Antagonistas de los receptores de la angiotensina II en el tratamiento de la hipertensión arterial, las enfermedades cardiovasculares y las renales. Realidad y futuro

Hipertens riesgo vasc. 2013;30(Supl 1):3-10 Órgano oficial de la Sociedad Española de HipertensiónLiga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial

ISSN: 1889-1837

Hipertensión

y riesgo vascular

Volumen 30, Extraordinario 1, Enero 2013

¿Qué aporta el olmesartán en el tratamiento de la hipertensión arterial? Coordinador: Gabriel Coll de Tuero Introducción

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G. Coll de Tuero

Antagonistas de los receptores de la angiotensina II en el tratamiento de la hipertensión arterial, las enfermedades cardiovasculares y las renales. Realidad y futuro

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A. de la Sierra

Olmesartán: evidencia y práctica clínica

11

F.J. Morales-Olivas

Olmesartán con diuréticos o con antagonistas del calcio: ¿a qué perfil de paciente hipertenso?

16

J. Segura

Aspectos prácticos de la combinación de 3 fármacos antihipertensivos a dosis fijas

21

M. de la Figuera von Wichmann

Selección de olmesartán en monoterapia, combinación o triple terapia en función del descenso necesario de la presión arterial

28

M.A. Paz Bermejo

Farmacoeconomía de olmesartán en combinaciones a dosis fijas para el tratamiento de la hipertensión arterial

35

A. Sicras-Mainar

www.elsevier.es/hipertension www.elsevier.es/hipertension

¿QUÉ APORTA EL OLMESARTÁN EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL?

Antagonistas de los receptores de la angiotensina II en el tratamiento de la hipertensión arterial, las enfermedades cardiovasculares y las renales. Realidad y futuro Alejandro de la Sierra Servicio de Medicina Interna, Hospital Mútua Terrassa, Universidad de Barcelona, Terrassa, Barcelona, España

PALABRAS CLAVE Antagonistas de los receptores de angiotensina; Hipertensión; Enfermedad cardiovascular; Enfermedad renal crónica

Resumen Los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) y los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) son las 2 clases terapéuticas más utilizadas en el tratamiento de la hipertensión arterial, y en la prevención y tratamiento de las enfermedades cardiovascular y renal. Los estudios con ARA II han demostrado una replicación de los beneficios obtenidos anteriormente en los estudios con IECA, al igual que una efectividad preventiva similar en los estudios de comparación directa. En otros estudios comparativos frente a otras estrategias terapéuticas han demostrado prevenir la enfermedad cardiovascular en todos sus estadios evolutivos, así como una superioridad frente a otros fármacos en la prevención primaria y secundaria del ictus. Añadido a esta efectividad terapéutica, los ARA II son la clase terapéutica cardiovascular asociada a una mejor tolerabilidad. Este fenómeno se traduce en una mayor adherencia al tratamiento prescrito, así como en su mayor persistencia. Todo parece indicar que, a largo plazo, este hecho se traduce en la mejor protección posible frente a la enfermedad cardiovascular. Asimismo, todo apunta a que tanto los IECA como los ARA II contienen fármacos de largo recorrido en el tratamiento de varias generaciones y deberán convivir en indicaciones similares. Salvo que aparezcan nuevos datos en el futuro, a igualdad de efectividad, la mejor tolerabilidad de los ARA II los posiciona como la forma preferente del bloqueo del sistema renina-angiotensina en el tratamiento de enfermedades crónicas asintomáticas, como la hipertensión arterial. © 2012 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

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A. de la Sierra KEYWORDS Angiotensin-receptor antagonists; Hypertension; Cardiovascular disease; Chronic kidney disease

Angiotensin receptor antagonists in the treatment of hypertension and cardiovascular and renal diseases. Present and future Abstract Angiotensin receptor antagonists (ARB) and angiotensin converting-enzyme (ACE) inhibitors are the two most widely used drug classes in the treatment of hypertension and in the prevention and treatment of cardiovascular and renal diseases. Studies with ARB have been able to replicate the benefits previously obtained in studies with ACE inhibitors, while direct-comparison studies have shown the two drugs to have a similar preventive efficacy. Other studies comparing ARB with other therapeutic strategies have shown these drugs to prevent cardiovascular disease at all stages of its development and progression and to be superior to other drugs in the primary and secondary prevention of stroke. In addition to this therapeutic efficacy, ARB are the cardiovascular drug class associated with the most favorable tolerability, leading to greater treatment adherence and persistence. All the evidence seems to indicate that, in the long term, this phenomenon possibly improves protection against cardiovascular disease. Likewise, the evidence also indicates that both ACE inhibitors and ARB are drug classes that include agents with a long future in the treatment of several generations and that they will probably be used in similar indications. Unless new data appear in the future, given the equal effectiveness of both drug classes, the better tolerability of ARB places them in a preferential position as renin-angiotensin system blockers in the treatment of chronic asymptomatic diseases such as hypertension. © 2012 SEHLELHA. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción La investigación biomédica, tanto en su vertiente básica como en la clínica, ha demostrado, sin lugar a dudas, que la interrupción farmacológica del sistema renina-angiotensina (SRA) constituye una herramienta terapéutica de valor incalculable en la protección frente a la enfermedad cardiovascular. Esta línea de pensamiento ha motivado que los fármacos que actúan en dicho nivel, los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II), hayan pasado a ser los más utilizados en el tratamiento de diferentes tipos de enfermedades cardiovasculares. No obstante, la coexistencia de ambas clases farmacológicas ha motivado muchas discusiones acerca de su potencial comparativo, así como la posibilidad de que tengan acciones distintas en función del tipo de enfermedad cardiovascular. Aunque dicha polémica no deja de tener cierto componente artificial y, de hecho, la reciente guía británica NICE considera a ambas familias de fármacos de forma indistinta1, no es menos cierto que para el médico que debe afrontar una decisión terapéutica individualizada, las consideraciones respecto a la idoneidad de una u otra familia surgen de forma espontánea. Los IECA y los ARA II representan 2 familias de fármacos muy homogéneas, en las que sus componentes difieren muy poco entre sí. Las diferencias principales en la familia de los IECA hacen referencia al tiempo de permanencia del fármaco en el plasma, de forma que desde el primer representante de dicha familia, captopril, al último, la diferencia principal estriba en el número de tomas diarias. Estas diferencias ni siquiera son aplicables a los ARA II, puesto que

aun admitiendo que los tiempos de vida media de los diferentes componentes de esta familia pueden ser relativamente distintos, todos ellos se han utilizado habitualmente en una toma única diaria. Es importante tener en cuenta esta homogeneidad si queremos plantear una comparación teórica entre estas 2 familias de fármacos, ya que deberíamos asumir en principio un efecto clase de cada una de ellas y que, salvo pequeños matices, los pros y los contras son aplicables a todos los componentes de dicha clase. Aunque este principio de efecto clase puede ser criticable, su asunción es el único medio de plantear una línea de comparación lógica que no se amplifique hasta alcanzar términos cercanos al absurdo. Es cierto que para resolver una polémica acerca de las ventajas de los ARA II sobre los IECA necesitaríamos fundamentalmente un número importante de estudios de comparación de representantes de ambas familias entre sí. Desgraciadamente, las evidencias en este sentido no son demasiado prolijas y se limitan a grupos de pacientes con patología concreta. Así, para glosar las posibles ventajas de la utilización de una u otra clase terapéutica deberemos tener presentes las siguientes circunstancias: a) los estudios de comparación de los IECA frente a otras modalidades terapéuticas; b) los estudios de comparación de los IECA frente a ARA II; c) los estudios de utilización de ARA II añadido al tratamiento con IECA, en pacientes intolerantes al IECA o de comparación entre ARA II y otras opciones terapéuticas, y d) otras consideraciones distintas de las que aporta la medicina basada en la evidencia y que hacen referencia a aspectos farmacológicos que influyen en el mecanismo de acción, la eficacia y la tolerabilidad de los fármacos.

Antagonistas de los receptores de la angiotensina II en el tratamiento de la hipertensión arterial, las enfermedades cardiovasculares y las renales. Realidad y futuro

Ensayos clínicos con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. Logros y limitaciones Durante las 2 décadas anteriores, los IECA han conseguido ser en nuestro país la familia de fármacos más utilizados en la medicina cardiovascular, aunque dicha supremacía ha ido reduciéndose en los últimos 5 años. De cada 10 pacientes a los que se les ha prescrito un IECA, en 9 ocasiones el motivo de la prescripción ha sido el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA). No obstante, los principales logros de los IECA en los ensayos clínicos no se han puesto de manifiesto en la HTA, sino en pacientes con otras formas de enfermedad cardiovascular. Los IECA son, en el momento actual, los fármacos de elección en individuos con disfunción ventricular postinfarto2 y en pacientes con insuficiencia cardíaca3. Igualmente mejoran el pronóstico de los pacientes afectados de diabetes tipo 1 con nefropatía4. Otra de las indicaciones relativamente documentada de los IECA es la prevención cardiovascular (primaria o secundaria) en pacientes de alto riesgo. Esta definición hace referencia a los pacientes con enfermedad cardiovascular ya establecida y a los sujetos diabéticos con otros factores de riesgo. Como ya se puede adivinar, estas indicaciones se basan en los resultados del estudio HOPE5, en el que los sujetos de las características mencionadas tratados con el IECA ramipril presentaban un mejor pronóstico respecto al placebo. No obstante, el principal problema del estudio HOPE hace referencia al efecto de los tratamientos sobre la presión arterial (PA). Así, aunque el tratamiento activo se administraba añadido a otros fármacos de base, incluidos antihipertensivos en los sujetos hipertensos, y las diferencias de PA al final del estudio fueron relativamente escasas (3/2 mmHg para PA sistólica [PAS] y PA diastólica [PAD], respectivamente), un subestudio con MAPA publicado posteriormente6 daba pie a albergar considerables dudas respecto a la comparación tensional. Así, en dicho subestudio efectuado en un pequeño porcentaje de pacientes sometidos a MAPA, las diferencias de PA entre ramipril y placebo llegaban a alcanzar 12 y 5 mmHg para PAS y PAD, respectivamente, sugiriendo que las diferencias de PA en el global podrían haber sido realmente mayores de las descritas y que el efecto beneficioso del ramipril se podría haber debido, al menos en parte, a un mayor descenso tensional. En este sentido llama la atención que otro ensayo clínico que comparaba captopril frente a atenolol en una cohorte de pacientes hipertensos con diabetes tipo 2, con un descenso de PA similar en ambos grupos, no mostraba ninguna ventaja del primero en las principales variables a largo plazo7. Por lo que respecta a los estudios en HTA, el primer dato que llama la atención es el prolongado tiempo entre la comercialización del primer IECA, captopril, en 1980 y la fecha de publicación del primer estudio comparativo frente al tratamiento clásico en HTA, en 1999. El estudio CAPPP8 comparaba, en casi 10.000 sujetos hipertensos, el tratamiento con captopril, frente al tratamiento clásico con diuréticos y/o bloqueadores beta en la prevención cardiovascular. No se evidenciaron, en el conjunto de todos los pacientes, diferencias significativas entre tratamientos en la aparición del objetivo primario, compuesto por la suma de infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares y

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muerte de causa cardiovascular. En el análisis particular de cada una de las variables, los pacientes tratados con captopril presentaron una tasa de ictus significativamente superior a la de los que recibieron tratamiento clásico. No obstante, el estudio se llevó a cabo mediante la metodología PROBE (prospective open with blind endpoint assessment) y en las características basales se observaba un cierto desequilibrio entre grupos, de forma que los asignados a captopril presentaban una PAS al inicio ligeramente mayor. Desde entonces se han publicado otros 3 estudios comparativos que incluían una rama con IECA9-11. Unos meses más tarde de la publicación del CAPPP, el estudio STOP-29 comparaba una rama de tratamiento con IECA, otra de tratamiento con antagonistas del calcio y una tercera de tratamiento con diuréticos y/o bloqueadores beta en pacientes de edad avanzada. No se observaron diferencias significativas en ninguno de los objetivos prefijados entre el tratamiento con IECA y el tratamiento clásico. En diciembre de 2002 se publicaban los resultados finales del estudio ALLHAT10, en el que se comparaba la protección cardiovascular de clortalidona, amlodipino y lisinopril en pacientes hipertensos de más de 55 años con algún otro factor de riesgo. Nuevamente sin diferencias en el objetivo primario (enfermedad coronaria y muerte de causa cardíaca), la tasa de nuevos casos de insuficiencia cardíaca y de accidentes cerebrovasculares resultó significativamente más elevada en los pacientes que recibieron lisinopril frente a clortalidona. Hay que decir, no obstante, que el estudio ALLHAT tiene varios sesgos que podrían haber perjudicado al tratamiento con lisinopril, como una elevada proporción de pacientes de raza negra poco respondedores a los IECA y la utilización de una terapia de combinación obsoleta y poco adecuada. Finalmente, el estudio ANBP-211 comparaba el IECA enalapril frente a hidroclorotiazida (HCTZ) en algo más de 6.000 pacientes hipertensos, concluyendo que el desarrollo de enfermedad cardiovascular estaba mejor protegido (reducción del 11%) con enalapril. En este estudio, todos los objetivos prefijados tendían a favorecer a enalapril (reducciones de entre el 10 y el 32%), con la excepción nuevamente del ictus. En resumen, de 4 estudios comparativos entre IECA y tratamiento clásico8-11, en 3 de ellos no se observaron diferencias en el objetivo primario (aquel para el que el estudio se había dotado de suficiente poder estadístico)8-10, mientras que en el cuarto enalapril resultó superior a HCTZ11. Por lo que respecta a los objetivos secundarios, en 2 de dichos estudios se observó una menor protección de los IECA frente al desarrollo de enfermedad cerebrovascular8,10.

Ensayos clínicos con antagonistas de los receptores de la angiotensina II (fig. 1) Ensayos clínicos comparativos con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina En este grupo destacan 5 ensayos clínicos en diferentes tipos de pacientes, con disfunción ventricular postinfarto, con insuficiencia cardíaca, con nefropatía diabética o en grupos considerados de alto riesgo (enfermedad cardiovascular o diabetes de alto riesgo).

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A. de la Sierra

OPTIMAAL VALIANT MOSES

LIFE VALUE IRMA-2 RENAAL

ROADMAP SCOPE

Hipertensión y otros factores de riesgo cardiovascular

ELITE II VAL-HEFT CHARM DETAIL

Lesión subclínica de órganos diana

IDNT ONTARGET TRANSCEND

Evento cardiovascular, ICC

Figura 1 Continuo cardiorrenal. Ensayos clínicos que han demostrado el impacto preventivo de los antagonistas de los receptores de angiotensina II en la progresión de la enfermedad. ICC: insuficiencia cardíaca congestiva.

Por orden cronológico, el primero de ellos es el estudio ELITE II12, llevado a cabo en pacientes de edad avanzada con insuficiencia cardíaca en clases II a IV de la NYHA. Algo más de 3.000 pacientes mayores de 60 años se aleatorizaron a captopril, en dosis de hasta 150 mg/día repartidos en 3 tomas, o losartán hasta 50 mg/día en una sola toma. El objetivo principal de mortalidad por cualquier causa, así como los objetivos secundarios de muerte súbita resucitada u hospitalización, no mostraron diferencias entre losartán y captopril. Sólo el número de abandonos por causa de efectos adversos favoreció a losartán respecto a captopril (el 10 frente al 15%). En pacientes con infarto agudo de miocardio y disfunción sistólica asintomática o insuficiencia cardíaca, la comparación entre IECA y ARA II se ha llevado a cabo en 2 estudios. El primero de ellos, el estudio OPTIMAAL13, comparó, al igual que el anterior, losartán y captopril a las dosis ya antes mencionadas en algo más de 5.000 pacientes con la patología descrita. Ni el objetivo primario de mortalidad global ni los secundarios de muerte súbita resucitada, reinfarto u hospitalización por cualquier causa mostraron diferencias entre ambos grupos de fármacos. Nuevamente la tolerabillidad, definida por el porcentaje de abandonos, fue mejor con losartán que con captopril. El segundo estudio en este grupo es el estudio VALIANT14, que comparaba valsartán y captopril, también en pacientes con disfunción ventricular postinfarto. Las principales diferencias de este estudio con el anterior radican en las dosis de valsartán empleadas (hasta 320 mg/día) y en el número de pacientes incluidos en el estudio, mucho mayor que en los anteriores, de forma que se había previsto un análisis de no inferioridad. Así se incluyeron casi 15.000 pacientes con disfunción ventricular, insuficiencia cardíaca o ambas, tras un infarto de miocardio, aleatorizados a valsartán, captopril o la combinación de ambos. Por lo que respecta a la comparación entre monoterapias, nuevamente no se evidenciaron diferencias entre fármacos. A diferencia de los estudios antes mencionados, el tamaño muestral permitió un análisis de no

inferioridad, la técnica estadística más cercana al concepto de “equivalencia terapéutica”. En el estudio VALIANT, el límite superior del intervalo de confianza de valsartán frente a captopril fue de 1,11, por debajo del 1,13, que definía el margen de no inferioridad. En pacientes con nefropatía diabética, el único estudio comparativo enfrentó a telmisartán y enalapril en el conocido como DETAIL15. Se trata de un estudio de pequeño tamaño en el que 250 pacientes con diabetes y nefropatía incipiente fueron aleatorizados a telmisartán 80 mg/día o enalapril 20 mg/día. No se observaron diferencias en el objetivo primario, la velocidad de pérdida del filtrado glomerular, o en la modificación de la excreción urinaria de albúmina. El último de los ensayos comparativos es el estudio ONTARGET16. En él se parte del ya mencionado estudio HOPE5, en el que se demostró la capacidad de ramipril de reducir la aparición de episodios en un grupo de pacientes considerados de alto riesgo cardiovascular. La hipótesis del estudio ONTARGET partía de la necesidad de comprobar si los beneficios de ramipril se preservaban cuando se utilizaba el ARA II telmisartán. Así, casi 25.000 pacientes con enfermedad coronaria, cerebrovascular, arteriopatía periférica o diabetes de alto riesgo (con lesión de órgano diana) fueron aleatorizados a recibir telmisartán 80 mg/día, ramipril 10 mg/día o la combinación de ambos. El objetivo principal, la combinación de muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio, ictus u hospitalización por insuficiencia cardíaca no mostró diferencias entre grupos. Nuevamente, el análisis de no inferioridad permitió demostrar la “equivalencia terapéutica” entre telmisartán y ramipril. Al igual que en otros estudios comparativos, a igual eficacia la tasa de abandonos fue claramente inferior con telmisartán que con ramipril. Estas diferencias en la tolerabilidad son mucho mayores si se trasladan a la práctica clínica, ya que en el diseño del estudio ONTARGET, los pacientes con intolerancia conocida al IECA o que presentaban intolerancia en un período inicial de run in fueron excluidos del estudio.

Antagonistas de los receptores de la angiotensina II en el tratamiento de la hipertensión arterial, las enfermedades cardiovasculares y las renales. Realidad y futuro Un metaanálisis ha evaluado todos estos estudios en conjunto para aumentar el poder comparativo entre ambas clases terapéuticas, siempre teniendo en cuenta la heterogeneidad de los fármacos empleados y las distintas patologías17. Así, al comparar los efectos de ambas clases terapéuticas sobre los principales tipos de episodios, no se observaban diferencias significativas en la mortalidad total o de causa cardiovascular, ni en el total de episodios cardiovasculares o coronarios. Por el contrario, sí se observaban diferencias significativas en la prevención del ictus, más efectiva en los pacientes que habían recibido un ARA II.

Ensayos clínicos en pacientes intolerantes al inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina De los estudios comparativos anteriormente citados, no ha podido demostrarse un papel de superior eficacia de los ARA II respecto a los IECA, más allá de una mejor tolerabilidad. De esta manera, las indicaciones de tratamiento con IECA siguen estando presentes en la mayoría de dichos pacientes. No obstante, no es menos cierto que un 15-30% de pacientes con dicha indicación presenta intolerancia al tratamiento con IECA. Ello es especialmente frecuente entre las mujeres y los individuos de origen asiático. Por dicho motivo, en 2 estudios se ha evaluado el efecto protector del tratamiento con ARA II en pacientes con intolerancia conocida a los IECA. Así, en el estudio CHARM18 se incluyó una cohorte de pacientes con insuficiencia cardíaca que presentaba intolerancia conocida a los IECA. En ellos, el tratamiento con candesartán redujo de forma significativa (23%) el objetivo combinado de mortalidad de causa cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca. Más recientemente, el estudio TRANSCEND19 ha examinado el papel protector de telmisartán en pacientes de alto riesgo (los mismos criterios de inclusión que el estudio ONTARGET16) pero igualmente intolerantes al tratamiento con IECA. Aunque no se observó una reducción significativa en el objetivo combinado primario (8%), ello se debió a las discordancias en uno de los componentes de dicho objetivo, concretamente los casos de hospitalización por insuficiencia cardíaca. Por el contrario, si sólo se analizaban episodios “duros” (muerte cardiovascular, infartos e ictus), de forma similar a los utilizados 8 años antes en el estudio HOPE5, el tratamiento con telmisartán resultaba en un claro beneficio (reducción del 13%).

Ensayos clínicos de tratamiento añadido al inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina Prácticamente, la única circunstancia en la que el tratamiento concomitante con un IECA y un ARA II se ha mostrado eficaz ha sido en pacientes con insuficiencia cardíaca. Así, el estudio Val-HeFT20 mostró que la adición de valsartán mejoraba el pronóstico (combinación de mortalidad y hospitalización por empeoramiento del fallo cardíaco) respecto a placebo en este tipo de pacientes. En este mismo sentido, el ya mencionado estudio CHARM21 reproducía los resultados del Val-HeFT, aunque con un diseño más estructurado. Así, además de la ya comentada cohorte de tratamiento en pacientes intolerantes

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al IECA (CHARM-alternativo18), se incluyó una cohorte de pacientes que recibían tratamiento con IECA y a los que candesartán se añadía a dicho tratamiento (CHARM-añadido21). Al igual que en la rama anterior se observó un efecto beneficioso del tratamiento con candesartán (reducción del 15%), aunque en este caso el beneficio era menor y la tasa de abandonos algo mayor. Por el contrario, en otras circunstancias en las que se ha utilizado un tratamiento combinado de IECA y ARA II, en ningún caso se ha objetivado una mejoría de la morbimortalidad. Así, los ya mencionados estudios VALIANT14, en pacientes con disfunción ventricular postinfarto, y ONTARGET16, en sujetos de alto riesgo cardiovascular, las cohortes de pacientes que recibieron valsartán y captopril, en el primer caso, o telmisartán y ramipril, en el segundo, no presentaron un incremento de la supervivencia o una reducción de episodios y, por el contrario, la tasa de episodios adversos relacionados con el tratamiento fue mayor, especialmente la disfunción renal y la hiperpotasemia. Un fenómeno similar ha ocurrido cuando se ha utilizado una combinación de alguna de ambas familias con los más recientemente desarrollados inhibidores directos de la renina.

Estudios con antagonistas de los receptores de la angiotensina II frente a otras opciones terapéuticas que no incluyen inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina Una de las principales situaciones en que los ARA II han demostrado un claro beneficio es en los pacientes con nefropatía diabética en diferentes estadios evolutivos. Así, el proyecto PRIME evaluaba el efecto de irbesartán en pacientes hipertensos y diabéticos tipo 2 con nefropatía en fase de microalbuminuria (estudio IRMA-2)22, o de proteinuria e insuficiencia renal ligera (estudio IDNT)23, demostrando un efecto protector del fármaco en ambos estadios. En pacientes con nefropatía establecida, un segundo estudio con losartán (RENAAL)24 llegaba a las mismas conclusiones. Finalmente, un nuevo estudio ha venido a apoyar recientemente estos resultados, con la particularidad de que no sólo se consigue evitar la progresión de la enfermedad renal, sino que se puede prevenir su aparición desde el inicio. Así, el estudio ROADMAP25 examinó la capacidad del tratamiento con olmesartán de prevenir la aparición de microalbuminuria en pacientes diabéticos normoalbuminúricos, pero con alto riesgo de desarrollarla. Los resultados mostraron que olmesartán redujo en un 23% dicho riesgo, reducción que no era explicable totalmente por las diferencias de presión observadas. La segunda de las situaciones clínicas comparativas en que se han utilizado los ARA II es en la prevención secundaria de ictus. Concretamente, el estudio MOSES26 comparó en una cohorte de pacientes hipertensos con un ictus previo el tratamiento basado en el ARA II eprosartán, frente al antagonista del calcio nitrendipino. Al final del período de seguimiento (media de 2,5 años) se produjeron menos episodios primarios (suma de mortalidad global, episodios cerebrovasculares y cardiovasculares). Varios otros estudios con ARA II se han llevado a cabo en pacientes hipertensos. El más importante de ellos es el estudio LIFE27, en el que el tratamiento basado en losartán, prin-

8 cipalmente, reducía la tasa de episodios cardiovasculares y de nuevo los ictus con respecto al tratamiento basado en el bloqueador beta atenolol en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda electrocardiográfica. Estos beneficios observados en la serie global eran todavía más acusados si se consideraban de forma separada los pacientes diabéticos28 o aquellos con HTA sistólica aislada29. Por su parte, el estudio SCOPE30 comparaba el tratamiento antihipertensivo con candesartán frente al placebo, añadido a la terapia de base en pacientes hipertensos de edad avanzada. No se evidenciaron diferencias en la tasa de episodios cardiovasculares (se observó una reducción no significativa del 11% con candesartán), aunque cabe decir que tanto el diseño del estudio como su poder estadístico no permitían un análisis adecuado. Entre los objetivos secundarios, sólo la tasa de ictus se reducía de forma significativa (27,8%). Por su parte, el estudio VALUE31 comparó en hipertensos de alto riesgo el tratamiento basado en valsartán frente a amlodipino. Ambos tratamientos redujeron por igual la tasa de episodios cardiovasculares, evidenciándose que el principal conductor de la protección era un control temprano de las cifras de presión.

Otros elementos de comparación entre antagonistas de los receptores de la angiotensina II e inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina Mecanismo de acción Tras revisar los principales ensayos clínicos de intervención con ambos grupos de fármacos, y dada la escasa evidencia disponible en cuanto a la comparación directa (en HTA dicha evidencia es nula), deberíamos considerar otros aspectos referentes a los mecanismos de acción y a sus respectivas eficacia y tolerabilidad como antihipertensivos. Por lo que respecta al mecanismo de acción, ambas familias de fármacos interrumpen la cascada del SRA, en el caso de los IECA en una posición intermedia al disminuir la formación de angiotensina II procedente de la angiotensina I y en el caso de los ARA II al bloquear selectivamente el receptor AT1 de la angiotensina II. La interrupción en la formación de angiotensina II mediante la inhibición de la ECA tiene el inconveniente de que rápidamente se producen vías alternativas de producción de angiotensina II a través de enzimas paralelas, como la catepsina G o la quimasa, de forma que los valores de angiotensina II recuperan la normalidad tras algunos meses de tratamiento. Este fenómeno se conoce como escape de angiotensina II y puede representar hasta el 50% de la formación de angiotensina II en el miocardio hipertrófico o sujeto a remodelado32. Por otra parte, la ECA parece tener otras acciones diferentes a las de la formación de angiotensina. Por un lado se sabe que impide la degradación de la bradicinina, hecho sobre el que se ha teorizado como beneficioso en términos de explicar la protección cardiovascular por los IECA, pero que igualmente podría ser el responsable de los efectos secundarios de estos fármacos, especialmente la tos y el edema angioneurótico.

A. de la Sierra Los ARA II inhiben de forma selectiva el receptor AT1, que es el vehículo de las acciones presoras y proateromatosas de la angiotensina II. No obstante hay claras evidencias de la existencia de varios subtipos de receptores de la angiotensina II sobre los que los ARA II no actúan. El más conocido de ellos es el receptor AT2, cuyas acciones parecen ser contrapuestas a las del receptor AT1, es decir, acciones vasodilatadoras, antiproliferativas, antiinflamatorias y antitrombóticas33,34. Desde un punto de vista teórico, durante el tratamiento con ARA II el aumento de la concentración de angiotensina II que no puede unirse al receptor AT1 se desplazaría hacia este receptor AT2 dando lugar a acciones predominantemente beneficiosas. Dicho argumento se ha demostrado sólo en modelos experimentales donde la eliminación del receptor AT2 promueve una aceleración del proceso ateromatoso35 (fig. 2) o el efecto protector del ARA II en un modelo experimental de ictus se ve reducido cuando se antagoniza el receptor AT236. Además, un compuesto que actúa como agonista del receptor AT2 presenta efectos protectores en modelos experimentales de isquemia miocárdica37.

Eficacia antihipertensiva y tolerabilidad Aunque en general debe asumirse que la eficacia antihipertensiva de ambas clases terapéuticas es similar, es evidente que la potencia de acción no es idéntica entre todos los elementos de la misma clase, por lo que dependiendo de qué compuesto se utilice los resultados pueden diferir. Así, por ejemplo, un estudio que compara olmesartán frente al IECA de referencia en todo el mundo, ramipril, en pacientes mayores de 65 años y evaluados con MAPA, demuestra una mayor eficacia en la reducción de PA de 24 h a favor de olmesartán38. Las principales diferencias entre IECA y ARA II se circunscriben al ámbito de la tolerabilidad y seguridad en los pacientes que reciben ARA II. Aunque puede considerarse a los IECA como fármacos generalmente bien tolerados y con un perfil metabólico favorable o neutro, no cabe duda de que entre todos los fármacos antihipertensivos, los ARA II son los mejor tolerados. Este hecho se ha puesto de manifiesto en prácticamente todos los estudios comparativos en pacientes con diferentes patologías y ya se ha apuntado con anterioridad. Adicionalmente, en estudios frente a placebo, la tasa de abandonos ha sido menor en los pacientes tratados con ARA II. Esta mejor tolerabilidad se traduce en una mayor adherencia al tratamiento y una mayor persistencia de éste. Este hecho ha podido demostrarse en un estudio que analiza la persistencia del tratamiento tras 1 año de la prescripción inicial. Frente al resto de clases terapéuticas, incluidos los IECA, los ARA II son el grupo que se asocia con una mayor persistencia39. Más recientemente se ha podido demostrar que la mayor persistencia es un elemento que incide positivamente en la protección frente a los nuevos episodios cardiovasculares40. En conclusión, las 2 clases terapéuticas mencionadas, y es posible que alguna otra más recientemente añadida, constituyen un valioso tratamiento encaminado a la interrupción farmacológica del SRA. Esta interrupción se ha convertido en un elemento crucial en la lucha contra la enfermedad cardiovascular y hay pocas justificaciones para que pacientes con diferentes tipos de enfermedades cardio-

Antagonistas de los receptores de la angiotensina II en el tratamiento de la hipertensión arterial, las enfermedades cardiovasculares y las renales. Realidad y futuro

9

40 Macrófagos

Porcentaje área positiva

30

Lípidos CMLV Colágeno

20

10

0 ApoE –/–, At2R+

ApoE –/–, At2R–

Figura 2 Efecto de la eliminación del receptor AT2 de angiotensina (AT2R—), respecto al control (AT2R+) sobre la infiltración de elementos en placas aórticas en un modelo experimental de aterosclerosis (ratón knockout para el gen de la Apo E (ApoE —/—). La presencia del receptor AT2 protege de la acumulación de elementos en las placas. CMLV: células musculares lisas vasculares.

vasculares o con riesgo de padecerlas (incluyendo a los pacientes hipertensos) no reciban tratamiento con alguna de las moléculas que representan a alguna de dichas clases. IECA y ARA II tienen en ambos casos un largo recorrido que durará muchos años y para los médicos que atienden a estos pacientes no deja de constituir una ventaja disponer de múltiples opciones en el arsenal terapéutico. En algunos pacientes sintomáticos con enfermedad establecida, como en el caso del postinfarto o la insuficiencia cardíaca, la selección de una u otra clase no reviste demasiada relevancia, y es posible y aceptable pensar que la mayor y más dilatada experiencia con los IECA los posicione en un lugar preferente. No obstante, en pacientes sin enfermedad establecida, pero con riesgo de padecerla, una situación generalmente desprovista de síntomas, como sucede en la mayoría de hipertensos que se atienden habitualmente, la mejor tolerabilidad de los ARA II supone un elemento adicional ventajoso que puede ser de enorme importancia. Aunque la evidencia de los ensayos clínicos puede haber minimizado esta condición, por el tipo de control exhaustivo al que se someten los pacientes en las condiciones de la vida real, esta ventaja puede ser mucho mayor, traducirse en una mejor relación entre médico y paciente, una mayor proximidad del paciente al sistema sanitario y al resto de recomendaciones médicas y, en definitiva, a una mayor efectividad y seguridad en la prevención de la enfermedad cardiovascular y en sus consecuencias.

Conflicto de intereses Alejandro de la Sierra declara haber recibido honorarios por su participación en sesiones educativas o congresos científicos de: Boehringer-Ingelheim, Daiichi-Sankyo, Ferrer Internacional, Lacer, Menarini, MSD y Pfizer.

Bibliografía 1. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Hypertension. The clinical management of primary hypertension in adults. Clinical Guideline 2011;127. Disponible en: www. nice.org.uk/guidance/CG127 2. Flather MD, Yusuf S, Kober L, Pfeffer M, Hall A, Murray G, et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic review of data from individual patients. Lancet. 2000;355:1575-81. 3. Garg R, Yusuf S. Overview of randomized trial of angiotensinconverting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA. 1995;273:1450-6. 4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD; for the Collaborative Study Group. The effect of angiotensin-converting enzyme therapy on diabetic nephropathy. N Engl J Med. 1993;329:1456-62. 5. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342:145-53. 6. Svensson P, De Faire U, Sleight P, Yusuf S, Ostergren J. Comparative effects of ramipril on ambulatory and office blood pressures. A HOPE substudy. Hypertension. 2001;38: e28-32. 7. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. BMJ. 1998;317:713-20. 8. Hansson L, Lindholm LH, Niskaken L, Lanke J, Hedner T, Niklason A, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet. 1999; 353:611-6. 9. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, Dahlöf B, Lanke J, Schersten B, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet. 1999;354:1751-6.

10 10. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in high-risk hypertensive patients randomised to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-97. 11. Wing LMH, Reid CM, Ryan P, Beilin LJ, Brown MA, Jennings GLR, et al. A comparison of outcomes with angiotensin-convertingenzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med. 2003;348:583-92. 12. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martínez FA, Dickstein K, Camm AJ, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial –the Losartan Heart Failure Survival StudyELITE II. Lancet. 2000;355;1582-7. 13. Dickstein K, Kjekshus J; and the Optimaal Steering Committee. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Lancet. 2002;360:752-60. 14. Pfeffer MA, McMurray JJV, Velázquez EJ, Rouleau JL, Køber L, Maggioni AP, et al; for the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med. 2003;349;1893-906. 15. Barnett AH, Bain SC, Bouter P, Karlberg B, Madsbad S, Jervell J, et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2004;351:1952-61. 16. The ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008; 358:1547-59. 17. Reboldi G, Angeli F, Cavallini C, Gentile G, Mancia G, Verdecchia P. Comparison between angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on the risk of myocardial infarction, stroke and death: a meta-analysis. J Hypertens. 2008;26:1282-9. 18. Granger CB, McMurray JJ, Yusf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, et al. Effects of candesartan on in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the Charm-Alternative trial. Lancet. 2003;362:772-6. 19. The Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE intolerant subjects with cardiovascular disease (TRANSCEND) Investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:1174-83. 20. Cohn J, Tognoni G; for the Val-HeFT Investigators. A randomized trial of the angiotensin receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Eng J Med. 2001:345:1667-75. 21. McMurray JJ, Östergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL, et al. Effects of candesartan on in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the Charm-Added trial. Lancet. 2003;362:767-71. 22. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Eng J Med. 2001;345:870-8. 23. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Eng J Med. 2001;345:851-60. 24. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Eng J Med. 2001;345:861-9.

A. de la Sierra 25. Haller H, Ito S, Izzo JL Jr, Januszewicz A, Katayama S, Menne J, et al. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2011;364:907-17. 26. Schrader J, Lüders S, Kulschewski A, Hammersen F, Plate K, Berger J, et al. Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention. Principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke. 2005;36:1218-26. 27. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, De Faire U, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet. 2002;359:995-1003. 28. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, Devereux RB, Beevers G, De Faire U, et al; for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002; 359:1004-10. 29. Kjeldsen SE, Dahlöf B, Devereux RB, Julius S, Aurup P, Edelman J, et al. Effects of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension and left ventricular hypertrophy. A losartan intervention for endpoint reduction (LIFE) substudy. JAMA. 2002;288:1491-8. 30. Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B, et al. The study on cognition and prognosis in the elderly (SCOPE): principal results of a randomised double-blind intervention trial. J Hypertens. 2003;21:875-86. 31. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363:2022-31. 32. Urata H, Boehm KD, Philip A, Kinoshita A, Gabrovsek J, Bumpus FM, et al. Cellular localization and regional distribution of an angiotensin II-forming chymase in the heart. J Clin Invest. 1993;91:1269-81. 33. De la Sierra A. Angiotensin receptor blockers in hypertension and cardiovascular diseases. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2006;4:67-73. 34. Sierra C, De la Sierra A. Antihypertensive, cardiovascular, and pleiotropic effects of angiotensin-receptor blockers. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005;14:435-41. 35. Sales VL, Sukhova GK, López-Ilasaca MA, Libby P, Dzau VJ, Pratt RE. Angiotensin type 2 receptor is expressed in murine atherosclerotic lesions and modulates lesion evolution. Circulation. 2005;112:3328-36. 36. Li J, Culman J, Hortnagl H, Zhao Y, Gerova N, Timm M, et al. Angiotensin AT2 receptor protects against cerebral ischemiainduced neuronal injury. FASEB J. 2005;19:617-9. 37. Kaschina E, Grzesiak A, Li J, Foryst-Ludwig A, Timm M, Rompe F, et al. Angiotensin II type 2 receptor stimulation: a novel option of therapeutic interference with the renin-angiotensin system in myocardial infarction? Circulation. 2008;118:2523-32. 38. Malacco E, Omboni S, Volpe M, Auteri A, Zanchetti A. Antihypertensive efficacy and safety of olmesartan medoxomil and ramipril in elderly patients with mild to moderate essential hypertension: the ESPORT study. J Hypertens. 2010;28:2342-50. 39. Corrao G, Zambon A, Parodi A, Poluzzi E, Baldi I, Merlino L, et al. Discontinuation of and changes in drug therapy for hypertension among newly-treated patients: a populationbased study in Italy. J Hypertens. 2008;26:819-24. 40. Mazzaglia G, Ambrosioni E, Alacqua M, Filippi A, Sessa E, Immordino V, et al. Adherence to antihypertensive medications and cardiovascular morbidity among newly diagnosed hypertensive patients. Circulation. 2009;120:1598-605.