Anti Herpesviridae

M6d Mal Infect. 1996 ; 26 : 39-44

Anti Herpesviridae Ch. C H I D I A C *

RESUME C e travail n o n e x h a u s t i f t e n t e d e r 6 s u m e r b r i ~ v e m e n t les d o n n 6 e s r 6 c e n t e s et les n o u v e l l e s strat6gies th6rapeutiques e n mati~re d e traitements antiviraux des infections h H S V , V Z V et C M V par les nouvelles mol6cules.

Mots-cl6s : H S V - V Z V - C V M - A n t i v i r a u x - A c i c l o v i r - V a l a c i c l o v i r - F a m c i c l o v i r - G a n c i c l o v i r .

Cette courte revue ne pr6tend pas ?~l'exhaustivit6. Trbs modestement, elle vise h r6sumer les faits marquants survenus en 1995 dans le domaine de la chimioth6rapie antivirale anti Herpesviridae. L'ann6e 1995 a 6t6 marqu6e par la poursuite du d6veloppement de nouvelles mol6cules, ou la commercialisation de certaines, la mise h disposition de nouvelles formes gal6niques. Les infections herp&iques sont trbs fr6quentes : 60-95 % de la population g6n6rale est infectde par un virus ou plus appartenant ~t la famille des Herpesviridae. Chez le patient immuno-comp&ent, ces infections peuvent &re h l'origine de pathologies plus graves : varicelle de l'enfant leuc6mique, infections ?~HSV ou VZV, CMV du transplant& Ceci souligne l'int6r~t de th6rapeutiques bien tol6r6es et efficaces, la voie orale constituant une am61ioration souhaitable pour la qualit6 de vie des patients.

(IC50 _=_0,2 pM). Elles s'avbrent cependant insuffisantes pour le traitement des infections h VZV pour lesquels les IC50 sont plus 61ev6es (IC50 : 2-5 pM). Ces limites auraient pu tenter certains prescripteurs h transgresser I'AMM en prescrivant de fortes doses (20 comprim6s par jour) d'aciclovir 200 mg, pour le traitement de certaines infections 7t VZV, et force 6tait de recourir au traitement injectable en hospitalisation de l'aciclovir h posologie 61ev6e (10-15 mg/kg/8 h) en fonction de la pathologie ?~ traiter. Ceci a conduit au d6veloppement d'une forme gal6nique d'aciclovir par voie orale dos6e h 800 mg. Pharmaeoein6tique de l'aeielovir 800 mg Chez le volontaire sain, apr6s prise r6p6t6e d'aciclovir 800, les param~tres pharmacocin6tiques usuels repr6sent6s au niveau du tableau I, permettent d'envisager le traitement oral ambulatoire de certaines infections ~t VZV, bien que la biodisponibilit6 ne soit que de 1030 % (5, 6).

L'ACICLOVIR 800 Les limites de l'acielovir 200 L'aciclovir peut 8tre consid6r6 comme le chef de file des anti Herpesviridae. Cependant, la sensibilit6 de l'aciclovir est variable, et la biodisponibilit6 orale insuffisante impose le recours h la forme injectable pour l e traitement des infections h VZV et ~t CMV (1, 2, 3, 4). Les concentrations plasmatiques obtenues apr~s administration orale de la forme 200 mg d'aciclovir (1,45 + 0,81 pM) sont compatibles avec le traitement des formes cutan6o-muqueuses d'infections herp6tiques

Etudes cliniques • Z o n a : le traitement par aciclovir 800 cinq fois par jour r6duit significativement le portage viral, la dur6e de formation de nouvelles 16sions, r6duit l'intensit6 et la dur6e des douleurs ~t la phase aigu6 et r6duit le pourcentage de patients d6veloppant des douleurs post zost6riennes (1, 11, 12, 13). La disparition des douleurs est significativement plus rapide chez les patients recevant ACV 800 que chez les patients recevant le placebo (14).

* Service R6gional des Maladies Infectieuses et Tropicales, Centre Hospitalier de Tourcoing, 135 rue du Pr6sident Coty - F-59208 Tourcoing.

• Zona ophtalmique : l'efficacit6 de l'aciclovir 800 a fait l'objet d'6valuations dont certaines d6j~t anciennes.

39

tique, k6ratite stromale, uvdite ant6rieure et pr6cipit6s comdens. En conclusion, l'aciclovir 800 permet dans une certaine mesure la pr6vention des complications oculaires du zona ophtalmique en administration prdcoce, ce qui a 6t6 retenu par I'AMM.

TABLEAU I : Principaux param~tres pharmacocin6tiques de l'aciclovir 800 mg ASC

T MAX

C MAX

C min

T1/2

19,8_+4,8

2,1+1,1

49,6+0,8 1,95+0,86 3,6+0,1

D'apr~s (5, 6).

LE VALACICLOVIR (V-ACV) : ZELITREX ® V-ACV (L-Valyl ester aciclovir), prodrogue de l'aciclovir, est aprbs absorption intestinale, totalement transform6e aprbs premier passage h6patique en aciclovir et L. Valine. La r6sorption orale et les capacit6s pharmacocin6tiques sont aussi am61ior6es par rapport h I'ACV oral.

TABLEAU II : Fr6quence des complications oculaires du zona ophtalmique Complications oculaires

Placebo

ACV 800

19

23

Court terme

10 (52,6 %)

7 (30,4 %)

0,17

Long Terme

8 (42,1%)

1 (4,3 %)

0,01 0,01

n

p

Pharmacocin~tique Les donndes compar6es de la pharmacocin6fique de I'ACV et du V-ACV (15) sont exprim6es au niveau du tableau III. Ainsi, les concentrations obtenues avec le V-ACV d6passent largement les IC 50 pour VZV et HSV (16). Les param~tres pharmacocin6tiques obtenus chez les patients prdsentant une infection avanc6e par le VIH sont sensiblement identiques (17).

D'apr~s (8).

TABLEAU IH : Pharmacocin6tique de l'aciclovir et du valaciclovir (formes orales) V-ACV

250 mg x 4 500 mg x 4 1000 mg x 4 1500 mg x 4 2000 mg x 4

ACV

C MAX

ASC

200 mg x 5 800 mg x 5

3,6 7,1 9,3 16,4 22,2 28,4 37,7

53,3 106,6 102,1 177,6 279,4 381,8 484,4

Essais cliniques • Z o n a : V-ACV a 6t6 compar6 ~t ACV au cours d'une 6tude internationale multicentrique double aveugle contr616e ~t 3 bras : V-ACV 1000 mg x 3, 7 j; V-ACV 1000 mg x 3, 14 j e t ACV 800 mg x 5, 7 j (18). Les deux bras V-ACV se sont r6v616s supdrieurs ~tI'ACV en termes d'efficacit6 sur la douleur ~t la phase aigu6 : V-ACV acc61bre de 34 % la r6soluton de la douleur par rapport ~tI'ACV (38 j vs 51 j). L'administration pendant 14 jours de V-ACV n'a pas apport6 de b6n6fice par rapport ~t 7 j. A 6 mois, la prdvalence des douleurs postzost6riennes est significativement r6duite darts le groupe V-ACV par rapport au groupe ACV (19,3 % versus 26 %, p = 0,02). Ces travaux n'ont cependant pas permis de mettre en 6vidence de diff6rence quant ~t la progression de l'6ruption, et de la cicatrisation.

D'apr~s (15).

L'aciclovir 800 r6duit significativement les complications ophtalmologiques pr6coces (7) et tardives (8) par rapport au placebo, ainsi que les douleurs ~ la phase aigu~ (9) et les douleurs post zost6riennes ~t 5 ans (10). Huff a d6montr6, au cours du zona ophtalmique, une r6duction de la dur6e de l'excrdtion virale sous aciclovir 800 par rapport au placebo (2,3 j versus 3,1 j, p < 0,01) (1). Le tableau II tir6 du travail de Harding (8) permet de visualiser l'efficacit6 de I'ACV 800 dans la pr6vention des complications oculaires du zona ophtalmique. Les complications oculaires 6tudi6es 6taient la survenue des pathologies suivantes : 6piscldrite, kdratite dendri-

V-ACV permet donc l'optimisation des propri6t6s de I'ACV, avec r6solution des douleurs ?~la phase aigu~ et r6duction des douleurs post zost6riennes tout en conservant le m~me profil de s6curit6 d'emploi. plus de 2 000 patients ont 6t6 inclus dans des 6tudes 6valuant l'efficacit6 de V-ACV dans le traitement de l'herpbs g6nital rdcurrent. Diff6rents sch6mas th6rapeutiques (V-ACV : 1000 mg x 2, V-ACV : 500 mg x 2, ACV : 200 mg x 5 ou placebo pendant 5 jours) ont 6t6 compar6s. Les patients ini• Herpks

40

gdnital :

tiaient le traitement d~s les premiers prodr6mes.V-ACV s'est r6v616 sup6rieur au placebo pour tousles signes et sympt6mes 6tudi6s, avec une r6solution plus rapide (de 94 %) de tousles signes, sous traitement (19, 20). En conclusion, V-ACV se r6vble d'efficacit6 identique celle de I'ACV dans le traitement de l'herpbs r6current, tout en 6tant aussi bien to16r6, avec une r6duction du nombre de prise, et doric l'espoir d'une meilleure observance.

TABLEAU IV : Famciclovir : donn6es pharmacocin6tiques Dose

C MAX

T MAX

AVC

T 1/2

500 mg 750 mg

2,73-3,63 5,09-5,34

0,75-1,0 0, 75-0,9

7,92-8,47 14,1-18,7

D'apr~s (23).

TABLEAU V : Aetivit~ in vitro du penciclovir et de l'aciclovir

F A M C I C L O V I R (FCV) Prodrogue du Penciclovir, le FCV est actif in vitro sur I'HSV 1 et I'HSV 2, et le VZV mais est d'activit6 limit6e sur le CMV (21).

IC 50 Penciclovir

Aciclovir

0,4-0,6 1,5-2,4 3,1

0,2-0,5 0,6-1,3 3,8

Pharmaeocin6tique ItSV1 HSV2 HSV3

Apr~s administration orale, le FCV est rapidement absorb6 au niveau intestinal, puis m6tabolis6 en Penciclovir au niveau h6patique. Le Penciclovir-Tri-Phosphate est caract6ris6 par une demi-vie intra-cellulaire prolong6e, (10-20 h dans les cellules infect6es par HSV et 7-14 h pour les cellules infect6es par le VZV), par rapport ~ I'ACV-TP (_< 1 h) (22). Les donn6es pharmacocin6tiques sont d6crites au tableau IV.

D'aprbs (24, 25).

I'ACV (200 mg x 5, 5 j) chez les patients pr6sentant tm premier 6pisode d'herp~s (32) ou un ~pisode de r6currence (33). Une posologie de FCV plus importante (750 x 3) n'am61iore pas l'efficacit6.

Activit~ in vitro L'activit6 in vitro du FCV et celle de I'ACV, relativement semblables (24, 25), figurent au niveau du tableau V. Cependant, l'affinit6 du PCV-TP pour la DNA polymerase est moindre que celle de I'ACV (23). En r6sum6, le FCV et I'ACV sont d'activit6 semblable in vitro, le PCV pr6sente une meilleure biodisponibilit6, une 1/2 vie intra-cellulaire plus importante, mais une moindre affinit6 pour la DNA polym6rase que I'ACV.

• R e c o m m a n d a t i o n s : pour le zona, la posologie recommandde est de 500 mg x 3 pendant 7 jours aux USA, et de 250 mg x 3 pendant 7 jours en Grande-Bretagne. Pour l'herp~s, la posologie recommand6e est de 250 mg x 3 pendant 5 jours pour un premier 6pisode, et de 125 mg x 3 en cas de rdcidive (22).

INFECTIONS A CMV Etudes cliniques

Le pronostic des infections ~ CMV de l'immunod6prim6 a consid6rablement 6t6 am61ior6 par l'utilisation du foscarnet et du ganciclovir commercialis6s depuis quelques ann6es. Un des faits marquants de 1995 est l'introduction de la forme orale du ganciclovir, les r6sultats des travaux ayant 6t~ pr6sent6s en partie d~but 1995 ~t Washington.

compar6 au placebo, le FCV 500 mg x 3 ou 750 mg x 3 r6duit significativement la dur6e du portage viral, le d61ai d'apparition des premieres croutes, le d61ai de cicatrisation complete, la dur6e de la p6riode douloureuse ~t la phase aigu6, ainsi que la dur6e des douleurs post-zost6riennes (26). Compar6 ~t I'ACV (800 mg x 5); le FCV 250 mg, 500 mg ou 750 mg x 3 s'est r6v616 d'efficacit6 semblable en terme de cicatrisation et de douleurs a la phase aigu6 (27). • Zona :

Prophylaxie primaire de la maladie/a CMV au cours du SIDA par le ganciclovir oral

diff6rents travaux ont d6montr6 la sup6riorit6 du FCV par rapport au placebo, les critbres d'6valuation 6tant la dur6e de l'excr6tion virale, le d61ai de cicatrisation et le d61ai de r6cidive (28, 29, 30, 31). Le FCV (500 mg x 3, 5 j) s'est r6v616 aussi efficace que

I1 s'agit d'une 6rude prospective, randomis6e double aveugle versus placebo, chez les patients infect6s par le VIH, et pr6sentant soit un SIDA av6r6 (CD4 < 100/mm3), ou sans SIDA av6r6 mais avec des CD4 < 50/mm 3 (34). Les patients trait6s recevaient du ganci-

• Herpbs g~nital :

41

clovir ?~ la posologie de 1 g/8 h; 725 patients ont 6t6 recmtds.

T A B L E A U VI : Prophylaxie seeondaire des r6tinites h C M V au eours du SIDA par le ganciclovir oral : analyse des donn6es photographiques.

En juin 1994, l'analyse interm6diaire ayant d6montr6 une sup6riorit6 statistiquement significative du ganciclovir dans le d61ai et dans l'incidence de survenue d'une maladie ~t CMV, le comit6 a recommand6 que tousles patients inclus puissent recevoir du ganciclovir oral. L'analyse finale d'efficacit6 effectu6e en intention de traiter conclut ~ une sup6riorit6 significative au plan pour le d61ai de l'apparition d'une maladie h CMV (incidence, d61ai de survenue, nombre de localisations), alors que la dur6e de survie n'est pas modifi6e. Cependant les neutrop6nies s6v~res (< 500/ram 3) avec n6cessit6 de recourir aux facteurs de croissance et les neuropathies 6talent statistiquement plus frdquentes chez les patients trait6s par ganciclovir oral. Ces r6sultats favorables n'ont cependant pas 6t6 confirm6s; en effet, Brosgart a administr6 au cours d'une 6rode versus placebo d'avril 93 ~t juin 94 du ganciclovir oral (662 patients recevant 1 g tid versus 332 patients recevant du placebo). Le taux moyen de CD4 6tait de 44, les rdsultats en terme de risque de survenue d'une pathologie ~ CMV ou d'une maladie ?~ CMV, ne sont pas en faveur de l'utilisation du ganciclovir dans cette indication (35).

Etudes 1653

1774

AV1034

n

D61ai moyen

p

IV PO

57 58

62 57

0,635

IV PO

63 136

66 54

0,069

IV PO

37 104

63 51

0,15

D'apr~s (36).

T A B L E A U VII : Prophylaxie secondaire des r6tinites h C M V au cours du SIDA par le ganciclovir oral : analyse des donn6es des fonds d'oeil Etudes 1653

Prophylaxie secondaire des r6tinites h C M V au cours du SIDA par le ganeiclovir oral Le traitement d'attaque de la r6tinite ~ CMV se doit d'&re suivi d'un traitement d'entretien afin d'6viter la rechute, le traitement d'entretien de rdf6rence faisant appel ~t la voie intra-veineuse (36). Pour des raisons 6videntes de commodit6 et de qualit6 de vie, il paraissait particuli~rement intdressant de pouvoir disposer d'une prophylaxie orale. Les r6sultats de trois 6tudes principales disponibles sont ddtaill6s au niveau des tableaux VI et VII. L'analyse des 6tudes r6v~le un ddlai moyen de rechute plus court par la voie orale, mais cette diff6rence n'est pas statistiquement significative pour ce qui est des donndes photographiques analys6es ~t posteriori par un ophtalmologiste ind6pendant non inform6 des traitements re~us par les patients (tableau VI). Cependant, l'analyse des donndes des fonds d'oeils (tableau VII) r6alisds par les investigateurs, plus sensible, est statistiquement en faveur de la voie intra-veineuse. Par contre, les autres critbres d'6valuation utilisds tels que le taux de bilat6ralisation de la r6tinite, l'extension du foyer de r6tinite ~ la zone 1, la prdservation de l'acuit6 visuelle, l'absence de survenue d'autres localisations viscdrales du CMV, la survie ne montre pas de diff6rences significatives entre les deux bras de l'6tude.

1774 AV1034

n

Ddlai

p

IV PO

57 6O

96 68

O,027

IV PO

7O 150

101 76

0,15

IV PO

44 110

109 86

0,02

D'aprbs (36).

Le ganciclovir oral (gelules ?~ 250 mg), est actuellement indiqu6 pour le traitement d'entretien des r6tinites CMV, stabilis6 par au moins trois semaines d'attaque IV, lorsque le maintien d'une administration IV est contre-indiqu6e ou irrdalisable. Traitement de la r6tinite ~ C M V par dispositif intra-vitr6en de ganciclovir Martin et coll. (37) ont rapport6 les rdsultats sur 30 yeux (26 patients) randomis6s (traitement de r6f6rence versus implant). Les auteurs concluent ~tune certaine efficacit6 quant au contr61e local de la maladie ~ CMV mais le suivi rdvble un taux 61ev6 de maladie ~ CMV au niveau de l'autre oeil ou d'autres organes. Les traitements locaux (infection intra-vitrdenne de ganciclovir) posent le problbme de leur int6r~t r6el; en effet les facteurs de 42

croissance permettent de maintenir un traitement par ganciclovir intra veineux. Si le traitement "local" est choisi, l'implant de dispositif permettrait h efficacit6 6gale un meilleur confort.

En conclusion, il persiste des r6sultats discordants et la place de I ' A C V en association aux traitements anti r6troviraux reste h pr6ciser, ce d'autant que l'~re de la monoth6rapie par A Z T est r6volue.

P L A C E DE L ' A C I C L O V I R EN A S S O C I A T I O N DANS LE T R A I T E M E N T DE F O N D DE L ' I N F E C T I O N A VIH

A N T I V I R A U X , H E R P E S VIRUS ET S A R C O M E DE KAPOSI (SK) Suite ~ de nombreuses publications ddcrivant la prdsence de s6quelles de DNA "herpbs like", Costagliola et coll. ont 6tudi6 l'impact des antiviraux anti herpdtoviridae sur la survenue du SK. I1 n ' a pas 6t6 mis en 6vidence de reduction du risque d'apparition d ' u n SK chez les patients trait6s par ACV, ganciclovir ou foscarnet (39).

Certains travaux ayant indiqu6 un b6n6fice en terme de survie chez les patients prenant de I'ACV en association aux traitements antiviraux, une revue r6cente de la litt6rature (38) a tent6 de clarifier la situation. L ' A C V p e r m e t t r a i t d ' i n t e r v e n i r sur la r6plication V I H de mani~re indirecte, en inhibant la lib6ration de cytokines due aux virux H S V et CMV. Cooper (1993), lors d ' u n suivi d ' u n an, d6crit un b6n6fice chez les patients recevant une combinaison A Z T + ACV. Cependant, les calculs selon le module de COX avec ajustement du taux de CD4 et des sympt6mes ne retrouveraient pas de diff6rence significative (36). D ' a u t r e s travaux (Youle, 1994) retrouvent des r6sultats analogues. Stein a analys6 les r6sultats de l'6tude M A C S ( M u l t i c e n t e r AIDS Cohort Study), grande 6tude 6pid6miologique prospective r6alis6e chez les h o m m e s homosexuels. L'auteur a conclu h une prolongation significative de la survie au b6n6fice de l'association A Z T + ACV, sans effet cependant sur la progression vers le SIDA ou l'infection CMV.

CONCLUSION L'ann6e 1995 a &6 riche en travaux et en enseignements concernant les anti-viraux et il est impossible de rapporter ici la totalit6 de ces r6sultats. Un 616ment trbs important que le clinicien dolt conserver ~t l'esprit est le risque 6cologique potentiel dfi ~ l'utilisation des antiviraux. Pour exemple, certains travaux ont rapport6 des souches de C M V r6sistant au ganciclovir, cette r6sistance 6tant li6e par mutation sur le g~ne U L 97. De telles souches ont 6t6 d6crites chez des patients sid6ens trait6s par ganciclovir (40).

SUMMARY

AGENTS AGAINST HERPESVIRIDAE

This paper attempts to summarize briefly new data and to update new strategies in terms of antiviral management of HSV, VZV and CMV infection with recently developped antiviral agents. Key-words : HSV - VZV - CVM - Antiviral agents - Acyclovir - Valaciclovir - Famciclovir - Ganciclovir.

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