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Anti-inflammatoires non stéroïdiens et analgésie postopératoire : encore des controverses
Archives de pédiatrie 14 (2007) 955–957 http://france.elsevier.com/direct/ARCPED/
Éditorial
Anti-inflammatoires non stéroïdiens et analgésie postopératoire : encore des controverses Controversory about postoperative nonsteroidal anti-inflammatory drugs use E. Autret-Lecaa,b,*, L. Bensouda-Grimaldia,b, L. Goldwirta,b, A.-P. Jonville-Béraa a
Service de pharmacologie, centre régional de pharmacovigilance et d’information sur le médicament, CHRU de Tours, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours cedex 09, France b Service de pharmacologie, centre régional de pharmacovigilance et d’information sur le médicament, université François-Rabelais Tours, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours cedex 09, France Reçu le 10 janvier 2007 ; accepté le 10 mai 2007 Disponible sur internet le 14 juin 2007
Mots clés : Amygdalectomie ; Complications postopératoires ; Anti-inflammatoire non stéroïdien ; Analgésie ; Hémorragies
L’amygdalectomie est une des interventions chirurgicales les plus fréquentes chez l’enfant. Elle peut se compliquer d’hémorragies postopératoires (HPO) mettant en jeu le pronostic vital et de nausées–vomissements qui sont la plus fréquente cause de réhospitalisation postopératoire. La douleur postamygdalectomie nécessite une prise en charge par des antalgiques (paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], morphiniques de niveau II). En l’absence d’AINS, la fréquence de réinterventions d’hémostase est de 0,3 à 1,9 %. En Angleterre, où les AINS sont utilisés en postopératoire dans 45 à 70 % des cas, la fréquence des HPO est de 2 à 10 % pour celles nécessitant un traitement et de 1 à 5,5 % pour celles nécessitant une réintervention d’hémostase [1,2]. Les AINS sont utilisés pour leurs propriétés antalgiques, mais seul le kétoprofène injectable a l’indication spécifique « douleur postopératoire » chez l’adulte. Aucun des 5 AINS dotés d’une AMM dans la douleur de l’enfant (ibuprofène ≥ 3 mois, acide tiaprofénique ≥ 4 ans, acide méfénamique ≥ 12 ans, acide niflumique ≥ 6 mois, aspirine dès la naissance) n’a d’indication spécifique dans la douleur postopératoire. Les AINS étant supérieurs au paracétamol et équivalents aux morphiniques de niveau II pour l’analgésie postopératoire, le choix thérapeutique prend en compte la tolérance de ces 2 dernières classes de médicaments. Le mécanisme d’action des AINS explique leur effet anti* Auteur
correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (E. Autret-Leca).
pyrétique, analgésique, anti-inflammatoire et antiagrégant plaquettaire mais aussi leurs effets indésirables. Ces derniers sont donc attendus mais leur fréquence doit être mise en balance avec leur « quantité d’efficacité » [3]. L’utilisation des AINS en postopératoire expose à leurs risques en cure courte auxquels s’ajoute celui du risque de saignement au site d’intervention. Nous souhaitons analyser les données de tolérance les plus robustes concernant l’utilisation des AINS au décours de l’amygdalectomie chez l’enfant. 1. Risque hémorragique périamygdalectomie et AINS Les AINS, augmentent par rapport au placebo, la fréquence des hémorragies au site opératoire et le temps de saignement [4] après amygdalectomie chez l’enfant. Quatre méta-analyses ont quantifié ce risque. Moiniche et al. [5] ont analysé 18 essais randomisés en double insu chez l’adulte et l’enfant (1850 patients). La réintervention pour HPO est statistiquement plus fréquente avec les AINS qu’avec le paracétamol ou un morphinique : OR = 2,33 [1,12–4,83]. La dose (unique ou multiple), l’âge (adulte ou enfant), le chirurgien, n’ont pas été identifiés comme des facteurs de risque mais ces essais manquent de puissance (effectifs < 100). Marret et al. [2] ont analysé 7 essais randomisés en double insu, totalisant 505 patients dont 71 % avaient moins de 16 ans. Les AINS augmentent par rapport au placebo, au paracétamol ou à un morphinique le risque d’HPO nécessitant un traitement et d’HPO nécessitant une réintervention : OR = 3,8 [1,3–11,5]. Les auteurs, qui concluent
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à la contre-indication des AINS en postamygdalectomie, ont maintenu leurs conclusions [6] en dépit de critiques [7] regrettant l’absence de prise en compte du rôle du chirurgien, évoquant l’intérêt potentiel des COX2 et rappelant la moindre fréquence de nausées–vomissements avec les AINS qu’avec les autres antalgiques. Krishna et al. [1] ont étudié 7 essais chez 1368 adultes et enfants traités par aspirine (1083), diclofénac ou ibuprofène (285). Deux étaient en double insu. Le risque d’HPO est accru par l’aspirine seule : OR = 1,94 [1,09–3,42], mais pas par les AINS hors aspirine : OR = 0,9 [0,44–1,95]. La méta-analyse de la Cochrane collaboration [8] conclut que les AINS n’augmentent ni le risque périopératoire ni celui de réintervention pour HPO mais diminuent les nausées–vomissements par rapport aux autres analgésiques. Cette méta-analyse a revu 13 essais randomisés chez 955 enfants âgés de moins de 16 ans en postadénoïdectomie ou postamygdalectomie. Les AINS n’augmentent pas significativement les HPO nécessitant une réintervention : OR = 1,46 [0,49–4,4]. Dans les 7 essais ayant inclus 471 enfants faisant état de ce critère, les AINS n’augmentent pas le risque de réintervention pour hémostase : OR = 1,23 [1,44–3,43]. Dans les 10 essais (837 enfants) informatifs, le risque de nausées–vomissements est réduit avec les AINS par rapport aux autres analgésiques : OR = 0,40 [0,23– 0,72]. Les coxibs, dont aucun n’a l’AMM chez l’enfant, mériteraient d’être plus étudiés. En effet, chez l’adulte, les coxibs, en particulier le célécoxib, par rapport au kétoprofène donnent moins d’hémorragies postamygdalectomies que les AINS non sélectifs [9]. 2. Autres effets indésirables des AINS chez l’enfant 2.1. Effets indésirables digestifs Le risque d’hémorragies–perforations gastro-intestinales est bien établi chez l’adulte. Il augmente avec la dose [10] et varie selon l’AINS. En effet, il serait le plus faible avec l’ibuprofène suivi du diclofénac, de l’indométacine, du naproxène, du piroxicam et du kétoprofène [11]. Le risque de l’aspirine a été démontré par des études de cohorte : OR = 2,2 [2,1–2,4] et cas témoins : OR = 3,1 [2,8–3,3]. Le risque d’hémorragie digestive des AINS est plus élevé la première semaine de traitement : OR = 11,7 [6,5–21], que lors de la poursuite du traitement : OR = 5,6 [4,6–7] [11]. Il est majoré par l’association à un autre AINS, l’OR passant de 4,9 [4,4–5,6] avec un AINS à 10,7 [7,3–15,7] avec 2 AINS et à 60 [6,9–525,9] avec 3 AINS [11] et en cas d’antécédent d’hémorragie–perforation [10]. Chez l’enfant, des complications digestives hautes, le plus souvent graves, sont rapportées également avec les AINS, à faible posologie, utilisés en cure courte comme antalgiques–antipyrétiques. Dans les essais de traitement de la fièvre, la fréquence des effets indésirables, en particulier digestifs, est plus élevée avec l’ibuprofène, à des doses comprises entre 20 et 30 mg/kg par jour, qu’avec le paracétamol ou le placebo même si, compte tenu des effectifs, la significativité n’est pas atteinte [3,12]. Dans un essai en double insu comparant chez 84 182 enfants fébriles, le paracétamol (12 mg/kg) à 5 ou
10 mg/kg d’ibuprofène et surveillant les causes d’hospitalisation dans les 4 semaines suivant le traitement, 4 hémorragies digestives ont été observées dans les groupes ibuprofène (2 avec 5 et 2 avec 10 mg/kg d’ibuprofène), soit un risque d’hémorragie digestive de 7,2/100 000 (IC 95 % 2 à 18/100 000) [13]. En revanche, dans une étude randomisée en double insu comparant l’ibuprofène au paracétamol chez 41 810 enfants fébriles ou douloureux, il n’y a eu aucune hémorragie digestive [14] au cours des 15 jours suivants. Le risque de manifestations digestives augmente dans les traitements de plus longue durée par des doses un peu plus élevées comme dans l’arthrite juvénile idiopathique [12]. 2.2. Effets indésirables rénaux Des cas isolés ou séries de cas font état d’insuffisances rénales aiguës (IRA) mettant en cause l’ibuprofène. Ainsi, 7 enfants, dont 4 avaient une gastroentérite fébrile ont eu une IRA au décours de 1 à 3 jours d’ibuprofène à doses thérapeutiques (11–32 mg/kg par jour) [15]. Un enfant a nécessité une dialyse mais la créatininémie s’est normalisée chez tous les patients dans un délai de 3 à 9 jours après réhydratation et arrêt de l’AINS [15]. Une autre série [16] concerne 7 patients âgés de 13 à 17 ans qui ont développé une IRA au décours de 1 à 4 jours d’un traitement par AINS. Dans 6 cas plusieurs AINS étaient associés. Les symptômes les plus fréquents étaient des douleurs abdominales et des vomissements. Une hématurie microscopique avec protéinurie était présente 5 fois et une leucocyturie 2 fois. L’histologie rénale obtenue chez 3 patients a montré 1 fois des signes d’atteinte interstitielle inflammatoire. Les enfants ont guéri en 7 à 16 jours. Une IRA peut donc compliquer un traitement par AINS à posologie antalgique et de courte durée chez l’enfant. Elle peut passer inaperçue si la diurèse est conservée et il est donc probable qu’elle est sousdiagnostiquée. L’incidence est cependant, probablement très faible puisque dans une étude prospective multicentrique randomisée en double insu comparant l’ibuprofène (5 et 10 mg/kg par prise) au paracétamol (12 mg/kg par prise), aucun des 57 785 enfants ayant reçu de l’ibuprofène n’a été hospitalisé pour IRA symptomatique (donc sévère). Une analyse secondaire de cette étude portant sur 285 enfants n’a pas montré de différence significative des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine entre les groupes. La volémie de ces enfants n’était pas précisée, mais était probablement normale, 2,2 % des enfants ayant une pathologie exposant à une déshydratation (gastroentérite) [17]. L’atteinte rénale aiguë des AINS est attribuée à la réduction de la perfusion rénale liée à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines ou à une néphrite interstitielle. 2.3. Complications cutanées graves Entre 1981 et 1995, 13 publications concernant 39 enfants ont suspecté le rôle des AINS dans la survenue d’une fasciite nécrosante. L’agent infectieux le plus fréquemment retrouvé était un streptocoque bêtahémolytique du groupe A. Le début de l’infection était spontané ou après un traumatisme mineur. La progression de l’infection était très rapide avec un taux de
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mortalité élevé. En 1995, la survenue de 14 fasciites nécrosantes compliquant une varicelle chez l’enfant, dont plus de un tiers ayant reçu de l’ibuprofène, a conduit la FDA à une mise en garde sur l’utilisation des AINS chez les enfants ayant une varicelle et à promouvoir des études épidémiologiques [18]. Trois études cas-témoin ont évalué ce risque. Choo et al. [19] n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de complications infectieuses des tissus mous associées à l’ibuprofène (n = 169) pris dans les 180 jours précédant le diagnostic de varicelle (n = 7865). Dans cette étude, le diagnostic de la pathologie infectieuse était rétrospectif sur dossier, la fenêtre d’exposition aux AINS (180 jours) était large ; les différents types d’infections des tissus mous étaient mélangés ; enfin, la puissance de l’étude était insuffisante. Afin de s’affranchir au mieux de ces biais méthodologiques, Zerr et al. ont comparé 19 enfants ayant développé une fasciite nécrosante postvaricelle à 29 autres ayant une infection sévère des tissus mous (sauf fasciite nécrosante) après une varicelle [20]. La prise d’ibuprofène s’est accompagnée d’une augmentation du risque de survenue de fasciite nécrosante (OR = 10,2 ; IC 95 : 1,3–79,5) après ajustement sur l’âge, le sexe et l’agent infectieux responsable (streptocoque bêtahémolytique du groupe A ou autre). Dans la majorité des cas (témoins et appariés) l’ibuprofène était pris après le début des signes infectieux. Le délai d’hospitalisation était plus long chez les enfants ayant reçu l’AINS, faisant poser la question de son rôle aggravant ou d’un retard au diagnostic de fasciite nécrosante. Enfin, Lesko et al. ont comparé 52 enfants ayant une infection invasive à streptocoque bêtahémolytique du groupe A ou une nécrose des tissus mous (dont des fasciites nécrosantes) compliquant une varicelle à 172 enfants ayant une varicelle non compliquée [21]. Les facteurs de risque d’infection invasive à streptocoque A ou de nécrose des tissus mous étaient la prise d’ibuprofène 7 jours à 12 heures avant la survenue de la complication (OR = 3,9 ; IC 95 : 1,3–12). La prise de paracétamol seule n’était pas un facteur de risque (OR = 1,2 ; IC 95 : 0,5–3). L’association entre la prise d’ibuprofène et une nécrose des tissus mous n’était pas significative (OR = 1,3 ; IC 95 : 0,33–5,3). Plusieurs biais limitent la portée de cette étude : 45 % des enfants ont été secondairement exclus, les pathologies cutanées infectieuses étaient hétérogènes, le nombre de cas inclus était insuffisant et la prise en charge thérapeutique des enfants était variable. 3. Conclusion Par rapport aux opiacés, les AINS créeraient 2 hémorragies postopératoires tous les 100 malades traités et conduiraient à réopérer 1 malade sur 29 [2] mais éviteraient 9 nausées–vomissements [1]. Les complications digestives hautes, avec les AINS utilisés en cure courte, sont exceptionnelles chez l’enfant. La situation d’hypovolémie modérée induite par les vomissements, fréquents en postamygdalectomie, est un facteur de risque de néphrotoxicité des AINS. La crainte d’aggravation des infections qui conduit à éviter l’utilisation des AINS en cas de varicelle ne peut s’étendre à la situation postamygdalectomie. Ces risques sont à mettre en balance avec ceux des alternatives antalgiques : paracétamol moins puissant ou morphini-
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ques plus efficaces mais au prix de nausées–vomissements fréquents et de sédation. L’anesthésiste doit donc choisir le bon médicament en fonction des facteurs de risque propres à chaque malade. Références [1] Krishna S, Hughes LF, Lin SY. Postoperative hemorrhage with nonsteroidal anti-inflammatory drug use after tonsillectomy: a meta-analysis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2003;129:1086–9. [2] Marret E, Flahault A, Samama CM, et al. Effects of postoperative, nonsteroidal, anti-inflammatory drugs on bleeding risk after tonsillectomy: meta-analysis of randomized controlled trials. Anesthesiology 2003;98: 1497–502. [3] Autret-Leca E. A general overview of the use of ibuprofen in paediatrics. Int J Clin Pract Suppl 2003;135:9–12. [4] Harley EH, Dattolo RA. Ibuprofen for tonsillectomy pain in children: efficacy and complications. Otolaryngol Head Neck Surg 1998;119: 492–6. [5] Moiniche S, Romsing J, Dahl JB, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of operative site bleeding after tonsillectomy: a quantitative systematic review. Anesth Analg 2003;96:68–77. [6] Marret E, Bonnet F. Effects of postoperative nonsteroidal antiinflammatory drugs on bleeding risk after tonsillectomy. Anesthesiology 2004; 100:751–2 (Reply). [7] Dsida R, Cote CJ. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and hemorrhage following tonsillectomy : do we have the data? Anesthesiology 2004; 100:749–51. [8] Cardwell M, Siviter G, Smith A. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and perioperative bleeding in paediatric tonsillectomy (Review). The Cochrane Library 2006;2:1–19 (Issue). [9] Nikanne E, Kokki H, Salo J, et al. Celecoxib and ketoprofen for pain management during tonsillectomy: a placebo-controlled clinical trial. Otolaryngol Head Neck Surg 2005;132:287–94. [10] Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology 2001;12:570–6. [11] Lewis SC, Langman MJ, Laporte JR, et al. Dose-response relationships between individual nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NANSAIDs) and serious upper gastrointestinal bleeding: a metaanalysis based on individual patient data. Br J Clin Pharmacol 2002;54: 320–6. [12] Litalien C, Jacqz-Aigrain E. Risks and benefits of nonsteroidal antiinflammatory drugs in children. A comparison with paracetamol. Paediatr Drugs 2001;3:817–58. [13] Lesko SM, Mitchell AA. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen. A practitioner-based randomized clinical trial. JAMA 1995;273:929– 33. [14] Ashraf E, Ford L, Geetha R, et al. Safety profile of ibuprofen suspension in young children. Inflammopharmacology 1999;7:219–25. [15] Ulinski T, Bensman A. Complications rénales des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Arch Pediatr 2004;11:885–8. [16] Krause I, Cleper R, Eisenstein B, et al. Acute renal failure, associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs in healthy children. Pediatr Nephrol 2005;20:1295–8. [17] Lesko SM, Mitchell AA. Renal function after short-term ibuprofen use in infants and children. Pediatrics 1997;100:954–7. [18] Neutel CI, Pless RP. Ibuprofen use in children: a benefit or a risk? Ann Epidemiol 1997;7:437–9. [19] Choo PW, Donahue JG, Platt R. Ibuprofen and skin and soft tissue superinfections in children with varicella. Ann Epidemiol 1997;7:440–5. [20] Zerr DM, Alexander ER, Duchin JS, et al. A case-control study of necrotizing fasciitis during primary varicella. Pediatrics 1999;103:783–90. [21] Lesko SM, O’Brien KL, Schwartz B, et al. Invasive group A streptococcal infection and nonsteroidal anti-inflammatory drug use among children with primary varicella. Pediatrics 2001;107:1108–15.
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Anti-inflammatoires non stéroïdiens et analgésie postopératoire : encore des controverses Controversory about postoperative nonsteroidal anti-inflammatory drugs use E. Autret-Lecaa,b,*, L. Bensouda-Grimaldia,b, L. Goldwirta,b, A.-P. Jonville-Béraa a
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Mots clés : Amygdalectomie ; Complications postopératoires ; Anti-inflammatoire non stéroïdien ; Analgésie ; Hémorragies
L’amygdalectomie est une des interventions chirurgicales les plus fréquentes chez l’enfant. Elle peut se compliquer d’hémorragies postopératoires (HPO) mettant en jeu le pronostic vital et de nausées–vomissements qui sont la plus fréquente cause de réhospitalisation postopératoire. La douleur postamygdalectomie nécessite une prise en charge par des antalgiques (paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], morphiniques de niveau II). En l’absence d’AINS, la fréquence de réinterventions d’hémostase est de 0,3 à 1,9 %. En Angleterre, où les AINS sont utilisés en postopératoire dans 45 à 70 % des cas, la fréquence des HPO est de 2 à 10 % pour celles nécessitant un traitement et de 1 à 5,5 % pour celles nécessitant une réintervention d’hémostase [1,2]. Les AINS sont utilisés pour leurs propriétés antalgiques, mais seul le kétoprofène injectable a l’indication spécifique « douleur postopératoire » chez l’adulte. Aucun des 5 AINS dotés d’une AMM dans la douleur de l’enfant (ibuprofène ≥ 3 mois, acide tiaprofénique ≥ 4 ans, acide méfénamique ≥ 12 ans, acide niflumique ≥ 6 mois, aspirine dès la naissance) n’a d’indication spécifique dans la douleur postopératoire. Les AINS étant supérieurs au paracétamol et équivalents aux morphiniques de niveau II pour l’analgésie postopératoire, le choix thérapeutique prend en compte la tolérance de ces 2 dernières classes de médicaments. Le mécanisme d’action des AINS explique leur effet anti* Auteur
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pyrétique, analgésique, anti-inflammatoire et antiagrégant plaquettaire mais aussi leurs effets indésirables. Ces derniers sont donc attendus mais leur fréquence doit être mise en balance avec leur « quantité d’efficacité » [3]. L’utilisation des AINS en postopératoire expose à leurs risques en cure courte auxquels s’ajoute celui du risque de saignement au site d’intervention. Nous souhaitons analyser les données de tolérance les plus robustes concernant l’utilisation des AINS au décours de l’amygdalectomie chez l’enfant. 1. Risque hémorragique périamygdalectomie et AINS Les AINS, augmentent par rapport au placebo, la fréquence des hémorragies au site opératoire et le temps de saignement [4] après amygdalectomie chez l’enfant. Quatre méta-analyses ont quantifié ce risque. Moiniche et al. [5] ont analysé 18 essais randomisés en double insu chez l’adulte et l’enfant (1850 patients). La réintervention pour HPO est statistiquement plus fréquente avec les AINS qu’avec le paracétamol ou un morphinique : OR = 2,33 [1,12–4,83]. La dose (unique ou multiple), l’âge (adulte ou enfant), le chirurgien, n’ont pas été identifiés comme des facteurs de risque mais ces essais manquent de puissance (effectifs < 100). Marret et al. [2] ont analysé 7 essais randomisés en double insu, totalisant 505 patients dont 71 % avaient moins de 16 ans. Les AINS augmentent par rapport au placebo, au paracétamol ou à un morphinique le risque d’HPO nécessitant un traitement et d’HPO nécessitant une réintervention : OR = 3,8 [1,3–11,5]. Les auteurs, qui concluent
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à la contre-indication des AINS en postamygdalectomie, ont maintenu leurs conclusions [6] en dépit de critiques [7] regrettant l’absence de prise en compte du rôle du chirurgien, évoquant l’intérêt potentiel des COX2 et rappelant la moindre fréquence de nausées–vomissements avec les AINS qu’avec les autres antalgiques. Krishna et al. [1] ont étudié 7 essais chez 1368 adultes et enfants traités par aspirine (1083), diclofénac ou ibuprofène (285). Deux étaient en double insu. Le risque d’HPO est accru par l’aspirine seule : OR = 1,94 [1,09–3,42], mais pas par les AINS hors aspirine : OR = 0,9 [0,44–1,95]. La méta-analyse de la Cochrane collaboration [8] conclut que les AINS n’augmentent ni le risque périopératoire ni celui de réintervention pour HPO mais diminuent les nausées–vomissements par rapport aux autres analgésiques. Cette méta-analyse a revu 13 essais randomisés chez 955 enfants âgés de moins de 16 ans en postadénoïdectomie ou postamygdalectomie. Les AINS n’augmentent pas significativement les HPO nécessitant une réintervention : OR = 1,46 [0,49–4,4]. Dans les 7 essais ayant inclus 471 enfants faisant état de ce critère, les AINS n’augmentent pas le risque de réintervention pour hémostase : OR = 1,23 [1,44–3,43]. Dans les 10 essais (837 enfants) informatifs, le risque de nausées–vomissements est réduit avec les AINS par rapport aux autres analgésiques : OR = 0,40 [0,23– 0,72]. Les coxibs, dont aucun n’a l’AMM chez l’enfant, mériteraient d’être plus étudiés. En effet, chez l’adulte, les coxibs, en particulier le célécoxib, par rapport au kétoprofène donnent moins d’hémorragies postamygdalectomies que les AINS non sélectifs [9]. 2. Autres effets indésirables des AINS chez l’enfant 2.1. Effets indésirables digestifs Le risque d’hémorragies–perforations gastro-intestinales est bien établi chez l’adulte. Il augmente avec la dose [10] et varie selon l’AINS. En effet, il serait le plus faible avec l’ibuprofène suivi du diclofénac, de l’indométacine, du naproxène, du piroxicam et du kétoprofène [11]. Le risque de l’aspirine a été démontré par des études de cohorte : OR = 2,2 [2,1–2,4] et cas témoins : OR = 3,1 [2,8–3,3]. Le risque d’hémorragie digestive des AINS est plus élevé la première semaine de traitement : OR = 11,7 [6,5–21], que lors de la poursuite du traitement : OR = 5,6 [4,6–7] [11]. Il est majoré par l’association à un autre AINS, l’OR passant de 4,9 [4,4–5,6] avec un AINS à 10,7 [7,3–15,7] avec 2 AINS et à 60 [6,9–525,9] avec 3 AINS [11] et en cas d’antécédent d’hémorragie–perforation [10]. Chez l’enfant, des complications digestives hautes, le plus souvent graves, sont rapportées également avec les AINS, à faible posologie, utilisés en cure courte comme antalgiques–antipyrétiques. Dans les essais de traitement de la fièvre, la fréquence des effets indésirables, en particulier digestifs, est plus élevée avec l’ibuprofène, à des doses comprises entre 20 et 30 mg/kg par jour, qu’avec le paracétamol ou le placebo même si, compte tenu des effectifs, la significativité n’est pas atteinte [3,12]. Dans un essai en double insu comparant chez 84 182 enfants fébriles, le paracétamol (12 mg/kg) à 5 ou
10 mg/kg d’ibuprofène et surveillant les causes d’hospitalisation dans les 4 semaines suivant le traitement, 4 hémorragies digestives ont été observées dans les groupes ibuprofène (2 avec 5 et 2 avec 10 mg/kg d’ibuprofène), soit un risque d’hémorragie digestive de 7,2/100 000 (IC 95 % 2 à 18/100 000) [13]. En revanche, dans une étude randomisée en double insu comparant l’ibuprofène au paracétamol chez 41 810 enfants fébriles ou douloureux, il n’y a eu aucune hémorragie digestive [14] au cours des 15 jours suivants. Le risque de manifestations digestives augmente dans les traitements de plus longue durée par des doses un peu plus élevées comme dans l’arthrite juvénile idiopathique [12]. 2.2. Effets indésirables rénaux Des cas isolés ou séries de cas font état d’insuffisances rénales aiguës (IRA) mettant en cause l’ibuprofène. Ainsi, 7 enfants, dont 4 avaient une gastroentérite fébrile ont eu une IRA au décours de 1 à 3 jours d’ibuprofène à doses thérapeutiques (11–32 mg/kg par jour) [15]. Un enfant a nécessité une dialyse mais la créatininémie s’est normalisée chez tous les patients dans un délai de 3 à 9 jours après réhydratation et arrêt de l’AINS [15]. Une autre série [16] concerne 7 patients âgés de 13 à 17 ans qui ont développé une IRA au décours de 1 à 4 jours d’un traitement par AINS. Dans 6 cas plusieurs AINS étaient associés. Les symptômes les plus fréquents étaient des douleurs abdominales et des vomissements. Une hématurie microscopique avec protéinurie était présente 5 fois et une leucocyturie 2 fois. L’histologie rénale obtenue chez 3 patients a montré 1 fois des signes d’atteinte interstitielle inflammatoire. Les enfants ont guéri en 7 à 16 jours. Une IRA peut donc compliquer un traitement par AINS à posologie antalgique et de courte durée chez l’enfant. Elle peut passer inaperçue si la diurèse est conservée et il est donc probable qu’elle est sousdiagnostiquée. L’incidence est cependant, probablement très faible puisque dans une étude prospective multicentrique randomisée en double insu comparant l’ibuprofène (5 et 10 mg/kg par prise) au paracétamol (12 mg/kg par prise), aucun des 57 785 enfants ayant reçu de l’ibuprofène n’a été hospitalisé pour IRA symptomatique (donc sévère). Une analyse secondaire de cette étude portant sur 285 enfants n’a pas montré de différence significative des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine entre les groupes. La volémie de ces enfants n’était pas précisée, mais était probablement normale, 2,2 % des enfants ayant une pathologie exposant à une déshydratation (gastroentérite) [17]. L’atteinte rénale aiguë des AINS est attribuée à la réduction de la perfusion rénale liée à l’inhibition de la synthèse des prostaglandines ou à une néphrite interstitielle. 2.3. Complications cutanées graves Entre 1981 et 1995, 13 publications concernant 39 enfants ont suspecté le rôle des AINS dans la survenue d’une fasciite nécrosante. L’agent infectieux le plus fréquemment retrouvé était un streptocoque bêtahémolytique du groupe A. Le début de l’infection était spontané ou après un traumatisme mineur. La progression de l’infection était très rapide avec un taux de
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mortalité élevé. En 1995, la survenue de 14 fasciites nécrosantes compliquant une varicelle chez l’enfant, dont plus de un tiers ayant reçu de l’ibuprofène, a conduit la FDA à une mise en garde sur l’utilisation des AINS chez les enfants ayant une varicelle et à promouvoir des études épidémiologiques [18]. Trois études cas-témoin ont évalué ce risque. Choo et al. [19] n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de complications infectieuses des tissus mous associées à l’ibuprofène (n = 169) pris dans les 180 jours précédant le diagnostic de varicelle (n = 7865). Dans cette étude, le diagnostic de la pathologie infectieuse était rétrospectif sur dossier, la fenêtre d’exposition aux AINS (180 jours) était large ; les différents types d’infections des tissus mous étaient mélangés ; enfin, la puissance de l’étude était insuffisante. Afin de s’affranchir au mieux de ces biais méthodologiques, Zerr et al. ont comparé 19 enfants ayant développé une fasciite nécrosante postvaricelle à 29 autres ayant une infection sévère des tissus mous (sauf fasciite nécrosante) après une varicelle [20]. La prise d’ibuprofène s’est accompagnée d’une augmentation du risque de survenue de fasciite nécrosante (OR = 10,2 ; IC 95 : 1,3–79,5) après ajustement sur l’âge, le sexe et l’agent infectieux responsable (streptocoque bêtahémolytique du groupe A ou autre). Dans la majorité des cas (témoins et appariés) l’ibuprofène était pris après le début des signes infectieux. Le délai d’hospitalisation était plus long chez les enfants ayant reçu l’AINS, faisant poser la question de son rôle aggravant ou d’un retard au diagnostic de fasciite nécrosante. Enfin, Lesko et al. ont comparé 52 enfants ayant une infection invasive à streptocoque bêtahémolytique du groupe A ou une nécrose des tissus mous (dont des fasciites nécrosantes) compliquant une varicelle à 172 enfants ayant une varicelle non compliquée [21]. Les facteurs de risque d’infection invasive à streptocoque A ou de nécrose des tissus mous étaient la prise d’ibuprofène 7 jours à 12 heures avant la survenue de la complication (OR = 3,9 ; IC 95 : 1,3–12). La prise de paracétamol seule n’était pas un facteur de risque (OR = 1,2 ; IC 95 : 0,5–3). L’association entre la prise d’ibuprofène et une nécrose des tissus mous n’était pas significative (OR = 1,3 ; IC 95 : 0,33–5,3). Plusieurs biais limitent la portée de cette étude : 45 % des enfants ont été secondairement exclus, les pathologies cutanées infectieuses étaient hétérogènes, le nombre de cas inclus était insuffisant et la prise en charge thérapeutique des enfants était variable. 3. Conclusion Par rapport aux opiacés, les AINS créeraient 2 hémorragies postopératoires tous les 100 malades traités et conduiraient à réopérer 1 malade sur 29 [2] mais éviteraient 9 nausées–vomissements [1]. Les complications digestives hautes, avec les AINS utilisés en cure courte, sont exceptionnelles chez l’enfant. La situation d’hypovolémie modérée induite par les vomissements, fréquents en postamygdalectomie, est un facteur de risque de néphrotoxicité des AINS. La crainte d’aggravation des infections qui conduit à éviter l’utilisation des AINS en cas de varicelle ne peut s’étendre à la situation postamygdalectomie. Ces risques sont à mettre en balance avec ceux des alternatives antalgiques : paracétamol moins puissant ou morphini-
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ques plus efficaces mais au prix de nausées–vomissements fréquents et de sédation. L’anesthésiste doit donc choisir le bon médicament en fonction des facteurs de risque propres à chaque malade. Références [1] Krishna S, Hughes LF, Lin SY. Postoperative hemorrhage with nonsteroidal anti-inflammatory drug use after tonsillectomy: a meta-analysis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2003;129:1086–9. [2] Marret E, Flahault A, Samama CM, et al. Effects of postoperative, nonsteroidal, anti-inflammatory drugs on bleeding risk after tonsillectomy: meta-analysis of randomized controlled trials. Anesthesiology 2003;98: 1497–502. [3] Autret-Leca E. A general overview of the use of ibuprofen in paediatrics. Int J Clin Pract Suppl 2003;135:9–12. [4] Harley EH, Dattolo RA. Ibuprofen for tonsillectomy pain in children: efficacy and complications. Otolaryngol Head Neck Surg 1998;119: 492–6. [5] Moiniche S, Romsing J, Dahl JB, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of operative site bleeding after tonsillectomy: a quantitative systematic review. Anesth Analg 2003;96:68–77. [6] Marret E, Bonnet F. Effects of postoperative nonsteroidal antiinflammatory drugs on bleeding risk after tonsillectomy. Anesthesiology 2004; 100:751–2 (Reply). [7] Dsida R, Cote CJ. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and hemorrhage following tonsillectomy : do we have the data? Anesthesiology 2004; 100:749–51. [8] Cardwell M, Siviter G, Smith A. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and perioperative bleeding in paediatric tonsillectomy (Review). The Cochrane Library 2006;2:1–19 (Issue). [9] Nikanne E, Kokki H, Salo J, et al. Celecoxib and ketoprofen for pain management during tonsillectomy: a placebo-controlled clinical trial. Otolaryngol Head Neck Surg 2005;132:287–94. [10] Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology 2001;12:570–6. [11] Lewis SC, Langman MJ, Laporte JR, et al. Dose-response relationships between individual nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NANSAIDs) and serious upper gastrointestinal bleeding: a metaanalysis based on individual patient data. Br J Clin Pharmacol 2002;54: 320–6. [12] Litalien C, Jacqz-Aigrain E. Risks and benefits of nonsteroidal antiinflammatory drugs in children. A comparison with paracetamol. Paediatr Drugs 2001;3:817–58. [13] Lesko SM, Mitchell AA. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen. A practitioner-based randomized clinical trial. JAMA 1995;273:929– 33. [14] Ashraf E, Ford L, Geetha R, et al. Safety profile of ibuprofen suspension in young children. Inflammopharmacology 1999;7:219–25. [15] Ulinski T, Bensman A. Complications rénales des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Arch Pediatr 2004;11:885–8. [16] Krause I, Cleper R, Eisenstein B, et al. Acute renal failure, associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs in healthy children. Pediatr Nephrol 2005;20:1295–8. [17] Lesko SM, Mitchell AA. Renal function after short-term ibuprofen use in infants and children. Pediatrics 1997;100:954–7. [18] Neutel CI, Pless RP. Ibuprofen use in children: a benefit or a risk? Ann Epidemiol 1997;7:437–9. [19] Choo PW, Donahue JG, Platt R. Ibuprofen and skin and soft tissue superinfections in children with varicella. Ann Epidemiol 1997;7:440–5. [20] Zerr DM, Alexander ER, Duchin JS, et al. A case-control study of necrotizing fasciitis during primary varicella. Pediatrics 1999;103:783–90. [21] Lesko SM, O’Brien KL, Schwartz B, et al. Invasive group A streptococcal infection and nonsteroidal anti-inflammatory drug use among children with primary varicella. Pediatrics 2001;107:1108–15.