- Email: [email protected]
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19
Enciclopedia Médico-Quiru´rgica – E – 5-039-C-15
E – 5-039-C-15
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19 C Azzari G Donders
Resumen. – En los años setenta, tres equipos de investigadores descubrieron partículas virales similares en muestras de sangre cuando intentaban aislar el virus de la hepatitis B (VHB) [1, 2, 3]. Estos virus se parecían a las variantes no humanas de parvovirus que provocan infecciones transplacentarias en animales. En 1975, la variante humana de este parvovirus recibió el nombre de «B19», el código de la muestra que contenía el aislado original de Cossart et al [16]. Así pues, esta denominación no hace referencia alguna a las características biológicas del virus. Se asoció por primera vez el virus a una enfermedad cuando fue detectado, de forma fortuita, en el suero de un niño que presentaba una crisis hipoplásica [35]. Más tarde, durante una epidemia de la supuesta «5.ª enfermedad» que tuvo lugar en 1983, se identificaron anticuerpos IgM específicos en el suero de 30 niños [3]. En 1984, se estableció por primera vez que el parvovirus B19 era la causa del eritema infeccioso [4]. El diagnóstico prenatal y el tratamiento paliativo de la anasarca fetal causada por la infección del parvovirus B19 se describieron en 1989 [34]. © 2004 Elsevier SAS, Parı´s. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: parvovirus B19, anasarca fetal.
Características virales El parvovivurs B19 pertenece a la familia Parvoviridae. Es un virus monocatenario y sin envoltura, de 22 nm, que sólo posee genoma y proteínas, por lo que tiene una autonomía reproductiva limitada (fig. 1). Para replicarse, los parvovirus necesitan células huéspedes que se dividan de forma activa y un receptor adecuado para la penetración viral, lo que determina su tropismo [10]. Las proteínas de la cápside se disponen con una simetría icosaédrica y rodean un genoma de unos 5.110 nucleótidos, cuya secuencia se obtuvo en 1986 [42]. En un estudio más reciente, se describieron 5.596 pares de bases. La parte derecha del genoma codifica las proteínas estructurales VP1 y VP2; esta última es la proteína más importante de la cápside. Una manipulación genética de la porción del genoma que codifica VP1 y VP2 puede hacer que se produzcan cápsides vacías, un descubrimiento que se está explotando para elaborar una vacuna. También han resultado fructíferas las aplicaciones diagnósticas de los antígenos recombinantes VP1 y VP2 producidos en los baculovirus expression systems (sistemas de expresión de baculovirus) [8]. El B19 es uno de los virus más resistentes que se conocen: puede soportar valores de pH de 3,5 y resiste a la desnaturalización, incluso tras 1 hora de calor a 56 °C [44].
1
Diagrama esquemático del parvovirus B19.
Epidemiología PREVALENCIA
La infección por el parvovirus B19 se extiende por todo el planeta. Puede producirse en cualquier estación, tanto de forma epidémica como causando casos esporádicos [15]. En toda Europa, alrededor del 65% de las mujeres en edad fértil presenta pruebas serológicas que demuestran una infección previa por el parvovirus B19, quizá con excepción del sur del continente, donde la prevalencia parece algo más baja (fig. 2). En los climas templados, el número de epidemias parece aumentar en invierno y primavera.
¶ Modos de transmisión Chiara Azzari Gilbert Donders: MD, Ph D, Departement of Gynaecology, Gasthuisberg Hospital, Ketholske Universiterit Leuven, Belgium.
El parvovirus B19 se transmite sobre todo por vía respiratoria. En la saliva se han detectado cantidades de ADN viral similares a las presentes en la sangre [22]. Los
E – 5-039-C-15
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19
2 Prevalencia de anticuerpos IgG contra el parvovirus humano B19 en mujeres en edad fértil de los países europeos. pacientes con eritema infeccioso (EI) dejan de ser infecciosos por las vías normales cuando aparece la erupción [2]. Se ha descrito la transmisión del virus a través de los hemoderivados [52].
¶ Factores de riesgo (cuadro I) En instituciones como las escuelas y centros de recreación escolares, las epidemias de EI pueden persistir durante meses, y perdurar hasta que se cierran durante las vacaciones de verano [25]. Los derivados de la sangre pueden contener partículas virales, ya que no suele investigarse en ellos la presencia de esta infección; por tanto, deben ser considerados como una posible fuente de transmisión. Para minimizar el riesgo de transmisión del parvovirus B19, se puede recurrir al tratamiento térmico de los hemoderivados o a otros métodos de inactivación, pero no anulan por completo la posibilidad de transmisión [41], que también puede producirse por vía transplacentaria. Sin embargo, como el virus circula principalmente entre la población infantil, no hay que despreciar la posibilidad de una transmisión del hijo a la madre, sobre todo en los casos de niños menores de 10 años. Casi todos los niños desarrollan
Ginecología
la inmunidad entre los 4 y 10 años [15]. A partir de ese momento, la prevalencia aumenta con la edad y por esta razón, mientras que a los 5 años suele ser inferior al 5%, a los 10 años la seroprevalencia es de alrededor del 20%, a los 20 años es del 40% y supera el 50% en los adultos [15]. En Lieja (Bélgica), la prevalencia de la IgG frente al parvovirus B19 fue del 68,5% en 200 muestras consecutivas tomadas de manera sistemática durante el puerperio de mujeres que habían parido en el hospital de la Universidad de Gasthuisberg [17]. La seropositividad aumentaba el 0,73% cada año, lo que correspondía a una tasa anual de seroconversión del 2,3% o del 3% por embarazo en las mujeres que no tenían anticuerpos [17]. No obstante, el riesgo de infección también se relaciona con los brotes epidémicos periódicos. Koch et al detectaron anticuerpos IgG frente al parvovirus B19 en 80 de 158 mujeres (51%), frente a los 47 casos de los 128 varones (38%, p < 0,05) [1]. El riesgo de infección por parvovirus B19 es mayor en las mujeres seronegativas que en los hombres, ya que éstas suelen tener contactos más intensos con los niños y pertenecen con mayor frecuencia a profesiones de «alto riesgo». Para establecer la naturaleza exacta de esta «condición de alto riesgo», se han realizado numerosos estudios. Gillespie [24] y Adler [1] demostraron que el porcentaje de seroconversión era mayor en los maestros de la junior school (primeros años de la enseñanza secundaria) o de guarderías que en los profesores de cursos superiores (5,2% frente al 2,4%). En una epidemia no se produjo ningún caso de seroconversión entre los profesores de enseñanza secundaria, mientras que se observaron 10 seroconversiones (23%) entre los 44 profesores de la junior school hubo 10 seroconversiones (23%) y otras cinco (31%) en los 16 maestros de la guardería [30]. En otro estudio, el riesgo de infección de las personas que trabajaban en instituciones asistenciales fue escaso en comparación con el de los maestros, en los que el riesgo de seroconversión fue 7 veces mayor (2,9% frente al 0,4%) [1]. Durante la epidemia, este porcentaje de seroconversión aumentó de forma considerable [1].
Manifestaciones clínicas y patogenia general PATOGENIA
¶ Período de incubación El período de incubación de la infección por parvovirus B19 es de 10 días. Al tener limitada la capacidad de replicación, este pequeño virus utiliza las fases mitóticas de la célula huésped, desde el final de la fase S al inicio de la G2. Gran
Cuadro I. – Factores de riesgo de infección por el parvovirus B19 humano en la mujer embarazada. Aumento del riesgo
Disminución del riesgo
Edad
Edad precoz
Edad más avanzada
Número de niños en el domicilio
Niños que inician la escolarización
No hay niños o son mayores
Profesión
Profesora de escuela maternal o primeros años de la enseñanza primaria
Epidemias
Período epidémico
Ausencia de epidemia
Hemoderivados
Productos no tratados con calor (eritrocitos, plaquetas)
Productos tratados con calor (como el plasma congelado)
* En la mujer, la prevalencia de los anticuerpos aumenta con la edad. Por tanto, el riesgo de infección es mayor en las mujeres más jóvenes.
2
Ginecología
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19
E – 5-039-C-15
3 Características clínicas y alteraciones hematológicas: ADN del parvovirus B19 y serología desde el día de la inoculación.
parte de los conocimientos actuales sobre la patogenia procede de los estudios efectuados con inoculación nasal del virus a voluntarios [2] . El B19 se transmite por la vía respiratoria. Unos días después del contagio, se produce una viremia que dura alrededor de 8 días, durante los cuales el paciente es muy infeccioso. El virus muestra predilección por las células humanas progenitoras de los eritrocitos localizadas en la médula ósea, así como en el hígado fetal. Una vez infectadas estas células, adoptan el aspecto de «células linterna» debido a sus inclusiones, y sufren una lisis. Por ello, durante el período de viremia, se observa una caída brusca del número de reticulocitos que precede a la disminución del recuento de eritrocitos y de la concentración de hemoglobina. Los eritrocitos pueden desaparecer por completo de la circulación periférica y la cifra de hemoglobina desciende a una media de 1 g/100 ml. Al mismo tiempo se observa una reducción transitoria del número de linfocitos, granulocitos y plaquetas. El antígeno del grupo sanguíneo P es un receptor del parvovirus B19, por lo que las personas que no lo poseen muestran una resistencia natural a la infección [10] . Sin embargo, los fenotipos P negativos son muy raros.
4
Erupción eritematosa facial típica del parvovirus B19, con el aspecto «de mejillas abofeteadas».
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La infección suele pasar inadvertida. Los síntomas son parecidos a los de la gripe: catarro, adenopatía, fiebre moderada, fatiga y mialgias. Transcurridos 4 días, puede aparecer la erupción, que coincide con el momento en que comienzan a detectarse los anticuerpos IgM frente al parvovirus B19 en el suero; ya que los anticuerpos IgG aparecen varios días más tarde (fig. 3). Estos últimos persisten durante toda la vida, lo que garantiza la protección frente a la reinfección [24]. La aparición simultánea de la erupción y los anticuerpos indica la participación de mecanismos inmunitarios en el desarrollo de la primera. Las manifestaciones clínicas de la infección dependen de la edad del paciente. En el adulto, la erupción afecta sobre
todo al tórax y a las extremidades, y la poliartralgia es más frecuente. En los niños, la «5.ª enfermedad» suele ser benigna y se caracteriza por una erupción facial maculopapulosa y eritematosa intensa, que afecta sobre todo a las mejillas. El dorso de la nariz y la región de la boca suelen permanecer indemnes, lo que originó la descripción clínica de «mejillas abofeteadas» (fig. 4). En los días siguientes, la erupción se extiende a las extremidades y al tronco (fig. 5). La lesión cutánea puede ser pruriginosa y, al cabo de 1 semana, se hace reticulada o en «escamas», a medida que las regiones centrales se difuminan (fig. 6). 3
E – 5-039-C-15
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19 5
La erupción eritematosa de los miembros se debe al B19.
Ginecología
En los pacientes con anemias crónicas como la drepanocitosis, la infección por parvovirus B19 puede provocar una crisis aplásica aguda, que suele ser transitoria. La afectación del corazón es infrecuente. No obstante, el parvovirus B19 puede producir una miocarditis aguda con insuficiencia cardíaca, que puede ser congénita en los casos de infección intrauterina [34]. En el adulto se diagnostican también bloqueos auriculoventriculares y síndromes de Stokes-Adams [13]. La afinidad por las células de división rápida, sobre todo por las de la médula ósea, explica la disminución en la concentración de hemoglobina (Hb) que no suele ser clínicamente significativa en el adulto. Sin embargo, en las mujeres embarazadas, el parvovirus B19 puede atravesar la placenta y provocar en el feto una pérdida de hematíes que pone en peligro su vida. El diagnóstico diferencial debe hacerse con el gran número de erupciones infecciosas y no infecciosas enumeradas en el cuadro II.
Diagnóstico SEROLOGÍA
6
Después de algunos días, la erupción eritematosa debida al parvovirus B19 adopta un aspecto «escamoso». Tras haber desaparecido durante varias semanas, ciertos estímulos específicos pueden provocar la reaparición de la erupción.
Durante varias semanas, ciertos estímulos, como un cambio de clima, el estrés emocional o el sol pueden provocar la reaparición de la erupción.
¶ Evolución de la enfermedad La infección aguda provocada por el parvovirus B19 no suele complicarse (self-limiting [autolimitada]). Sin embargo, en menos del 10% de los niños y más de la mitad de los adultos aparecen artralgias en las extremidades y en las manos [28]. Las lesiones articulares suelen ser simétricas y la tumefacción y el dolor pueden limitar bastante el movimiento de los dedos, manos, rodillas y codos. Los síntomas articulares son a veces la única manifestación de la infección aguda. En los adultos con IgM frente al virus B19, se encontró un 12% de casos de sinovitis, de los que menos del 25% se asoció a erupción [45]. Al igual que sucede en el EI, el inicio de la artritis coincide con la elevación de los anticuerpos frente al parvovirus B19, lo que indica una relación causal entre la alteración articular y la respuesta inmunitaria del paciente. La artritis puede persistir durante meses e incluso años; se parece a la artritis reumatoide, una enfermedad que en ningún caso puede relacionarse con una infección previa o actual por el parvovirus B19. 4
Los cultivos virales convencionales han resultado útiles hasta la fecha. Se han obtenido pequeñas cantidades de virus mediante propagación en cultivos de médula ósea humana, de sangre umbilical y de hígado fetal. En la actualidad, la mayor parte de los laboratorios universitarios y no universitarios de cierto tamaño determinan los anticuerpos IgG e IgM frente al parvovirus B19, lo que permite hacer un diagnóstico rápido. El diagnóstico de infección aguda se confirma por la detección de IgM frente al B19 en el suero a los 14 días, más o menos, de la infección, que suele coincidir con la aparición de la erupción o de los síntomas asociados. El anticuerpo puede persistir durante unos 4 meses. Para establecer el diagnóstico de seroconversión, puede ser necesario hacer otra determinación 2 semanas más tarde, ya que la IgG frente al parvovirus B19 aparece algunos días después que la IgM. En la mayor parte de los casos, ambas persisten durante años. La presencia de anticuerpos IgG indica una infección reciente o más lejana y su sensibilidad diagnóstica es del 99%. No obstante, en los pacientes inmunocomprometidos, la respuesta de los anticuerpos es imprevisible. IDENTIFICACIÓN DEL VIRUS
Las pruebas de hibridación ADN assays with labelled probes (análisis de ADN con sondas marcadas) y la polymerase chain reaction (reacción en cadena de la polimerasa, PCR) confirman la presencia del ADN viral. Estas pruebas se recomiendan para el estudio precoz de la sangre fetal y neonatal, cuando se sospecha una infección por parvovirus B19, como en los pacientes con inmunodepresión o los que desarrollan una crisis hipoplásica transitoria.
Consecuencias para el embarazo SIGNOS CLÍNICOS
La infección por parvovirus B19 suele pasar desapercibida durante la gestación porque la mayor parte de las mujeres embarazadas son asintomáticas o sólo presentan manifestaciones leves que no son específicas de este virus.
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19
Ginecología
E – 5-039-C-15
Cuadro II. – Diagnóstico diferencial de la enfermedad por parvovirus B19. Parvovirus B19 humano
Eritema infeccioso. «5.ª enfermedad.» Exantema maculopapuloso localizado primero en las mejillas y que se extiende luego a las extremidades y al tronco. Período de incubación de 10-14 días
Rubéola
Exantema maculoso, que se localiza primero en la cara para luego extenderse al cuerpo entero y a los miembros. Período de incubación de 15-21 días
Morbillivirus
Sarampión con exantema maculopapuloso que se localiza primero detrás de las orejas para extenderse luego a todo el cuerpo y a las extremidades. Período de incubación de 10-14 días
Virus del herpes humano 6 (VHH 6)
Exantema súbito = roseola infantum que provoca fiebre alta durante 3 días antes de la aparición del exantema maculopapuloso
Echovirus, enterovirus
El exantema es la manifestación más frecuente, pero también pueden aparecer pústulas, un síndrome petequial o una púrpura
Coxsackie A16 (CA 16) Enterovirus 71 (EV71)
Enfermedad mano-pie-boca con exantema y estomatitis. Las máculas iniciales evolucionan a vesículas
Virus de Epstein-Barr (VEB)
Mononucleosis infecciosa
Virus de la hepatitis B (VHB), un virus hepadna bicatenario
Exantema Hepatitis
Escarlatina (Streptoccocus)
Escarlatina, lengua de color frambuesa
Urticaria (alergia de tipo I)
Erupción urticariforme común
Exantema medicamentoso
Erupción leve
Vacunación Triple Vírica
Reacción a la vacuna triple vírica con exantema
Enfermedades de la sangre y de los vasos sanguíneos
Vasculitis Trombocitopenia Crisis aplásica transitoria Síndrome petequial «en guantes y calcetines» Infección crónica en pacientes inmunodeprimidos
Borrelia burgdorferi
Erupción maculopapulosa
Enfermedad de Lyme
Insuficiencia cardíaca congestiva
Infección por garrapatas
Miocarditis/pericarditis Bloqueo auriculoventricular y síncopes de Stokes-Adams
Gestaciones afectadas por otras infecciones virales o malformaciones
Anemia fetal Anasarca fetal Aborto espontáneo, mortinato o muerte neonatal
Dengue, virus Ross River y otros arbovirus
Enfermedades tropicales causantes de erupción
No obstante, la anasarca fetal suele producir una reducción de los movimientos fetales y una discordancia uterina positiva inexplicada. ENFERMEDAD FETAL
Durante la fase de viremia materna, el pequeño parvovirus B19 puede atravesar la placenta e infectar los normoblastos fetales que se dividen con rapidez, lo que causa una detención en la replicación de los hematíes. El feto es extremadamente vulnerable durante el segundo trimestre de gestación, porque su cifra de hematíes se multiplica por 34 y la vida media de los eritrocitos es muy breve. Una citólisis intensa provoca hemocromatosis en el hígado, pero también es posible la infección directa de las células hepáticas y miocárdicas, lo que puede determinar la transformación de una anasarca anémica grave en su forma mortal, secundaria a la miocarditis [33]. MORTALIDAD FETAL
En la literatura se han descrito 34 casos de muerte intrauterina producida por el parvovirus B19 [17]. En una epidemia que ocurrió en Flandes en 1992, se registraron cinco casos de anasarca no inmunitaria grave; en cuatro de ellos, el feto murió, mientras que en el quinto logró
sobrevivir (cuadros III, IV). El intervalo entre la infección materna y el desarrollo de anasarca fetal osciló entre 3 y 14 semanas. En el conjunto de los casos publicados, el intervalo medio es de 5 a 6 semanas, con límites de 1 y 14 semanas. No suelen transcurrir más de 1 a 2 semanas, con un máximo de 4 semanas, entre la aparición de los síntomas fetales y la muerte del feto. En un estudio multicéntrico alemán, se constató que el virus B19 fue el responsable del 2% del total de abortos espontáneos [40]. De las 36 gestantes cuyos fetos murieron como consecuencia de una infección intrauterina por parvovirus B19, 12 recordaban haber tenido contacto con un EI: en 7, el contacto había sido con una infección de sus propios hijos, 3 habían mantenido contactos profesionales y en los otros 2 casos no se dispuso de datos [ 1 7 ] . En general, los diagnósticos se hicieron durante el segundo trimestre (26/36, 72%), algunos se diagnosticaron en el primer trimestre (8/36, 24%) y sólo unos pocos en el tercero (2/36, 5%). Existen también series más recientes de anasarca fetal ocurrida en epidemias por el parvovirus B19. Yaegashi et al describieron 10 casos de anasarca por B19 en un período de 10 años. Estos casos se diagnosticaron entre las semanas 11 y 23 de la gestación [51] y en 6 de ellos, el foco de contagio había sido otro hijo de la familia. Forestier et al [21] y Kailasam et al [29] contribuyeron respectivamente con 13 y 5
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19
E – 5-039-C-15
Ginecología
Cuadro III. – Características clínicas de las mujeres infectadas durante la epidemia de 1992 en Flandes. Caso nº 1.
Edad
Contacto
GPA (?)
Hemoglobina (g/dl) (semanas)
Grupo sanguíneo autoinmunitario
Síntomas
Fetoproteína A (ng/nl)
Serología de infección * (mlU/nl)
30 años G3P2
Niño con erupción 22 s
Tos Resfriado común Fatiga Dolores articulares Diarrea
B+ FC/IC negativo
11,8 (30) 9,7 (31)
1,6 (28) (líquido tico)
VHS: inm
2.
32 años G3P2
Anestesia 12 s Amigdalitis Conjuntivitis Resfriado común Fiebre
Tos Dolores articulares LAC: a CL Neg FAN Neg
O+ FC/IC negativo
9,8 (26)
-
GB2V: inm
3.
25 años G2P1
Gripe del niño Enfermedad de Crohn 16 s
Amigdalitis Resfriado común Fatiga FAN Pos
A+ FC/IC negativo LAC/aCL negativo
11,2 (19)
24,6 (12)
VZV: inm VHS: inm
4.
23 años G1P0
Erupción en los dos padres 8s
Dolores de cabeza
P+ FC/IC negativo LAC LaCL negativo
10,2 (27)
-
Toxo: inm VEB: inm
5.
25 años G3P2
Niño con erupción Enfermera en un centro de día
Amigdalitis Resfriado común Dolores articulares Erupción eritematosa
A+ FC/IC negativo LAC LaCL negativo
12,6 (18)
43,9 (18)
Toxo: inm
amnió-
* Salvo que se indique lo contrario, la serología de las infecciones siguientes fue negativa: virus B de la hepatitis (VBH), virus de Epstein-Barr (VEB), virus del herpes simple (VHS), citomegalovirus (CMV), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), toxoplasmosis (Toxo), sífilis (WR). Todas las pacientes tenían títulos lo suficientemente altos como para protegerlas frente a la rubéola (>1/64). FC/IC: células fetales en la circulación materna y reacción de Coombs indirecta, LAC/aCL: anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina, FAN: factor antinuclear (en la misma paciente, los anticuerpos anticitoplásmicos también fueron positivos).
Cuadro IV. – Diagnóstico y tratamiento de la infección fetal por el parvovirus B19 durante la epidemia flamenca de 1992. Las amniocentesis y la obtención de muestras de sangre fetal se efectuaron en fetos que estaban vivos en el momento del diagnóstico de anasarca fetal grave. Feto
Recién nacido
Placenta
Ecografía
Amniocentesis
Sangre fetal
Tratamiento
Análisis de la situación y de los cromosomas
Cultivos
Inflamación de las vellosidades
Edema de las vellosidades
Eritropoyesis intravascular
Inclusiones virales
1.
30 s EP/H
0,32 (X2)
Hb 2,4 Hto 8,0 L 8011 P 31.000
Cesárea de urgencia Sección + Transfusión neonatal
46 XX 1.550 g Vivo Bien
Negativos
-
+
++
+
2.
26 s MIU / H
Inducción de prostaglandinas
46 XY 700 g
Enterococo Escherichia coli
-
+
++
+ (feto)
3.
19 s
Inducción de prostaglandinas
46 XY
Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens
-
+
++
+
MIU / H 4.
27 s EP / H
145 g 0,65 (X2)
Hb 3,0 Hto 9,3 L 64.570 P 53.000
5.
18 s H
MIU → Hb 10,8 Cesárea 29 s (parto)
46 XY 1.530 g Mortinato
Negativo
-
+
++
++
Inducción de prostaglandinas
46 XX 150 g
Negativo
-
+
++
++
EP: edema placentario, H: anasarca fetal, MIU: muerte intrauterina, Hb: hemoglobina (g/dl), Hto: hematocrito, L: leucocitos (/ml), P: plaquetas, DO 450: densidad óptica a 150nm, X2 zona en la escala de Robertson: parto inmediato o transfusión intrauterina.
6 casos de anasarca fetal diagnosticados por PCR del líquido amniótico. De estos 19 fetos, 8 murieron dentro del útero, a pesar de que 3 de ellos recibieron transfusiones intrauterinas. 6
SUPERVIVENCIA A LA ANASARCA FETAL
Las primeras series retrospectivas indicaban que la tasa de mortalidad en la anasarca por el virus B19 llegaba al 30% [7, 9] . En estudios prospectivos posteriores se calculó un
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19
Ginecología
porcentaje de transmisión transplacentaria del 33%, con una morbilidad fetal del 9% [27, 33]. En estudios multicéntricos llevados a cabo en el Reino Unido [27] y Alemania [40], se encontraron índices de exceso de pérdida fetal similares, del 11,8 y 11,7%, respectivamente, en el segundo trimestre de las gestaciones de mujeres infectadas por el parvovirus B19. Un metaanálisis de 165 casos de infección prenatal por B19 reveló un exceso de riesgo de mortalidad fetal del 10,2% en general y del 12,4% cuando la infección se había producido en las 20 primeras semanas del embarazo [51].
E – 5-039-C-15
7
Características ecográficas de la anasarca fetal secundaria al parvovirus B19 en el primer trimestre. En el segundo trimestre del embarazo, pueden encontrarse ascitis fetal, edema cutáneo, anasarca placentaria o derrame pericárdico.
DIAGNÓSTICO MATERNO
En los períodos epidémicos, es necesario hacer los estudios serológicos maternos lo antes posible durante el embarazo, debido al riesgo de desarrollo de anasarca fetal. El diagnóstico precoz de la infección aguda puede permitir la intervención en el momento adecuado y, en caso necesario, realizar una transfusión sanguínea intrauterina que, en algunos casos, puede salvar la vida del feto. También hay que considerar el diagnóstico diferencial, por ejemplo con la rubéola o la infección por enterovirus (cuadro II). TRANSMISIÓN VERTICAL
Morey et al descubrieron que el 27% (10/37) de los casos de anasarca fetal no inmunitaria sin malformaciones anatómicas eran positivos para el parvovirus B19, lo que representaba el 8% de todos los casos de anasarca fetal no inmunitaria. Mark et al [32] encontraron el virus B19 en el 15,6% (5/32) de los casos de anasarca, y Yaegashi obtuvo un porcentaje del 15,2% en un metaanálisis reciente [51]. Se han publicado tasas muy variables de transmisión transplacentaria, que van desde el 7 [37] al 24% [52] o al 33% [27], llegando incluso a un inverosímil 100% [47]. En Dinamarca, se calculó una incidencia de parvovirus B19 del 15,8% (9/57) en el conjunto de pérdidas fetales y del 40% (4/10) en el total de casos de anasarca fetal [11]. En el 44% (4/9) de los casos de embarazos infectados por B19, se observó anasarca fetal. Ninguno de los casos de anasarca se debió a incompatibilidad Rh. El hecho de que todos los casos de infección por B19 descritos en este estudio se produjeran entre agosto y diciembre indica la existencia previa de una epidemia [11], lo que podría explicar la elevada incidencia de infección en este estudio, en comparación con otros [7]. Posteriormente, se realizó un estudio prospectivo durante la epidemia por parvovirus B19 que se declaró en Copenhague en 1994. De las 3.628 mujeres observadas al comienzo del embarazo, el 65% estaba inmunizado. Se volvió a evaluar al 35% restante tras el parto y se observó que 46 de ellas (1,3%) habían contraído la infección por parvovirus B19 durante la gestación. Sólo dos habían presentado signos clínicos, y las pacientes con infección aguda fueron sometidas a un estudio ecográfico cada 15 días. Todas las mujeres, incluidas las 2 que habían presentado síntomas, tuvieron niños sanos [12]. [33]
DIAGNÓSTICO EN EL FETO
Cuando se diagnostica una infección en la madre mediante la detección de IgM o ADN específicos para el B19, o cuando se sospecha una infección tras un contacto de una madre seronegativa con un niño infectado, es necesario proceder a los estudios complementarios adecuados. A partir de las 3 semanas siguientes a la seroconversión materna, se recomienda hacer ecografías semanales. Pueden aparecer manifestaciones ecográficas y el diagnóstico de infección intrauterina puede determinarse ya en el primer (fig. 7) o en
el segundo trimestre. En los casos de anasarca aguda, es necesario realizar una amniocentesis y una cordocentesis. La infección intrauterina reciente se manifiesta por la presencia de IgM frente a B19 y una hemoglobina baja en la sangre fetal. Sin embargo, la ausencia de IgM antes de la semana 24 no permite descartar la posibilidad de infección y obliga a efectuar una PCR para detectar ADN en el líquido amniótico o en la sangre del cordón. Como los resultados de la PCR pueden llegar cuando ya sea demasiado tarde para tomar una decisión terapéutica sobre un feto cuyo estado se va deteriorando, debe recurrirse a otros parámetros. Para demostrar la presencia de los antígenos VP1 y VP2 en la sangre del cordón, se utilizan los análisis antigénicos del parvovirus B19; los resultados son rápidos (4 horas) y su correlación con los de la PCR es buena [23].
Conducta a seguir EMBARAZO Y PARTO
En muchos casos, la anasarca cede de manera espontánea sin necesidad de intervención. En otros, puede progresar y poner en peligro al feto a causa de la anemia. En ese caso, es necesario hacer una cordocentesis para medir la Hb fetal. En Estados Unidos, se hizo una encuesta entre 541 de los 1.623 miembros de la Society of Perinatal Obstetricians y se comprobó un porcentaje de resolución espontánea de la anasarca fetal del 34% [37] . En los fetos tratados con transfusión intrauterina, la tasa de mortalidad fue del 17%, cifra que ascendió al 30% en los fetos afectados que no recibieron transfusiones [37]. Todavía no se ha logrado un consenso estricto en lo que se refiere a la concentración de Hb que constituye el límite para recomendar una intervención intrauterina. En Bélgica, cuando la Hb fetal es igual o superior a 4 g/dl y el feto permanece estable, se recomienda la actitud conservadora, con evaluación diaria. En Dinamarca, el umbral a partir del cual se considera la posibilidad de intervención es de 6 g/dl. Sin embargo, incluso con concentraciones de hemoglobina tan bajas como 4 g/dl no habrá que temer alteraciones del desarrollo mental o físico del feto, siempre que la duración de la alteración no supere los 14 días. No obstante, una concentración de hemoglobina inferior a 4 g/dl o el deterioro del estado clínico fetal son indicaciones para una intervención urgente. A partir de la semana 28 y en función de las instalaciones neonatales de las que se disponga, el tratamiento recomendado es el parto por cesárea y la 7
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19
E – 5-039-C-15
Ginecología
8 Anasarca fetal mortal secundaria al parvovirus B19. En este caso es muy evidente la ascitis fulminante.
Cuadro V. – Caso de un recién nacido con anasarca fetal secundaria a infección por parvovirus B19, con recidiva por el virus 4 meses después del nacimiento. Se reseñan los anticuerpos contra el parvovirus B19 y el ADN viral de la madre y del hijo*. Los resultados de los anticuerpos presentados corresponden a la dilución más alta del suero que produjo una señal positiva. Madre Edad gestacional
Hijo
IgG
IgM
Edad posnatal
IgG
24 semanas 30 semanas
1.024 2.048
2.048 negativo
6 semanas 19 semanas
256 512
Puerperio
22 meses
2.048
negativo
negativo
transfusión posnatal inmediata [50]. Antes de la semana 28 es necesario recurrir a la transfusión intrauterina. En un caso se intentó aliviar una anasarca fetal extrema mediante aspiración de la ascitis con control ecográfico, sin transfusión intrauterina (K Carlsen, artículo en preparación). PUERPERIO
En la primera semana después del parto, se hará una determinación de la hemoglobina materna. Igualmente, se estudiará al recién nacido para descartar la presencia de anemia. Aunque la existencia de una miocarditis o de una infección viral persistente puede ser importante en determinados casos raros, la evolución clínica a los 5 años suele ser normal, tanto desde el punto de vista físico como mental. En el recién nacido se recomienda un seguimiento virológico y hematológico a largo plazo.
Consecuencias para el recién nacido DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Después de la infección fetal pueden distinguirse tres grupos. Un primer grupo son fetos infectados tras la seroconversión materna y portadores de IgG e IgM al nacimiento, pero que no manifiestan signos ni síntomas. En estos lactantes, los anticuerpos IgG anti B19 pueden persistir hasta los 9 meses de edad. Un segundo grupo de fetos desarrolla una forma benigna de anasarca. En estos casos, está justificado el tratamiento conservador y la curación suele ser completa en el momento del parto. 8
IgM negativo 256
ADN negativo positivo
El último grupo desarrolla una anasarca fetal fulminante que provoca la muerte intrauterina en menos de 1 semana, salvo que se intervenga a tiempo (fig. 8). En otros casos de anasarca entre las semanas 21 y 26, las concentraciones de hemoglobina medidas oscilaban entre cifras muy bajas de 2,0 y 5,2 g/dl [18, 49, 50]. Después de una a tres transfusiones sanguíneas intrauterinas, la evolución clínica fue buena. En etapas posteriores del embarazo, el tratamiento aconsejado es la transfusión después de un parto de urgencia con cesárea [18, 31, 39, 49, 50]. SECUELAS A LARGO PLAZO Y SEGUIMIENTO
Los datos disponibles sobre las secuelas a largo plazo de los niños con anasarca fetal grave son escasos. Donders et al [18] describieron el caso de un feto con hidropesía grave nacido por cesárea en la semana 31 de gestación, con sufrimiento fetal agudo y con una concentración de hemoglobina de 2,4 g/dl que volvió a los valores normales tras varias transfusiones neonatales (cuadro V). Después de que la IgM neonatal se hiciera negativa, sufrió una recidiva viral a los 4 meses con anemia asociada que obligó a nuevas transfusiones. A los 3 años, el desarrollo del niño era normal. Estos pacientes precisan un seguimiento a largo plazo, ya que no pueden descartarse con seguridad la persistencia a largo plazo ni las recidivas, aunque el desarrollo clínico parezca normal. Los estudios de casos esporádicos sugieren también un posible efecto teratógeno del B19 en el ser humano [48, 49]. PREVENCIÓN
Lo dicho hasta ahora indica claramente que la infección de las mujeres embarazadas por el parvovirus B19 es frecuente durante los brotes epidémicos. Del 25 al 30% de los casos, la
Ginecología
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19
infección se transmite al feto, que desarrolla anasarca en alrededor del 10% de los casos. De éstos, sólo un pequeño porcentaje presenta la anasarca en su forma grave, pero en estos casos son necesarias una hospitalización y una intervención inmediatas con el fin de evitar la muerte intrauterina. Como el riesgo de infección es mayor en la mujer, se recomienda la detección sistemática de la IgG en las epidemias de esta «5.ª enfermedad de la infancia», sobre todo en los cuerpos docentes. Las mujeres seronegativas deberán evitar los contactos con niños infectados y deberán pedir un permiso de varias semanas durante las epidemias. La detección sistemática de toda la población puede ser una opción para el futuro, pero no parece justificada en la actualidad. El coste sería demasiado alto con respecto al número de casos esporádicos de anasarca fetal potencialmente mortales. Sin embargo, durante las epidemias o tras un contacto puntual con un niño infectado, se recomienda el estudio serológico precoz de la IgG e IgM anti B19. Quizá en el futuro pueda hacerse la detección sistemática en todas las mujeres en su primer embarazo, como sucede con la rubéola. En esas circunstancias, las recomendaciones especiales y las pruebas complementarias necesarias tras un contacto o en una situación de riesgo sólo deberían aplicarse al 30 o 40% de la población femenina. Como la vía de transmisión más importante del virus son las secreciones respiratorias, una buena higiene puede reducir el riesgo. El uso de pañuelos desechables y el lavado frecuente de las manos después de los contactos con individuos que pueden estar infectados son técnicas sencillas y elementales de prevención primaria. Es necesario lavar a menudo los juguetes en las guarderías, sobre todo durante las epidemias, porque los niños corren el riesgo de infectarse a través de la saliva. Para las escuelas y guarderías, el Center for Disease Control (CDC) recomienda mantener informados a los padres y trabajadores acerca de las epidemias de B19 [14]. De esta forma, se podrá identificar a las personas con riesgo de sufrir complicaciones graves y remitirlas a sus médicos, que deberán establecer un seguimiento cuidadoso. En caso de hospitalización, se ha recomendado disponer de recursos
E – 5-039-C-15
para aislar a los pacientes potencialmente infectados. Estas recomendaciones parecen estar destinadas a los pacientes con crisis aplásicas confirmadas o posibles o con infecciones crónicas por B19, pero no a los enfermos de EI, pues se admite que, una vez desarrollada la erupción, el paciente deja de excretar el virus. La cuestión de las bajas laborales de los trabajadores sanitarios de alto riesgo es polémica. La profilaxis con inmunoglobulina puede ser eficaz en las personas en situación de riesgo, ya que la administración de inmunoglobulina en dosis altas ha producido efectos beneficiosos en los pacientes con infección crónica por B19. Existen preparados comerciales de inmunoglobulina que contienen anticuerpos frente al virus B19, pero no han sido estudiados de forma sistemática para investigar la presencia de anticuerpos neutralizantes. Se está desarrollando una vacuna contra el parvovirus B19 y los ensayos clínicos están en marcha [5]. En el futuro, la vacunación antes del embarazo de las mujeres que no poseen anticuerpos puede ser una solución profiláctica interesante y segura.
• El parvovirus B19 se transmite sobre todo por las partículas líquidas respiratorias. • El parvovirus B19 provoca la «5.ª enfermedad» de la infancia. • El 65% de las mujeres en edad fértil tiene anticuerpos IgG frente al parvovirus B19. • La búsqueda sistemática de anticuerpos frente al parvovirus B19 no es necesaria. • Durante las epidemias, resulta útil hacer las pruebas de detección de IgM e IgG frente a B19 al principio del embarazo. • La anasarca fetal se diagnostica por ecografía. • La anasarca fetal puede desaparecer de manera espontánea. • En los casos en los que peligra la supervivencia, es necesario recurrir a la intervención intrauterina. • Por el momento no existe una vacuna disponible.
Cualquier referencia a este artı´culo debe incluir la mencio´n del artı´culo original: Donders G e Azzari C. Anasarque fœtale provoquée par le parvovirus humain B19. Encycl Méd Chir (Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Gynécologie/Obstétrique, 5-039-C-15, 2003, 10 p
Bibliografı´ a [1] Adler SP, Manganello AA, Koch WC, Hempfling SH, Best AM. Risk of human parvovirus B19 infections among school and hospital employes during endemic periods. J Infect Dis 1993 ; 168 : 361-368 [2] Anderson MJ, Higgins PG, Davis LR, Willman JS, Jones SE, Kidd IM et al. Experimental parvoviral infection in humans. J Infect Dis 1985 ; 152 : 257-265 [3] Anderson MJ, Jones SE, Fisher-Hoch SP, Lewis E, Hall SM, Bartlett CL et al. Human parvovirus, the cause of erythema infectiosum (fifth disease). Lancet 1983 ; 1 : 1378 [4] Anderson MJ, Lewis E, Kidd IM, Hall SM, Cohen BJ. An outbreak of erythema infectiosum associated with human parvovirus infection. J Hyg 1984 ; 93 : 85-93 [5] Bansal GP, Hatfield JA, Dunn FE, Kramer AA, Brady F, Riggin CH et al. Candidate recombinant vaccine for human B19 parvovirus. J Infect Dis 1993 ; 167 : 1034-1044 [6] Bell LM, Naides SJ, Stoffman P, Hodinka RL, Plotkin SA. Human parvovirus B19 infection among hospital staff members after contact with infected patients. N Engl J Med 1989 ; 321 : 485-491
[7] Bond PR, Caul EO, Usher J, Cohen BJ, Clewley JP, Field AM. Intrauterine infection with human parvovirus. Lancet 1986 ; 1 : 448-449 [8] Brown CS, Salimans MM, Noteborn MH, Weiland HT. Antigenic parvovirus B19 code proteins VP1 and VP2 produced in large quantities in a Baculo virus expression system. Virus Res 1990 ; 15 : 197-212
[12] Carlsen KM, Christensen LS, Beck BL, Bagger PV, Hornsleth AK, Sandøe E. Prospective investigations of Parvovirus B19 infections during pregnancy. Abstract at The 2nd european congress of the european society for infectious diseases of obstetrics and gynaecology (ESIDOG) and IVth world congress for infectious and immunological diseases in obstetrics and gynaecology combined with infectious diseases in urology and dermatology. Marbella, Spain. Oct 29-Nov 5, 1995
[9] Brown KE. What threat is human parvovirus B19 to the fetus? A review. Br J Obstet Gynaecol 1989 ; 96 : 764-767
[13] Carlsen KM, Christensen LS, Sandøe E. Parvovirus B19: Pericarditis, AV-block and Adam Stokes attack in a 45-year-old male. Abstract at The 14th nordic virus symposium. Tromsø, Norway. June 6-8, 1995
[10] Brown KE, Anderson SM, Young NS. Erythrocyte P antigen: cellular receptor for B19 parvovirus. Science 1993 ; 262 : 114-117
[14] Centers for disease control. Risks associated with human parvovirus B19 infection. MMWR Morb Mort Wkly Rep 1989 ; 38 : 81-97
[11] Carlsen KM, Christensen LS, Beck BL, Bagger PV, Hornsleth AK. Parvovirus B19 DNA investigations of terminated pregnancies in Copenhagen, Denmark. Abstract at The 5th parvovirus workshop. Crystal River, Florida, USA. November 10-14, 1993
[15] Cohen BJ, Buckley MM. The prevalence of antibody to human parvovirus B19 in England and Wales. Med Microbiol 1988 ; 25 : 151-153 [16] Cossart YE, Field AM, Cant B, Widdows D. Parvovirus-like particles in human sera. Lancet 1975 ; 1 : 72-73
9
E – 5-039-C-15
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19
[17] Donders G, Desmyter J, Thys I, Spitz B, Goubau P, VanAssche FA. Infection risk analysis and advice for serological screening for infectiuous diseases during pregnancy in Belgium. In : Donders G ed. Surveillance of infection during pregnancy: the boundary between routine screening and symptom-driven diagnosis. [thesis], Leuven, Belgium, June 1997 [18] Donders G, Van Lierde S, Van Elsacker Niele AM, Moerman P, Vandenberghe K. Survival after intrauterine parvovirus B19 infection with persistence in early infancy: a two-year follow-up. Pediatr Infect Dis J 1994 ; 13 : 234-236 [19] Enders G, Biber M. Parvovirus B19 infections in pregnancy. Behring Inst Mitt 1990 ; 85 : 74-78 [20] Feder HM Jr, Anderson I. Fifth disease. A Brief review of infections in Childhood, in Adulthood and in Pregnancy. Arch Intern Med 1989 ; 149 : 2176-2178 [21] Forestier F, Tissot JD, Vial Y, Daffos F, Hohlfeld P. Haematological parameters of parvovirus B19 infection in 13 fetuses with hydrops fetalis. Br J Haematol 1999 ; 104 : 925-927 [22] Frickhofen N, Abkowitz JL, Safford M, Berry JM, De-Mayolo JA, Astrow A et al. Persistent B19 parvovirus infection in patients infected with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1): a treatable cause of anaemia in AIDS. Ann Intern Med 1990 ; 113 : 926-933 [23] Gentilomi G, Zerbini M, Gallinalla G, Venturoli S, Manaresi F, Morales R, Musiani M. B19 parvovirus induced fetal hydrops: rapid and simple diagnosis by detection of B19 antigens in amniotic fluids. Prenat Diagn 1998 ; 18 : 363-368 [24] Gillespie SM, Cartter ML, Asch S, Rokos JB, Gary GW, Tsou CJ et al. Occupational risk of human parvovirus B19 infection for school and day-care personnel during an outbreak of erythema infectiosum. JAMA 1990 ; 263 : 2061-2065 [25] Grilli EA, Anderson MJ, Hoskins TW. Concurrent outbreaks of influenza and parvovirus B19 in a boys boarding school. Epidemiol Infect 1989, 103 : 359-369 [26] Hall SM. Parvovirus B19 and pregnancy. Rev Med Microbiol 1990 ; 1 : 160-167 [27] Hall SM, Cohen BJ, Mortimer PP, Caul EO, Cradock-Watson J. Prospective study of human parvovirus (B19) infection in pregnancy. Br Med J 1990 ; 300 : 1166-1170
10
[28] Joseph PR. Fifth disease: the frequency of joint involvement in adults. NY State J. Med 1986 ; 86 : 560-563 [29] Kailasam C, Brennand J, Cameron AD. Congenital parvovirus infection: experience of a recent epidemic. Fetal Diagn Ther 2001 ; 16 : 18-22 [30] Koch WC, Adler SP. Human parvovirus B19 infections in women of childbearing age and within families. Pediatr Infect Dis J 1989 ; 8 : 83-87 [31] Maeda H, Shimokawa H, Satoh S, Nakano H, Nunoue T. Non-immunologic hydrops fetalis resulting from intrauterine human parvovirus B19 infection: report of two cases. Obstet Gynecol 1988 ; 72 (3 Pt2) : 482-485 [32] Mark Y, Rogers BB, Oyer CE. Diagnosis and incidence of fetal parvovirus infection in an autopsy series: II. DNA Amplification. J Pediatr Pathol 1993 ; 13 : 381-386 [33] Morey AL, Keeling JW, Porter HJ, Fleming KA. Clinical and histopathological features of parvovirus B19 infection in the human fetus. Br J Obstet Gynaecol 1992 ; 99 : 566-574 [34] Naides SJ, Weiner CP. Antenatal diagnosis and palliative treatment of non-immune hydrops fetalis secondary to fetal parvovirus B19 infection. Prenat Diagn 1989 ; 9 : 105-114 [35] Pattison JR, Jones SE, Hodgson J, Davis LR, White JM, Stroud CE et al. Parvovirus infections and hypoplastic crisis in sickle cell anemia. Lancet 1981 ; I : 664-665 [36] Paver WK, Clarke SK. Comparison of human fecal and serum parvovirus-like viruses. J Clin Microbiol 1976 ; 4 : 60-70 [37] Rodis JF, Borgida AF, Wilson M, Egan JF, Leo MV, Odibo AO, Campbell WA. Management of parvovirus infection in pregnancy and outcome of hydrops: survey of members of the society of perinatal obstetricians. Am J Obstet Gynecol 1998 ; 179 : 985-988 [38] Rodis JF, Hovick TJ Jr, Quinn DL, Rosengren SS, Tattersall P. Human parvovirus infection in pregnancy. Obstet Gynecol 1988 ; 72 : 733-738 [39] Saller DN Jr, Rogers BB, Canick JA. Maternal serum biochemical markers in pregnancies with fetal parvovirus B19 infection. Prenat Diagn 1993 ; 13 : 467-471
Ginecología
[40] Schwarz TF, Nerlich A, Roggendorf H, Hottenträger B, Jäeger G, Schramm T et al. Parvovirus B19 infection in pregnancy. Int J Exp Clin Chemother 1990 ; 3 : 93-97 [41] Schwarz TF, Roggendorf M, Hottenträger B, Stolz W, Schwind H. Removal of parvovirus B19 from contaminated factor VIII during fractionation. J Med Virol 1991 ; 35 : 28-31 [42] Shade RO, Blundell MC, Cotmore SF, Tattersall P, Astell CR. Nucleotide sequence and genome organization of human parvovirus B19 isolated from the serum of a child during aplastic crisis. J Virol 1986 ; 58 : 921-936 [43] Sheikh AU, Ernest JM, O’Shea M. Long-term outcome in fetal hydrops from parvovirus B19 infections. Am J Obstet Gynecol 1992 ; 167 : 337-341 [44] Siegl G. The parvoviruses. Virology monographs, vol 15. Berlin : Springer-Verlag, 1976 [45] Taylor HG, Borg AA, Dawes PT. Human parvovirus B19 and rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 1992 ; 11 : 548-550 [46] Török TJ. Human parvovirus B19 infections in pregnancy. Pediatr Infect Dis J 1990 ; 9 : 772-776 [47] Török TJ. Parvovirus B19 and human disease. Adv lntern Med 1992 ; 37 : 431-455 [48] Török TJ. Human parvovirus B19. In : Infectious diseases of the fetus and the newborn. Philadelphia : WB Saunders, 1993 ; 16 : 668-702 [49] Weiland HT, Vermey-Keers C, Salimans MM, Fleuren GJ, Verwey RA, Anderson MJ. Parvovirus B19 associated with fetal abnormality. Lancet 1987 ; 1 : 682-683 [50] Weiner CP, Naides SJ. Fetal survival after human parvovirus B19 infection. Spectrum of intrauterine response in a twin gestation. Am J Perinatol 1992 ; 9 : 66-68 [51] Yaegashi N, Niinuma T, Chisaka H, Watanabe T, Uehara S, Okamunu K et al. The incidence of, and factors leading to, parvovirus B19 realted hydrops fetalis following maternal infection; report of 10 cases and meta-analysis. J Infect 1998 ; 37 : 28-35 [52] Zakrzewska K, Azzi A, Patou G, Morfini M, Rafanelli D, Pattison JR. Human parvovirus B19 in clotting factor concentrates: B19 DNA detection by the nested polymerase chain reaction. Br J Haematol 1992 ; 81 : 407-412
E – 5-039-C-15
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19 C Azzari G Donders
Resumen. – En los años setenta, tres equipos de investigadores descubrieron partículas virales similares en muestras de sangre cuando intentaban aislar el virus de la hepatitis B (VHB) [1, 2, 3]. Estos virus se parecían a las variantes no humanas de parvovirus que provocan infecciones transplacentarias en animales. En 1975, la variante humana de este parvovirus recibió el nombre de «B19», el código de la muestra que contenía el aislado original de Cossart et al [16]. Así pues, esta denominación no hace referencia alguna a las características biológicas del virus. Se asoció por primera vez el virus a una enfermedad cuando fue detectado, de forma fortuita, en el suero de un niño que presentaba una crisis hipoplásica [35]. Más tarde, durante una epidemia de la supuesta «5.ª enfermedad» que tuvo lugar en 1983, se identificaron anticuerpos IgM específicos en el suero de 30 niños [3]. En 1984, se estableció por primera vez que el parvovirus B19 era la causa del eritema infeccioso [4]. El diagnóstico prenatal y el tratamiento paliativo de la anasarca fetal causada por la infección del parvovirus B19 se describieron en 1989 [34]. © 2004 Elsevier SAS, Parı´s. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: parvovirus B19, anasarca fetal.
Características virales El parvovivurs B19 pertenece a la familia Parvoviridae. Es un virus monocatenario y sin envoltura, de 22 nm, que sólo posee genoma y proteínas, por lo que tiene una autonomía reproductiva limitada (fig. 1). Para replicarse, los parvovirus necesitan células huéspedes que se dividan de forma activa y un receptor adecuado para la penetración viral, lo que determina su tropismo [10]. Las proteínas de la cápside se disponen con una simetría icosaédrica y rodean un genoma de unos 5.110 nucleótidos, cuya secuencia se obtuvo en 1986 [42]. En un estudio más reciente, se describieron 5.596 pares de bases. La parte derecha del genoma codifica las proteínas estructurales VP1 y VP2; esta última es la proteína más importante de la cápside. Una manipulación genética de la porción del genoma que codifica VP1 y VP2 puede hacer que se produzcan cápsides vacías, un descubrimiento que se está explotando para elaborar una vacuna. También han resultado fructíferas las aplicaciones diagnósticas de los antígenos recombinantes VP1 y VP2 producidos en los baculovirus expression systems (sistemas de expresión de baculovirus) [8]. El B19 es uno de los virus más resistentes que se conocen: puede soportar valores de pH de 3,5 y resiste a la desnaturalización, incluso tras 1 hora de calor a 56 °C [44].
1
Diagrama esquemático del parvovirus B19.
Epidemiología PREVALENCIA
La infección por el parvovirus B19 se extiende por todo el planeta. Puede producirse en cualquier estación, tanto de forma epidémica como causando casos esporádicos [15]. En toda Europa, alrededor del 65% de las mujeres en edad fértil presenta pruebas serológicas que demuestran una infección previa por el parvovirus B19, quizá con excepción del sur del continente, donde la prevalencia parece algo más baja (fig. 2). En los climas templados, el número de epidemias parece aumentar en invierno y primavera.
¶ Modos de transmisión Chiara Azzari Gilbert Donders: MD, Ph D, Departement of Gynaecology, Gasthuisberg Hospital, Ketholske Universiterit Leuven, Belgium.
El parvovirus B19 se transmite sobre todo por vía respiratoria. En la saliva se han detectado cantidades de ADN viral similares a las presentes en la sangre [22]. Los
E – 5-039-C-15
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19
2 Prevalencia de anticuerpos IgG contra el parvovirus humano B19 en mujeres en edad fértil de los países europeos. pacientes con eritema infeccioso (EI) dejan de ser infecciosos por las vías normales cuando aparece la erupción [2]. Se ha descrito la transmisión del virus a través de los hemoderivados [52].
¶ Factores de riesgo (cuadro I) En instituciones como las escuelas y centros de recreación escolares, las epidemias de EI pueden persistir durante meses, y perdurar hasta que se cierran durante las vacaciones de verano [25]. Los derivados de la sangre pueden contener partículas virales, ya que no suele investigarse en ellos la presencia de esta infección; por tanto, deben ser considerados como una posible fuente de transmisión. Para minimizar el riesgo de transmisión del parvovirus B19, se puede recurrir al tratamiento térmico de los hemoderivados o a otros métodos de inactivación, pero no anulan por completo la posibilidad de transmisión [41], que también puede producirse por vía transplacentaria. Sin embargo, como el virus circula principalmente entre la población infantil, no hay que despreciar la posibilidad de una transmisión del hijo a la madre, sobre todo en los casos de niños menores de 10 años. Casi todos los niños desarrollan
Ginecología
la inmunidad entre los 4 y 10 años [15]. A partir de ese momento, la prevalencia aumenta con la edad y por esta razón, mientras que a los 5 años suele ser inferior al 5%, a los 10 años la seroprevalencia es de alrededor del 20%, a los 20 años es del 40% y supera el 50% en los adultos [15]. En Lieja (Bélgica), la prevalencia de la IgG frente al parvovirus B19 fue del 68,5% en 200 muestras consecutivas tomadas de manera sistemática durante el puerperio de mujeres que habían parido en el hospital de la Universidad de Gasthuisberg [17]. La seropositividad aumentaba el 0,73% cada año, lo que correspondía a una tasa anual de seroconversión del 2,3% o del 3% por embarazo en las mujeres que no tenían anticuerpos [17]. No obstante, el riesgo de infección también se relaciona con los brotes epidémicos periódicos. Koch et al detectaron anticuerpos IgG frente al parvovirus B19 en 80 de 158 mujeres (51%), frente a los 47 casos de los 128 varones (38%, p < 0,05) [1]. El riesgo de infección por parvovirus B19 es mayor en las mujeres seronegativas que en los hombres, ya que éstas suelen tener contactos más intensos con los niños y pertenecen con mayor frecuencia a profesiones de «alto riesgo». Para establecer la naturaleza exacta de esta «condición de alto riesgo», se han realizado numerosos estudios. Gillespie [24] y Adler [1] demostraron que el porcentaje de seroconversión era mayor en los maestros de la junior school (primeros años de la enseñanza secundaria) o de guarderías que en los profesores de cursos superiores (5,2% frente al 2,4%). En una epidemia no se produjo ningún caso de seroconversión entre los profesores de enseñanza secundaria, mientras que se observaron 10 seroconversiones (23%) entre los 44 profesores de la junior school hubo 10 seroconversiones (23%) y otras cinco (31%) en los 16 maestros de la guardería [30]. En otro estudio, el riesgo de infección de las personas que trabajaban en instituciones asistenciales fue escaso en comparación con el de los maestros, en los que el riesgo de seroconversión fue 7 veces mayor (2,9% frente al 0,4%) [1]. Durante la epidemia, este porcentaje de seroconversión aumentó de forma considerable [1].
Manifestaciones clínicas y patogenia general PATOGENIA
¶ Período de incubación El período de incubación de la infección por parvovirus B19 es de 10 días. Al tener limitada la capacidad de replicación, este pequeño virus utiliza las fases mitóticas de la célula huésped, desde el final de la fase S al inicio de la G2. Gran
Cuadro I. – Factores de riesgo de infección por el parvovirus B19 humano en la mujer embarazada. Aumento del riesgo
Disminución del riesgo
Edad
Edad precoz
Edad más avanzada
Número de niños en el domicilio
Niños que inician la escolarización
No hay niños o son mayores
Profesión
Profesora de escuela maternal o primeros años de la enseñanza primaria
Epidemias
Período epidémico
Ausencia de epidemia
Hemoderivados
Productos no tratados con calor (eritrocitos, plaquetas)
Productos tratados con calor (como el plasma congelado)
* En la mujer, la prevalencia de los anticuerpos aumenta con la edad. Por tanto, el riesgo de infección es mayor en las mujeres más jóvenes.
2
Ginecología
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19
E – 5-039-C-15
3 Características clínicas y alteraciones hematológicas: ADN del parvovirus B19 y serología desde el día de la inoculación.
parte de los conocimientos actuales sobre la patogenia procede de los estudios efectuados con inoculación nasal del virus a voluntarios [2] . El B19 se transmite por la vía respiratoria. Unos días después del contagio, se produce una viremia que dura alrededor de 8 días, durante los cuales el paciente es muy infeccioso. El virus muestra predilección por las células humanas progenitoras de los eritrocitos localizadas en la médula ósea, así como en el hígado fetal. Una vez infectadas estas células, adoptan el aspecto de «células linterna» debido a sus inclusiones, y sufren una lisis. Por ello, durante el período de viremia, se observa una caída brusca del número de reticulocitos que precede a la disminución del recuento de eritrocitos y de la concentración de hemoglobina. Los eritrocitos pueden desaparecer por completo de la circulación periférica y la cifra de hemoglobina desciende a una media de 1 g/100 ml. Al mismo tiempo se observa una reducción transitoria del número de linfocitos, granulocitos y plaquetas. El antígeno del grupo sanguíneo P es un receptor del parvovirus B19, por lo que las personas que no lo poseen muestran una resistencia natural a la infección [10] . Sin embargo, los fenotipos P negativos son muy raros.
4
Erupción eritematosa facial típica del parvovirus B19, con el aspecto «de mejillas abofeteadas».
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La infección suele pasar inadvertida. Los síntomas son parecidos a los de la gripe: catarro, adenopatía, fiebre moderada, fatiga y mialgias. Transcurridos 4 días, puede aparecer la erupción, que coincide con el momento en que comienzan a detectarse los anticuerpos IgM frente al parvovirus B19 en el suero; ya que los anticuerpos IgG aparecen varios días más tarde (fig. 3). Estos últimos persisten durante toda la vida, lo que garantiza la protección frente a la reinfección [24]. La aparición simultánea de la erupción y los anticuerpos indica la participación de mecanismos inmunitarios en el desarrollo de la primera. Las manifestaciones clínicas de la infección dependen de la edad del paciente. En el adulto, la erupción afecta sobre
todo al tórax y a las extremidades, y la poliartralgia es más frecuente. En los niños, la «5.ª enfermedad» suele ser benigna y se caracteriza por una erupción facial maculopapulosa y eritematosa intensa, que afecta sobre todo a las mejillas. El dorso de la nariz y la región de la boca suelen permanecer indemnes, lo que originó la descripción clínica de «mejillas abofeteadas» (fig. 4). En los días siguientes, la erupción se extiende a las extremidades y al tronco (fig. 5). La lesión cutánea puede ser pruriginosa y, al cabo de 1 semana, se hace reticulada o en «escamas», a medida que las regiones centrales se difuminan (fig. 6). 3
E – 5-039-C-15
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19 5
La erupción eritematosa de los miembros se debe al B19.
Ginecología
En los pacientes con anemias crónicas como la drepanocitosis, la infección por parvovirus B19 puede provocar una crisis aplásica aguda, que suele ser transitoria. La afectación del corazón es infrecuente. No obstante, el parvovirus B19 puede producir una miocarditis aguda con insuficiencia cardíaca, que puede ser congénita en los casos de infección intrauterina [34]. En el adulto se diagnostican también bloqueos auriculoventriculares y síndromes de Stokes-Adams [13]. La afinidad por las células de división rápida, sobre todo por las de la médula ósea, explica la disminución en la concentración de hemoglobina (Hb) que no suele ser clínicamente significativa en el adulto. Sin embargo, en las mujeres embarazadas, el parvovirus B19 puede atravesar la placenta y provocar en el feto una pérdida de hematíes que pone en peligro su vida. El diagnóstico diferencial debe hacerse con el gran número de erupciones infecciosas y no infecciosas enumeradas en el cuadro II.
Diagnóstico SEROLOGÍA
6
Después de algunos días, la erupción eritematosa debida al parvovirus B19 adopta un aspecto «escamoso». Tras haber desaparecido durante varias semanas, ciertos estímulos específicos pueden provocar la reaparición de la erupción.
Durante varias semanas, ciertos estímulos, como un cambio de clima, el estrés emocional o el sol pueden provocar la reaparición de la erupción.
¶ Evolución de la enfermedad La infección aguda provocada por el parvovirus B19 no suele complicarse (self-limiting [autolimitada]). Sin embargo, en menos del 10% de los niños y más de la mitad de los adultos aparecen artralgias en las extremidades y en las manos [28]. Las lesiones articulares suelen ser simétricas y la tumefacción y el dolor pueden limitar bastante el movimiento de los dedos, manos, rodillas y codos. Los síntomas articulares son a veces la única manifestación de la infección aguda. En los adultos con IgM frente al virus B19, se encontró un 12% de casos de sinovitis, de los que menos del 25% se asoció a erupción [45]. Al igual que sucede en el EI, el inicio de la artritis coincide con la elevación de los anticuerpos frente al parvovirus B19, lo que indica una relación causal entre la alteración articular y la respuesta inmunitaria del paciente. La artritis puede persistir durante meses e incluso años; se parece a la artritis reumatoide, una enfermedad que en ningún caso puede relacionarse con una infección previa o actual por el parvovirus B19. 4
Los cultivos virales convencionales han resultado útiles hasta la fecha. Se han obtenido pequeñas cantidades de virus mediante propagación en cultivos de médula ósea humana, de sangre umbilical y de hígado fetal. En la actualidad, la mayor parte de los laboratorios universitarios y no universitarios de cierto tamaño determinan los anticuerpos IgG e IgM frente al parvovirus B19, lo que permite hacer un diagnóstico rápido. El diagnóstico de infección aguda se confirma por la detección de IgM frente al B19 en el suero a los 14 días, más o menos, de la infección, que suele coincidir con la aparición de la erupción o de los síntomas asociados. El anticuerpo puede persistir durante unos 4 meses. Para establecer el diagnóstico de seroconversión, puede ser necesario hacer otra determinación 2 semanas más tarde, ya que la IgG frente al parvovirus B19 aparece algunos días después que la IgM. En la mayor parte de los casos, ambas persisten durante años. La presencia de anticuerpos IgG indica una infección reciente o más lejana y su sensibilidad diagnóstica es del 99%. No obstante, en los pacientes inmunocomprometidos, la respuesta de los anticuerpos es imprevisible. IDENTIFICACIÓN DEL VIRUS
Las pruebas de hibridación ADN assays with labelled probes (análisis de ADN con sondas marcadas) y la polymerase chain reaction (reacción en cadena de la polimerasa, PCR) confirman la presencia del ADN viral. Estas pruebas se recomiendan para el estudio precoz de la sangre fetal y neonatal, cuando se sospecha una infección por parvovirus B19, como en los pacientes con inmunodepresión o los que desarrollan una crisis hipoplásica transitoria.
Consecuencias para el embarazo SIGNOS CLÍNICOS
La infección por parvovirus B19 suele pasar desapercibida durante la gestación porque la mayor parte de las mujeres embarazadas son asintomáticas o sólo presentan manifestaciones leves que no son específicas de este virus.
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19
Ginecología
E – 5-039-C-15
Cuadro II. – Diagnóstico diferencial de la enfermedad por parvovirus B19. Parvovirus B19 humano
Eritema infeccioso. «5.ª enfermedad.» Exantema maculopapuloso localizado primero en las mejillas y que se extiende luego a las extremidades y al tronco. Período de incubación de 10-14 días
Rubéola
Exantema maculoso, que se localiza primero en la cara para luego extenderse al cuerpo entero y a los miembros. Período de incubación de 15-21 días
Morbillivirus
Sarampión con exantema maculopapuloso que se localiza primero detrás de las orejas para extenderse luego a todo el cuerpo y a las extremidades. Período de incubación de 10-14 días
Virus del herpes humano 6 (VHH 6)
Exantema súbito = roseola infantum que provoca fiebre alta durante 3 días antes de la aparición del exantema maculopapuloso
Echovirus, enterovirus
El exantema es la manifestación más frecuente, pero también pueden aparecer pústulas, un síndrome petequial o una púrpura
Coxsackie A16 (CA 16) Enterovirus 71 (EV71)
Enfermedad mano-pie-boca con exantema y estomatitis. Las máculas iniciales evolucionan a vesículas
Virus de Epstein-Barr (VEB)
Mononucleosis infecciosa
Virus de la hepatitis B (VHB), un virus hepadna bicatenario
Exantema Hepatitis
Escarlatina (Streptoccocus)
Escarlatina, lengua de color frambuesa
Urticaria (alergia de tipo I)
Erupción urticariforme común
Exantema medicamentoso
Erupción leve
Vacunación Triple Vírica
Reacción a la vacuna triple vírica con exantema
Enfermedades de la sangre y de los vasos sanguíneos
Vasculitis Trombocitopenia Crisis aplásica transitoria Síndrome petequial «en guantes y calcetines» Infección crónica en pacientes inmunodeprimidos
Borrelia burgdorferi
Erupción maculopapulosa
Enfermedad de Lyme
Insuficiencia cardíaca congestiva
Infección por garrapatas
Miocarditis/pericarditis Bloqueo auriculoventricular y síncopes de Stokes-Adams
Gestaciones afectadas por otras infecciones virales o malformaciones
Anemia fetal Anasarca fetal Aborto espontáneo, mortinato o muerte neonatal
Dengue, virus Ross River y otros arbovirus
Enfermedades tropicales causantes de erupción
No obstante, la anasarca fetal suele producir una reducción de los movimientos fetales y una discordancia uterina positiva inexplicada. ENFERMEDAD FETAL
Durante la fase de viremia materna, el pequeño parvovirus B19 puede atravesar la placenta e infectar los normoblastos fetales que se dividen con rapidez, lo que causa una detención en la replicación de los hematíes. El feto es extremadamente vulnerable durante el segundo trimestre de gestación, porque su cifra de hematíes se multiplica por 34 y la vida media de los eritrocitos es muy breve. Una citólisis intensa provoca hemocromatosis en el hígado, pero también es posible la infección directa de las células hepáticas y miocárdicas, lo que puede determinar la transformación de una anasarca anémica grave en su forma mortal, secundaria a la miocarditis [33]. MORTALIDAD FETAL
En la literatura se han descrito 34 casos de muerte intrauterina producida por el parvovirus B19 [17]. En una epidemia que ocurrió en Flandes en 1992, se registraron cinco casos de anasarca no inmunitaria grave; en cuatro de ellos, el feto murió, mientras que en el quinto logró
sobrevivir (cuadros III, IV). El intervalo entre la infección materna y el desarrollo de anasarca fetal osciló entre 3 y 14 semanas. En el conjunto de los casos publicados, el intervalo medio es de 5 a 6 semanas, con límites de 1 y 14 semanas. No suelen transcurrir más de 1 a 2 semanas, con un máximo de 4 semanas, entre la aparición de los síntomas fetales y la muerte del feto. En un estudio multicéntrico alemán, se constató que el virus B19 fue el responsable del 2% del total de abortos espontáneos [40]. De las 36 gestantes cuyos fetos murieron como consecuencia de una infección intrauterina por parvovirus B19, 12 recordaban haber tenido contacto con un EI: en 7, el contacto había sido con una infección de sus propios hijos, 3 habían mantenido contactos profesionales y en los otros 2 casos no se dispuso de datos [ 1 7 ] . En general, los diagnósticos se hicieron durante el segundo trimestre (26/36, 72%), algunos se diagnosticaron en el primer trimestre (8/36, 24%) y sólo unos pocos en el tercero (2/36, 5%). Existen también series más recientes de anasarca fetal ocurrida en epidemias por el parvovirus B19. Yaegashi et al describieron 10 casos de anasarca por B19 en un período de 10 años. Estos casos se diagnosticaron entre las semanas 11 y 23 de la gestación [51] y en 6 de ellos, el foco de contagio había sido otro hijo de la familia. Forestier et al [21] y Kailasam et al [29] contribuyeron respectivamente con 13 y 5
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19
E – 5-039-C-15
Ginecología
Cuadro III. – Características clínicas de las mujeres infectadas durante la epidemia de 1992 en Flandes. Caso nº 1.
Edad
Contacto
GPA (?)
Hemoglobina (g/dl) (semanas)
Grupo sanguíneo autoinmunitario
Síntomas
Fetoproteína A (ng/nl)
Serología de infección * (mlU/nl)
30 años G3P2
Niño con erupción 22 s
Tos Resfriado común Fatiga Dolores articulares Diarrea
B+ FC/IC negativo
11,8 (30) 9,7 (31)
1,6 (28) (líquido tico)
VHS: inm
2.
32 años G3P2
Anestesia 12 s Amigdalitis Conjuntivitis Resfriado común Fiebre
Tos Dolores articulares LAC: a CL Neg FAN Neg
O+ FC/IC negativo
9,8 (26)
-
GB2V: inm
3.
25 años G2P1
Gripe del niño Enfermedad de Crohn 16 s
Amigdalitis Resfriado común Fatiga FAN Pos
A+ FC/IC negativo LAC/aCL negativo
11,2 (19)
24,6 (12)
VZV: inm VHS: inm
4.
23 años G1P0
Erupción en los dos padres 8s
Dolores de cabeza
P+ FC/IC negativo LAC LaCL negativo
10,2 (27)
-
Toxo: inm VEB: inm
5.
25 años G3P2
Niño con erupción Enfermera en un centro de día
Amigdalitis Resfriado común Dolores articulares Erupción eritematosa
A+ FC/IC negativo LAC LaCL negativo
12,6 (18)
43,9 (18)
Toxo: inm
amnió-
* Salvo que se indique lo contrario, la serología de las infecciones siguientes fue negativa: virus B de la hepatitis (VBH), virus de Epstein-Barr (VEB), virus del herpes simple (VHS), citomegalovirus (CMV), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), toxoplasmosis (Toxo), sífilis (WR). Todas las pacientes tenían títulos lo suficientemente altos como para protegerlas frente a la rubéola (>1/64). FC/IC: células fetales en la circulación materna y reacción de Coombs indirecta, LAC/aCL: anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina, FAN: factor antinuclear (en la misma paciente, los anticuerpos anticitoplásmicos también fueron positivos).
Cuadro IV. – Diagnóstico y tratamiento de la infección fetal por el parvovirus B19 durante la epidemia flamenca de 1992. Las amniocentesis y la obtención de muestras de sangre fetal se efectuaron en fetos que estaban vivos en el momento del diagnóstico de anasarca fetal grave. Feto
Recién nacido
Placenta
Ecografía
Amniocentesis
Sangre fetal
Tratamiento
Análisis de la situación y de los cromosomas
Cultivos
Inflamación de las vellosidades
Edema de las vellosidades
Eritropoyesis intravascular
Inclusiones virales
1.
30 s EP/H
0,32 (X2)
Hb 2,4 Hto 8,0 L 8011 P 31.000
Cesárea de urgencia Sección + Transfusión neonatal
46 XX 1.550 g Vivo Bien
Negativos
-
+
++
+
2.
26 s MIU / H
Inducción de prostaglandinas
46 XY 700 g
Enterococo Escherichia coli
-
+
++
+ (feto)
3.
19 s
Inducción de prostaglandinas
46 XY
Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens
-
+
++
+
MIU / H 4.
27 s EP / H
145 g 0,65 (X2)
Hb 3,0 Hto 9,3 L 64.570 P 53.000
5.
18 s H
MIU → Hb 10,8 Cesárea 29 s (parto)
46 XY 1.530 g Mortinato
Negativo
-
+
++
++
Inducción de prostaglandinas
46 XX 150 g
Negativo
-
+
++
++
EP: edema placentario, H: anasarca fetal, MIU: muerte intrauterina, Hb: hemoglobina (g/dl), Hto: hematocrito, L: leucocitos (/ml), P: plaquetas, DO 450: densidad óptica a 150nm, X2 zona en la escala de Robertson: parto inmediato o transfusión intrauterina.
6 casos de anasarca fetal diagnosticados por PCR del líquido amniótico. De estos 19 fetos, 8 murieron dentro del útero, a pesar de que 3 de ellos recibieron transfusiones intrauterinas. 6
SUPERVIVENCIA A LA ANASARCA FETAL
Las primeras series retrospectivas indicaban que la tasa de mortalidad en la anasarca por el virus B19 llegaba al 30% [7, 9] . En estudios prospectivos posteriores se calculó un
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19
Ginecología
porcentaje de transmisión transplacentaria del 33%, con una morbilidad fetal del 9% [27, 33]. En estudios multicéntricos llevados a cabo en el Reino Unido [27] y Alemania [40], se encontraron índices de exceso de pérdida fetal similares, del 11,8 y 11,7%, respectivamente, en el segundo trimestre de las gestaciones de mujeres infectadas por el parvovirus B19. Un metaanálisis de 165 casos de infección prenatal por B19 reveló un exceso de riesgo de mortalidad fetal del 10,2% en general y del 12,4% cuando la infección se había producido en las 20 primeras semanas del embarazo [51].
E – 5-039-C-15
7
Características ecográficas de la anasarca fetal secundaria al parvovirus B19 en el primer trimestre. En el segundo trimestre del embarazo, pueden encontrarse ascitis fetal, edema cutáneo, anasarca placentaria o derrame pericárdico.
DIAGNÓSTICO MATERNO
En los períodos epidémicos, es necesario hacer los estudios serológicos maternos lo antes posible durante el embarazo, debido al riesgo de desarrollo de anasarca fetal. El diagnóstico precoz de la infección aguda puede permitir la intervención en el momento adecuado y, en caso necesario, realizar una transfusión sanguínea intrauterina que, en algunos casos, puede salvar la vida del feto. También hay que considerar el diagnóstico diferencial, por ejemplo con la rubéola o la infección por enterovirus (cuadro II). TRANSMISIÓN VERTICAL
Morey et al descubrieron que el 27% (10/37) de los casos de anasarca fetal no inmunitaria sin malformaciones anatómicas eran positivos para el parvovirus B19, lo que representaba el 8% de todos los casos de anasarca fetal no inmunitaria. Mark et al [32] encontraron el virus B19 en el 15,6% (5/32) de los casos de anasarca, y Yaegashi obtuvo un porcentaje del 15,2% en un metaanálisis reciente [51]. Se han publicado tasas muy variables de transmisión transplacentaria, que van desde el 7 [37] al 24% [52] o al 33% [27], llegando incluso a un inverosímil 100% [47]. En Dinamarca, se calculó una incidencia de parvovirus B19 del 15,8% (9/57) en el conjunto de pérdidas fetales y del 40% (4/10) en el total de casos de anasarca fetal [11]. En el 44% (4/9) de los casos de embarazos infectados por B19, se observó anasarca fetal. Ninguno de los casos de anasarca se debió a incompatibilidad Rh. El hecho de que todos los casos de infección por B19 descritos en este estudio se produjeran entre agosto y diciembre indica la existencia previa de una epidemia [11], lo que podría explicar la elevada incidencia de infección en este estudio, en comparación con otros [7]. Posteriormente, se realizó un estudio prospectivo durante la epidemia por parvovirus B19 que se declaró en Copenhague en 1994. De las 3.628 mujeres observadas al comienzo del embarazo, el 65% estaba inmunizado. Se volvió a evaluar al 35% restante tras el parto y se observó que 46 de ellas (1,3%) habían contraído la infección por parvovirus B19 durante la gestación. Sólo dos habían presentado signos clínicos, y las pacientes con infección aguda fueron sometidas a un estudio ecográfico cada 15 días. Todas las mujeres, incluidas las 2 que habían presentado síntomas, tuvieron niños sanos [12]. [33]
DIAGNÓSTICO EN EL FETO
Cuando se diagnostica una infección en la madre mediante la detección de IgM o ADN específicos para el B19, o cuando se sospecha una infección tras un contacto de una madre seronegativa con un niño infectado, es necesario proceder a los estudios complementarios adecuados. A partir de las 3 semanas siguientes a la seroconversión materna, se recomienda hacer ecografías semanales. Pueden aparecer manifestaciones ecográficas y el diagnóstico de infección intrauterina puede determinarse ya en el primer (fig. 7) o en
el segundo trimestre. En los casos de anasarca aguda, es necesario realizar una amniocentesis y una cordocentesis. La infección intrauterina reciente se manifiesta por la presencia de IgM frente a B19 y una hemoglobina baja en la sangre fetal. Sin embargo, la ausencia de IgM antes de la semana 24 no permite descartar la posibilidad de infección y obliga a efectuar una PCR para detectar ADN en el líquido amniótico o en la sangre del cordón. Como los resultados de la PCR pueden llegar cuando ya sea demasiado tarde para tomar una decisión terapéutica sobre un feto cuyo estado se va deteriorando, debe recurrirse a otros parámetros. Para demostrar la presencia de los antígenos VP1 y VP2 en la sangre del cordón, se utilizan los análisis antigénicos del parvovirus B19; los resultados son rápidos (4 horas) y su correlación con los de la PCR es buena [23].
Conducta a seguir EMBARAZO Y PARTO
En muchos casos, la anasarca cede de manera espontánea sin necesidad de intervención. En otros, puede progresar y poner en peligro al feto a causa de la anemia. En ese caso, es necesario hacer una cordocentesis para medir la Hb fetal. En Estados Unidos, se hizo una encuesta entre 541 de los 1.623 miembros de la Society of Perinatal Obstetricians y se comprobó un porcentaje de resolución espontánea de la anasarca fetal del 34% [37] . En los fetos tratados con transfusión intrauterina, la tasa de mortalidad fue del 17%, cifra que ascendió al 30% en los fetos afectados que no recibieron transfusiones [37]. Todavía no se ha logrado un consenso estricto en lo que se refiere a la concentración de Hb que constituye el límite para recomendar una intervención intrauterina. En Bélgica, cuando la Hb fetal es igual o superior a 4 g/dl y el feto permanece estable, se recomienda la actitud conservadora, con evaluación diaria. En Dinamarca, el umbral a partir del cual se considera la posibilidad de intervención es de 6 g/dl. Sin embargo, incluso con concentraciones de hemoglobina tan bajas como 4 g/dl no habrá que temer alteraciones del desarrollo mental o físico del feto, siempre que la duración de la alteración no supere los 14 días. No obstante, una concentración de hemoglobina inferior a 4 g/dl o el deterioro del estado clínico fetal son indicaciones para una intervención urgente. A partir de la semana 28 y en función de las instalaciones neonatales de las que se disponga, el tratamiento recomendado es el parto por cesárea y la 7
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19
E – 5-039-C-15
Ginecología
8 Anasarca fetal mortal secundaria al parvovirus B19. En este caso es muy evidente la ascitis fulminante.
Cuadro V. – Caso de un recién nacido con anasarca fetal secundaria a infección por parvovirus B19, con recidiva por el virus 4 meses después del nacimiento. Se reseñan los anticuerpos contra el parvovirus B19 y el ADN viral de la madre y del hijo*. Los resultados de los anticuerpos presentados corresponden a la dilución más alta del suero que produjo una señal positiva. Madre Edad gestacional
Hijo
IgG
IgM
Edad posnatal
IgG
24 semanas 30 semanas
1.024 2.048
2.048 negativo
6 semanas 19 semanas
256 512
Puerperio
22 meses
2.048
negativo
negativo
transfusión posnatal inmediata [50]. Antes de la semana 28 es necesario recurrir a la transfusión intrauterina. En un caso se intentó aliviar una anasarca fetal extrema mediante aspiración de la ascitis con control ecográfico, sin transfusión intrauterina (K Carlsen, artículo en preparación). PUERPERIO
En la primera semana después del parto, se hará una determinación de la hemoglobina materna. Igualmente, se estudiará al recién nacido para descartar la presencia de anemia. Aunque la existencia de una miocarditis o de una infección viral persistente puede ser importante en determinados casos raros, la evolución clínica a los 5 años suele ser normal, tanto desde el punto de vista físico como mental. En el recién nacido se recomienda un seguimiento virológico y hematológico a largo plazo.
Consecuencias para el recién nacido DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Después de la infección fetal pueden distinguirse tres grupos. Un primer grupo son fetos infectados tras la seroconversión materna y portadores de IgG e IgM al nacimiento, pero que no manifiestan signos ni síntomas. En estos lactantes, los anticuerpos IgG anti B19 pueden persistir hasta los 9 meses de edad. Un segundo grupo de fetos desarrolla una forma benigna de anasarca. En estos casos, está justificado el tratamiento conservador y la curación suele ser completa en el momento del parto. 8
IgM negativo 256
ADN negativo positivo
El último grupo desarrolla una anasarca fetal fulminante que provoca la muerte intrauterina en menos de 1 semana, salvo que se intervenga a tiempo (fig. 8). En otros casos de anasarca entre las semanas 21 y 26, las concentraciones de hemoglobina medidas oscilaban entre cifras muy bajas de 2,0 y 5,2 g/dl [18, 49, 50]. Después de una a tres transfusiones sanguíneas intrauterinas, la evolución clínica fue buena. En etapas posteriores del embarazo, el tratamiento aconsejado es la transfusión después de un parto de urgencia con cesárea [18, 31, 39, 49, 50]. SECUELAS A LARGO PLAZO Y SEGUIMIENTO
Los datos disponibles sobre las secuelas a largo plazo de los niños con anasarca fetal grave son escasos. Donders et al [18] describieron el caso de un feto con hidropesía grave nacido por cesárea en la semana 31 de gestación, con sufrimiento fetal agudo y con una concentración de hemoglobina de 2,4 g/dl que volvió a los valores normales tras varias transfusiones neonatales (cuadro V). Después de que la IgM neonatal se hiciera negativa, sufrió una recidiva viral a los 4 meses con anemia asociada que obligó a nuevas transfusiones. A los 3 años, el desarrollo del niño era normal. Estos pacientes precisan un seguimiento a largo plazo, ya que no pueden descartarse con seguridad la persistencia a largo plazo ni las recidivas, aunque el desarrollo clínico parezca normal. Los estudios de casos esporádicos sugieren también un posible efecto teratógeno del B19 en el ser humano [48, 49]. PREVENCIÓN
Lo dicho hasta ahora indica claramente que la infección de las mujeres embarazadas por el parvovirus B19 es frecuente durante los brotes epidémicos. Del 25 al 30% de los casos, la
Ginecología
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19
infección se transmite al feto, que desarrolla anasarca en alrededor del 10% de los casos. De éstos, sólo un pequeño porcentaje presenta la anasarca en su forma grave, pero en estos casos son necesarias una hospitalización y una intervención inmediatas con el fin de evitar la muerte intrauterina. Como el riesgo de infección es mayor en la mujer, se recomienda la detección sistemática de la IgG en las epidemias de esta «5.ª enfermedad de la infancia», sobre todo en los cuerpos docentes. Las mujeres seronegativas deberán evitar los contactos con niños infectados y deberán pedir un permiso de varias semanas durante las epidemias. La detección sistemática de toda la población puede ser una opción para el futuro, pero no parece justificada en la actualidad. El coste sería demasiado alto con respecto al número de casos esporádicos de anasarca fetal potencialmente mortales. Sin embargo, durante las epidemias o tras un contacto puntual con un niño infectado, se recomienda el estudio serológico precoz de la IgG e IgM anti B19. Quizá en el futuro pueda hacerse la detección sistemática en todas las mujeres en su primer embarazo, como sucede con la rubéola. En esas circunstancias, las recomendaciones especiales y las pruebas complementarias necesarias tras un contacto o en una situación de riesgo sólo deberían aplicarse al 30 o 40% de la población femenina. Como la vía de transmisión más importante del virus son las secreciones respiratorias, una buena higiene puede reducir el riesgo. El uso de pañuelos desechables y el lavado frecuente de las manos después de los contactos con individuos que pueden estar infectados son técnicas sencillas y elementales de prevención primaria. Es necesario lavar a menudo los juguetes en las guarderías, sobre todo durante las epidemias, porque los niños corren el riesgo de infectarse a través de la saliva. Para las escuelas y guarderías, el Center for Disease Control (CDC) recomienda mantener informados a los padres y trabajadores acerca de las epidemias de B19 [14]. De esta forma, se podrá identificar a las personas con riesgo de sufrir complicaciones graves y remitirlas a sus médicos, que deberán establecer un seguimiento cuidadoso. En caso de hospitalización, se ha recomendado disponer de recursos
E – 5-039-C-15
para aislar a los pacientes potencialmente infectados. Estas recomendaciones parecen estar destinadas a los pacientes con crisis aplásicas confirmadas o posibles o con infecciones crónicas por B19, pero no a los enfermos de EI, pues se admite que, una vez desarrollada la erupción, el paciente deja de excretar el virus. La cuestión de las bajas laborales de los trabajadores sanitarios de alto riesgo es polémica. La profilaxis con inmunoglobulina puede ser eficaz en las personas en situación de riesgo, ya que la administración de inmunoglobulina en dosis altas ha producido efectos beneficiosos en los pacientes con infección crónica por B19. Existen preparados comerciales de inmunoglobulina que contienen anticuerpos frente al virus B19, pero no han sido estudiados de forma sistemática para investigar la presencia de anticuerpos neutralizantes. Se está desarrollando una vacuna contra el parvovirus B19 y los ensayos clínicos están en marcha [5]. En el futuro, la vacunación antes del embarazo de las mujeres que no poseen anticuerpos puede ser una solución profiláctica interesante y segura.
• El parvovirus B19 se transmite sobre todo por las partículas líquidas respiratorias. • El parvovirus B19 provoca la «5.ª enfermedad» de la infancia. • El 65% de las mujeres en edad fértil tiene anticuerpos IgG frente al parvovirus B19. • La búsqueda sistemática de anticuerpos frente al parvovirus B19 no es necesaria. • Durante las epidemias, resulta útil hacer las pruebas de detección de IgM e IgG frente a B19 al principio del embarazo. • La anasarca fetal se diagnostica por ecografía. • La anasarca fetal puede desaparecer de manera espontánea. • En los casos en los que peligra la supervivencia, es necesario recurrir a la intervención intrauterina. • Por el momento no existe una vacuna disponible.
Cualquier referencia a este artı´culo debe incluir la mencio´n del artı´culo original: Donders G e Azzari C. Anasarque fœtale provoquée par le parvovirus humain B19. Encycl Méd Chir (Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Gynécologie/Obstétrique, 5-039-C-15, 2003, 10 p
Bibliografı´ a [1] Adler SP, Manganello AA, Koch WC, Hempfling SH, Best AM. Risk of human parvovirus B19 infections among school and hospital employes during endemic periods. J Infect Dis 1993 ; 168 : 361-368 [2] Anderson MJ, Higgins PG, Davis LR, Willman JS, Jones SE, Kidd IM et al. Experimental parvoviral infection in humans. J Infect Dis 1985 ; 152 : 257-265 [3] Anderson MJ, Jones SE, Fisher-Hoch SP, Lewis E, Hall SM, Bartlett CL et al. Human parvovirus, the cause of erythema infectiosum (fifth disease). Lancet 1983 ; 1 : 1378 [4] Anderson MJ, Lewis E, Kidd IM, Hall SM, Cohen BJ. An outbreak of erythema infectiosum associated with human parvovirus infection. J Hyg 1984 ; 93 : 85-93 [5] Bansal GP, Hatfield JA, Dunn FE, Kramer AA, Brady F, Riggin CH et al. Candidate recombinant vaccine for human B19 parvovirus. J Infect Dis 1993 ; 167 : 1034-1044 [6] Bell LM, Naides SJ, Stoffman P, Hodinka RL, Plotkin SA. Human parvovirus B19 infection among hospital staff members after contact with infected patients. N Engl J Med 1989 ; 321 : 485-491
[7] Bond PR, Caul EO, Usher J, Cohen BJ, Clewley JP, Field AM. Intrauterine infection with human parvovirus. Lancet 1986 ; 1 : 448-449 [8] Brown CS, Salimans MM, Noteborn MH, Weiland HT. Antigenic parvovirus B19 code proteins VP1 and VP2 produced in large quantities in a Baculo virus expression system. Virus Res 1990 ; 15 : 197-212
[12] Carlsen KM, Christensen LS, Beck BL, Bagger PV, Hornsleth AK, Sandøe E. Prospective investigations of Parvovirus B19 infections during pregnancy. Abstract at The 2nd european congress of the european society for infectious diseases of obstetrics and gynaecology (ESIDOG) and IVth world congress for infectious and immunological diseases in obstetrics and gynaecology combined with infectious diseases in urology and dermatology. Marbella, Spain. Oct 29-Nov 5, 1995
[9] Brown KE. What threat is human parvovirus B19 to the fetus? A review. Br J Obstet Gynaecol 1989 ; 96 : 764-767
[13] Carlsen KM, Christensen LS, Sandøe E. Parvovirus B19: Pericarditis, AV-block and Adam Stokes attack in a 45-year-old male. Abstract at The 14th nordic virus symposium. Tromsø, Norway. June 6-8, 1995
[10] Brown KE, Anderson SM, Young NS. Erythrocyte P antigen: cellular receptor for B19 parvovirus. Science 1993 ; 262 : 114-117
[14] Centers for disease control. Risks associated with human parvovirus B19 infection. MMWR Morb Mort Wkly Rep 1989 ; 38 : 81-97
[11] Carlsen KM, Christensen LS, Beck BL, Bagger PV, Hornsleth AK. Parvovirus B19 DNA investigations of terminated pregnancies in Copenhagen, Denmark. Abstract at The 5th parvovirus workshop. Crystal River, Florida, USA. November 10-14, 1993
[15] Cohen BJ, Buckley MM. The prevalence of antibody to human parvovirus B19 in England and Wales. Med Microbiol 1988 ; 25 : 151-153 [16] Cossart YE, Field AM, Cant B, Widdows D. Parvovirus-like particles in human sera. Lancet 1975 ; 1 : 72-73
9
E – 5-039-C-15
Anasarca fetal producida por el parvovirus humano B19
[17] Donders G, Desmyter J, Thys I, Spitz B, Goubau P, VanAssche FA. Infection risk analysis and advice for serological screening for infectiuous diseases during pregnancy in Belgium. In : Donders G ed. Surveillance of infection during pregnancy: the boundary between routine screening and symptom-driven diagnosis. [thesis], Leuven, Belgium, June 1997 [18] Donders G, Van Lierde S, Van Elsacker Niele AM, Moerman P, Vandenberghe K. Survival after intrauterine parvovirus B19 infection with persistence in early infancy: a two-year follow-up. Pediatr Infect Dis J 1994 ; 13 : 234-236 [19] Enders G, Biber M. Parvovirus B19 infections in pregnancy. Behring Inst Mitt 1990 ; 85 : 74-78 [20] Feder HM Jr, Anderson I. Fifth disease. A Brief review of infections in Childhood, in Adulthood and in Pregnancy. Arch Intern Med 1989 ; 149 : 2176-2178 [21] Forestier F, Tissot JD, Vial Y, Daffos F, Hohlfeld P. Haematological parameters of parvovirus B19 infection in 13 fetuses with hydrops fetalis. Br J Haematol 1999 ; 104 : 925-927 [22] Frickhofen N, Abkowitz JL, Safford M, Berry JM, De-Mayolo JA, Astrow A et al. Persistent B19 parvovirus infection in patients infected with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1): a treatable cause of anaemia in AIDS. Ann Intern Med 1990 ; 113 : 926-933 [23] Gentilomi G, Zerbini M, Gallinalla G, Venturoli S, Manaresi F, Morales R, Musiani M. B19 parvovirus induced fetal hydrops: rapid and simple diagnosis by detection of B19 antigens in amniotic fluids. Prenat Diagn 1998 ; 18 : 363-368 [24] Gillespie SM, Cartter ML, Asch S, Rokos JB, Gary GW, Tsou CJ et al. Occupational risk of human parvovirus B19 infection for school and day-care personnel during an outbreak of erythema infectiosum. JAMA 1990 ; 263 : 2061-2065 [25] Grilli EA, Anderson MJ, Hoskins TW. Concurrent outbreaks of influenza and parvovirus B19 in a boys boarding school. Epidemiol Infect 1989, 103 : 359-369 [26] Hall SM. Parvovirus B19 and pregnancy. Rev Med Microbiol 1990 ; 1 : 160-167 [27] Hall SM, Cohen BJ, Mortimer PP, Caul EO, Cradock-Watson J. Prospective study of human parvovirus (B19) infection in pregnancy. Br Med J 1990 ; 300 : 1166-1170
10
[28] Joseph PR. Fifth disease: the frequency of joint involvement in adults. NY State J. Med 1986 ; 86 : 560-563 [29] Kailasam C, Brennand J, Cameron AD. Congenital parvovirus infection: experience of a recent epidemic. Fetal Diagn Ther 2001 ; 16 : 18-22 [30] Koch WC, Adler SP. Human parvovirus B19 infections in women of childbearing age and within families. Pediatr Infect Dis J 1989 ; 8 : 83-87 [31] Maeda H, Shimokawa H, Satoh S, Nakano H, Nunoue T. Non-immunologic hydrops fetalis resulting from intrauterine human parvovirus B19 infection: report of two cases. Obstet Gynecol 1988 ; 72 (3 Pt2) : 482-485 [32] Mark Y, Rogers BB, Oyer CE. Diagnosis and incidence of fetal parvovirus infection in an autopsy series: II. DNA Amplification. J Pediatr Pathol 1993 ; 13 : 381-386 [33] Morey AL, Keeling JW, Porter HJ, Fleming KA. Clinical and histopathological features of parvovirus B19 infection in the human fetus. Br J Obstet Gynaecol 1992 ; 99 : 566-574 [34] Naides SJ, Weiner CP. Antenatal diagnosis and palliative treatment of non-immune hydrops fetalis secondary to fetal parvovirus B19 infection. Prenat Diagn 1989 ; 9 : 105-114 [35] Pattison JR, Jones SE, Hodgson J, Davis LR, White JM, Stroud CE et al. Parvovirus infections and hypoplastic crisis in sickle cell anemia. Lancet 1981 ; I : 664-665 [36] Paver WK, Clarke SK. Comparison of human fecal and serum parvovirus-like viruses. J Clin Microbiol 1976 ; 4 : 60-70 [37] Rodis JF, Borgida AF, Wilson M, Egan JF, Leo MV, Odibo AO, Campbell WA. Management of parvovirus infection in pregnancy and outcome of hydrops: survey of members of the society of perinatal obstetricians. Am J Obstet Gynecol 1998 ; 179 : 985-988 [38] Rodis JF, Hovick TJ Jr, Quinn DL, Rosengren SS, Tattersall P. Human parvovirus infection in pregnancy. Obstet Gynecol 1988 ; 72 : 733-738 [39] Saller DN Jr, Rogers BB, Canick JA. Maternal serum biochemical markers in pregnancies with fetal parvovirus B19 infection. Prenat Diagn 1993 ; 13 : 467-471
Ginecología
[40] Schwarz TF, Nerlich A, Roggendorf H, Hottenträger B, Jäeger G, Schramm T et al. Parvovirus B19 infection in pregnancy. Int J Exp Clin Chemother 1990 ; 3 : 93-97 [41] Schwarz TF, Roggendorf M, Hottenträger B, Stolz W, Schwind H. Removal of parvovirus B19 from contaminated factor VIII during fractionation. J Med Virol 1991 ; 35 : 28-31 [42] Shade RO, Blundell MC, Cotmore SF, Tattersall P, Astell CR. Nucleotide sequence and genome organization of human parvovirus B19 isolated from the serum of a child during aplastic crisis. J Virol 1986 ; 58 : 921-936 [43] Sheikh AU, Ernest JM, O’Shea M. Long-term outcome in fetal hydrops from parvovirus B19 infections. Am J Obstet Gynecol 1992 ; 167 : 337-341 [44] Siegl G. The parvoviruses. Virology monographs, vol 15. Berlin : Springer-Verlag, 1976 [45] Taylor HG, Borg AA, Dawes PT. Human parvovirus B19 and rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 1992 ; 11 : 548-550 [46] Török TJ. Human parvovirus B19 infections in pregnancy. Pediatr Infect Dis J 1990 ; 9 : 772-776 [47] Török TJ. Parvovirus B19 and human disease. Adv lntern Med 1992 ; 37 : 431-455 [48] Török TJ. Human parvovirus B19. In : Infectious diseases of the fetus and the newborn. Philadelphia : WB Saunders, 1993 ; 16 : 668-702 [49] Weiland HT, Vermey-Keers C, Salimans MM, Fleuren GJ, Verwey RA, Anderson MJ. Parvovirus B19 associated with fetal abnormality. Lancet 1987 ; 1 : 682-683 [50] Weiner CP, Naides SJ. Fetal survival after human parvovirus B19 infection. Spectrum of intrauterine response in a twin gestation. Am J Perinatol 1992 ; 9 : 66-68 [51] Yaegashi N, Niinuma T, Chisaka H, Watanabe T, Uehara S, Okamunu K et al. The incidence of, and factors leading to, parvovirus B19 realted hydrops fetalis following maternal infection; report of 10 cases and meta-analysis. J Infect 1998 ; 37 : 28-35 [52] Zakrzewska K, Azzi A, Patou G, Morfini M, Rafanelli D, Pattison JR. Human parvovirus B19 in clotting factor concentrates: B19 DNA detection by the nested polymerase chain reaction. Br J Haematol 1992 ; 81 : 407-412