i) Les latences du nerf cubital (3,4-+ 0,6 msec) et celles du sciatique poplit~ externe (5,3 + 0,8 msec) sont significativement allong~es par rapport ~ celles du groupe I (P = 0,05). Les pourcentages de patients pr~sentant cette anomalie (en dehors de l'intervalle de confiance 95% du groupe I) sont 24% pour le neff cubital et 30% pour le sciatique poplit~ externe. (ii) La latence du r~flexe H est significativement allong~e (33,1 + 3,4 msec; P < 0,01). Trente-sept pour cent de patients pr~sentent cette anomalie. (iii) Le rapport H/M est significativement abaiss~ (22,4 + 15,9%; P < 0,001) et cet abaissement est not~ chez 65% des patients. (2) Les autres param~tres ne different pas entre les deux groupes. (3) Trois corr61ations ont (!t~ trouv~es entre les param~tres anormaux de ce groupe (Tableau II) et
R~sultats (I) G r o u p e I: s u j e t s n o r m a u x Les valeurs num6riques des diff~rents param~tres 6tudi~s sont rassembl~es dans le Tableau I. Ces valeurs sont identiques ou un peu inf~rieures ~ celles ant~rieurement propos4es (Trojaborg 1964; Mayer et Mawdsley 1965; Lamontagne et Buchthal 1970; Bathien et Guiheneuc 1974).
TABLE I Numerical values of means (M) and standard deviations (S.D.) of the electrophysiological parameters studied in normal subjects (group I) and perhexiline-treated patients (group II). The Hmax/Mmax amplitude ratio of the soleus H reflex was the most significantly involved parameter (P < 0.001) and the decrease of this ratio affected 2/3 of the patients of group II, The latencies of the H reflex of the soleus (P < 0.01 ) and the distal m o t o r latencies of the ulnar and popliteal nerves (P < 0.05) were respectively increased in 1/3 and 1/4 of the patients of group II. NS, non-significant; * , P < 0.05; * * , P < 0.01; * * * , P < 0.001. Group I (n = 15)
Group II (n = 36)
M
M
S.D.
Significance
S.D.
Ulnar nerve Cutaneous sensory fibers Conduction velocity (m/sec)
51.5
3.9
50.4
6.1
NS
Motor fibers Distal latency (msec) Forearm conduction velocity (m/sec)
3.1 52.2
0.3 5.7
3.4 53.9
0.6 6.7
* NS
4.8 48.5
0.7 4.1
5.3 49.6
0.8 8.1
* NS
5.0 30.5 45.2
0.5 2.4 11.7
5.6 33.1 22.4
1.0 3.4 15.9
NS ** ***
P o p l i t e a l nerve
Motor fibers Distal latency (msee) Conduetion veloeity (m/see) Tibial nerve
Soleus H reflex Latency M (msee) Latency H (msec) Hmax/Mmax amplitude ratio (%)
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A. S E B I L L E
T A B L E II C o r r e l a t i o n b e t w e e n t h e several a b n o r m a l e l e c t r o p h y s i o l o g i c a l p a r a m e t e r s a n d b e t w e e n these p a r a m e t e r s a n d t h e t o t a l doses o f p e r h e x i l i n e received b y t h e p a t i e n t s since t h e o n s e t o f t h e i r t r e a t m e n t . Distal m o t o r l a t e n c y of t h e p o p l i t e a l n e r v e a n d t h e Hmax./Mma x a m p l i t u d e r a t i o o f t h e soleus H reflex were t h e best c o r r e l a t e d p a r a m e t e r s . No c o r r e l a t i o n was f o u n d b e t w e e n t h e p e r h e x i l i n e dose a n d e l e c t r o p h y s i o l o g i c a l i m p a i r m e n t , df, degree o f freed o m . Significance as in T a b l e I.
Soleus H reflex Hma x/Mma x a m p l i t u d e r a t i o
Soleus H reflex Latency
Popliteal nerve Distal m o t o r l a t e n c y
Ulnar nerve Distal m o t o r l a t e n c y
Perhexiline (dose)
U l n a r nerve (distal m o t o r l a t e n c y )
Popliteal nerve (distal m o t o r l a t e n c y )
Soleus H reflex (l~tency)
r = 0.125 d f = 27 NS
r = 0.149 d f = 29 NS
r=--0.415 d f = 33 ***
r =-0.382 d f = 28 *
r = -0.250 df=27 NS
r = 0.198 df=29 NS
r = 0.308 df=33
r = --0.267 d f = 31 NS
r = 0.117 d f = 30 NS
*
r = --0.053 d f = 29 NS
c o n c e r n e n t le m e m b r e inf~rieur: (i) O n o b s e r v e u n e r e l a t i o n e n t r e la l a t e n c e du r~flexe H e t la l a t e n c e distale du s c i a t i q u e p o p l i t ~ e x t e r n e d ' u n e p a r t (r = - - 0 , 3 0 8 ; P < 0,05). (ii) La l a t e n c e du r4flexe H et le r a p p o r t H / M d ' a u t r e p a r t (r = - - 0 , 3 8 2 ; P < 0,05). (iii) Il existe e n f i n e n t r e la l a t e n c e distale du s c i a t i q u e p o p l i t ~ e x t e r n e et le r a p p o r t H / M u n e c o r r e l a t i o n h a u t e m e n t significative (r = ---0,415; P < 0,001). (4) I1 n ' e x i s t e p a s de corr41ation e n t r e les a u t r e s p a r a m ~ t r e s . E n p a r t i c u l i e r , la dose t o t a l e de perh e x i l i n e r e v u e au m o m e n t des e n r e g i s t r e m e n t s n e p r ~ s e n t e pas de c o r r e l a t i o n avec les p a r a m ~ t r e s ~tudi~s.
Discussion
C e t t e ~ t u d e r a s s e m b l e c e r t a i n s p a r a m ~ t r e s ~lectrop h y s i o l o g i q u e s enregistr~s c h e z des p a t i e n t s i n d e m n e s de r o u t e n e u r o p h a t h i e c l i n i q u e m e n t d~celable, e t s o u m i s ~ u n t r a i t e m e n t p a r la p e r h e x i l i n e , d a n s le b u t d ' ~ v a l u e r la f r ~ q u e n c e des n e u r o p a t h i e s iatrog~nes l a t e n t e s . Celle-ci est d i f f ~ r e n t e avec les r~sultats de c h a q u e p a r a m ~ t r e mais reste t o u j o u r s i m p o r t a n t e p u i s q u e les 2 / 3 des p a t i e n t s p r 4 s e n t e n t u n abaissem e n t d u r a p p o r t H / M et 1 / 4 d ' e n t r e eux u n allonge:
m e n t des l a t e n c e s distales ou de la l a t e n c e d u r~flexe H. I1 e n r~sulte d o n c q u e 1 / 3 des p a t i e n t s s e u l e m e n t est i n d e m n e d e t o u t e a n o m a l i e ~ l e c t r o p h y s i o l o g i q u e d~celable. Le r a p p o r t de l ' a m p l i t u d e m a x i m a l e du r~flexe H sur celle de la r~ponse directe M est u n e e s t i m a t i o n de la p o p u l a t i o n des m o t o n e u r o n e s recrut~s par la stimu] a t i o n de la voie a f f ~ r e n t e du r~flexe m o n o s y n a p t i q u e (Magladery et al. 1 9 5 1 ) . S o n a v a n t a g e sur la m e s u r e simple de l ' a m p l i t u d e m a x i m a l e de la r ~ p o n s e r~flexe H est d'41iminer u n c e r t a i n n o m b r e de causes d ' e r r e u r s li~es au v o l u m e c o n d u c t e u r des tissus et ~ la p o s i t i o n des ~lectrodes d ' e n r e g i s t r e m e n t et de faciliter les c o m p a r a i s o n s interindividuelles. La l a t e n c e de la r~ponse r4flexe H c o r r e s p o n d au t e m p s de c o n d u c t i o n des t r a j e c t o i r e s a f f ~ r e n t e s et e f f ~ r e n t e s a u q u e l s ' a j o u t e le d~lai central. Les ~tudes sur l ' a n i m a l e t sur l ' h o m m e (Magladery e t al. 1 9 5 1 ; M a y e r e t M a w d s l e y 1 9 6 5 ) o n t m o n t r ~ q u e le d~lai n ' e x c ~ d a i t pas 1 msee. La l a t e n c e d e la r ~ p o n s e r~flexe H est d o n c e s s e n t i e l l e m e n t p r o p o r t i o n n e l l e la l o n g u e u r des t r a j e c t o i r e s p a r c o u r u e s et ~ la vitesse de c o n d u c t i o n des fibres Ia et des m o t o n e u r o n e s a. Les l o n g u e u r s des t r a j e c t o i r e s p a r c o u r u e s ~ t a n t i m p o s s i b l e s ~ m e s u r e r avec p r e c i s i o n c h e z l ' h o m m e e n p r e m i e r e a p p r o x i m a t i o n , elles p e u v e n t ~tre consid~r~es c o m m e p r o p o r t i o n n e l l e s ~ la h a u t e u r des
N E U R O P A T H I E S L A T E N T E S .k L A P E R H E X I L I N E sujets (Guibeneuc et Bathien 1976). Toutefois, si les r~sultats obtenus en corrigeant la latence du r~flexe H par la hauteur du sujet sont remarquablem e n t fixes p o u r un sujet donn~ dans le temps, il semble que les variations interindividuelles de ces r~sultats soient s u f f i s a m m e n t i m p o r t a n t e s p o u r q u e cette t e c h n i q u e ne fournisse pas de precision suppl~mentaire dans la comparaison entre plusieurs groupes de sujets (Bathien et G u i h e n e u c 1974; G u i h e n e u c et Bathien 1976). Les vitesses de c o n d u c t i o n enregistr6es dans le groupe des sujets n o r m a u x s o n t un peu plus faibles que celles propos6es en g~n~ral dans la litt~rature. De m6me, les latences distales sont discr~tement allong6es. Ce fait tient sans d o u t e ~ la temp6rature cutan~e des sujets (30°C): en effet, la vitesse de c o n d u c t i o n des fibres m o t r i c e s et cutan~es d~croit de 1,5 m/sec par degr6 de t e m p e r a t u r e entre 25 et 37°C (Ludin et Beycler 1977). C e t t e d~croissance affectant de la m ~ m e fa(;on les d e u x groupes de sujets enregistr~s, elle n'invalide pas la c o m p a r a i s o n entre leurs r6sultats respectifs. Ce travail p e u t 6galement fournir des indications c o n c e r n a n t le m~canisme de la n e u r o p a t h i e ~ la perhexiline. Les ~tudes ~lectrophysiologiques ant~rieures des cas de neuropathies cliniques (Bousser et al. 1976; Bady et al. 1977) o n t m o n t r ~ des ralentissements i m p o r t a n t s de la c o n d u c t i o n nerveuse sans signes de d~nervation musculaire. D ' a u t r e part, les ~tudes en microscopie ~lectronique pratiqu~es sur des biopsies nerveuses des m6mes patients (Pollet et al. 1977) ont mis en ~vidence une d6my~linisation segm e n t a i r e associ~e fi des inclusions c y t o p l a s m i q u e s lamellaires de gangliosides dans les cellules de Schwann. Wous ces arguments paraissent en faveur d ' u n e d~my~linisation primitive qui classerait c e t t e n e u r o p a t h i e ~ l'~cart des autres neuropathies t o x i q u e s qui entra~nent g4n~ralement une d~g~n6rescence axonale (Dyck 1973). Nos r6sultats sont en accord avec c e t t e hypoth6se, puisque les anomalies du r~flexe H que nous avons enregistr6es sont en faveur d ' u n e d~my~linisation des fibres Ia (Bathien et G u i h e n e u c 1974). Par ailleurs, l ' a l l o n g e m e n t des latences distales est en faveur d ' u n e d6my~linisation des m o t o n e u rones alpha. T o u t e s ces fibres sont de gros calibre, or il est g6n~ralement admis que la d~my~linisation observ~e dans les p o l y n e u r o p a t h i e s affecte pr~coc~ment les fibres de gros diam~tre (Hopkins et Gilliatt 1971) et plus sp~cifiquement les fibres sensitives (Bannister et Sears 1962). De plus, d'autres affections consid~r6es comme purement d~my~linisantes, pr~sentent des caract~res cliniques et 61ectrophysiologiques identiques ~ c e u x de la n e u r o p a t h i e dfie fi la perhexiline, en particulier, la polyradiculon6vrite i d i o p a t h i q u e (Carpenter 1972; M c L e o d et al. 1976) et les ngvrites allergiques (Cragg et T h o m a s :[964) et
669 dipht4riques (Morgan-Hugues 1965). Toutefois, d'autres arguments peuvent venir Stayer l'hypoth~se d'une a t t e i n t e axonale associ~e ~ la d~my~linisation. Mussini et al. (1977) ont observ~ sur des biopsies nerveuses, identiques fi celles de Poller et al. (1977), une diminution des fibres de gros calibre associ~e fi une a u g m e n t a t i o n des fibres de fin calibre, sans d i m i n u t i o n du h o m b r e total des fibres du nerf. Or, D y c k (1973) a mis en ~vidence que des alterations de la my~line peuvent ~tre le signe d ' u n e d~g~n6rescence axonale discrete qui d~bute par une d i m i n u t i o n de v o l u m e de l'axone. D~crit d'abord dans la neuropathie ur~mique ( D y c k 1973), ce ph~nom~ne a ~t~ ~voqu~ pour la neuropathie ~thylique (Willer et Dehen 1977), o~ il affecte l'aspect d ' u n 'dying back disorder' (Casey et Le Quesne 1972). C o m m e les ralentissements de la c o n d u c t i o n m o t r i c e que nous avons observes sont pr~coces, distaux et identiques c e u x d~crits dans l ' i n t o x i c a t i o n ~ l'acrylamide (Hopkins et Gilliatt 1971), la question reste posse de d~terminer s'ils s o n t dfis u n i q u e m e n t ~ l ' a c c u m u l a t i o n de gangliosides dans les cellules de Schwann qui entrainerait une d6my~linisation, ou si celle-ci est le reflet d ' u n e atteinte axonale distale qui d6buterait par une diminution de volume.
R6sum4 Ce travail a p o u r but d'6valuer la fr6quenee de survenue des neuropathies latentes chez les patients trait6s par la perhexiline. Diff6rents param~tres 61ectrophysiologiques o n t ~t~ enregistr~s comparativem e n t entre un groupe t~moin et un groupe de patients sans neuropathie c l i n i q u e m e n t d~celable. Le rapport des amplitudes maximales du r~flexe H et de la r~ponse directe M du triceps sural ~tait abaiss~ chez 2/3 des patients. La latence du r~flexe H ~tait allong~e chez 1/3 d'entre eux, et les latences distales m o t r i c e s du cubital et du sciatique poplit~ e x t e r n e dans 1/4 des cas. (Un tiers seulement des patients trait6s fut i n d e m n e de t o u t e anomalie ~lectrophysiologique.) La validit6 de ces r~sultats est discut6e ainsi que les m~canismes possibles impliqu6s dans cette neuropathie.
Summary An electrophysiological study of perhexiline-induced latent neuropathy The aim of this study was to estimate the freq u e n c y of latent perhexiline-induced n e u r o p a t h y in man. Several electrophysiological parameters were
670 recorded and compared between a control group and a group of treated patients, without clinical evidence of neuropathy. The Hmax/Mma x amplitude ratio of the soleus H reflex was decreased in 2/3 of the patients. The H reflex latency was increased in 1/3 of them. The distal motor latencies of ulnar and popliteal nerves were increased in 1/4 of them. Only 1/3 of the patients treated did not show any electrophysiological abnormality. The validity of these results and the possible mechanisms involved are discussed. Le Professeur L. Rozensztajn a eu l'amabilit6 d'adresser les patients plac6s sous sa surveillance pour qu'ils soient enregistr6s. Madame M. Gras a assur6 la dactylographie.
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