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Análogos de la GnRH en el tratamiento de los miomas
Med Clin (Barc). 2013;141(Supl 1):35-39 ISSN: 0025-7753
MEDICINA CLINICA
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Volumen 141 - Extraordinario 1 - Julio 2013
Nuevas estrategias en el tratamiento del mioma uterino sintomático Editor invitado: Joaquín Calaf
El mioma como problema clínico J. Calaf, M. Arqué, O. Porta y E. D'Angelo
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Tratamientos hormonales en las hemorragias por mioma. ¿Una alternativa o un complemento a la cirugía?
7
Análogos de la GnRH en el tratamiento de los miomas
M.J. Cancelo Hidalgo
30
Papel actual de la cirugía conservadora P.N. Barri-Soldevila y A. Vázquez
E. Ortiz Murillo y A. Cano
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La histerectomía por miomas I. Lete
www.elsevier.es/medicinaclinica
13
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La anemia como factor de riesgo quirúrgico 17
V. Moral García, M.A. Gil de Bernabé Sala, N.D. Kinast, B. Cantallops Pericas y A. Galindo Nebot
22
M.L. Cañete Palomo y N. Rodríguez Martín
Tratamiento de los miomas uterinos mediante ultrasonidos de alta intensidad A. Pessarrodona, J. Isern, J. Rodríguez, E. Vallejo y J. Cassado
Acetato de ulipristal 5 mg: una nueva alternativa J. Monleón Sancho, E. Romaguera, A. Romero, G. Higueras, I. Morcillo y S. Fuster
Abordaje no quirúrgico de los miomas sintomáticos. Métodos físicos. Embolización selectiva J. Estadella Tarriel, C. Soler Moreno, M. Campillo Ajenjo y R. Guerrero Vara
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Abordaje de los miomas 55
Análogos de la GnRH en el tratamiento de los miomas Ester Ortiz Murillo* y Antonio Cano Servicio de Ginecología, Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia, España
RESUMEN
Palabras clave: Análogos de GnRH Mioma uterino Fibroma Leiomioma Tratamiento médico
Los miomas uterinos son tumores benignos muy frecuentes en la mujer y pueden presentar sintomatología importante hasta en el 20-50% de los casos. Cuando requieren actuación, su manejo tradicional ha sido la cirugía, histerectomía o miomectomía, aunque se han propuesto alternativas médicas, pues las intervenciones quirúrgicas se asocian con cierta morbimortalidad y conllevan coste sociosanitario. Dentro de su manejo farmacológico, los análogos de GnRH son los fármacos más conocidos y empleados, aunque sus indicaciones son limitadas por los efectos secundarios asociados a los tratamientos a largo plazo. Su indicación fundamental se basa en el tratamiento prequirúrgico, a histerectomía o miomectomía, y en casos seleccionados de pacientes próximas a la edad de menopausia o que deseen un manejo más conservador. Son capaces de disminuir de manera significativa el volumen uterino, el tamaño del mioma y sus síntomas acompañantes. Su principal desventaja, sin embargo, radica en la reversibilidad de su efecto al suspender el tratamiento, junto con los efectos secundarios asociados al hipoestrogenismo, tales como síntomas climatéricos y pérdida de masa ósea. Las terapias “add-back”, que asocian estrógenos en baja dosis al aGnRH, permiten prolongar su uso gracias a la disminución de los efectos secundarios sin afectar a los beneficios. © 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
GnRH analogues for the treatment of fibroids ABSTRACT
Keywords: GnRH analogues Uterine fibroid Fibroma Leiomyoma Medical treatment
Uterine fibroids are benign tumors that are very common in women and may present significant symptoms in 20%-50% of cases. When they require action, their traditional management has been surgery (hysterectomy or fibroidectomy); however medical alternatives have been proposed, given that surgery is associated with a certain morbidity and mortality and involves healthcare costs. Within the pharmacological management of uterine fibroids, GnRH analogues are the best known and most commonly used drugs, although their indications are limited by the side effects associated with long-term treatment. Their primary indication is based on preoperative treatment (to hysterectomy or fibroidectomy) and in selected cases of patients close to menopause or who want more conservative management. These analogues are able to significantly reduce the uterine volume, the size of the fibroid and their accompanying symptoms. Their main disadvantage, however, lies in the reversibility of their effect when treatment is discontinued, along with the side effects associated with hypoestrogenism, such as climacteric symptoms and loss of bone mass. “Add-back” therapies, which associate low-dose estrogens to aGnRH, allow for extended use thanks to decreased side effects without affecting the benefits. © 2013 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción Los miomas uterinos son los tumores pélvicos benignos más frecuentes en la mujer, presentes en el 25-40% de las mujeres en edad reproductiva. Su fisiopatología es compleja, pero es evidente su base genética y el papel que en su fisiopatología juegan los esteroides
*Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (E. Ortiz Murillo). 0025/7753$ - see front matter © 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
sexuales1. El crecimiento del mioma y su mantenimiento está influenciado por la acción de los estrógenos2, y se han descrito receptores de estrógenos y progesterona en el tejido miomatoso3. Aunque son tumores benignos pueden presentar hasta en un 2050% de los casos síntomas importantes, como hipermenorreas anemizantes, dolor pélvico, síntomas compresivos (urinarios e intestinales) y asociarse a complicaciones obstetricoginecológicas como esterilidad, aumento de la tasa de aborto o de parto pretérmino4. Hay estudios5 que demuestran que los valores circulantes, tanto de estradiol como de progesterona, no son necesariamente más ele-
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MIOMETRIO Efecto estimulador sobre el crecimiento del mioma
EGFR ESTRÓGENOS
Efecto inhibidor sobre el crecimiento del mioma
PDGF ACTIVINA MIOSTATINA MIOMA
MIOMETRIO
IGF-I EGF
PROGESTERONA
TGF-β3
Figura 1. Actuación de las hormonas esteroideas y de los factores de crecimiento sobre la formación y crecimiento de los miomas: los estrógenos y la progesterona producidos por el ovario regulan la expresión de diferentes factores de crecimiento del miometrio. Estos factores de crecimiento tienen una acción inhibitoria o estimuladora de la proliferación y crecimiento del mioma. EGF: factor de crecimiento epidérmico; EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico; IGF-I: factor de crecimiento insulínico tipo I; PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas; TGF-β3: factor de crecimiento transformante beta 3.
Qué son los análogos de la GnRH
namiento del eje hipotálamo-hipófisis-ovario ha ido aumentado. En los años sesenta se consiguió conocer la estructura de la GnRH, un decapéptido sintetizado por las células de hipotálamo anterior y medio-basal (área preóptica, núcleo paraventricular y arcuato) que, a través del sistema porta hipotálamo-hipofisario, alcanza sus células diana de la hipófisis anterior. Allí se une a su receptor estimulando la síntesis y liberación de la hormona foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH) (fig. 2). La GnRH natural se inactiva con rapidez, presentando una vida media muy corta (3-5 min) y con una afinidad a los receptores de membrana relativamente baja. El conocimiento de la estructura molecular de la GnRH permitió la creación de análogos sintéticos derivados de la sustitución peptídica en la posición 6 y 10 de la estructura de aminoácidos del decapéptido original10. La sustitución de estas posiciones resulta en compuestos que son entre 40 y 200 veces más potentes que la GnRH nativa. Además, su vida media era considerablemente más larga. Todo ello se supuso que redundaría en una producción óptima de gonadotropinas. Sin embargo, los estudios de Knobil en 198011 demostraron que la liberación pulsátil de GnRH es necesaria para su actividad estimuladora, de manera que variaciones en el ritmo y cantidad darían lugar a la acción paradójicamente contraria (acción inhibidora). Puesto que los aGnRH presentan una gran afinidad por el receptor de GnRH y una vida media más larga, se encontró que, de acuerdo con lo anterior, producen inicialmente un aumento en la liberación de gonadotropinas (efecto “flare up”), pero tras ello aparece un efecto inhibitorio por desensibilización de los receptores de GnRH de la hipófisis anterior. En poco más de 1 semana se produce un descenso de los valores de FSH y LH y un estado de hipoestrogenismo12.
Bases fisiológicas
Variedad molecular de aGnRH
Desde que en 19289 se demostró la estimulación de la función gonadal con orina de una mujer gestante, el conocimiento del funcio-
Se han sintetizado varios aGnRH modificando la molécula nativa; así, la sustitución en la posición 6 utilizando D-serina da lugar al aná-
vados en mujeres con miomas, sino que estas presentan una especial sensibilidad a la acción estrogénica de las células uterinas que van a desarrollar un mioma, presentando un mayor número de receptores estrogénicos y también de progesterona. Evidencias más recientes han demostrado que esta acción esteroidea se vehiculiza en buena parte a través de una cascada de factores de crecimiento, cuyo papel específico aún es insuficientemente conocido6 (fig. 1). Se han descrito mecanismos genéticos y moleculares relacionados con la etiología del mioma1. Algunos autores han demostrado una sobreexpresión de aromatasa p-450 y de estrógeno sintetasa en el tejido miometrial7, lo que podría dar lugar a un mecanismo autocrino/paracrino de crecimiento del mioma. El tratamiento de los miomas uterinos sintomáticos suele ser quirúrgico, bien histerectomía o miomectomía si se desea preservar la fertilidad, aunque hay opciones de tratamiento farmacológico. Entre estas alternativas están los análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (aGnRH), un grupo de fármacos sobre los que hay gran experiencia. La elección de un tratamiento u otro deberá ser individualizada para cada paciente basándose en la severidad de los síntomas, características y localización del mioma, edad y deseo genésico de la paciente. El objetivo del tratamiento médico con aGnRH es fundamentalmente la disminución temporal del tamaño del mioma, con la consiguiente reducción de sus síntomas, bien como paso previo a un tratamiento quirúrgico definitivo, bien para evitar la intervención quirúrgica en las mujeres con una edad cercana a la menopausia, o bien en aquellas que rechazan un tratamiento quirúrgico8.
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Glu
His
(1)
Trp
(2)
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Ser
Tyr
(4)
(3)
(5) Gly (6)
H2N
Gly
(10)
Pro
Arg
(9)
(8)
Leu
(7)
Figura 2. Fórmula estructural y secuencia de aminoácidos de la molécula de GnRH. Arg: arginina; Glu: ácido glutámico; Gly: glicina; His: histidina; Leu: leucina; Pro: prolina; Ser: serina; Trp: triptófano; Tyr: tirosina.
logo buserelina, 15 veces más activo que la GnRH natural y con una vida media de 75 min. La sustitución por D-leucina da lugar a la leuprorelina, 15 veces más potente que la GnRH natural y con una vida media de 180 min. Estos compuestos son nonapéptidos, ya que sustituyen además a la glicina final. Otros análogos sintéticos son decapéptidos, ya que no sustituyen a la glicina final y solamente sustituyen a la glicina 6 con D-naftilamina (dando lugar a la nafarelina) y a la glicina 6 por D-triptófano (dando lugar a la triptorelina), siendo ambas 200 y 100 veces más activas que la GnRH, respectivamente, y con una vida media de 180 y 50 min. Pueden administrarse por vía subcutánea, intramuscular o intranasal, pero no pueden emplearse por vía oral, debido a que se degradan en el tracto digestivo. A su vez hay preparados depot de administración mensual o trimestral (tabla 1). Los aGnRH se han utilizado ampliamente en el campo de la medicina reproductiva para prevenir el pico de LH durante los ciclos de estimulación ovárica13 y también para el manejo de diversas patologías, como la endometriosis o los miomas uterinos que se limitan en un estado hipoestrogénico. Gracias a su efecto sobre la hipófisis, descrito anteriormente, la desensibilización de sus receptores es seguida de los objetivos deseados sobre el mioma: disminución de la vascularización uterina e hipoplasia de las fibras de músculo liso, lo que se sigue de disminución del tamaño del mioma y de sus síntomas acompañantes, tales como compresión urinaria o intestinal, hipermenorreas anemizantes, etc. Mecanismo de acción sobre el mioma Los aGnRH son capaces de disminuir en un 30-60% el volumen del mioma y alrededor del 50% del volumen uterino después de 3-6 meses de tratamiento. La máxima reducción se consigue relativamente pronto, tras los primeros meses de tratamiento14, por lo que las pacientes que no hayan obtenido resultados tras los primeros 3 meses no van a obtener beneficios prolongando el tratamiento. El primer estudio publicado que demostró la disminución del tamaño del mioma con los aGnRH fue publicado por Filicori en 198315. Posteriormente han aparecido una serie de estudios, aleatorizados y no aleatorizados, que han confirmado la eficacia de los aGnRH en la disminución del tamaño y síntomas de los fibromas16-18. El mecanismo de acción por el que los aGnRH desarrollan su acción parece ligado al hipoestrogenismo que sigue al ya comentado
Tabla 1 Análogos de GnRH más frecuentemente empleados Nombre
Vía de administración
Dosis
Buserelina
Subcutánea
Liberación retardada/2-3 meses
Inhalada
150 /3 veces al día
Goserelina
Subcutánea
3,6 mg/mensual
Leuprorelina
Subcutánea o intramuscular
3,75 mg/mensual
Nafarelina
Inhalada
11,25 mg/trimestral 200 /2 veces al día
descenso de los valores séricos de gonadotropinas. Tras ello hay un incremento de la apoptosis y un descenso de la angiogénesis y mecanismos variados de inflamación en el tejido miomatoso19. También se postula un efecto directo del aGnRH sobre el receptor, cuya expresión se ha descrito en células miomatosas20. En todos estos procesos se ha descrito la participación de diferentes cascadas de proteínas y factores de crecimiento a nivel intracelular, tales como el EGF (factor de crecimiento epidermal) y los IGF-I y II (factor de crecimiento insulin-like) (para revisión, ver Wu et al21 y Maruo et al22). Shozu et al7 añadieron que los aGrRH son capaces de inhibir la expresión de aromatasa p-450 en las células miometriales, sugiriendo un mecanismo de supresión in situ estrogénica adicional a la supresión hipotálamo-hipofisaria. Una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados que comparan el uso de análogos de GnRH frente a placebo23 en el tratamiento prequirúrgico de los miomas, confirmó que los aGnRH reducen el volumen uterino y del mioma de manera significativa. En todos los casos se observó una disminución leve de la densidad mineral ósea recuperando los valores basales a los 3 meses de finalizar el tratamiento. También, en todos los casos, las pacientes que habían llevado tratamiento previo a la cirugía con aGnRH presentaron cifras de hemoglobina y hematocrito prequirúrgico más altas que las pacientes tratadas con placebo. Desde el punto de vista clínico, las pacientes tratadas con aGnRH presentaron una disminución de los síntomas asociados al mioma (dolor pélvico, dismenorrea, etc.) de manera significativa, pero un aumento de los síntomas climatéricos (sofocos, sequedad vaginal, etc.) con una odds ratio (OR) de entre 4 y 8,3.
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Efectos secundarios El hipoestrogenismo sostenido induce síntomas climatéricos (sofocos, sequedad vaginal, cefalea) y pérdida de masa ósea que van a limitar la duración del tratamiento. Ambos son reversibles tras el cese del tratamiento. En el caso del segundo suele ser de pequeña magnitud (pérdida de masa ósea entre el 3,8 y el 6%)24,25 y en algunos estudios incluso sin significación estadística26. Debido al efecto “flare-up”, los síntomas de compresión pueden aumentar levemente al iniciar el tratamiento debido a un aumento del tamaño del mioma, previo a la desensibilización del eje hipotálamo-hipofisario. Entre las desventajas del tratamiento médico debe mencionarse el retraso en el diagnóstico de un leiomiosarcoma, al no disponer de un estudio histológico. Estos casos deberían sospecharse en las pacientes que no presentan respuesta durante el tratamiento, aunque la baja frecuencia de esta patología en pacientes premenopáusicas permite el uso de aGnRH en este grupo de pacientes con aceptable seguridad. Junto a ello, otra desventaja es la antes mencionada reversibilidad, con vuelta al estado previo a los 3-4 meses de haber finalizado el tratamiento. Junto a los efectos secundarios, esto limita su uso a largo plazo. Indicaciones del tratamiento de los miomas con análogos de GnRH Las principales indicaciones actuales del tratamiento médico de los miomas con aGnRH son: 1. Tratamiento prequirúrgico. – Previo a histerectomía, con el doble objetivo de disminuir la pérdida sanguínea intraoperatoria, debido a la disminución de la vascularización uterina, y de mejorar la anemia prequirúrgica23. La reducción del tamaño del mioma permite, además, una menor dificultad quirúrgica, sobre todo en miomas de gran tamaño o en localización ístmica o lateral. Ello podría permitir un menor tiempo quirúrgico y optar por otras vías de acceso menos agresivas que la laparotomía, como la vía laparoscópica o la vaginal27. También puede permitir la transformación de la indicación quirúrgica a miomectomía en las pacientes que deseen conservar el útero. La menor pérdida hemática intraoperatoria no se ha encontrado en el caso de la miomectomía23. – Previo a miomectomía, pues facilita la resección histeroscópica de los miomas submucosos y también mejora el abordaje del mioma, permitiendo el acceso laparoscópico al disminuir el tamaño del mioma28,29. Algunos autores no recomiendan su uso prequirúrgico debido a que aumentan la dificultad de delimitación y enucleación adecuada del plano entre el mioma y el miometrio, dificultando la cirugía, y porque puede aumentar el índice de recidiva de los miomas, ya que los miomas pueden ser tan pequeños después del tratamiento médico, que resulten ilocalizables en el acto quirúrgico, pudiendo recuperar su tamaño original al finalizar el tratamiento. La tasa de complicaciones postoperatorias disminuye en el grupo de la histerectomía tratada previamente con aGnRH (OR: 0,62; intervalo de confianza del 95%, 0,4-0,97)23, pero no en los casos de miomectomía. 2. Tratamiento en casos especiales. Mujeres perimenopáusicas con miomas sintomáticos, en espera de la menopausia natural para evitar una intervención quirúrgica no exenta de complicaciones. Terapia add-back Para evitar los efectos secundarios de estos fármacos se han postulado varias alternativas al tratamiento con aGnRH, fundamental-
mente el uso de terapias add-back. Consisten en la adición de otros fármacos con acción estrogénica, una vez completados los 3 meses con análogos solos, a fin de permitir un tratamiento a más largo plazo sin riesgo de osteoporosis o sofocos30. Esta sería una buena alternativa de tratamiento en mujeres con una edad próxima a la menopausia o en las que presentaran un elevado riesgo quirúrgico o no desearan una intervención. Este protocolo de tratamiento se basaría en la hipótesis del umbral estrogénico2, según la cual hay una mínima dosis de estradiol necesaria para generar una respuesta en los diferentes órganos diana, según la sensibilidad de estos a las concentraciones de estradiol. Esta sensibilidad a los estrógenos se correspondería con 3 escalones: – Zona A. Valores > 50-60 pg/ml estimulan y mantienen el crecimiento de cualquier tejido dependiente de estrógeno: epitelio vaginal, endometrio, mioma, endometriosis, etc. – Zona B. Valores entre 30-40 pg/ml serían insuficientes para estimular el crecimiento de los miomas o la endometriosis, pero suficientes para mantener la masa ósea. – Zona C. Valores < 20 pg/ml no son capaces de estimular el tejido dependiente de estrógeno y se asocian con una pérdida de la masa ósea. Existiría, por tanto, una zona intermedia (30-40 pg/ml) que constituiría la ventana terapéutica: no estimula el crecimiento del mioma pero es suficiente para evitar la pérdida de masa ósea y la sintomatología hipoestrogénica. Esta cifra se corresponde con la que se alcanza con el tratamiento hormonal en la posmenopausia. También se han descrito otros regímenes de terapia add-back con otros fármacos como progestágenos solos, estrógenos, tibolona o raloxifeno31. Ejemplos de pautas de terapia add-back – Progestágenos. La adición de acetato de medroxiprogesterona al tratamiento con aGnRH parece útil, pues reduce los síntomas climatéricos y permite prolongar más tiempo el tratamiento, aunque no se han estandarizado las dosis óptimas a seguir y algunos autores sugieren que la acción progestágena puede limitar la acción supresora del aGnRH32. – Estrógenos. El riesgo de hiperplasia endometrial asociado al uso de estrógenos solos sin compensación de gestágenos limita el uso como terapia add-back de los aGnRH33. – Combinaciones de estrógenos/progestágenos. Su asociación al aGnRH permite prolongar el tratamiento mejorando los efectos secundarios, aunque otros autores encuentran resultados comparables al uso de progestágenos solos34. – Tibolona. Hay datos que muestran que su asociación con aGnRH en el tratamiento de los miomas disminuye los sofocos y previene la pérdida de masa ósea35. – Raloxifeno. Su asociación con aGnRH disminuye la pérdida de masa ósea de manera significativa, aunque no tiene efectos sobre los síntomas climatéricos36. Coste-efectividad del tratamiento preoperatorio con aGnRH Aparte de ser un problema médico importante, el tratamiento de los miomas supone un elevado coste económico, ya que la indicación quirúrgica por miomas constituye una de las más frecuentes en mujeres premenopáusicas. En Estados Unidos se producen más de 600.000 histerectomías al año por este motivo, lo que supone morbilidad con una tasa de complicaciones de entre el 0,4 y el 1,8% (sobre todo de vías urinarias, intestinal o vascular)37 y con elevado impacto económico, calculándose un gasto de 2,2 millardos de dólares al año38. Estudios de coste-efectividad sobre el uso preoperatorio de
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aGnRH no demuestran beneficios de su uso desde el punto de vista puramente económico39. Sí se ha descrito una menor estancia hospitalaria (–1,1 días) de las pacientes tratadas prequirúrgicamente a la histerectomía con aGnRH, pero no en el caso de miomectomías40. Conclusiones El empleo de los aGnRH en el tratamiento de los miomas sintomáticos ha sido ampliamente estudiado. A corto plazo se consideran un tratamiento efectivo. Su papel se centra en la preparación preoperatoria o en casos en que se quiera evitar la intervención quirúrgica. La bibliografía disponible ha demostrado una reducción significativa del tamaño del mioma durante el tratamiento y de los síntomas derivados de este, aunque esta mejoría desaparece pronto al finalizar el tratamiento. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Levy G, Hill MJ, Beall S, Zarek SM, Segars JH, Catherino WH. Leiomyoma: genetics, assisted reproduction, pregnancy and therapeutic advances. J Assist Reprod Genet. 2012;29:703-12. 2. Friedman AJ, Lobel SM, Rein MS, Barbieri RL. Efficacy ant safety considerations in women with uterine leyomyomas treated with gonadotropin releasing-hormone agonist; The estrogen hypothesis. Am J Obstet Gynecol. 1990;163:1114-9. 3. Vollenhoven BJ, Pearce P, Herington AC, Healy DL. Steroid receptor binding and messenger RNA expression in fibroids from untreated and gonadotrophinreleasing hormone agonist pretreated women. Clin Endocrinol. 1994;40:537-44. 4. Sunkara S, Khairy M, El-Toukhy T, Khalaf Y, Coomarasamy A. The effect of intramural fibroids without uterine cavity involvement on the outcome of IVF treatment: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2010;25:418-29. 5. Maheux R, Lemay-Turcot L, Lemay A. Daily follicle-stimulating hormone,luteinizing hormone, estradiol and progesterone in ten women harboring uterine leiomyomas. Fertil Steril. 1986;48:205-8. 6. Ciarmela P, Islam MS, Reis FM, Gray PC, Bloise E, Petraglia F, et al. Growth factors and myometrium: biological effects in uterine fibroid and possible clinical implications. Hum Reprod Update. 2011;17:772-90. 7. Shozu M, Sumitani H, Segawa T, Yang H, Murakami K, Inoue M. Inhibition of in situ expression of aromatase P450 in leiomyoma of the uterus by leuprorrelin acetate. J Clin Endocrinol Metal. 2001;86:5405-11. 8. Steward EA. Uterine fibroids. Lancet. 2001;357:293-8. 9. Ascheim S, Zondek B. Hypophysenvorderlappen hormone und ovarial hormone im Harn vos Shargeren. Klinische Wochenschrift. 1927;6:13-21. 10. Labrie F, Savary M, Coy DH, Coy EJ, Schally AV. Inhibition of luteinizing hormone release by analogs of luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) invitro. Endocrinology. 1976;98:289-94. 11. Knobil E. The neuroendocrine control of the menstrual cycle. Rec Prog Hormone Res. 1980;36:53-88. 12. Conn P, Crowley W. Gonadotropin-relasing hormone and its analogs. An Rev Med. 1994;45:391-405. 13. Hayden C. GnRH analogues: applications in assisted reproductive techniques. Eur J Endocrinol. 2008;159:17-25. 14. ACOG practice bulletin. Alternatives to hysterectomy in the management of leyomiomas. Obstet Gynecol. 2008;112:387-400. 15. Filicori M, Hall DA, Loughlin JS. A consecutive aproach to the manegement of uterine leiomyoma: pituitary desensitization by a luteinizing hormone-releas¡ng hormone analogue. Am J Obstet Gynecol. 1983;147:726-7. 16. Healy D, Lawson S, Abbott M. Toward removing uterine fibroids without surgery: subcutaneous infusion of a luteinizing hormone releasing agonist commencing in the luteal phase. J Clin Endocrinol Metabol. 1986;63:619-25.
39
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MEDICINA CLINICA
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Volumen 141 - Extraordinario 1 - Julio 2013
Nuevas estrategias en el tratamiento del mioma uterino sintomático Editor invitado: Joaquín Calaf
El mioma como problema clínico J. Calaf, M. Arqué, O. Porta y E. D'Angelo
1
Tratamientos hormonales en las hemorragias por mioma. ¿Una alternativa o un complemento a la cirugía?
7
Análogos de la GnRH en el tratamiento de los miomas
M.J. Cancelo Hidalgo
30
Papel actual de la cirugía conservadora P.N. Barri-Soldevila y A. Vázquez
E. Ortiz Murillo y A. Cano
35
La histerectomía por miomas I. Lete
www.elsevier.es/medicinaclinica
13
40
La anemia como factor de riesgo quirúrgico 17
V. Moral García, M.A. Gil de Bernabé Sala, N.D. Kinast, B. Cantallops Pericas y A. Galindo Nebot
22
M.L. Cañete Palomo y N. Rodríguez Martín
Tratamiento de los miomas uterinos mediante ultrasonidos de alta intensidad A. Pessarrodona, J. Isern, J. Rodríguez, E. Vallejo y J. Cassado
Acetato de ulipristal 5 mg: una nueva alternativa J. Monleón Sancho, E. Romaguera, A. Romero, G. Higueras, I. Morcillo y S. Fuster
Abordaje no quirúrgico de los miomas sintomáticos. Métodos físicos. Embolización selectiva J. Estadella Tarriel, C. Soler Moreno, M. Campillo Ajenjo y R. Guerrero Vara
47
Abordaje de los miomas 55
Análogos de la GnRH en el tratamiento de los miomas Ester Ortiz Murillo* y Antonio Cano Servicio de Ginecología, Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia, España
RESUMEN
Palabras clave: Análogos de GnRH Mioma uterino Fibroma Leiomioma Tratamiento médico
Los miomas uterinos son tumores benignos muy frecuentes en la mujer y pueden presentar sintomatología importante hasta en el 20-50% de los casos. Cuando requieren actuación, su manejo tradicional ha sido la cirugía, histerectomía o miomectomía, aunque se han propuesto alternativas médicas, pues las intervenciones quirúrgicas se asocian con cierta morbimortalidad y conllevan coste sociosanitario. Dentro de su manejo farmacológico, los análogos de GnRH son los fármacos más conocidos y empleados, aunque sus indicaciones son limitadas por los efectos secundarios asociados a los tratamientos a largo plazo. Su indicación fundamental se basa en el tratamiento prequirúrgico, a histerectomía o miomectomía, y en casos seleccionados de pacientes próximas a la edad de menopausia o que deseen un manejo más conservador. Son capaces de disminuir de manera significativa el volumen uterino, el tamaño del mioma y sus síntomas acompañantes. Su principal desventaja, sin embargo, radica en la reversibilidad de su efecto al suspender el tratamiento, junto con los efectos secundarios asociados al hipoestrogenismo, tales como síntomas climatéricos y pérdida de masa ósea. Las terapias “add-back”, que asocian estrógenos en baja dosis al aGnRH, permiten prolongar su uso gracias a la disminución de los efectos secundarios sin afectar a los beneficios. © 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
GnRH analogues for the treatment of fibroids ABSTRACT
Keywords: GnRH analogues Uterine fibroid Fibroma Leiomyoma Medical treatment
Uterine fibroids are benign tumors that are very common in women and may present significant symptoms in 20%-50% of cases. When they require action, their traditional management has been surgery (hysterectomy or fibroidectomy); however medical alternatives have been proposed, given that surgery is associated with a certain morbidity and mortality and involves healthcare costs. Within the pharmacological management of uterine fibroids, GnRH analogues are the best known and most commonly used drugs, although their indications are limited by the side effects associated with long-term treatment. Their primary indication is based on preoperative treatment (to hysterectomy or fibroidectomy) and in selected cases of patients close to menopause or who want more conservative management. These analogues are able to significantly reduce the uterine volume, the size of the fibroid and their accompanying symptoms. Their main disadvantage, however, lies in the reversibility of their effect when treatment is discontinued, along with the side effects associated with hypoestrogenism, such as climacteric symptoms and loss of bone mass. “Add-back” therapies, which associate low-dose estrogens to aGnRH, allow for extended use thanks to decreased side effects without affecting the benefits. © 2013 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción Los miomas uterinos son los tumores pélvicos benignos más frecuentes en la mujer, presentes en el 25-40% de las mujeres en edad reproductiva. Su fisiopatología es compleja, pero es evidente su base genética y el papel que en su fisiopatología juegan los esteroides
*Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (E. Ortiz Murillo). 0025/7753$ - see front matter © 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
sexuales1. El crecimiento del mioma y su mantenimiento está influenciado por la acción de los estrógenos2, y se han descrito receptores de estrógenos y progesterona en el tejido miomatoso3. Aunque son tumores benignos pueden presentar hasta en un 2050% de los casos síntomas importantes, como hipermenorreas anemizantes, dolor pélvico, síntomas compresivos (urinarios e intestinales) y asociarse a complicaciones obstetricoginecológicas como esterilidad, aumento de la tasa de aborto o de parto pretérmino4. Hay estudios5 que demuestran que los valores circulantes, tanto de estradiol como de progesterona, no son necesariamente más ele-
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MIOMETRIO Efecto estimulador sobre el crecimiento del mioma
EGFR ESTRÓGENOS
Efecto inhibidor sobre el crecimiento del mioma
PDGF ACTIVINA MIOSTATINA MIOMA
MIOMETRIO
IGF-I EGF
PROGESTERONA
TGF-β3
Figura 1. Actuación de las hormonas esteroideas y de los factores de crecimiento sobre la formación y crecimiento de los miomas: los estrógenos y la progesterona producidos por el ovario regulan la expresión de diferentes factores de crecimiento del miometrio. Estos factores de crecimiento tienen una acción inhibitoria o estimuladora de la proliferación y crecimiento del mioma. EGF: factor de crecimiento epidérmico; EGFR: receptor del factor de crecimiento epidérmico; IGF-I: factor de crecimiento insulínico tipo I; PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas; TGF-β3: factor de crecimiento transformante beta 3.
Qué son los análogos de la GnRH
namiento del eje hipotálamo-hipófisis-ovario ha ido aumentado. En los años sesenta se consiguió conocer la estructura de la GnRH, un decapéptido sintetizado por las células de hipotálamo anterior y medio-basal (área preóptica, núcleo paraventricular y arcuato) que, a través del sistema porta hipotálamo-hipofisario, alcanza sus células diana de la hipófisis anterior. Allí se une a su receptor estimulando la síntesis y liberación de la hormona foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH) (fig. 2). La GnRH natural se inactiva con rapidez, presentando una vida media muy corta (3-5 min) y con una afinidad a los receptores de membrana relativamente baja. El conocimiento de la estructura molecular de la GnRH permitió la creación de análogos sintéticos derivados de la sustitución peptídica en la posición 6 y 10 de la estructura de aminoácidos del decapéptido original10. La sustitución de estas posiciones resulta en compuestos que son entre 40 y 200 veces más potentes que la GnRH nativa. Además, su vida media era considerablemente más larga. Todo ello se supuso que redundaría en una producción óptima de gonadotropinas. Sin embargo, los estudios de Knobil en 198011 demostraron que la liberación pulsátil de GnRH es necesaria para su actividad estimuladora, de manera que variaciones en el ritmo y cantidad darían lugar a la acción paradójicamente contraria (acción inhibidora). Puesto que los aGnRH presentan una gran afinidad por el receptor de GnRH y una vida media más larga, se encontró que, de acuerdo con lo anterior, producen inicialmente un aumento en la liberación de gonadotropinas (efecto “flare up”), pero tras ello aparece un efecto inhibitorio por desensibilización de los receptores de GnRH de la hipófisis anterior. En poco más de 1 semana se produce un descenso de los valores de FSH y LH y un estado de hipoestrogenismo12.
Bases fisiológicas
Variedad molecular de aGnRH
Desde que en 19289 se demostró la estimulación de la función gonadal con orina de una mujer gestante, el conocimiento del funcio-
Se han sintetizado varios aGnRH modificando la molécula nativa; así, la sustitución en la posición 6 utilizando D-serina da lugar al aná-
vados en mujeres con miomas, sino que estas presentan una especial sensibilidad a la acción estrogénica de las células uterinas que van a desarrollar un mioma, presentando un mayor número de receptores estrogénicos y también de progesterona. Evidencias más recientes han demostrado que esta acción esteroidea se vehiculiza en buena parte a través de una cascada de factores de crecimiento, cuyo papel específico aún es insuficientemente conocido6 (fig. 1). Se han descrito mecanismos genéticos y moleculares relacionados con la etiología del mioma1. Algunos autores han demostrado una sobreexpresión de aromatasa p-450 y de estrógeno sintetasa en el tejido miometrial7, lo que podría dar lugar a un mecanismo autocrino/paracrino de crecimiento del mioma. El tratamiento de los miomas uterinos sintomáticos suele ser quirúrgico, bien histerectomía o miomectomía si se desea preservar la fertilidad, aunque hay opciones de tratamiento farmacológico. Entre estas alternativas están los análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (aGnRH), un grupo de fármacos sobre los que hay gran experiencia. La elección de un tratamiento u otro deberá ser individualizada para cada paciente basándose en la severidad de los síntomas, características y localización del mioma, edad y deseo genésico de la paciente. El objetivo del tratamiento médico con aGnRH es fundamentalmente la disminución temporal del tamaño del mioma, con la consiguiente reducción de sus síntomas, bien como paso previo a un tratamiento quirúrgico definitivo, bien para evitar la intervención quirúrgica en las mujeres con una edad cercana a la menopausia, o bien en aquellas que rechazan un tratamiento quirúrgico8.
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Glu
His
(1)
Trp
(2)
37
Ser
Tyr
(4)
(3)
(5) Gly (6)
H2N
Gly
(10)
Pro
Arg
(9)
(8)
Leu
(7)
Figura 2. Fórmula estructural y secuencia de aminoácidos de la molécula de GnRH. Arg: arginina; Glu: ácido glutámico; Gly: glicina; His: histidina; Leu: leucina; Pro: prolina; Ser: serina; Trp: triptófano; Tyr: tirosina.
logo buserelina, 15 veces más activo que la GnRH natural y con una vida media de 75 min. La sustitución por D-leucina da lugar a la leuprorelina, 15 veces más potente que la GnRH natural y con una vida media de 180 min. Estos compuestos son nonapéptidos, ya que sustituyen además a la glicina final. Otros análogos sintéticos son decapéptidos, ya que no sustituyen a la glicina final y solamente sustituyen a la glicina 6 con D-naftilamina (dando lugar a la nafarelina) y a la glicina 6 por D-triptófano (dando lugar a la triptorelina), siendo ambas 200 y 100 veces más activas que la GnRH, respectivamente, y con una vida media de 180 y 50 min. Pueden administrarse por vía subcutánea, intramuscular o intranasal, pero no pueden emplearse por vía oral, debido a que se degradan en el tracto digestivo. A su vez hay preparados depot de administración mensual o trimestral (tabla 1). Los aGnRH se han utilizado ampliamente en el campo de la medicina reproductiva para prevenir el pico de LH durante los ciclos de estimulación ovárica13 y también para el manejo de diversas patologías, como la endometriosis o los miomas uterinos que se limitan en un estado hipoestrogénico. Gracias a su efecto sobre la hipófisis, descrito anteriormente, la desensibilización de sus receptores es seguida de los objetivos deseados sobre el mioma: disminución de la vascularización uterina e hipoplasia de las fibras de músculo liso, lo que se sigue de disminución del tamaño del mioma y de sus síntomas acompañantes, tales como compresión urinaria o intestinal, hipermenorreas anemizantes, etc. Mecanismo de acción sobre el mioma Los aGnRH son capaces de disminuir en un 30-60% el volumen del mioma y alrededor del 50% del volumen uterino después de 3-6 meses de tratamiento. La máxima reducción se consigue relativamente pronto, tras los primeros meses de tratamiento14, por lo que las pacientes que no hayan obtenido resultados tras los primeros 3 meses no van a obtener beneficios prolongando el tratamiento. El primer estudio publicado que demostró la disminución del tamaño del mioma con los aGnRH fue publicado por Filicori en 198315. Posteriormente han aparecido una serie de estudios, aleatorizados y no aleatorizados, que han confirmado la eficacia de los aGnRH en la disminución del tamaño y síntomas de los fibromas16-18. El mecanismo de acción por el que los aGnRH desarrollan su acción parece ligado al hipoestrogenismo que sigue al ya comentado
Tabla 1 Análogos de GnRH más frecuentemente empleados Nombre
Vía de administración
Dosis
Buserelina
Subcutánea
Liberación retardada/2-3 meses
Inhalada
150 /3 veces al día
Goserelina
Subcutánea
3,6 mg/mensual
Leuprorelina
Subcutánea o intramuscular
3,75 mg/mensual
Nafarelina
Inhalada
11,25 mg/trimestral 200 /2 veces al día
descenso de los valores séricos de gonadotropinas. Tras ello hay un incremento de la apoptosis y un descenso de la angiogénesis y mecanismos variados de inflamación en el tejido miomatoso19. También se postula un efecto directo del aGnRH sobre el receptor, cuya expresión se ha descrito en células miomatosas20. En todos estos procesos se ha descrito la participación de diferentes cascadas de proteínas y factores de crecimiento a nivel intracelular, tales como el EGF (factor de crecimiento epidermal) y los IGF-I y II (factor de crecimiento insulin-like) (para revisión, ver Wu et al21 y Maruo et al22). Shozu et al7 añadieron que los aGrRH son capaces de inhibir la expresión de aromatasa p-450 en las células miometriales, sugiriendo un mecanismo de supresión in situ estrogénica adicional a la supresión hipotálamo-hipofisaria. Una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados que comparan el uso de análogos de GnRH frente a placebo23 en el tratamiento prequirúrgico de los miomas, confirmó que los aGnRH reducen el volumen uterino y del mioma de manera significativa. En todos los casos se observó una disminución leve de la densidad mineral ósea recuperando los valores basales a los 3 meses de finalizar el tratamiento. También, en todos los casos, las pacientes que habían llevado tratamiento previo a la cirugía con aGnRH presentaron cifras de hemoglobina y hematocrito prequirúrgico más altas que las pacientes tratadas con placebo. Desde el punto de vista clínico, las pacientes tratadas con aGnRH presentaron una disminución de los síntomas asociados al mioma (dolor pélvico, dismenorrea, etc.) de manera significativa, pero un aumento de los síntomas climatéricos (sofocos, sequedad vaginal, etc.) con una odds ratio (OR) de entre 4 y 8,3.
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Efectos secundarios El hipoestrogenismo sostenido induce síntomas climatéricos (sofocos, sequedad vaginal, cefalea) y pérdida de masa ósea que van a limitar la duración del tratamiento. Ambos son reversibles tras el cese del tratamiento. En el caso del segundo suele ser de pequeña magnitud (pérdida de masa ósea entre el 3,8 y el 6%)24,25 y en algunos estudios incluso sin significación estadística26. Debido al efecto “flare-up”, los síntomas de compresión pueden aumentar levemente al iniciar el tratamiento debido a un aumento del tamaño del mioma, previo a la desensibilización del eje hipotálamo-hipofisario. Entre las desventajas del tratamiento médico debe mencionarse el retraso en el diagnóstico de un leiomiosarcoma, al no disponer de un estudio histológico. Estos casos deberían sospecharse en las pacientes que no presentan respuesta durante el tratamiento, aunque la baja frecuencia de esta patología en pacientes premenopáusicas permite el uso de aGnRH en este grupo de pacientes con aceptable seguridad. Junto a ello, otra desventaja es la antes mencionada reversibilidad, con vuelta al estado previo a los 3-4 meses de haber finalizado el tratamiento. Junto a los efectos secundarios, esto limita su uso a largo plazo. Indicaciones del tratamiento de los miomas con análogos de GnRH Las principales indicaciones actuales del tratamiento médico de los miomas con aGnRH son: 1. Tratamiento prequirúrgico. – Previo a histerectomía, con el doble objetivo de disminuir la pérdida sanguínea intraoperatoria, debido a la disminución de la vascularización uterina, y de mejorar la anemia prequirúrgica23. La reducción del tamaño del mioma permite, además, una menor dificultad quirúrgica, sobre todo en miomas de gran tamaño o en localización ístmica o lateral. Ello podría permitir un menor tiempo quirúrgico y optar por otras vías de acceso menos agresivas que la laparotomía, como la vía laparoscópica o la vaginal27. También puede permitir la transformación de la indicación quirúrgica a miomectomía en las pacientes que deseen conservar el útero. La menor pérdida hemática intraoperatoria no se ha encontrado en el caso de la miomectomía23. – Previo a miomectomía, pues facilita la resección histeroscópica de los miomas submucosos y también mejora el abordaje del mioma, permitiendo el acceso laparoscópico al disminuir el tamaño del mioma28,29. Algunos autores no recomiendan su uso prequirúrgico debido a que aumentan la dificultad de delimitación y enucleación adecuada del plano entre el mioma y el miometrio, dificultando la cirugía, y porque puede aumentar el índice de recidiva de los miomas, ya que los miomas pueden ser tan pequeños después del tratamiento médico, que resulten ilocalizables en el acto quirúrgico, pudiendo recuperar su tamaño original al finalizar el tratamiento. La tasa de complicaciones postoperatorias disminuye en el grupo de la histerectomía tratada previamente con aGnRH (OR: 0,62; intervalo de confianza del 95%, 0,4-0,97)23, pero no en los casos de miomectomía. 2. Tratamiento en casos especiales. Mujeres perimenopáusicas con miomas sintomáticos, en espera de la menopausia natural para evitar una intervención quirúrgica no exenta de complicaciones. Terapia add-back Para evitar los efectos secundarios de estos fármacos se han postulado varias alternativas al tratamiento con aGnRH, fundamental-
mente el uso de terapias add-back. Consisten en la adición de otros fármacos con acción estrogénica, una vez completados los 3 meses con análogos solos, a fin de permitir un tratamiento a más largo plazo sin riesgo de osteoporosis o sofocos30. Esta sería una buena alternativa de tratamiento en mujeres con una edad próxima a la menopausia o en las que presentaran un elevado riesgo quirúrgico o no desearan una intervención. Este protocolo de tratamiento se basaría en la hipótesis del umbral estrogénico2, según la cual hay una mínima dosis de estradiol necesaria para generar una respuesta en los diferentes órganos diana, según la sensibilidad de estos a las concentraciones de estradiol. Esta sensibilidad a los estrógenos se correspondería con 3 escalones: – Zona A. Valores > 50-60 pg/ml estimulan y mantienen el crecimiento de cualquier tejido dependiente de estrógeno: epitelio vaginal, endometrio, mioma, endometriosis, etc. – Zona B. Valores entre 30-40 pg/ml serían insuficientes para estimular el crecimiento de los miomas o la endometriosis, pero suficientes para mantener la masa ósea. – Zona C. Valores < 20 pg/ml no son capaces de estimular el tejido dependiente de estrógeno y se asocian con una pérdida de la masa ósea. Existiría, por tanto, una zona intermedia (30-40 pg/ml) que constituiría la ventana terapéutica: no estimula el crecimiento del mioma pero es suficiente para evitar la pérdida de masa ósea y la sintomatología hipoestrogénica. Esta cifra se corresponde con la que se alcanza con el tratamiento hormonal en la posmenopausia. También se han descrito otros regímenes de terapia add-back con otros fármacos como progestágenos solos, estrógenos, tibolona o raloxifeno31. Ejemplos de pautas de terapia add-back – Progestágenos. La adición de acetato de medroxiprogesterona al tratamiento con aGnRH parece útil, pues reduce los síntomas climatéricos y permite prolongar más tiempo el tratamiento, aunque no se han estandarizado las dosis óptimas a seguir y algunos autores sugieren que la acción progestágena puede limitar la acción supresora del aGnRH32. – Estrógenos. El riesgo de hiperplasia endometrial asociado al uso de estrógenos solos sin compensación de gestágenos limita el uso como terapia add-back de los aGnRH33. – Combinaciones de estrógenos/progestágenos. Su asociación al aGnRH permite prolongar el tratamiento mejorando los efectos secundarios, aunque otros autores encuentran resultados comparables al uso de progestágenos solos34. – Tibolona. Hay datos que muestran que su asociación con aGnRH en el tratamiento de los miomas disminuye los sofocos y previene la pérdida de masa ósea35. – Raloxifeno. Su asociación con aGnRH disminuye la pérdida de masa ósea de manera significativa, aunque no tiene efectos sobre los síntomas climatéricos36. Coste-efectividad del tratamiento preoperatorio con aGnRH Aparte de ser un problema médico importante, el tratamiento de los miomas supone un elevado coste económico, ya que la indicación quirúrgica por miomas constituye una de las más frecuentes en mujeres premenopáusicas. En Estados Unidos se producen más de 600.000 histerectomías al año por este motivo, lo que supone morbilidad con una tasa de complicaciones de entre el 0,4 y el 1,8% (sobre todo de vías urinarias, intestinal o vascular)37 y con elevado impacto económico, calculándose un gasto de 2,2 millardos de dólares al año38. Estudios de coste-efectividad sobre el uso preoperatorio de
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aGnRH no demuestran beneficios de su uso desde el punto de vista puramente económico39. Sí se ha descrito una menor estancia hospitalaria (–1,1 días) de las pacientes tratadas prequirúrgicamente a la histerectomía con aGnRH, pero no en el caso de miomectomías40. Conclusiones El empleo de los aGnRH en el tratamiento de los miomas sintomáticos ha sido ampliamente estudiado. A corto plazo se consideran un tratamiento efectivo. Su papel se centra en la preparación preoperatoria o en casos en que se quiera evitar la intervención quirúrgica. La bibliografía disponible ha demostrado una reducción significativa del tamaño del mioma durante el tratamiento y de los síntomas derivados de este, aunque esta mejoría desaparece pronto al finalizar el tratamiento. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Levy G, Hill MJ, Beall S, Zarek SM, Segars JH, Catherino WH. Leiomyoma: genetics, assisted reproduction, pregnancy and therapeutic advances. J Assist Reprod Genet. 2012;29:703-12. 2. Friedman AJ, Lobel SM, Rein MS, Barbieri RL. Efficacy ant safety considerations in women with uterine leyomyomas treated with gonadotropin releasing-hormone agonist; The estrogen hypothesis. Am J Obstet Gynecol. 1990;163:1114-9. 3. Vollenhoven BJ, Pearce P, Herington AC, Healy DL. Steroid receptor binding and messenger RNA expression in fibroids from untreated and gonadotrophinreleasing hormone agonist pretreated women. Clin Endocrinol. 1994;40:537-44. 4. Sunkara S, Khairy M, El-Toukhy T, Khalaf Y, Coomarasamy A. The effect of intramural fibroids without uterine cavity involvement on the outcome of IVF treatment: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2010;25:418-29. 5. Maheux R, Lemay-Turcot L, Lemay A. Daily follicle-stimulating hormone,luteinizing hormone, estradiol and progesterone in ten women harboring uterine leiomyomas. Fertil Steril. 1986;48:205-8. 6. Ciarmela P, Islam MS, Reis FM, Gray PC, Bloise E, Petraglia F, et al. Growth factors and myometrium: biological effects in uterine fibroid and possible clinical implications. Hum Reprod Update. 2011;17:772-90. 7. Shozu M, Sumitani H, Segawa T, Yang H, Murakami K, Inoue M. Inhibition of in situ expression of aromatase P450 in leiomyoma of the uterus by leuprorrelin acetate. J Clin Endocrinol Metal. 2001;86:5405-11. 8. Steward EA. Uterine fibroids. Lancet. 2001;357:293-8. 9. Ascheim S, Zondek B. Hypophysenvorderlappen hormone und ovarial hormone im Harn vos Shargeren. Klinische Wochenschrift. 1927;6:13-21. 10. Labrie F, Savary M, Coy DH, Coy EJ, Schally AV. Inhibition of luteinizing hormone release by analogs of luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) invitro. Endocrinology. 1976;98:289-94. 11. Knobil E. The neuroendocrine control of the menstrual cycle. Rec Prog Hormone Res. 1980;36:53-88. 12. Conn P, Crowley W. Gonadotropin-relasing hormone and its analogs. An Rev Med. 1994;45:391-405. 13. Hayden C. GnRH analogues: applications in assisted reproductive techniques. Eur J Endocrinol. 2008;159:17-25. 14. ACOG practice bulletin. Alternatives to hysterectomy in the management of leyomiomas. Obstet Gynecol. 2008;112:387-400. 15. Filicori M, Hall DA, Loughlin JS. A consecutive aproach to the manegement of uterine leiomyoma: pituitary desensitization by a luteinizing hormone-releas¡ng hormone analogue. Am J Obstet Gynecol. 1983;147:726-7. 16. Healy D, Lawson S, Abbott M. Toward removing uterine fibroids without surgery: subcutaneous infusion of a luteinizing hormone releasing agonist commencing in the luteal phase. J Clin Endocrinol Metabol. 1986;63:619-25.
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