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Apport clinique du latanoprost sans conservateur dans le traitement du glaucome à angle ouvert et de l’hypertension oculaire. Étude multicentrique randomisée contrôlée
Journal français d’ophtalmologie (2016) 39, 622—630
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
ARTICLE ORIGINAL
Apport clinique du latanoprost sans conservateur dans le traitement du glaucome à angle ouvert et de l’hypertension oculaire. Étude multicentrique randomisée contrôlée Unpreserved latanoprost in the treatment of open-angle glaucoma and ocular hypertension. A multicenter, randomized, controlled study P. Denis ∗ , Monoprost French Study Group1 Hospices civils de Lyon, service d’ophtalmologie, hôpital de la Croix-Rousse, 103, boulevard de la Croix-Rousse, 69317 Lyon cedex 04, France Rec ¸u le 29 mars 2016 ; accepté le 25 mai 2016 Disponible sur Internet le 25 aoˆ ut 2016
MOTS CLÉS Chlorure de benzalkonium ;
Résumé Objectifs. — Évaluer la tolérance et l’efficacité du latanoprost sans conservateur (LSC) par rapport au latanoprost conservé (LBAK) chez des patients atteints de glaucome ou d’hypertension oculaire équilibrée au préalable par un collyre de latanoprost conservé en monothérapie.
∗
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] 1 Monoprost French Study Group : Alliot Emmanuel (Cluses), Bastelica Antoine (Toulouse), Berger Jean Pierre (Dole), Berteloot Franc ¸ois (Saint-Pol-sur-Mer), Bierer Pascal (Auch), Binn-Deutscher Sylvie (Paris), Boussard Jean-Marc (Saint-Lô), Bresson-Dumont Hélène (Nantes), Briat Benoit (Lagord), Bruneau Guilhem (Lille), Buffière Philippe (Seyssinet Pariset), Chassignol Alexis (Paris), Chassot Pascal (La Chatre), Cordier Philippe (Nevers), Dale Valérie (Bordeaux), Delaigue Olivier (Tours), Didier Thierry (Le Havre), Dusseux Pascal (Bourg-en-Bresse), Eidari-Nejad Habib (Savigny-sur-Orge), Estable Alain (Pabu), Finck Mireille (Lyon), Floret Alex-Henri (Montlhéry), Follens Ingrid (Gap), Forthoffer Thierry (Saint-Pierre-du-Mont), Gold Richard (Le Raincy), Grunewald Franck (Lille), Guichebaron Jean-Yves (Le Havre), HamelinGervais Nadine (Le Mans), Harrosch Marc (Juan-les-Pins), Imbert-Coschieri Franc ¸oise (Menton), Jouart Daniel (Haguenau), Jouve Philippe (Draguignan), Katan Alain (Poissy), Lafosse Pierre (Saint-Pierre-du-Mont), Lasserre Liliane (Roquebrune), Le bihan Xavier (Vire), Legrand Nathalie (Etampes), Lemelle Vincent (Nîmes), Martinel Christophe (Nîmes), Micheau Jean Louis (Vitry-sur-Seine), Moulin-Tyrode Christine (Gagny), Ouazana Louis (Paris), Peigne Guillaume (Saint-Herblain), Petavy-Blanc Anne Sophie (Dreux), Pommier Stephan (L’Isle-sur-la¸ois Sorgue), Prost-Magnin Olivier (Dijon), Rentien Michel (Suresnes), Revy Dominique (Macon), Rieu Philippe (Aulnay-sous-Bois), Robeyns Franc (Villiers-le-Bel), Smoucovit Pierre (Yvetot), Szwarcberg Jérôme (Molsheim), Thomas Vincent (Cusset), Trela Stéphane (Châtellerault), Tritsch Bertrand (Colmar), Vallaud Charlotte (Fontainebleau), Vissac Laurent (Toulouse), Vrignaud Laurent (Agen). http://dx.doi.org/10.1016/j.jfo.2016.05.006 0181-5512/© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Latanoprost sans conservateur dans le traitement du glaucome Glaucome ; Hyperhémie ; Hypertension oculaire ; Latanoprost ; Sans conservateur ; Symptômes oculaires
KEYWORDS Benzalkonium chloride; Glaucoma; Hyperemia; Latanoprost; Ocular symptoms; Ocular hypertension; Preservative-free
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Méthodes. — Étude multicentrique, randomisée, en ouvert, en deux groupes parallèles. Les évaluations (pression intraoculaire [PIO], signes et symptômes oculaires, évènements indésirables et questionnaire de qualité de vie) ont été effectuées à l’inclusion (j0) et après 3 mois de traitement (j84). Résultats. — Cent quatre-vingt-trois patients ont été évalués (38,7 % avec une hypertension oculaire et 61,3 % avec un glaucome à angle ouvert) : 130 dans le groupe LSC et 53 dans le groupe LBAK. Dans le groupe LSC, la PIO moyenne est restée inchangée après 3 mois de traitement et la différence moyenne avec le LBAK a été de 0,503 mmHg avec un intervalle de confiance compris entre −0,202 et 1,208, établissant ainsi la non-infériorité du LSC par rapport au LBAK. Globalement, le score total d’hyperhémie conjonctivale s’est améliorée de fac ¸on plus importante dans le groupe LSC (−0,5 ± 0,8) par rapport au groupe LBAK (−0,1 ± 0,6 ; p = 0,0004), de même que le score des symptômes à l’instillation (−2,0 ± 2,7 vs. −0,9 ± 2,2 ; p = 0,0035) et entre les instillations (−1,8 ± 2,8 vs. −0,3 ± 1,3 ; p = 0,0003). Conclusions. — Les résultats de cette étude montrent que le latanoprost conservé peut être substitué par le latanoprost sans conservateur, avec une meilleure tolérance chez des patients présentant une PIO stabilisée. © 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Summary Objectives. — To evaluate the safety and efficacy of unpreserved latanoprost eye drops (UNL) in comparison with preserved latanoprost eye drops (LBAK) in patients with glaucoma or ocular hypertension stabilized with preserved latanoprost eye drops as monotherapy. Methods. — Multicenter, randomized, open, two-parallel group study. The intraocular pressure (IOP), ocular signs and symptoms, adverse events and a quality of life questionnaire were evaluated at inclusion (D0) and after 3 months of treatment (D84). Results. — One hundred and eighty-three patients were evaluated (38.7 % with an ocular hypertension and 61.3 % with open-angle glaucoma): 130 in the UNL group and 53 in the LBAK group). In the UNL group, mean IOP remained unchanged after 3 months of treatment and the mean difference with LBAK was 0.503 mmHg with a confidence interval between −0.202 and 1.208, establishing non-inferiority of UN-L versus BAK-L. Overall, the total score of conjunctival hyperemia improved to a greater extent in the UNL group (−0.5 ± 0.8) compared to the LBAK group (−0.1 ± 0.6, P = 0.0004), as well as the total score of symptoms on instillation (−2.0 ± 2.7 versus −0.9 ± 2.2, P = 0.0035), and between instillations (−1.8 ± 2.8 vs. −0.3 ± 1.3, P = 0.0003). Conclusion. — The results of this study showed that preserved latanoprost eye drops may be substituted with unpreserved latanoprost eye drops with better tolerability in glaucoma patients with stable IOP. © 2016 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Les analogues des prostaglandines (APG), et parmi eux le latanoprost, sont les traitements antiglaucomateux topiques le plus souvent préférés par les ophtalmologistes. Ils sont recommandés par les directives de la Société européenne du glaucome [1] en tant que traitement de première intention pour abaisser la pression intraoculaire (PIO) dans le glaucome et ont montré de fac ¸on constante leur supériorité sur les alternatives médicamenteuses en monothérapie [2,3]. Parmi les APG, peu de différences d’efficacité sont observées entre le latanoprost, le bimatoprost, le travoprost, ou le tafluprost [4—6]. En ce qui concerne la tolérance, une administration quotidienne du latanoprost jusqu’à cinq ans a montré une bonne tolérance à la fois
locale et systémique, avec des effets secondaires principalement esthétiques [7,8]. Cependant, des études cliniques ont suggéré l’importance du bénéfice lié à l’utilisation de la formulation d’APG sans conservateur, car celle-ci diminue de manière significative le risque d’irritation conjonctivale [9—11]. Le chlorure de benzalkonium (BAK), le conservateur oculaire le plus couramment utilisé, est en grande partie responsable de la toxicité oculaire et de l’inflammation associée à l’utilisation chronique de nombreuses solutions ophtalmiques, y compris les prostaglandines [12]. Il peut avoir un rôle important dans la survenue des principaux évènements indésirables observés : l’hyperhémie conjonctivale, la diminution du renouvellement des larmes, la réduction du temps de rupture du film lacrymal et l’infiltration de cellules inflammatoires dans la conjonctive
624 et la cornée, ce qui conduit parfois à l’échec de la chirurgie du glaucome [13,14]. Une réaction immunologique avec une présence accrue de lymphocytes, macrophages et cellules de Langerhans a été signalée lors de l’application chronique d’agents conservateurs [15] ; cette inflammation entraînant parfois une fibrose sous-conjonctivale. D’autre part, la présence de chlorure de benzalkonium dans les structures trabéculaires et profondes pourrait conduire à une toxicité locale dans ces structures [16—18]. Il a également été récemment suggéré que l’administration chronique de collyre antiglaucomateux contenant du BAK pourrait modifier la sensibilité cornéenne, ce qui pourrait expliquer l’absence de corrélation entre les signes cliniques et les symptômes observés chez certains patients traités pour un glaucome ou HTO [19]. L’utilisation de prostaglandines sans BAK a montré une réduction considérable de la perméabilité épithéliale, la préservation de la viabilité des cellules et de l’intégrité de leurs membranes [20—22]. Les médicaments pour le glaucome sans conservateur sont connus pour être moins associés aux symptômes oculaires et/ou aux signes d’irritation en comparaison avec les collyres conservés [23], en particulier pour les traitements au long cours nécessaire par la nature chronique du glaucome. Dans une précédente étude clinique de phase III, le latanoprost formulé sans conservateur en collyre a démontré sa non-infériorité par rapport au latanoprost conservé par du chlorure de benzalkonium dans la réduction de la PIO au cours d’un traitement de 3 mois [24]. Dans cette étude, le latanoprost sans conservateur a montré un meilleur profil de tolérance que latanoprost avec conservateur, notamment sur les symptômes subjectifs lors de l’instillation (brûlure/picotements et démangeaisons) et sur l’hyperhémie conjonctivale. Le but de cette étude de Phase IV était d’enquêter sur l’innocuité et l’efficacité du passage d’un latanoprost conservé vers un latanoprost sans conservateur dans des conditions plus proches de la vie réelle chez des patients franc ¸ais souffrant de glaucome ou d’hypertension oculaire, équilibrés par le latanoprost conservé.
Matériel et méthodes Cette étude de phase IV, multicentrique, randomisée, en ouvert et avec deux groupes parallèles (EudraCT : 2013002992-16) a été menée dans 58 centres en France entre novembre 2013 et juillet 2014. Les traitements comparés étaient le collyre de latanoprost 0,005 % sans conservateur en unidoses (Monoprost® , laboratoires Théa) et un collyre de latanoprost 0,005 % avec conservateur en flacon multidoses (Xalatan® ). Le schéma de randomisation a été choisi afin d’inclure deux fois plus de patients dans le groupe latanoprost sans conservateur (groupe LSC) par rapport au groupe latanoprost avec conservateur (LBAK). Les patients devaient instiller 1 goutte de traitement dans le cul-de-sac conjonctival inférieur de l’œil ou des yeux malades, 1 fois par jour à 9 h du soir pendant 3 mois. Les patients éligibles (hommes ou femmes entre 18 et 90 ans, souffrant d’un glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire chronique) devaient avoir les deux yeux traités depuis au moins 6 mois par du latanoprost 0,005 % avec conservateur (Xalatan® ou générique) en monothérapie, sans intolérance particulière et une
P. Denis PIO stable ≤ 18 mmHg. Les patients ne devaient pas être aphakes, ni avoir des antécédents de chirurgie réfractive, ou de traumatisme, d’infection, d’inflammation oculaire dans les 3 mois précédent la visite d’inclusion, ni avoir des antécédents d’asthme non contrôlé, ou toute autre pathologie aiguë ou chronique jugée par l’investigateur comme incompatible avec l’étude. Au cours de l’étude, les traitements suivants étaient interdits : • les autres traitements anti-glaucomateux ; • les antihypertenseurs ; • les stéroïdes topiques oculaires ; • les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) topiques ou systémiques ; • les immunosuppresseurs systémiques ; • les autres traitements oculaires (excepté les substituts lacrymaux sans conservateur utilisés à court-terme) ; • le port de lentille de contact. L’étude a été conduite en suivant les bonnes pratiques cliniques. Avant le début de l’essai le promoteur a obtenu l’avis favorable du comité de protection des personnes « Sud-Est III ». Tous les patients ont effectué deux visites au centre investigateur à j0 (inclusion, randomisation) et à j84. L’objectif principal était de montrer la non-infériorité du latanoprost sans conservateur par rapport au latanoprost de référence entre la visite d’inclusion et la visite de fin d’étude dans l’œil présentant la PIO la plus élevée (ou l’œil droit en cas d’absence de différence en termes de PIO). Trois mesures de PIO ont été effectuées à chaque visite à une heure identique et en utilisant la même technique avec un tonomètre à aplanation de Goldmann calibré et validé. Une goutte de fluorescéine 0,05 %/oxybuprocaïne 0,4 % a été administrée dans chaque œil avant de mesurer la PIO. Les signes oculaires suivants ont été évalués à la lampe à fente avec un score de 0 à 3 selon la sévérité (0 = aucun, 1 = léger, 2 = modéré, 3 = sévère) : modification de la pigmentation de l’iris, aspect anormal des cils (hypertrichose), coloration anormale des paupières, anomalies palpébrales, conjonctivite follicullopapillaire, inflammation de la chambre antérieure, coloration de la cornée à la fluorescéine. Le degré de gravité des hyperhémies conjonctivales a été mesuré selon l’échelle photographique dérivée de l’échelle d’Efron cotée de 0 à 4. La sévérité des symptômes oculaires (sensation de sécheresse, irritation/picotements/brûlure, démangeaison, larmoiement, sensation de corps étranger, éblouissement/gène à la lumière) à l’instillation et entre les instillations a été évaluée par le patient sur une échelle de 0 à 3 (0 = aucun, 1 : présent mais non gênant, 2 = gênant, 3 = très gênant). Un questionnaire de satisfaction et de qualité de vie évaluant la maniabilité des traitements et l’impact du traitement anti-glaucomateux sur la vision, les activités quotidiennes/travail et les activités de loisirs a été renseigné à la fin de l’étude.
Traitements de données et analyses statistiques Toutes les données de l’étude ont été collectées dans des cahiers d’observations et enregistrées dans la base de
Latanoprost sans conservateur dans le traitement du glaucome Tableau 1
Caractéristiques des patients à l’inclusion.
Sexe Homme Femme Âge 18—39 ans 40—49 ans 50—59 ans 60—69 ans 70—79 ans > 80 ans Au moins un antécédent ophtalmologiquea Stade du glaucomeb Hypertension oculaire Glaucome précoce (< 6 dB) Glaucome modéré (6—12 dB) Glaucome sévère (> 12 dB) Ancienneté du diagnostic (années) PIO (mmHg)b a b
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LSC (n = 53)
LBAK (n = 183)
Total (n = 130)
60 (46,2 %) 70 (53,8 %)
22 (41,5 %) 31 (58,5 %)
82 (44,8 %) 101 (55,2 %)
3 (2,3 %) 10 (7,7 %) 28 (21,5 %) 45 (34,6 %) 30 (23,1 %) 14 (10,8 %) 63 (48,5 %) N = 129 49 (38,0 %) 32 (24,8 %) 36 (27,9 %) 12 (9,3 %) N = 127 7,7 ± 4,8 N = 129 16,6 ± 3,3
1 (1,9 %) 3 (5,7 %) 8 (15,1 %) 20 (37,7 %) 13 (24,5 %) 8 (15,1 %) 24 (45,3 %) N = 52 21 (40,4 %) 13 (25,0 %) 15 (28,8 %) 3 (5,8 %) N = 53 8,3 ± 7,5 N = 53 16,6 ± 3,2
4 (2,2 %) 13 (7,1 %) 36 (19,7 %) 65 (35,5 %) 43 (23,5 %) 22 (12,0 %) 87 (47,5 %) N = 181 70 (38,7 %) 45 (24,9 %) 51 (28,2 %) 15 (8,3 %) N = 180 7,9 ± 5,7 N = 182 16,6 ± 3,3
Autre que le glaucome. Œil avec le stade le plus sévère.
données après double saisie. Les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel SAS (SAS Institute, Cary, NC). Le nombre de patients à inclure dans l’étude pour montrer la non-infériorité du LSC par rapport au LBAK sur la base d’une différence moyenne (LSC—LBAK) ≤ 1,5 mmHg et un écart-type de 3 mmHg devait être de 252 (168 dans le groupe LSC et 84 patients dans le groupe LBAK) pour une puissance de 80 %. La non-infériorité a été analysée dans la population per protocole (PP), c’est-à-dire chez tous les patients ayant des informations disponibles et sans déviation majeure de protocole à l’inclusion ou durant l’étude. La différence moyenne de PIO entre les deux groupes de traitement a été estimée avec son intervalle de confiance à 95 % (IC95 %), par une analyse de covariance ajustée sur le centre. Les autres variables ont été testées entre les groupes de traitement à l’aide d’un test de Wilcoxon (variables quantitatives) ou d’un test exact de Fisher (variables qualitatives) avec un niveau de significativité bilatérale de 5 % en considérant les cas complets (c’est-à-dire, ayant une valeur à j0 et une valeur à j84) sur l’ensemble des patients ayant rec ¸u le traitement. D’autre part, le score global pour les symptômes à l’instillation ou entre les instillations a été calculé en considérant la somme des scores de chaque symptôme en prenant l’œil le plus sévèrement atteint. Aucune imputation statistique n’a été effectuée pour les éventuelles données manquantes.
Résultats Déroulement de l’étude Au total, 184 patients ont été inclus dans cette étude (130 dans le groupe LSC et 54 dans le groupe LBAK). Un
patient du groupe LBAK n’a pas eu de données de tolérance collectée à j84. La population de tolérance est donc composée de 183 patients (130 dans le groupe LSC et 53 dans le groupe LBAK). D’autre part, 21 patients ont présenté au moins une déviation majeure de protocole à l’inclusion ou pendant la période de traitement. La population PP est donc constituée de 161 patients (114 patients dans le groupe LSC, et 47 patients dans le groupe LBAK). Dix-neuf patients (10,4 %) ont présenté une déviation de protocole à l’inclusion : 14 (10,8 %) dans le groupe LSC et 5 (9,6 %) dans le groupe LBAK, principalement une PIO > 18 mmHg (respectivement 7,7 et 9,6 % des patients). Un patient du groupe LBAK est sorti prématurément de l’étude pour intolérance. Un patient du groupe LSC n’a pas pris correctement le traitement et a été compté dans les déviations majeures.
Démographie et caractéristiques des patients Les groupes de traitements étaient similaires en termes de sexe, d’âge, de sévérité du glaucome, de PIO et d’ancienneté du diagnostic (Tableau 1). Une proportion importante de patients (29,9 %) avait moins de 60 ans ; 38,7 % avaient une HTO et 61,4 % un glaucome à angle ouvert, depuis en moyenne 7,9 ± 5,7 ans. Des antécédents ophtalmologiques ont été rapportés chez 47,5 % des patients. En particulier, 23,0 % des patients avaient un œil sec, 8,2 % une blépharite, 3,3 % un dysfonctionnement des glandes de Meibomius avec des pourcentages tout à fait similaires dans les deux groupes. L’ancienneté du traitement actuel avec le latanoprost conservé était similaire entre les deux groupes de traitement (en moyenne de 5,1 ± 3,6 ans). Au cours des 5 dernières années, 32,0 % des patients du groupe LSC et
626 Tableau 2
P. Denis Non-infériorité du latanoprost sans conservateur par rapport au latanoprost avec conservateur. Population per protocole
Œil présentant la PIO la plus élevée PIO (mmHg) à la visite 1 (j0) PIO (mmHg) à la visite 2 (j84) Évolution (j84—j0) Différence entre les groupes de traitementsa Œil controlatéral PIO (mmHg) à la visite 1 (j0) PIO (mmHg) à la visite 2 (j84) Évolution (j84—j0) Différence entre les groupes de traitementsa a
LSC
LBAK
N = 114 16,0 ± 2,5 15,6 ± 2,8 −0,34 ± 2,14 0,503 [−0,202 ; 1,208] N = 112 15,0 ± 2,4 15,1 ± 2,7 0,05 ± 2,24 −0,216 [−0,933 ; 0,502]
N = 47 15,9 ± 2,2 14,9 ± 2,3 −0,94 ± 1,99 N = 47 14,4 ± 2,4 14,6 ± 2,7 0,18 ± 1,86
Analyse de covariance de la différence (LSC—LBAK) ajustée sur le centre avec l’intervalle de confiance à 95 %.
42,9 % des patients du groupe LBAK avaient changé au moins une fois de traitement. Les raisons du changement étaient une efficacité insuffisante dans 40,0 % des cas, une intolérance locale dans 50,0 % des cas et une autre raison dans 30,0 % des cas.
Évaluation de l’efficacité pressionnelle Les mesures montrent qu’en moyenne la PIO dans l’œil présentant la PIO la plus élevée a été maintenue entre
j0 et j84 dans les deux groupes de traitement (Fig. 1). Dans l’analyse PP, la différence ajustée moyenne de l’évolution de la PIO entre j0 et j84, entre le groupe LSC et le groupe LBAK a été de 0,503 mmHg, avec un intervalle de confiance à 95 % entre −0,202 et 1,208. La borne supérieure de l’intervalle de confiance étant < 1,5 mmHg, la non-infériorité du latanoprost sans conservateur par rapport au latanoprost avec conservateur est établie (Tableau 2). Ce résultat a été confirmé pour l’œil controlatéral.
Figure 1. Évolution de la pression intraoculaire entre j0 et j84 (population PP). Les valeurs moyennes de pression intraoculaire (œil présentant la PIO la plus élevée), ainsi que les différences entre les deux visites (j84—j0) sont indiquées à j0 et j84 pour les deux groupes de patients dans la population per protocole. La différence entre les deux groupes de traitement était de 0,503 mmHg avec un intervalle de confiance compris entre −0,202 et 1,208 mmHg, démontrant la non-infériorité du latanoprost sans conservateur (LSC) par rapport au latanoprost conservé (LBAK).
Latanoprost sans conservateur dans le traitement du glaucome
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Figure 2. Hyperhémie conjonctivale à j0 et j84. Le pourcentage de patients ayant un score d’hyperhémie égale à 2 ou 3 est indiqué à chaque visite et pour chaque groupe de traitement pour la population ITT. On note une diminution importante des hyperhémies de score 2 et 3 entre j0 et j84 dans le groupe Latanoprost sans conservateur (LSC) par rapport au groupe latanoprost conservé (LBAK).
Évaluations des signes oculaires On observe peu ou pas de variation des signes oculaires après 3 mois de traitement et aucune différence statistiquement significative à l’exception d’une petite diminution du score mesurant l’aspect anormal des cils (hypertrichose) dans le groupe LSC (−0,3 ± 0,7) par rapport au groupe LBAK (0,0 ± 0,5, p = 0,0011) et une petite diminution du score de conjonctivite folliculopapillaire (respectivement −0,2 ± 0,5 vs. −0,0 ± 0,5, p = 0,0390) dans l’œil présentant la PIO la plus élevée. Ces résultats ont été confirmés pour l’œil controlatéral.
Évaluation de l’hyperhémie conjonctivale Le pourcentage de patients présentant une hyperhémie de scores 2 et 3 est diminuée plus fortement dans le groupe LSC (différence absolue de −33 %) alors qu’il y a peu de variation dans le groupe LBAK (−6 %) (Fig. 2). Globalement, le score d’hyperhémie dans l’œil présentant la PIO la plus élevée a été diminué de 1,4 ± 0,8 à j0 à 0,9 ± 0,7 à j84 dans le groupe LSC et est resté stable dans le groupe LBAK (1,2 ± 0,9 à j0 et 1,1 ± 0,8 à j84). La différence entre les deux groupes est statistiquement très significative (p = 0,0004). Ce résultat a été confirmé pour l’œil controlatéral (p = 0,0012).
Figure 3. Score total des symptômes à l’instillation et entre les instillations à j0 et j84. Le score total des symptômes à l’instillation (panneau A) et entre les instillations (panneau B) est indiqué à j0 et j84 pour les deux groupes de traitement. On note une diminution significativement plus importante dans le groupe latanoprost sans conservateur (LSC) par rapport au groupe Latanoprost conservé (LBAK) à l’instillation (p = 0,0035) et entre les instillations (p = 0,0003).
Tolérance locale à l’instillation Le score total à l’instillation a varié de 2,9 ± 2,9 à j0 à 0,9 ± 1,3 à j84 dans le groupe LSC et de 2,5 ± 3,0 à 1,6 ± 2,3 à j84 dans le groupe LBAK (Fig. 3A), soit une différence de −2,0 ± 2,7 dans le groupe LSC et −0,9 ± 2,2 dans le groupe LBAK (p = 0,0035). La différence entre les deux groupes de traitement est très significative. On note une diminution plus importante de la fréquence des symptômes gênants (score 2) ou très gênants (score 3) à l’instillation dans le groupe LSC par rapport au groupe LBAK, notamment de la sécheresse (respectivement, −11,2 % vs. −4,1 % en variation absolue), irritation/picotement/brûlure (−22,8 % vs. −8,2 %), larmoiement (−9,6 % vs. −4,3 %), sensation de
corps étranger (−12,0 % vs. −8,3 %), et éblouissement/gêne à la lumière (−5,6 % vs. −2,1 %).
Tolérance locale entre les instillations Le score total entre les instillations a varié de 2,7 ± 3,1 à j0 à 0,9 ± 1,5 à j84 dans le groupe LSC et de 1,6 ± 2,3 à j0 à 1,3 ± 2,2 à j84 dans le groupe LBAK (Fig. 3B), soit une diminution moyenne de −1,8 ± 2,8 dans le groupe LSC versus −0,3 ± 1,3 dans le groupe LBAK (p = 0,0003). La différence entre les deux groupes de traitement est statistiquement très significative.
628 On note une diminution plus importante de la fréquence des symptômes gênants ou très gênants entre les instillations dans le groupe LSC par rapport au groupe LBAK notamment de la sécheresse (respectivement −17,2 % vs. −4,1 % en variation absolue), irritation/picotement/brûlure (−15,3 % vs. 0,0 %), démangeaisons (−8,8 % vs. 0,0 %), larmoiement (−5,6 % vs. 0,0 %), sensation de corps étranger (−7,2 % vs. −2,1 %), et éblouissement/gêne à la lumière (−5,6 % vs. 0,0 %).
Évènements indésirables Les deux traitements ont été très bien tolérés au cours de l’étude. Deux patients (1,5 %) dans le groupe LSC et 2 patients (3,8 %) dans le groupe LBAK ont rapporté un évènement indésirable oculaire. Un patient du groupe LBAK souffrant, par ailleurs, d’un œil sec, a présenté une intolérance au traitement (prurit et sensation de brûlure modérée) avec un lien de causalité avec le traitement considéré comme probable par l’investigateur, ce qui a conduit à la sortie prématurée de l’étude.
Questionnaire de satisfaction en fin d’étude Dans le groupe LSC, la satisfaction des patients pour la maniabilité des produits s’est montré significativement supérieure par rapport au groupe LBAK (p = 0,0009) avec respectivement 59,4 % contre 29,4 % patients très satisfaits. On note dans le groupe LSC une amélioration de la vision rapportée chez 7,8 % des patients (contre 3,8 % dans le groupe LBAK, p = 0,3689, NS), une amélioration de l’impact du traitement sur les activités quotidiennes/travail chez 6,9 % des patients (contre 0,0 % dans le groupe LBAK, p = 0,0204), une amélioration de l’impact du traitement sur les activités de loisir dans 9,2 % des cas (contre 0,0 % dans le groupe LBAK, p = 0,0097), et une amélioration du sommeil du patient dans 5,4 % des cas (contre 1,9 % dans le groupe LBAK, p = 0,1457, NS).
Discussion Cette étude randomisée contrôlée a été menée chez des patients glaucomateux ayant une PIO stabilisée sous latanoprost formulé avec conservateur en monothérapie. Les résultats montrent que le latanoprost sans conservateur peut substituer le latanoprost conservé sans perte d’efficacité et avec une meilleure tolérance. Ils confirment les résultats d’efficacité d’une précédente étude randomisée en simple insu, qui avaient montré la non-infériorité du LSC par rapport au LBAK en termes de PIO chez des patients non contrôlés (PIO ≥ 22 mmHg à l’inclusion) et avec une diminution significative de la fréquence et de l’intensité des hyperhémies conjonctivales [24]. La présente étude a montré que le LSC était non inférieur au LBAK pour maintenir le contrôle de la PIO chez des patients stabilisés. Les patients de cette étude étaient traités depuis en moyenne 5 ans en monothérapie par le LBAK, ce qui suggère que dans l’ensemble, ils supportaient bien leur traitement. Pourtant, une partie des patients présentaient des troubles significatifs de la surface oculaire et avaient changé de traitement plusieurs fois (dans 50 % des cas à cause d’une
P. Denis intolérance). Un patient sur deux avait des antécédents ophtalmologiques autres que le glaucome ou l’hypertension oculaire, et près d’un patient sur quatre présentait un œil sec sous latanoprost conservé. Une étude récente a montré que la durée d’exposition au traitement antiglaucomateux était corrélée aux troubles de la surface oculaire [25]. D’autres analyses multivariées ont montré que l’utilisation prolongée des traitements conservés favorise les troubles de la surface oculaire [26]. Dans notre étude, il est donc possible que la sécheresse oculaire observée chez une partie des patients (relativement jeunes par ailleurs, puisque environ 30 % avaient moins de 60 ans) soit le résultat de l’effet toxique cumulatif du BAK. Ces patients présenteraient un risque accru de mauvaise observance et de diminution de la qualité de vie [25]. Comme suggéré dans d’autres études, la substitution d’un collyre sans conservateur par un collyre non conservé dans le traitement du glaucome ou de l’HTO peut conduire à une amélioration des troubles de la surface oculaire et de la qualité de vie [10,26,27]. Dans notre étude, une forte diminution des hyperhémies conjonctivales et des symptômes oculaires à l’instillation et entre les instillations a été observée dans le groupe LSC alors que peu de modifications étaient à noter dans le groupe LBAK. L’observance a été très bonne comme souvent dans le cadre d’une étude clinique. Un cas d’intolérance au LBAK a été rapporté. Il a conduit à l’arrêt du traitement et dans ce cas la substitution par le LSC a été concluante. L’amélioration de la qualité de vie est suggérée dans notre étude par une diminution de l’impact du traitement sur les activités quotidiennes qu’il s’agisse du travail ou des loisirs dans le groupe LSC par rapport au groupe LBAK. La diminution concerne un nombre limité de patients (< 10 %) après 3 mois de traitement mais a été statistiquement significative par rapport au groupe LBAK. Il est possible que la durée de traitement, en l’occurrence 3 mois dans notre étude, ait été insuffisante pour démontrer un bénéfice supérieur en termes de qualité de vie. Comme suggéré par d’autres, l’amélioration de l’hyperhémie et/ou des symptômes oculaires lors du passage d’une médication conservée à une médication sans conservateur, n’est pas immédiate et nécessite plusieurs semaines ou plusieurs mois [28]. En revanche, on note peu de différence entre les traitements en ce qui concerne les autres signes, notamment la coloration de l’iris, l’aspect des cils (hypertrichose) qui sont des effets indésirables liés au latanoprost et non pas au conservateur [7,8]. Les résultats de cette étude ont été obtenus avec une population proche de celle de la vie courante. Cependant, de nombreux traitements notamment oculaires étaient interdits afin d’évaluer correctement l’efficacité et la tolérance des traitements. Une étude en double insu, n’était pas réalisable facilement, puisque les traitements n’étaient pas présentés sous la même forme (flacon multidose versus unidose). Il y a donc un réel biais non mesuré dans cette étude concernant les critères subjectifs évalués par le patient ou les investigateurs. Cependant les différences obtenues notamment en termes de sévérité de l’hyperhémie et des symptômes oculaires sont très marquées entre les deux traitements conservé et sans conservateur ce qui confirme la qualité des résultats. Le latanoprost est l’un des traitements antiglocaumateux préférés des ophtalmologistes, et présente un
Latanoprost sans conservateur dans le traitement du glaucome bon équilibre entre efficacité et tolérance. Cependant, l’efficacité d’un traitement antiglaucomateux ne se limite pas à son efficacité pressionnelle et l’apport des thérapies sans conservateur est indéniable dans une pathologie chronique où les traitements sont pris à vie. Le maintien de l’efficacité pressionnelle tout en diminuant les atteintes de la surface est une réelle amélioration de l’efficacité globale des traitements antiglaucomateux. D’autre part, la prise en compte de la toxicité des conservateurs, notamment du BAK, dans les traitements au long cours est peu connue ou négligée par les ophtalmologistes, qui en pratique clinique, ont généralement peu de temps pour évaluer les troubles de la surface oculaire de leur patient. Jusqu’à encore récemment, le latanoprost n’était pas disponible en formulation sans conservateur. Les collyres de latanoprost sans conservateur apportent un bénéfice clinique démontré dans cette étude et sont une solution pour les patients à risque de troubles de la surface oculaire, notamment en cas d’allergie oculaire chronique, de syndrome sec, de blépharites ou de maladies des glandes meibomiennes.
Conclusion Dans cette étude, l’efficacité pressionnelle du latanoprost en monothérapie a été maintenue lors du passage d’une formulation conservée à une formulation sans conservateur. Le latanoprost sans conservateur a été bien toléré et les hyperhémies conjonctivales et les symptômes oculaires moins fréquents par rapport au latanoprost conservé. Globalement, le latanoprost sans conservateur a validé une efficacité pressionnelle identique par rapport au latanoprost conservé, associée à une meilleure tolérance. Son effet sur l’observance et la persistance du traitement restent à objectiver.
Remerciements L’auteur adresse ses sincères remerciements à l’ensemble des investigateurs ayant participé à cette étude clinique. Cette étude a été sponsorisée par les Laboratoires THEA.
Déclaration de liens d’intérêts Le professeur P. Denis a été le coordinateur de l’étude clinique et est consultant pour les laboratoires THEA.
Références [1] European Glaucoma Society (EGS). Terminology and guidelines for glaucoma. 3rd ed. Savona, Italy: Editrice Dogma; 2008. p. 1—183. [2] van der Valk R, Webers CA, Schouten JS, Zeegers MP, Hendrikse F, Prins MH. Intraocular pressure-lowering effects of all commonly used glaucoma drugs: a metaanalysis of randomized clinical trials. Ophthalmology 2005;112:1177—85. [3] Vass C, Hirn C, Sycha T, Findl O, Bauer P, Schmetterer L. Medical Interventions for primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD003167.
629 [4] Parrish RK, Palmberg P, Sheu WP, XLT Study Group. A comparison of latanoprost, bimatoprost, and travoprost in patients with elevated intraocular pressure: a 12-week, randomized, masked evaluator multicenter study. Am J Ophthalmol 2003;135:688—703. [5] Birt CM, Buys YM, Ahmed II, Trope GE. Toronto Area Glaucoma Society. Prostaglandin efficacy and safety study undertaken by race (the PRESSURE study). J Glaucoma 2010;19: 460—7. [6] Uusitalo H, Pillunat LE, Ropo A, Phase III Study Investigators. Efficacy and safety of tafluprost 0.0015 % versus latanoprost 0.005 % eye drops in open-angle glaucoma and ocular hypertension: 24-month results of a randomized, double-masked phase III study. Acta Ophthalmol 2010;88:12—9. [7] Alm A, Schoenfelder J, McDermott J. A 5-year, multicenter, open-label, safety study of adjunctive latanoprost therapy for glaucoma. Arch Ophthalmol 2004;122:957—65. [8] Hoyng PF, van Beek LM. Pharmacological therapy for glaucoma: a review. Drugs 2000;59:411—34. [9] Henry JC, Peace JH, Stewart JA, Steward WC. Efficacy, safety, and improved tolerability of travoprost BAK-free ophthalmic solution compared with prior prostaglandin therapy. Clin Ophthalmol 2008;2:613—21. [10] Uusitalo H, Chen E, Pfeiffer N, Brignole-Baudouin F, Kaarniranta K, Leino M, et al. Switching from a preserved to a preservativefree prostaglandin preparation in topical glaucoma medication. Acta Ophthalmol 2010;88:329—36. [11] Hommer A, Kimmich F. Switching patients from preserved prostaglandin-analog monotherapy to preservative-free tafluprost. Clin Ophthalmol 2011;5:623—31. [12] Guenoun JM, Baudouin C, Rat P, Pauly A, Warnet JM, BrignoleBaudouin F. In vitro study of inflammatory potential and toxicity profile of latanoprost, travoprost, and bimatoprost in conjunctiva-derived epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:2444—50. [13] Baudouin C, Labbé A, Liang H, Pauly A, Brignole-Baudouin F. Preservatives in eyedrops: the good, the bad and the ugly. Prog Retin Eye Res 2010;29:312—34. [14] Baudouin C. Ocular surface and external filtration surgery: mutual relationships. Dev Ophthalmol 2012;50:64—78. [15] Broadway DC, Grierson I, O’Brien C, Hitchings RA. Adverse effects of topical antiglaucoma medication. II. The outcome of filtration surgery. Arch Ophthalmol 1994;112: 1446—54. [16] Hamard P, Blondin C, Debbasch C, Warnet JM, Baudouin C, Brignole F. In vitro effects of preserved and unpreserved antiglaucoma drugs on apoptotic marker expression by human trabecular cells. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2003;241:1037—43. [17] Goto Y, Ibaraki N, Miyake K. Human lens epithelial cell damage and stimulation of their secretion of chemical mediators by benzalkonium chloride rather than latanoprost and timolol. Arch Ophthalmol 2003;121:835—9. [18] Brignole-Baudouin F, Desbenoit N, Hamm G, Liang H, Both JP, Brunelle A, et al. A new safety concern for glaucoma treatment demonstrated by mass spectrometry imaging of benzalkonium chloride distribution in the eye, an experimental study in rabbits. Plos One 2012;7:e50180. [19] Van Went C, Alalwani H, Brasnu E, Pham J, Hamard P, Baudouin C, et al. Corneal sensitivity in patients treated medically for glaucoma or ocular hypertension. J Fr Ophtalmol 2011;34:684—90. [20] Baudouin C, Riancho L, Warnet JM, Brignole F. In vitro studies of antiglaucomatous prostaglandin analogues: travoprost with and without benzalkonium chloride and preserved latanoprost. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007;48:4123—8. [21] McCarey B, Edelhauser H. In vivo corneal epithelial permeability following treatment with prostaglandin analogues with
630 or without benzalkonium chloride. J Ocul Pharmacol Ther 2007;23:445—51. [22] Brasnu E, Brignole-Baudouin F, Riancho L, Guenoun JM, Warnet JM, Baudouin C. In vitro effects of preservative-free tafluprost and preserved latanoprost, travoprost, and bimatoprost in a conjunctival epithelial cell line. Curr Eye Res 2008;33:303—12. [23] Jaenen N, Baudouin C, Pouliquen P, Manni G, Figueiredo A, Zeyen T. Ocular symptoms and signs with preserved and preservative-free glaucoma medications. Eur J Ophthalmol 2007;17:341—9. [24] Rouland JF, Traverso CE, Stalmans I, Fekih LE, Delval L, Renault D, et al. Efficacy and safety of preservative-free latanoprost eyedrops, compared with BAK-preserved latanoprost in patients with ocular hypertension or glaucoma. Br J Ophthalmol 2013;97:196—200.
P. Denis [25] Baudouin C, Renard JP, Nordmann JP, Denis P, Lachkar Y, Sellem E, et al. Prevalence and risk factors for ocular surface disease among patients treated over the long term for glaucoma or ocular hypertension. Eur J Ophthalmol 2013;23:47—54. [26] Rossi GC, Pasinetti GM, Scudeller L, Raimondi M, Lanteri S, Bianchi PE. Risk factors to develop ocular surface disease in treated glaucoma or ocular hypertension patients. Eur J Ophthalmol 2013;23:296—302. [27] Iester M, Telani S, Frezzotti P, Motolese I, Figus M, Fogagnolo P, et al. Ocular surface changes in glaucomatous patients treated with and without preservatives beta-blockers. J Ocul Pharmacol Ther 2014;30:476—81. [28] Rasmussen CA, Kaufman PL, Kiland JA. Benzalkonium chloride and glaucoma. J Ocul Pharmacol Ther 2014;30:163—9.
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ARTICLE ORIGINAL
Apport clinique du latanoprost sans conservateur dans le traitement du glaucome à angle ouvert et de l’hypertension oculaire. Étude multicentrique randomisée contrôlée Unpreserved latanoprost in the treatment of open-angle glaucoma and ocular hypertension. A multicenter, randomized, controlled study P. Denis ∗ , Monoprost French Study Group1 Hospices civils de Lyon, service d’ophtalmologie, hôpital de la Croix-Rousse, 103, boulevard de la Croix-Rousse, 69317 Lyon cedex 04, France Rec ¸u le 29 mars 2016 ; accepté le 25 mai 2016 Disponible sur Internet le 25 aoˆ ut 2016
MOTS CLÉS Chlorure de benzalkonium ;
Résumé Objectifs. — Évaluer la tolérance et l’efficacité du latanoprost sans conservateur (LSC) par rapport au latanoprost conservé (LBAK) chez des patients atteints de glaucome ou d’hypertension oculaire équilibrée au préalable par un collyre de latanoprost conservé en monothérapie.
∗
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] 1 Monoprost French Study Group : Alliot Emmanuel (Cluses), Bastelica Antoine (Toulouse), Berger Jean Pierre (Dole), Berteloot Franc ¸ois (Saint-Pol-sur-Mer), Bierer Pascal (Auch), Binn-Deutscher Sylvie (Paris), Boussard Jean-Marc (Saint-Lô), Bresson-Dumont Hélène (Nantes), Briat Benoit (Lagord), Bruneau Guilhem (Lille), Buffière Philippe (Seyssinet Pariset), Chassignol Alexis (Paris), Chassot Pascal (La Chatre), Cordier Philippe (Nevers), Dale Valérie (Bordeaux), Delaigue Olivier (Tours), Didier Thierry (Le Havre), Dusseux Pascal (Bourg-en-Bresse), Eidari-Nejad Habib (Savigny-sur-Orge), Estable Alain (Pabu), Finck Mireille (Lyon), Floret Alex-Henri (Montlhéry), Follens Ingrid (Gap), Forthoffer Thierry (Saint-Pierre-du-Mont), Gold Richard (Le Raincy), Grunewald Franck (Lille), Guichebaron Jean-Yves (Le Havre), HamelinGervais Nadine (Le Mans), Harrosch Marc (Juan-les-Pins), Imbert-Coschieri Franc ¸oise (Menton), Jouart Daniel (Haguenau), Jouve Philippe (Draguignan), Katan Alain (Poissy), Lafosse Pierre (Saint-Pierre-du-Mont), Lasserre Liliane (Roquebrune), Le bihan Xavier (Vire), Legrand Nathalie (Etampes), Lemelle Vincent (Nîmes), Martinel Christophe (Nîmes), Micheau Jean Louis (Vitry-sur-Seine), Moulin-Tyrode Christine (Gagny), Ouazana Louis (Paris), Peigne Guillaume (Saint-Herblain), Petavy-Blanc Anne Sophie (Dreux), Pommier Stephan (L’Isle-sur-la¸ois Sorgue), Prost-Magnin Olivier (Dijon), Rentien Michel (Suresnes), Revy Dominique (Macon), Rieu Philippe (Aulnay-sous-Bois), Robeyns Franc (Villiers-le-Bel), Smoucovit Pierre (Yvetot), Szwarcberg Jérôme (Molsheim), Thomas Vincent (Cusset), Trela Stéphane (Châtellerault), Tritsch Bertrand (Colmar), Vallaud Charlotte (Fontainebleau), Vissac Laurent (Toulouse), Vrignaud Laurent (Agen). http://dx.doi.org/10.1016/j.jfo.2016.05.006 0181-5512/© 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Latanoprost sans conservateur dans le traitement du glaucome Glaucome ; Hyperhémie ; Hypertension oculaire ; Latanoprost ; Sans conservateur ; Symptômes oculaires
KEYWORDS Benzalkonium chloride; Glaucoma; Hyperemia; Latanoprost; Ocular symptoms; Ocular hypertension; Preservative-free
623
Méthodes. — Étude multicentrique, randomisée, en ouvert, en deux groupes parallèles. Les évaluations (pression intraoculaire [PIO], signes et symptômes oculaires, évènements indésirables et questionnaire de qualité de vie) ont été effectuées à l’inclusion (j0) et après 3 mois de traitement (j84). Résultats. — Cent quatre-vingt-trois patients ont été évalués (38,7 % avec une hypertension oculaire et 61,3 % avec un glaucome à angle ouvert) : 130 dans le groupe LSC et 53 dans le groupe LBAK. Dans le groupe LSC, la PIO moyenne est restée inchangée après 3 mois de traitement et la différence moyenne avec le LBAK a été de 0,503 mmHg avec un intervalle de confiance compris entre −0,202 et 1,208, établissant ainsi la non-infériorité du LSC par rapport au LBAK. Globalement, le score total d’hyperhémie conjonctivale s’est améliorée de fac ¸on plus importante dans le groupe LSC (−0,5 ± 0,8) par rapport au groupe LBAK (−0,1 ± 0,6 ; p = 0,0004), de même que le score des symptômes à l’instillation (−2,0 ± 2,7 vs. −0,9 ± 2,2 ; p = 0,0035) et entre les instillations (−1,8 ± 2,8 vs. −0,3 ± 1,3 ; p = 0,0003). Conclusions. — Les résultats de cette étude montrent que le latanoprost conservé peut être substitué par le latanoprost sans conservateur, avec une meilleure tolérance chez des patients présentant une PIO stabilisée. © 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
Summary Objectives. — To evaluate the safety and efficacy of unpreserved latanoprost eye drops (UNL) in comparison with preserved latanoprost eye drops (LBAK) in patients with glaucoma or ocular hypertension stabilized with preserved latanoprost eye drops as monotherapy. Methods. — Multicenter, randomized, open, two-parallel group study. The intraocular pressure (IOP), ocular signs and symptoms, adverse events and a quality of life questionnaire were evaluated at inclusion (D0) and after 3 months of treatment (D84). Results. — One hundred and eighty-three patients were evaluated (38.7 % with an ocular hypertension and 61.3 % with open-angle glaucoma): 130 in the UNL group and 53 in the LBAK group). In the UNL group, mean IOP remained unchanged after 3 months of treatment and the mean difference with LBAK was 0.503 mmHg with a confidence interval between −0.202 and 1.208, establishing non-inferiority of UN-L versus BAK-L. Overall, the total score of conjunctival hyperemia improved to a greater extent in the UNL group (−0.5 ± 0.8) compared to the LBAK group (−0.1 ± 0.6, P = 0.0004), as well as the total score of symptoms on instillation (−2.0 ± 2.7 versus −0.9 ± 2.2, P = 0.0035), and between instillations (−1.8 ± 2.8 vs. −0.3 ± 1.3, P = 0.0003). Conclusion. — The results of this study showed that preserved latanoprost eye drops may be substituted with unpreserved latanoprost eye drops with better tolerability in glaucoma patients with stable IOP. © 2016 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Les analogues des prostaglandines (APG), et parmi eux le latanoprost, sont les traitements antiglaucomateux topiques le plus souvent préférés par les ophtalmologistes. Ils sont recommandés par les directives de la Société européenne du glaucome [1] en tant que traitement de première intention pour abaisser la pression intraoculaire (PIO) dans le glaucome et ont montré de fac ¸on constante leur supériorité sur les alternatives médicamenteuses en monothérapie [2,3]. Parmi les APG, peu de différences d’efficacité sont observées entre le latanoprost, le bimatoprost, le travoprost, ou le tafluprost [4—6]. En ce qui concerne la tolérance, une administration quotidienne du latanoprost jusqu’à cinq ans a montré une bonne tolérance à la fois
locale et systémique, avec des effets secondaires principalement esthétiques [7,8]. Cependant, des études cliniques ont suggéré l’importance du bénéfice lié à l’utilisation de la formulation d’APG sans conservateur, car celle-ci diminue de manière significative le risque d’irritation conjonctivale [9—11]. Le chlorure de benzalkonium (BAK), le conservateur oculaire le plus couramment utilisé, est en grande partie responsable de la toxicité oculaire et de l’inflammation associée à l’utilisation chronique de nombreuses solutions ophtalmiques, y compris les prostaglandines [12]. Il peut avoir un rôle important dans la survenue des principaux évènements indésirables observés : l’hyperhémie conjonctivale, la diminution du renouvellement des larmes, la réduction du temps de rupture du film lacrymal et l’infiltration de cellules inflammatoires dans la conjonctive
624 et la cornée, ce qui conduit parfois à l’échec de la chirurgie du glaucome [13,14]. Une réaction immunologique avec une présence accrue de lymphocytes, macrophages et cellules de Langerhans a été signalée lors de l’application chronique d’agents conservateurs [15] ; cette inflammation entraînant parfois une fibrose sous-conjonctivale. D’autre part, la présence de chlorure de benzalkonium dans les structures trabéculaires et profondes pourrait conduire à une toxicité locale dans ces structures [16—18]. Il a également été récemment suggéré que l’administration chronique de collyre antiglaucomateux contenant du BAK pourrait modifier la sensibilité cornéenne, ce qui pourrait expliquer l’absence de corrélation entre les signes cliniques et les symptômes observés chez certains patients traités pour un glaucome ou HTO [19]. L’utilisation de prostaglandines sans BAK a montré une réduction considérable de la perméabilité épithéliale, la préservation de la viabilité des cellules et de l’intégrité de leurs membranes [20—22]. Les médicaments pour le glaucome sans conservateur sont connus pour être moins associés aux symptômes oculaires et/ou aux signes d’irritation en comparaison avec les collyres conservés [23], en particulier pour les traitements au long cours nécessaire par la nature chronique du glaucome. Dans une précédente étude clinique de phase III, le latanoprost formulé sans conservateur en collyre a démontré sa non-infériorité par rapport au latanoprost conservé par du chlorure de benzalkonium dans la réduction de la PIO au cours d’un traitement de 3 mois [24]. Dans cette étude, le latanoprost sans conservateur a montré un meilleur profil de tolérance que latanoprost avec conservateur, notamment sur les symptômes subjectifs lors de l’instillation (brûlure/picotements et démangeaisons) et sur l’hyperhémie conjonctivale. Le but de cette étude de Phase IV était d’enquêter sur l’innocuité et l’efficacité du passage d’un latanoprost conservé vers un latanoprost sans conservateur dans des conditions plus proches de la vie réelle chez des patients franc ¸ais souffrant de glaucome ou d’hypertension oculaire, équilibrés par le latanoprost conservé.
Matériel et méthodes Cette étude de phase IV, multicentrique, randomisée, en ouvert et avec deux groupes parallèles (EudraCT : 2013002992-16) a été menée dans 58 centres en France entre novembre 2013 et juillet 2014. Les traitements comparés étaient le collyre de latanoprost 0,005 % sans conservateur en unidoses (Monoprost® , laboratoires Théa) et un collyre de latanoprost 0,005 % avec conservateur en flacon multidoses (Xalatan® ). Le schéma de randomisation a été choisi afin d’inclure deux fois plus de patients dans le groupe latanoprost sans conservateur (groupe LSC) par rapport au groupe latanoprost avec conservateur (LBAK). Les patients devaient instiller 1 goutte de traitement dans le cul-de-sac conjonctival inférieur de l’œil ou des yeux malades, 1 fois par jour à 9 h du soir pendant 3 mois. Les patients éligibles (hommes ou femmes entre 18 et 90 ans, souffrant d’un glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire chronique) devaient avoir les deux yeux traités depuis au moins 6 mois par du latanoprost 0,005 % avec conservateur (Xalatan® ou générique) en monothérapie, sans intolérance particulière et une
P. Denis PIO stable ≤ 18 mmHg. Les patients ne devaient pas être aphakes, ni avoir des antécédents de chirurgie réfractive, ou de traumatisme, d’infection, d’inflammation oculaire dans les 3 mois précédent la visite d’inclusion, ni avoir des antécédents d’asthme non contrôlé, ou toute autre pathologie aiguë ou chronique jugée par l’investigateur comme incompatible avec l’étude. Au cours de l’étude, les traitements suivants étaient interdits : • les autres traitements anti-glaucomateux ; • les antihypertenseurs ; • les stéroïdes topiques oculaires ; • les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) topiques ou systémiques ; • les immunosuppresseurs systémiques ; • les autres traitements oculaires (excepté les substituts lacrymaux sans conservateur utilisés à court-terme) ; • le port de lentille de contact. L’étude a été conduite en suivant les bonnes pratiques cliniques. Avant le début de l’essai le promoteur a obtenu l’avis favorable du comité de protection des personnes « Sud-Est III ». Tous les patients ont effectué deux visites au centre investigateur à j0 (inclusion, randomisation) et à j84. L’objectif principal était de montrer la non-infériorité du latanoprost sans conservateur par rapport au latanoprost de référence entre la visite d’inclusion et la visite de fin d’étude dans l’œil présentant la PIO la plus élevée (ou l’œil droit en cas d’absence de différence en termes de PIO). Trois mesures de PIO ont été effectuées à chaque visite à une heure identique et en utilisant la même technique avec un tonomètre à aplanation de Goldmann calibré et validé. Une goutte de fluorescéine 0,05 %/oxybuprocaïne 0,4 % a été administrée dans chaque œil avant de mesurer la PIO. Les signes oculaires suivants ont été évalués à la lampe à fente avec un score de 0 à 3 selon la sévérité (0 = aucun, 1 = léger, 2 = modéré, 3 = sévère) : modification de la pigmentation de l’iris, aspect anormal des cils (hypertrichose), coloration anormale des paupières, anomalies palpébrales, conjonctivite follicullopapillaire, inflammation de la chambre antérieure, coloration de la cornée à la fluorescéine. Le degré de gravité des hyperhémies conjonctivales a été mesuré selon l’échelle photographique dérivée de l’échelle d’Efron cotée de 0 à 4. La sévérité des symptômes oculaires (sensation de sécheresse, irritation/picotements/brûlure, démangeaison, larmoiement, sensation de corps étranger, éblouissement/gène à la lumière) à l’instillation et entre les instillations a été évaluée par le patient sur une échelle de 0 à 3 (0 = aucun, 1 : présent mais non gênant, 2 = gênant, 3 = très gênant). Un questionnaire de satisfaction et de qualité de vie évaluant la maniabilité des traitements et l’impact du traitement anti-glaucomateux sur la vision, les activités quotidiennes/travail et les activités de loisirs a été renseigné à la fin de l’étude.
Traitements de données et analyses statistiques Toutes les données de l’étude ont été collectées dans des cahiers d’observations et enregistrées dans la base de
Latanoprost sans conservateur dans le traitement du glaucome Tableau 1
Caractéristiques des patients à l’inclusion.
Sexe Homme Femme Âge 18—39 ans 40—49 ans 50—59 ans 60—69 ans 70—79 ans > 80 ans Au moins un antécédent ophtalmologiquea Stade du glaucomeb Hypertension oculaire Glaucome précoce (< 6 dB) Glaucome modéré (6—12 dB) Glaucome sévère (> 12 dB) Ancienneté du diagnostic (années) PIO (mmHg)b a b
625
LSC (n = 53)
LBAK (n = 183)
Total (n = 130)
60 (46,2 %) 70 (53,8 %)
22 (41,5 %) 31 (58,5 %)
82 (44,8 %) 101 (55,2 %)
3 (2,3 %) 10 (7,7 %) 28 (21,5 %) 45 (34,6 %) 30 (23,1 %) 14 (10,8 %) 63 (48,5 %) N = 129 49 (38,0 %) 32 (24,8 %) 36 (27,9 %) 12 (9,3 %) N = 127 7,7 ± 4,8 N = 129 16,6 ± 3,3
1 (1,9 %) 3 (5,7 %) 8 (15,1 %) 20 (37,7 %) 13 (24,5 %) 8 (15,1 %) 24 (45,3 %) N = 52 21 (40,4 %) 13 (25,0 %) 15 (28,8 %) 3 (5,8 %) N = 53 8,3 ± 7,5 N = 53 16,6 ± 3,2
4 (2,2 %) 13 (7,1 %) 36 (19,7 %) 65 (35,5 %) 43 (23,5 %) 22 (12,0 %) 87 (47,5 %) N = 181 70 (38,7 %) 45 (24,9 %) 51 (28,2 %) 15 (8,3 %) N = 180 7,9 ± 5,7 N = 182 16,6 ± 3,3
Autre que le glaucome. Œil avec le stade le plus sévère.
données après double saisie. Les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel SAS (SAS Institute, Cary, NC). Le nombre de patients à inclure dans l’étude pour montrer la non-infériorité du LSC par rapport au LBAK sur la base d’une différence moyenne (LSC—LBAK) ≤ 1,5 mmHg et un écart-type de 3 mmHg devait être de 252 (168 dans le groupe LSC et 84 patients dans le groupe LBAK) pour une puissance de 80 %. La non-infériorité a été analysée dans la population per protocole (PP), c’est-à-dire chez tous les patients ayant des informations disponibles et sans déviation majeure de protocole à l’inclusion ou durant l’étude. La différence moyenne de PIO entre les deux groupes de traitement a été estimée avec son intervalle de confiance à 95 % (IC95 %), par une analyse de covariance ajustée sur le centre. Les autres variables ont été testées entre les groupes de traitement à l’aide d’un test de Wilcoxon (variables quantitatives) ou d’un test exact de Fisher (variables qualitatives) avec un niveau de significativité bilatérale de 5 % en considérant les cas complets (c’est-à-dire, ayant une valeur à j0 et une valeur à j84) sur l’ensemble des patients ayant rec ¸u le traitement. D’autre part, le score global pour les symptômes à l’instillation ou entre les instillations a été calculé en considérant la somme des scores de chaque symptôme en prenant l’œil le plus sévèrement atteint. Aucune imputation statistique n’a été effectuée pour les éventuelles données manquantes.
Résultats Déroulement de l’étude Au total, 184 patients ont été inclus dans cette étude (130 dans le groupe LSC et 54 dans le groupe LBAK). Un
patient du groupe LBAK n’a pas eu de données de tolérance collectée à j84. La population de tolérance est donc composée de 183 patients (130 dans le groupe LSC et 53 dans le groupe LBAK). D’autre part, 21 patients ont présenté au moins une déviation majeure de protocole à l’inclusion ou pendant la période de traitement. La population PP est donc constituée de 161 patients (114 patients dans le groupe LSC, et 47 patients dans le groupe LBAK). Dix-neuf patients (10,4 %) ont présenté une déviation de protocole à l’inclusion : 14 (10,8 %) dans le groupe LSC et 5 (9,6 %) dans le groupe LBAK, principalement une PIO > 18 mmHg (respectivement 7,7 et 9,6 % des patients). Un patient du groupe LBAK est sorti prématurément de l’étude pour intolérance. Un patient du groupe LSC n’a pas pris correctement le traitement et a été compté dans les déviations majeures.
Démographie et caractéristiques des patients Les groupes de traitements étaient similaires en termes de sexe, d’âge, de sévérité du glaucome, de PIO et d’ancienneté du diagnostic (Tableau 1). Une proportion importante de patients (29,9 %) avait moins de 60 ans ; 38,7 % avaient une HTO et 61,4 % un glaucome à angle ouvert, depuis en moyenne 7,9 ± 5,7 ans. Des antécédents ophtalmologiques ont été rapportés chez 47,5 % des patients. En particulier, 23,0 % des patients avaient un œil sec, 8,2 % une blépharite, 3,3 % un dysfonctionnement des glandes de Meibomius avec des pourcentages tout à fait similaires dans les deux groupes. L’ancienneté du traitement actuel avec le latanoprost conservé était similaire entre les deux groupes de traitement (en moyenne de 5,1 ± 3,6 ans). Au cours des 5 dernières années, 32,0 % des patients du groupe LSC et
626 Tableau 2
P. Denis Non-infériorité du latanoprost sans conservateur par rapport au latanoprost avec conservateur. Population per protocole
Œil présentant la PIO la plus élevée PIO (mmHg) à la visite 1 (j0) PIO (mmHg) à la visite 2 (j84) Évolution (j84—j0) Différence entre les groupes de traitementsa Œil controlatéral PIO (mmHg) à la visite 1 (j0) PIO (mmHg) à la visite 2 (j84) Évolution (j84—j0) Différence entre les groupes de traitementsa a
LSC
LBAK
N = 114 16,0 ± 2,5 15,6 ± 2,8 −0,34 ± 2,14 0,503 [−0,202 ; 1,208] N = 112 15,0 ± 2,4 15,1 ± 2,7 0,05 ± 2,24 −0,216 [−0,933 ; 0,502]
N = 47 15,9 ± 2,2 14,9 ± 2,3 −0,94 ± 1,99 N = 47 14,4 ± 2,4 14,6 ± 2,7 0,18 ± 1,86
Analyse de covariance de la différence (LSC—LBAK) ajustée sur le centre avec l’intervalle de confiance à 95 %.
42,9 % des patients du groupe LBAK avaient changé au moins une fois de traitement. Les raisons du changement étaient une efficacité insuffisante dans 40,0 % des cas, une intolérance locale dans 50,0 % des cas et une autre raison dans 30,0 % des cas.
Évaluation de l’efficacité pressionnelle Les mesures montrent qu’en moyenne la PIO dans l’œil présentant la PIO la plus élevée a été maintenue entre
j0 et j84 dans les deux groupes de traitement (Fig. 1). Dans l’analyse PP, la différence ajustée moyenne de l’évolution de la PIO entre j0 et j84, entre le groupe LSC et le groupe LBAK a été de 0,503 mmHg, avec un intervalle de confiance à 95 % entre −0,202 et 1,208. La borne supérieure de l’intervalle de confiance étant < 1,5 mmHg, la non-infériorité du latanoprost sans conservateur par rapport au latanoprost avec conservateur est établie (Tableau 2). Ce résultat a été confirmé pour l’œil controlatéral.
Figure 1. Évolution de la pression intraoculaire entre j0 et j84 (population PP). Les valeurs moyennes de pression intraoculaire (œil présentant la PIO la plus élevée), ainsi que les différences entre les deux visites (j84—j0) sont indiquées à j0 et j84 pour les deux groupes de patients dans la population per protocole. La différence entre les deux groupes de traitement était de 0,503 mmHg avec un intervalle de confiance compris entre −0,202 et 1,208 mmHg, démontrant la non-infériorité du latanoprost sans conservateur (LSC) par rapport au latanoprost conservé (LBAK).
Latanoprost sans conservateur dans le traitement du glaucome
627
Figure 2. Hyperhémie conjonctivale à j0 et j84. Le pourcentage de patients ayant un score d’hyperhémie égale à 2 ou 3 est indiqué à chaque visite et pour chaque groupe de traitement pour la population ITT. On note une diminution importante des hyperhémies de score 2 et 3 entre j0 et j84 dans le groupe Latanoprost sans conservateur (LSC) par rapport au groupe latanoprost conservé (LBAK).
Évaluations des signes oculaires On observe peu ou pas de variation des signes oculaires après 3 mois de traitement et aucune différence statistiquement significative à l’exception d’une petite diminution du score mesurant l’aspect anormal des cils (hypertrichose) dans le groupe LSC (−0,3 ± 0,7) par rapport au groupe LBAK (0,0 ± 0,5, p = 0,0011) et une petite diminution du score de conjonctivite folliculopapillaire (respectivement −0,2 ± 0,5 vs. −0,0 ± 0,5, p = 0,0390) dans l’œil présentant la PIO la plus élevée. Ces résultats ont été confirmés pour l’œil controlatéral.
Évaluation de l’hyperhémie conjonctivale Le pourcentage de patients présentant une hyperhémie de scores 2 et 3 est diminuée plus fortement dans le groupe LSC (différence absolue de −33 %) alors qu’il y a peu de variation dans le groupe LBAK (−6 %) (Fig. 2). Globalement, le score d’hyperhémie dans l’œil présentant la PIO la plus élevée a été diminué de 1,4 ± 0,8 à j0 à 0,9 ± 0,7 à j84 dans le groupe LSC et est resté stable dans le groupe LBAK (1,2 ± 0,9 à j0 et 1,1 ± 0,8 à j84). La différence entre les deux groupes est statistiquement très significative (p = 0,0004). Ce résultat a été confirmé pour l’œil controlatéral (p = 0,0012).
Figure 3. Score total des symptômes à l’instillation et entre les instillations à j0 et j84. Le score total des symptômes à l’instillation (panneau A) et entre les instillations (panneau B) est indiqué à j0 et j84 pour les deux groupes de traitement. On note une diminution significativement plus importante dans le groupe latanoprost sans conservateur (LSC) par rapport au groupe Latanoprost conservé (LBAK) à l’instillation (p = 0,0035) et entre les instillations (p = 0,0003).
Tolérance locale à l’instillation Le score total à l’instillation a varié de 2,9 ± 2,9 à j0 à 0,9 ± 1,3 à j84 dans le groupe LSC et de 2,5 ± 3,0 à 1,6 ± 2,3 à j84 dans le groupe LBAK (Fig. 3A), soit une différence de −2,0 ± 2,7 dans le groupe LSC et −0,9 ± 2,2 dans le groupe LBAK (p = 0,0035). La différence entre les deux groupes de traitement est très significative. On note une diminution plus importante de la fréquence des symptômes gênants (score 2) ou très gênants (score 3) à l’instillation dans le groupe LSC par rapport au groupe LBAK, notamment de la sécheresse (respectivement, −11,2 % vs. −4,1 % en variation absolue), irritation/picotement/brûlure (−22,8 % vs. −8,2 %), larmoiement (−9,6 % vs. −4,3 %), sensation de
corps étranger (−12,0 % vs. −8,3 %), et éblouissement/gêne à la lumière (−5,6 % vs. −2,1 %).
Tolérance locale entre les instillations Le score total entre les instillations a varié de 2,7 ± 3,1 à j0 à 0,9 ± 1,5 à j84 dans le groupe LSC et de 1,6 ± 2,3 à j0 à 1,3 ± 2,2 à j84 dans le groupe LBAK (Fig. 3B), soit une diminution moyenne de −1,8 ± 2,8 dans le groupe LSC versus −0,3 ± 1,3 dans le groupe LBAK (p = 0,0003). La différence entre les deux groupes de traitement est statistiquement très significative.
628 On note une diminution plus importante de la fréquence des symptômes gênants ou très gênants entre les instillations dans le groupe LSC par rapport au groupe LBAK notamment de la sécheresse (respectivement −17,2 % vs. −4,1 % en variation absolue), irritation/picotement/brûlure (−15,3 % vs. 0,0 %), démangeaisons (−8,8 % vs. 0,0 %), larmoiement (−5,6 % vs. 0,0 %), sensation de corps étranger (−7,2 % vs. −2,1 %), et éblouissement/gêne à la lumière (−5,6 % vs. 0,0 %).
Évènements indésirables Les deux traitements ont été très bien tolérés au cours de l’étude. Deux patients (1,5 %) dans le groupe LSC et 2 patients (3,8 %) dans le groupe LBAK ont rapporté un évènement indésirable oculaire. Un patient du groupe LBAK souffrant, par ailleurs, d’un œil sec, a présenté une intolérance au traitement (prurit et sensation de brûlure modérée) avec un lien de causalité avec le traitement considéré comme probable par l’investigateur, ce qui a conduit à la sortie prématurée de l’étude.
Questionnaire de satisfaction en fin d’étude Dans le groupe LSC, la satisfaction des patients pour la maniabilité des produits s’est montré significativement supérieure par rapport au groupe LBAK (p = 0,0009) avec respectivement 59,4 % contre 29,4 % patients très satisfaits. On note dans le groupe LSC une amélioration de la vision rapportée chez 7,8 % des patients (contre 3,8 % dans le groupe LBAK, p = 0,3689, NS), une amélioration de l’impact du traitement sur les activités quotidiennes/travail chez 6,9 % des patients (contre 0,0 % dans le groupe LBAK, p = 0,0204), une amélioration de l’impact du traitement sur les activités de loisir dans 9,2 % des cas (contre 0,0 % dans le groupe LBAK, p = 0,0097), et une amélioration du sommeil du patient dans 5,4 % des cas (contre 1,9 % dans le groupe LBAK, p = 0,1457, NS).
Discussion Cette étude randomisée contrôlée a été menée chez des patients glaucomateux ayant une PIO stabilisée sous latanoprost formulé avec conservateur en monothérapie. Les résultats montrent que le latanoprost sans conservateur peut substituer le latanoprost conservé sans perte d’efficacité et avec une meilleure tolérance. Ils confirment les résultats d’efficacité d’une précédente étude randomisée en simple insu, qui avaient montré la non-infériorité du LSC par rapport au LBAK en termes de PIO chez des patients non contrôlés (PIO ≥ 22 mmHg à l’inclusion) et avec une diminution significative de la fréquence et de l’intensité des hyperhémies conjonctivales [24]. La présente étude a montré que le LSC était non inférieur au LBAK pour maintenir le contrôle de la PIO chez des patients stabilisés. Les patients de cette étude étaient traités depuis en moyenne 5 ans en monothérapie par le LBAK, ce qui suggère que dans l’ensemble, ils supportaient bien leur traitement. Pourtant, une partie des patients présentaient des troubles significatifs de la surface oculaire et avaient changé de traitement plusieurs fois (dans 50 % des cas à cause d’une
P. Denis intolérance). Un patient sur deux avait des antécédents ophtalmologiques autres que le glaucome ou l’hypertension oculaire, et près d’un patient sur quatre présentait un œil sec sous latanoprost conservé. Une étude récente a montré que la durée d’exposition au traitement antiglaucomateux était corrélée aux troubles de la surface oculaire [25]. D’autres analyses multivariées ont montré que l’utilisation prolongée des traitements conservés favorise les troubles de la surface oculaire [26]. Dans notre étude, il est donc possible que la sécheresse oculaire observée chez une partie des patients (relativement jeunes par ailleurs, puisque environ 30 % avaient moins de 60 ans) soit le résultat de l’effet toxique cumulatif du BAK. Ces patients présenteraient un risque accru de mauvaise observance et de diminution de la qualité de vie [25]. Comme suggéré dans d’autres études, la substitution d’un collyre sans conservateur par un collyre non conservé dans le traitement du glaucome ou de l’HTO peut conduire à une amélioration des troubles de la surface oculaire et de la qualité de vie [10,26,27]. Dans notre étude, une forte diminution des hyperhémies conjonctivales et des symptômes oculaires à l’instillation et entre les instillations a été observée dans le groupe LSC alors que peu de modifications étaient à noter dans le groupe LBAK. L’observance a été très bonne comme souvent dans le cadre d’une étude clinique. Un cas d’intolérance au LBAK a été rapporté. Il a conduit à l’arrêt du traitement et dans ce cas la substitution par le LSC a été concluante. L’amélioration de la qualité de vie est suggérée dans notre étude par une diminution de l’impact du traitement sur les activités quotidiennes qu’il s’agisse du travail ou des loisirs dans le groupe LSC par rapport au groupe LBAK. La diminution concerne un nombre limité de patients (< 10 %) après 3 mois de traitement mais a été statistiquement significative par rapport au groupe LBAK. Il est possible que la durée de traitement, en l’occurrence 3 mois dans notre étude, ait été insuffisante pour démontrer un bénéfice supérieur en termes de qualité de vie. Comme suggéré par d’autres, l’amélioration de l’hyperhémie et/ou des symptômes oculaires lors du passage d’une médication conservée à une médication sans conservateur, n’est pas immédiate et nécessite plusieurs semaines ou plusieurs mois [28]. En revanche, on note peu de différence entre les traitements en ce qui concerne les autres signes, notamment la coloration de l’iris, l’aspect des cils (hypertrichose) qui sont des effets indésirables liés au latanoprost et non pas au conservateur [7,8]. Les résultats de cette étude ont été obtenus avec une population proche de celle de la vie courante. Cependant, de nombreux traitements notamment oculaires étaient interdits afin d’évaluer correctement l’efficacité et la tolérance des traitements. Une étude en double insu, n’était pas réalisable facilement, puisque les traitements n’étaient pas présentés sous la même forme (flacon multidose versus unidose). Il y a donc un réel biais non mesuré dans cette étude concernant les critères subjectifs évalués par le patient ou les investigateurs. Cependant les différences obtenues notamment en termes de sévérité de l’hyperhémie et des symptômes oculaires sont très marquées entre les deux traitements conservé et sans conservateur ce qui confirme la qualité des résultats. Le latanoprost est l’un des traitements antiglocaumateux préférés des ophtalmologistes, et présente un
Latanoprost sans conservateur dans le traitement du glaucome bon équilibre entre efficacité et tolérance. Cependant, l’efficacité d’un traitement antiglaucomateux ne se limite pas à son efficacité pressionnelle et l’apport des thérapies sans conservateur est indéniable dans une pathologie chronique où les traitements sont pris à vie. Le maintien de l’efficacité pressionnelle tout en diminuant les atteintes de la surface est une réelle amélioration de l’efficacité globale des traitements antiglaucomateux. D’autre part, la prise en compte de la toxicité des conservateurs, notamment du BAK, dans les traitements au long cours est peu connue ou négligée par les ophtalmologistes, qui en pratique clinique, ont généralement peu de temps pour évaluer les troubles de la surface oculaire de leur patient. Jusqu’à encore récemment, le latanoprost n’était pas disponible en formulation sans conservateur. Les collyres de latanoprost sans conservateur apportent un bénéfice clinique démontré dans cette étude et sont une solution pour les patients à risque de troubles de la surface oculaire, notamment en cas d’allergie oculaire chronique, de syndrome sec, de blépharites ou de maladies des glandes meibomiennes.
Conclusion Dans cette étude, l’efficacité pressionnelle du latanoprost en monothérapie a été maintenue lors du passage d’une formulation conservée à une formulation sans conservateur. Le latanoprost sans conservateur a été bien toléré et les hyperhémies conjonctivales et les symptômes oculaires moins fréquents par rapport au latanoprost conservé. Globalement, le latanoprost sans conservateur a validé une efficacité pressionnelle identique par rapport au latanoprost conservé, associée à une meilleure tolérance. Son effet sur l’observance et la persistance du traitement restent à objectiver.
Remerciements L’auteur adresse ses sincères remerciements à l’ensemble des investigateurs ayant participé à cette étude clinique. Cette étude a été sponsorisée par les Laboratoires THEA.
Déclaration de liens d’intérêts Le professeur P. Denis a été le coordinateur de l’étude clinique et est consultant pour les laboratoires THEA.
Références [1] European Glaucoma Society (EGS). Terminology and guidelines for glaucoma. 3rd ed. Savona, Italy: Editrice Dogma; 2008. p. 1—183. [2] van der Valk R, Webers CA, Schouten JS, Zeegers MP, Hendrikse F, Prins MH. Intraocular pressure-lowering effects of all commonly used glaucoma drugs: a metaanalysis of randomized clinical trials. Ophthalmology 2005;112:1177—85. [3] Vass C, Hirn C, Sycha T, Findl O, Bauer P, Schmetterer L. Medical Interventions for primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD003167.
629 [4] Parrish RK, Palmberg P, Sheu WP, XLT Study Group. A comparison of latanoprost, bimatoprost, and travoprost in patients with elevated intraocular pressure: a 12-week, randomized, masked evaluator multicenter study. Am J Ophthalmol 2003;135:688—703. [5] Birt CM, Buys YM, Ahmed II, Trope GE. Toronto Area Glaucoma Society. Prostaglandin efficacy and safety study undertaken by race (the PRESSURE study). J Glaucoma 2010;19: 460—7. [6] Uusitalo H, Pillunat LE, Ropo A, Phase III Study Investigators. Efficacy and safety of tafluprost 0.0015 % versus latanoprost 0.005 % eye drops in open-angle glaucoma and ocular hypertension: 24-month results of a randomized, double-masked phase III study. Acta Ophthalmol 2010;88:12—9. [7] Alm A, Schoenfelder J, McDermott J. A 5-year, multicenter, open-label, safety study of adjunctive latanoprost therapy for glaucoma. Arch Ophthalmol 2004;122:957—65. [8] Hoyng PF, van Beek LM. Pharmacological therapy for glaucoma: a review. Drugs 2000;59:411—34. [9] Henry JC, Peace JH, Stewart JA, Steward WC. Efficacy, safety, and improved tolerability of travoprost BAK-free ophthalmic solution compared with prior prostaglandin therapy. Clin Ophthalmol 2008;2:613—21. [10] Uusitalo H, Chen E, Pfeiffer N, Brignole-Baudouin F, Kaarniranta K, Leino M, et al. Switching from a preserved to a preservativefree prostaglandin preparation in topical glaucoma medication. Acta Ophthalmol 2010;88:329—36. [11] Hommer A, Kimmich F. Switching patients from preserved prostaglandin-analog monotherapy to preservative-free tafluprost. Clin Ophthalmol 2011;5:623—31. [12] Guenoun JM, Baudouin C, Rat P, Pauly A, Warnet JM, BrignoleBaudouin F. In vitro study of inflammatory potential and toxicity profile of latanoprost, travoprost, and bimatoprost in conjunctiva-derived epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:2444—50. [13] Baudouin C, Labbé A, Liang H, Pauly A, Brignole-Baudouin F. Preservatives in eyedrops: the good, the bad and the ugly. Prog Retin Eye Res 2010;29:312—34. [14] Baudouin C. Ocular surface and external filtration surgery: mutual relationships. Dev Ophthalmol 2012;50:64—78. [15] Broadway DC, Grierson I, O’Brien C, Hitchings RA. Adverse effects of topical antiglaucoma medication. II. The outcome of filtration surgery. Arch Ophthalmol 1994;112: 1446—54. [16] Hamard P, Blondin C, Debbasch C, Warnet JM, Baudouin C, Brignole F. In vitro effects of preserved and unpreserved antiglaucoma drugs on apoptotic marker expression by human trabecular cells. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2003;241:1037—43. [17] Goto Y, Ibaraki N, Miyake K. Human lens epithelial cell damage and stimulation of their secretion of chemical mediators by benzalkonium chloride rather than latanoprost and timolol. Arch Ophthalmol 2003;121:835—9. [18] Brignole-Baudouin F, Desbenoit N, Hamm G, Liang H, Both JP, Brunelle A, et al. A new safety concern for glaucoma treatment demonstrated by mass spectrometry imaging of benzalkonium chloride distribution in the eye, an experimental study in rabbits. Plos One 2012;7:e50180. [19] Van Went C, Alalwani H, Brasnu E, Pham J, Hamard P, Baudouin C, et al. Corneal sensitivity in patients treated medically for glaucoma or ocular hypertension. J Fr Ophtalmol 2011;34:684—90. [20] Baudouin C, Riancho L, Warnet JM, Brignole F. In vitro studies of antiglaucomatous prostaglandin analogues: travoprost with and without benzalkonium chloride and preserved latanoprost. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007;48:4123—8. [21] McCarey B, Edelhauser H. In vivo corneal epithelial permeability following treatment with prostaglandin analogues with
630 or without benzalkonium chloride. J Ocul Pharmacol Ther 2007;23:445—51. [22] Brasnu E, Brignole-Baudouin F, Riancho L, Guenoun JM, Warnet JM, Baudouin C. In vitro effects of preservative-free tafluprost and preserved latanoprost, travoprost, and bimatoprost in a conjunctival epithelial cell line. Curr Eye Res 2008;33:303—12. [23] Jaenen N, Baudouin C, Pouliquen P, Manni G, Figueiredo A, Zeyen T. Ocular symptoms and signs with preserved and preservative-free glaucoma medications. Eur J Ophthalmol 2007;17:341—9. [24] Rouland JF, Traverso CE, Stalmans I, Fekih LE, Delval L, Renault D, et al. Efficacy and safety of preservative-free latanoprost eyedrops, compared with BAK-preserved latanoprost in patients with ocular hypertension or glaucoma. Br J Ophthalmol 2013;97:196—200.
P. Denis [25] Baudouin C, Renard JP, Nordmann JP, Denis P, Lachkar Y, Sellem E, et al. Prevalence and risk factors for ocular surface disease among patients treated over the long term for glaucoma or ocular hypertension. Eur J Ophthalmol 2013;23:47—54. [26] Rossi GC, Pasinetti GM, Scudeller L, Raimondi M, Lanteri S, Bianchi PE. Risk factors to develop ocular surface disease in treated glaucoma or ocular hypertension patients. Eur J Ophthalmol 2013;23:296—302. [27] Iester M, Telani S, Frezzotti P, Motolese I, Figus M, Fogagnolo P, et al. Ocular surface changes in glaucomatous patients treated with and without preservatives beta-blockers. J Ocul Pharmacol Ther 2014;30:476—81. [28] Rasmussen CA, Kaufman PL, Kiland JA. Benzalkonium chloride and glaucoma. J Ocul Pharmacol Ther 2014;30:163—9.