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Apport des essais pré-AMM à la connaissance du risque iatrogène chez la personne âgée
SEMINAIRE
Thérapie 2004 Mar-Avr; 59 (2): 233-236 0040-5957/04/0002-0233/$31.00/0 © 2004 Société Française de Pharmacologie
Apport des essais pré-AMM à la connaissance du risque iatrogène chez la personne âgée Do Premarketing Trials Help to Predict Drug-Related Iatrogenic Effects in Elderly Patients? Gilles Bouvenot et Patrick Villani Laboratoire de Thérapeutique, Faculté de Médecine de Marseille, Marseille, France
Résumé
La contribution des essais cliniques pré-AMM (autorisation de mise sur le marché) à la connaissance du risque iatrogène chez la personne âgée est actuellement très insuffisante : prioritairement destinés à démontrer l’efficacité des produits, ils ont un caractère nécessairement réducteur (effectif réduit, durée d’étude brève, protocole rigide, volontariat de participation) et sécuritaire (personnes « saines » en dehors de la maladie ou du symptôme à traiter). Malgré les recommandations des Agences d’inclure un nombre minimum de personnes âgées, même dans les essais non spécifiquement dévolus aux traitements gériatriques, les sujets âgés demeurent « sousreprésentés ». Des freins persistent : méthodologiques (volonté de minimisation de la variabilité interindividuelle…), sécuritaires (à ce stade du développement, il n’y a pas lieu de faire courir de risques mal connus aux patients âgés…), éthiques (des sujets très âgés sont inaptes à donner un consentement éclairé…). Il en résulte des effets délétères en matière des posologies et d’évitabilité des effets indésirables. Logique du développement des médicaments et logique de santé publique ne coïncident pas toujours. Certains médicaments sont mis trop tôt sur le marché, avec des résumés de caractéristiques des produits (RCP) insuffisamment informatifs pour leur bon usage. Mots clés : sujet âgé, essais cliniques, autorisation de mise sur le marché, iatrogénie médicamenteuse
Abstract
Premarketing trials contribute poorly to predicting drug-related iatrogenic effects in elderly patients. Since their main goal is the demonstration of drug efficacy, these trials are characterised by a simplistic design, they include a limited number of young participants (volunteers only), are of a short duration, and follow a strict protocol. Results of studies in young people cannot be extrapolated to elderly people. Although licensing authorities recommend the recruitment of a meaningful number of elderly people in clinical trials (with an age distribution comparable to that expected when the drug is in routine use), even in trials that are not devoted to geriatric illnesses, elderly people remain substantially under-represented in most instances for methodological reasons (to avoid increased variance introduced by a heterogenous population), safety reasons (at this stage of drug development, it could be deleterious to include patients with comorbid conditions and unfair with regard to the brand image of the products), and ethical reasons (the decision to participate could not be taken by the elderly people alone). Exclusion of elderly participants, who are particularly exposed to drug-related iatrogenic effects, influences the generalisability of study findings. The recruitment of elderly participants, a vulnerable population, is necessary to allow valid conclusions regarding elderly people, recommendations on the appropriate dosage adjustment for elderly individuals, the avoidance of prescribing decisions based on inadequate information (with respect to a more informative summary of the characteristics of the products), and the maximum benefit for elderly people from research. Keywords: elderly, clinical trials, drug approval, drug-related iatrogenic effects
Une autorisation de mise sur le marché (AMM) n’est octroyée à un médicament que si son rapport bénéfice/risque est globalement favorable et dans le cadre restreint d’indications, de conditions et de modalités de prescription définies. En fait, cette assertion sécuritaire est faussement rassurante pour au moins deux raisons : d’une part, le terme « globalement favorable » ne
rend pas compte de la disparité des valeurs du rapport bénéfice/ risque dans les différents groupes de patients, en particulier les groupes à risques ; d’autre part, les conditions et les modalités de prescription ne sont jamais aussi précisément définies qu’il serait souhaitable. Une autre remarque d’importance s’impose. Elle concerne
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Bouvenot & Villani
les fiabilités respectives de l’évaluation du numérateur et de celle du dénominateur du rapport bénéfice/risque. Car si la démonstration de l’efficacité d’un médicament peut être raisonnablement considérée comme acquise sur la base de plusieurs essais de résultats positifs concordants, en revanche dans les meilleurs cas et même à ce stade déjà tardif du développement du produit – fin de phase III – on dispose seulement d’une présomption de tolérance acceptable au regard de la gravité de la maladie ou de l’intensité du symptôme à traiter. L’évaluation de la tolérance et la connaissance de la sécurité d’emploi d’un médicament demandent en effet beaucoup plus de temps que la durée des seuls essais cliniques destinés à l’enregistrement et un bien plus grand nombre de patients exposés au produit que l’effectif habituellement nécessaire à la mise en évidence de son efficacité. Les conditions de la mise sur le marché d’un nouveau médicament résultent, de manière générale, d’un compromis entre, d’une part, le souhait des industriels mais aussi des associations de malades de mettre le plus vite possible à disposition, peut-être parfois trop tôt,[1] un produit pouvant être considéré comme un progrès thérapeutique et, d’autre part, le souci des Agences d’enregistrement d’attendre de disposer d’une « masse critique » suffisante d’informations concernant sa sécurité d’emploi, en particulier dans les groupes à risques. En pratique, au moment de l’octroi de l’AMM, hormis les rares cas particuliers de produits qui leur sont spécifiquement destinés, les informations sur la tolérance des médicaments chez les sujets âgés sont très insuffisantes : cela tient à ce que pas ou peu de personnes âgées ont été incluses dans les essais ;[2,3] cela tient aussi à ce que les dossiers ne font pas suffisamment état des données qui les concernent. Autrement dit, les contingents de sujets âgés inclus dans les essais cliniques de phase III sont numériquement insuffisants ou mal identifiables.
1. Les exigences réglementaires : des incitations En matière de toxicologie, il n’est pas prévu de réaliser d’études réglementaires particulières destinées à préserver ultérieurement le sujet âgé. Tout au plus est-il souhaité par la communauté médicale que des études à visée explicative puissent être conduites dans l’avenir sur des animaux âgés,[3] sans que soient explicitées les limites de l’extrapolation de leurs résultats à l’homme. Dans le domaine clinique, toutes les autorités réglementaires[4,5] recommandent la prise en compte de la population des sujets âgés dans le développement des nouveaux médicaments, même si ces produits ne leur sont pas spécifiquement destinés. Mais elles laissent aux firmes une grande liberté d’appréciation sur ce qu’il convient précisément de faire et sur les modalités de réalisation des études souhaitées. Sauf situations particulières, et pour éviter le « biais d’âge », les candidats-médicaments de 2004 Société Française de Pharmacologie
vraient être étudiés dans tous les groupes d’âge, y compris chez les sujets âgés, car les patients des essais doivent être représentatifs des populations ultérieurement traitées par le médicament. Les sujets âgés sont définis comme des sujets d’au moins 65 ans et très au-delà. On sait qu’ils présentent, par rapport aux sujets jeunes, des différences pharmacocinétiques le plus souvent en rapport avec des perturbations de l’élimination des produits (du fait d’une insuffisance rénale liée au vieillissement), mais aussi avec des interactions médicamenteuses. Des études pharmacocinétiques sont donc préconisées pour déterminer si les constantes pharmacocinétiques des sujets âgés diffèrent ou non de celles des sujets jeunes et en prévoir les conséquences. Elles seront mises en œuvre en fonction de ce que l’on connaît du métabolisme des produits. Des études pharmacodynamiques dose-réponse[6] en fonction de l’âge sont particulièrement recommandées dans le cas des médicaments psychotropes ou ayant un effet notable sur le système nerveux central ou lorsque des différences de réponse au produit ou du profil de tolérance ont pu être observées, en relation avec l’âge, lors des phases plus précoces du développement.[4,5] De même, des études d’interactions sont souhaitables dans le cas des produits à index thérapeutique étroit ou lorsque la nature ou l’indication du médicament fait prévoir son utilisation chez des sujets âgés « polymédiqués ». Enfin, des études de la relation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) permettront de justifier le choix des doses et des adaptations posologiques en rapport avec l’âge.[3,6] Dans le cadre des essais cliniques de phase III, un recrutement minimum de 100 patients de plus de 65 ans est considéré comme indispensable par les Agences pour permettre la détection de différences non négligeables de réponse aux produits entre sujets jeunes et sujets âgés.[5] C’est aussi le minimum requis pour permettre d’apprécier la tolérance et de dénombrer les effets indésirables les plus fréquents dans ce groupe à risques. Il est regrettable que ces exigences réglementaires n’aient pas évolué depuis 1993.
2. Les problèmes méthodologiques, sécuritaires et éthiques : des freins redoutables La réalité, c’est qu’on dénombre fort peu de sujets âgés dans les essais de phase III et encore moins de sujets très âgés, et que pour d’autres raisons plus générales, l’extrapolation des résultats de ces essais à la population susceptible de bénéficier ultérieurement des produits testés est toujours discutable, pour des raisons méthodologiques, sécuritaires et éthiques.[7] L’objectif principal des firmes pour leurs essais de phase III est la démonstration de l’efficacité de leurs médicaments. Or, cette démonstration impose de maximiser la puissance de l’essai en recrutant des échantillons de patients les plus homogènes posThérapie 2004 Mar-Avr; 59 (2)
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sibles afin de minimiser la variabilité interindividuelle.[5] Il n’est donc pas souhaitable, dans ces conditions, d’inclure ensemble des patients disparates de tranches d’âge différentes, sauf à être dans l’obligation de recruter globalement davantage de sujets. Par ailleurs, il importe aussi pour des motifs sécuritaires et en relation avec l’image du produit, de n’inclure que des sujets « sains » pour tout ce qui n’est pas le symptôme ou la maladie à traiter. Les firmes redoutent de voir imputer à leurs produits les accidents de santé prévisibles à ces âges, sans compter les décès (en particulier en cas d’essai de longue durée) qui « gêneront » l’analyse. On s’adresse donc en général à des adultes « pas trop âgés », de sexe masculin, sans comorbidité ni traitement concomitant qui sont facteurs de confusion et de risques. De tels échantillons de patients sont, dans les faits, très éloignés de la future population des utilisateurs dont ils ne sont pas représentatifs. Par ailleurs les malades des essais sont, par définition, des volontaires qui présentent souvent des caractéristiques personnelles ou épidémiologiques différentes de celles de la majorité des futurs patients à traiter. Il faut aussi rappeler la rigidité des protocoles qui fixent de manière impérative et standardisée la dose, la durée du traitement, le suivi des patients en favorisant par ailleurs la bonne observance et la monothérapie ; alors que, dans la réalité quotidienne, les pratiques médicales de prise en charge et les comportements des patients sont hétérogènes. Enfin, la brièveté des études (rarement plus d’un an) et la petite taille des effectifs inclus (rarement plus de quelques centaines) interdisent l’observation de phénomènes relativement rares, notamment certains effets indésirables, et ne permettent pas d’évaluer les effets d’une longue exposition aux produits. Si l’on ajoute que les âges avancés et très avancés sont presque toujours un facteur de noninclusion non seulement au cours de la phase II mais aussi de la phase III, sous le prétexte que de tels patients, difficiles à recruter car n’ayant confiance que dans leur médecin habituel,[8] sont par ailleurs inaptes à bien comprendre l’information donnée dans le cadre du consentement et présentent presque tous des comorbidités ou prennent des traitements associés susceptibles d’être à l’origine d’interactions médicamenteuses, on voit bien que tout « conspire » à ne pas favoriser le recrutement de sujets âgés dans les essais cliniques.
3. Conséquences : les dossiers d’AMM et la littérature sont peu informatifs La prise en compte d’un certain nombre de dossiers d’AMM permet de faire les commentaires suivants. Tout d’abord et d’une manière générale, les plus de 65 ans sont peu nombreux dans les essais alors qu’ils représentent des tranches d’âge de plus grande prévalence des maladies. Il importe à ce propos de bien distinguer les catégories de sujets âgés inclus. Le plus souvent il ne s’agit que de sujets d’un peu plus de 60 ans par ailleurs en bonne santé, 2004 Société Française de Pharmacologie
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rarement de plus de 75 ans. La présence de sujets de plus de 80 ans est symbolique. Ensuite, à supposer que des sujets âgés aient été inclus dans un essai, la présentation des résultats de cet essai par la firme ne porte généralement que sur l’efficacité du produit dans ce sous-groupe et non pas sur sa tolérance. Dans le même ordre d’idées, il arrive encore trop souvent qu’on soit dans l’obligation, suite au premier examen d’un dossier par la commission d’AMM, d’avoir à demander à l’industriel concerné de dénombrer les sujets âgés ayant participé aux essais de son produit (ce qu’il n’avait pas fait spontanément) pour se faire une idée de la tolérance de son produit dans ce sous-groupe. Il est, à ce propos, curieux d’observer combien grande est la propension des firmes à présenter de manière méthodologiquement discutable l’efficacité de leurs produits dans des sous-groupes n’ayant pas fait l’objet de stratification, alors que les sous-groupes pertinents en termes de tolérance sont rarement individualisés dans les dossiers et les publications. Il en résulte que les résumés des caractéristiques des produits (RCP),[9] reflets fidèles des données des dossiers d’AMM, ne précisent pas suffisamment les adaptations posologiques nécessaires et le rythme des prises en fonction de l’âge. Ce qui est particulièrement préoccupant dans les cas de médicaments potentiellement dangereux et/ou de marge thérapeutique étroite.[3,7] La littérature confirme cette sous-représentation préjudiciable des personnes âgées dans les essais cliniques de médicaments de maladies non gériatriques, qu’il s’agisse – en particulier – du cancer où, dans une étude portant sur 16 396 patients recrutés entre 1993 et 1996 dans 164 essais du « Southwest Oncology Group », il n’a été dénombré que 25 % de sujets de plus de 65 ans, alors que ces tranches d’âge constituent 63 % des malades ;[10] de l’hypertension artérielle où le cas de l’essai SYST-EUR, exclusivement consacré à 4 695 patients de plus de 60 ans, semble singulier,[11] alors qu’il aura fallu une méta-analyse des essais disponibles dans le domaine pour apprécier l’intérêt d’un traitement antihypertenseur après 80 ans et pour conclure à la nécessité de conduire un essai spécifique.[12] Dans le même ordre d’idées, les études concernant les limites d’âge à l’inclusion dans les essais sont concordantes. Une revue[13] portant sur 490 articles publiés dans quatre grandes revues internationales entre 1996 et 1997 en recense 170 pour lesquels la noninclusion des sujets âgés n’était pas justifiée et conclut à la nécessité d’une stratification sur l’âge, seul moyen d’inclure un nombre suffisant de personnes âgées pour pouvoir tirer des conclusions valides les concernant. De même, il a été observé[14] à propos de 155 études susceptibles de concerner les personnes âgées que le protocole de 85 d’entre elles déterminait une limite supérieure d’âge à l’inclusion non justifiée, faisant s’interroger sur la passivité des comités d’éthique consultés. On comprend, dans ces conditions, que des questions se posent encore à la communauté médicale sur l’intérêt d’une prise en charge Thérapie 2004 Mar-Avr; 59 (2)
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médicamenteuse ou non de certaines maladies au-delà d’un certain âge, de même que sur les ajustements posologiques nécessaires à une meilleure sécurité d’emploi de très nombreux médicaments chez les sujets âgés. Les informations souhaitées commencent à provenir d’études concernant principalement mais non exclusivement les personnes âgées comme celles des bisphosphonates dans l’ostéoporose où l’essai d’alendronate[15] sur le risque de fracture chez des femmes présentant des fractures vertébrales a concerné des femmes de 65–74 ans pour 57 % de l’effectif total et des femmes de 75–81 ans pour 26 %. Elles proviennent surtout d’études post-AMM portant sur de grands effectifs, avec une longue période de suivi, conduites sur des produits ayant déjà bénéficié d’un retour sur investissement. Leur objectif est parfois une extension d’AMM comme c’est par exemple le cas pour la « Heart Protection Study »[16] qui a enrôlé 5 806 sujets de plus de 70 ans sur les 20 536 globalement recrutés. Leur objectif peut être aussi de démontrer l’efficacité clinique d’un produit dont l’enregistrement avait été octroyé sur la prise en compte de l’évolution favorable d’un simple critère intermédiaire. Quoi qu’il en soit, c’est encore le souci de démonstration ou de confirmation d’efficacité qui est à l’origine de la réalisation de ces études, et non pas celui d’une meilleure sécurité d’emploi dans les groupes à risques. Cependant, l’expérience quotidienne des instances d’enregistrement des médicaments montre que, même lorsque les essais d’un dossier d’AMM ont inclus un nombre présumé suffisant de sujets âgés pour garantir la bonne tolérance du produit chez cette catégorie de patients, on n’est jamais à l’abri de mauvaises surprises, tant il est vrai que les essais ne préjugent pas assez de la vraie vie des produits. Il est délétère pour la santé publique que les personnes âgées, qui sont les principales consommatrices de médicaments, soient le plus souvent exclues des protocoles de recherche destinés à les mettre au point.[17] On peut regretter que certains produits soient mis trop tôt[1] sur le marché, à un moment où la quantité d’informations disponibles les concernant est encore insuffisante en matière de sécurité d’emploi, en particulier dans un groupe à risques comme celui des sujets âgés. La logique de mise sur le marché n’est pas, de ce point de vue, une logique totalement sécuritaire. Bien que les essais cliniques pré-AMM constituent des expériences de laboratoire qui ne permettent pas de tester les candidats-médicaments dans les conditions habituelles de la vraie vie et bien que leurs résultats ne soient donc pas toujours directement extrapolables à l’ensemble de la population susceptible de bénéficier des produits testés, il importe néanmoins que le recrutement des patients des essais se rapproche le plus possible de la répartition des tranches d’âge de la population concernées par l’indication.[3,17] Les protocoles d’essais cliniques doivent donc prévoir de recruter un nombre suffisant de patients âgés et très âgés, même si le médicament ne leur est pas 2004 Société Française de Pharmacologie
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spécifiquement destiné. Cela devrait permettre aux sujets âgés de mieux bénéficier de l’efficacité des médicaments tout en diminuant le nombre des effets indésirables évitables,[2] et de rendre le RCP plus informatif, pour une prescription optimale. On ne peut que se réjouir du développement des études post-AMM en « vie réelle », comportant impérativement un pourcentage notable de personnes âgées. Mais de manière conservatoire, il importe déjà de respecter scrupuleusement les RCP et de ne prescrire aux sujets âgés que des médicaments éprouvés, chaque fois que cela est possible. Références 1. 2. 3.
4. 5.
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7. 8. 9. 10. 11.
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Correspondance et offprints : Gilles Bouvenot, Laboratoire de Thérapeutique, Faculté de Médecine de Marseille, 13285 Marseille Cedex 5, France. E-mail : [email protected]
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Thérapie 2004 Mar-Avr; 59 (2): 233-236 0040-5957/04/0002-0233/$31.00/0 © 2004 Société Française de Pharmacologie
Apport des essais pré-AMM à la connaissance du risque iatrogène chez la personne âgée Do Premarketing Trials Help to Predict Drug-Related Iatrogenic Effects in Elderly Patients? Gilles Bouvenot et Patrick Villani Laboratoire de Thérapeutique, Faculté de Médecine de Marseille, Marseille, France
Résumé
La contribution des essais cliniques pré-AMM (autorisation de mise sur le marché) à la connaissance du risque iatrogène chez la personne âgée est actuellement très insuffisante : prioritairement destinés à démontrer l’efficacité des produits, ils ont un caractère nécessairement réducteur (effectif réduit, durée d’étude brève, protocole rigide, volontariat de participation) et sécuritaire (personnes « saines » en dehors de la maladie ou du symptôme à traiter). Malgré les recommandations des Agences d’inclure un nombre minimum de personnes âgées, même dans les essais non spécifiquement dévolus aux traitements gériatriques, les sujets âgés demeurent « sousreprésentés ». Des freins persistent : méthodologiques (volonté de minimisation de la variabilité interindividuelle…), sécuritaires (à ce stade du développement, il n’y a pas lieu de faire courir de risques mal connus aux patients âgés…), éthiques (des sujets très âgés sont inaptes à donner un consentement éclairé…). Il en résulte des effets délétères en matière des posologies et d’évitabilité des effets indésirables. Logique du développement des médicaments et logique de santé publique ne coïncident pas toujours. Certains médicaments sont mis trop tôt sur le marché, avec des résumés de caractéristiques des produits (RCP) insuffisamment informatifs pour leur bon usage. Mots clés : sujet âgé, essais cliniques, autorisation de mise sur le marché, iatrogénie médicamenteuse
Abstract
Premarketing trials contribute poorly to predicting drug-related iatrogenic effects in elderly patients. Since their main goal is the demonstration of drug efficacy, these trials are characterised by a simplistic design, they include a limited number of young participants (volunteers only), are of a short duration, and follow a strict protocol. Results of studies in young people cannot be extrapolated to elderly people. Although licensing authorities recommend the recruitment of a meaningful number of elderly people in clinical trials (with an age distribution comparable to that expected when the drug is in routine use), even in trials that are not devoted to geriatric illnesses, elderly people remain substantially under-represented in most instances for methodological reasons (to avoid increased variance introduced by a heterogenous population), safety reasons (at this stage of drug development, it could be deleterious to include patients with comorbid conditions and unfair with regard to the brand image of the products), and ethical reasons (the decision to participate could not be taken by the elderly people alone). Exclusion of elderly participants, who are particularly exposed to drug-related iatrogenic effects, influences the generalisability of study findings. The recruitment of elderly participants, a vulnerable population, is necessary to allow valid conclusions regarding elderly people, recommendations on the appropriate dosage adjustment for elderly individuals, the avoidance of prescribing decisions based on inadequate information (with respect to a more informative summary of the characteristics of the products), and the maximum benefit for elderly people from research. Keywords: elderly, clinical trials, drug approval, drug-related iatrogenic effects
Une autorisation de mise sur le marché (AMM) n’est octroyée à un médicament que si son rapport bénéfice/risque est globalement favorable et dans le cadre restreint d’indications, de conditions et de modalités de prescription définies. En fait, cette assertion sécuritaire est faussement rassurante pour au moins deux raisons : d’une part, le terme « globalement favorable » ne
rend pas compte de la disparité des valeurs du rapport bénéfice/ risque dans les différents groupes de patients, en particulier les groupes à risques ; d’autre part, les conditions et les modalités de prescription ne sont jamais aussi précisément définies qu’il serait souhaitable. Une autre remarque d’importance s’impose. Elle concerne
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Bouvenot & Villani
les fiabilités respectives de l’évaluation du numérateur et de celle du dénominateur du rapport bénéfice/risque. Car si la démonstration de l’efficacité d’un médicament peut être raisonnablement considérée comme acquise sur la base de plusieurs essais de résultats positifs concordants, en revanche dans les meilleurs cas et même à ce stade déjà tardif du développement du produit – fin de phase III – on dispose seulement d’une présomption de tolérance acceptable au regard de la gravité de la maladie ou de l’intensité du symptôme à traiter. L’évaluation de la tolérance et la connaissance de la sécurité d’emploi d’un médicament demandent en effet beaucoup plus de temps que la durée des seuls essais cliniques destinés à l’enregistrement et un bien plus grand nombre de patients exposés au produit que l’effectif habituellement nécessaire à la mise en évidence de son efficacité. Les conditions de la mise sur le marché d’un nouveau médicament résultent, de manière générale, d’un compromis entre, d’une part, le souhait des industriels mais aussi des associations de malades de mettre le plus vite possible à disposition, peut-être parfois trop tôt,[1] un produit pouvant être considéré comme un progrès thérapeutique et, d’autre part, le souci des Agences d’enregistrement d’attendre de disposer d’une « masse critique » suffisante d’informations concernant sa sécurité d’emploi, en particulier dans les groupes à risques. En pratique, au moment de l’octroi de l’AMM, hormis les rares cas particuliers de produits qui leur sont spécifiquement destinés, les informations sur la tolérance des médicaments chez les sujets âgés sont très insuffisantes : cela tient à ce que pas ou peu de personnes âgées ont été incluses dans les essais ;[2,3] cela tient aussi à ce que les dossiers ne font pas suffisamment état des données qui les concernent. Autrement dit, les contingents de sujets âgés inclus dans les essais cliniques de phase III sont numériquement insuffisants ou mal identifiables.
1. Les exigences réglementaires : des incitations En matière de toxicologie, il n’est pas prévu de réaliser d’études réglementaires particulières destinées à préserver ultérieurement le sujet âgé. Tout au plus est-il souhaité par la communauté médicale que des études à visée explicative puissent être conduites dans l’avenir sur des animaux âgés,[3] sans que soient explicitées les limites de l’extrapolation de leurs résultats à l’homme. Dans le domaine clinique, toutes les autorités réglementaires[4,5] recommandent la prise en compte de la population des sujets âgés dans le développement des nouveaux médicaments, même si ces produits ne leur sont pas spécifiquement destinés. Mais elles laissent aux firmes une grande liberté d’appréciation sur ce qu’il convient précisément de faire et sur les modalités de réalisation des études souhaitées. Sauf situations particulières, et pour éviter le « biais d’âge », les candidats-médicaments de 2004 Société Française de Pharmacologie
vraient être étudiés dans tous les groupes d’âge, y compris chez les sujets âgés, car les patients des essais doivent être représentatifs des populations ultérieurement traitées par le médicament. Les sujets âgés sont définis comme des sujets d’au moins 65 ans et très au-delà. On sait qu’ils présentent, par rapport aux sujets jeunes, des différences pharmacocinétiques le plus souvent en rapport avec des perturbations de l’élimination des produits (du fait d’une insuffisance rénale liée au vieillissement), mais aussi avec des interactions médicamenteuses. Des études pharmacocinétiques sont donc préconisées pour déterminer si les constantes pharmacocinétiques des sujets âgés diffèrent ou non de celles des sujets jeunes et en prévoir les conséquences. Elles seront mises en œuvre en fonction de ce que l’on connaît du métabolisme des produits. Des études pharmacodynamiques dose-réponse[6] en fonction de l’âge sont particulièrement recommandées dans le cas des médicaments psychotropes ou ayant un effet notable sur le système nerveux central ou lorsque des différences de réponse au produit ou du profil de tolérance ont pu être observées, en relation avec l’âge, lors des phases plus précoces du développement.[4,5] De même, des études d’interactions sont souhaitables dans le cas des produits à index thérapeutique étroit ou lorsque la nature ou l’indication du médicament fait prévoir son utilisation chez des sujets âgés « polymédiqués ». Enfin, des études de la relation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) permettront de justifier le choix des doses et des adaptations posologiques en rapport avec l’âge.[3,6] Dans le cadre des essais cliniques de phase III, un recrutement minimum de 100 patients de plus de 65 ans est considéré comme indispensable par les Agences pour permettre la détection de différences non négligeables de réponse aux produits entre sujets jeunes et sujets âgés.[5] C’est aussi le minimum requis pour permettre d’apprécier la tolérance et de dénombrer les effets indésirables les plus fréquents dans ce groupe à risques. Il est regrettable que ces exigences réglementaires n’aient pas évolué depuis 1993.
2. Les problèmes méthodologiques, sécuritaires et éthiques : des freins redoutables La réalité, c’est qu’on dénombre fort peu de sujets âgés dans les essais de phase III et encore moins de sujets très âgés, et que pour d’autres raisons plus générales, l’extrapolation des résultats de ces essais à la population susceptible de bénéficier ultérieurement des produits testés est toujours discutable, pour des raisons méthodologiques, sécuritaires et éthiques.[7] L’objectif principal des firmes pour leurs essais de phase III est la démonstration de l’efficacité de leurs médicaments. Or, cette démonstration impose de maximiser la puissance de l’essai en recrutant des échantillons de patients les plus homogènes posThérapie 2004 Mar-Avr; 59 (2)
Essais et risque iatrogène
sibles afin de minimiser la variabilité interindividuelle.[5] Il n’est donc pas souhaitable, dans ces conditions, d’inclure ensemble des patients disparates de tranches d’âge différentes, sauf à être dans l’obligation de recruter globalement davantage de sujets. Par ailleurs, il importe aussi pour des motifs sécuritaires et en relation avec l’image du produit, de n’inclure que des sujets « sains » pour tout ce qui n’est pas le symptôme ou la maladie à traiter. Les firmes redoutent de voir imputer à leurs produits les accidents de santé prévisibles à ces âges, sans compter les décès (en particulier en cas d’essai de longue durée) qui « gêneront » l’analyse. On s’adresse donc en général à des adultes « pas trop âgés », de sexe masculin, sans comorbidité ni traitement concomitant qui sont facteurs de confusion et de risques. De tels échantillons de patients sont, dans les faits, très éloignés de la future population des utilisateurs dont ils ne sont pas représentatifs. Par ailleurs les malades des essais sont, par définition, des volontaires qui présentent souvent des caractéristiques personnelles ou épidémiologiques différentes de celles de la majorité des futurs patients à traiter. Il faut aussi rappeler la rigidité des protocoles qui fixent de manière impérative et standardisée la dose, la durée du traitement, le suivi des patients en favorisant par ailleurs la bonne observance et la monothérapie ; alors que, dans la réalité quotidienne, les pratiques médicales de prise en charge et les comportements des patients sont hétérogènes. Enfin, la brièveté des études (rarement plus d’un an) et la petite taille des effectifs inclus (rarement plus de quelques centaines) interdisent l’observation de phénomènes relativement rares, notamment certains effets indésirables, et ne permettent pas d’évaluer les effets d’une longue exposition aux produits. Si l’on ajoute que les âges avancés et très avancés sont presque toujours un facteur de noninclusion non seulement au cours de la phase II mais aussi de la phase III, sous le prétexte que de tels patients, difficiles à recruter car n’ayant confiance que dans leur médecin habituel,[8] sont par ailleurs inaptes à bien comprendre l’information donnée dans le cadre du consentement et présentent presque tous des comorbidités ou prennent des traitements associés susceptibles d’être à l’origine d’interactions médicamenteuses, on voit bien que tout « conspire » à ne pas favoriser le recrutement de sujets âgés dans les essais cliniques.
3. Conséquences : les dossiers d’AMM et la littérature sont peu informatifs La prise en compte d’un certain nombre de dossiers d’AMM permet de faire les commentaires suivants. Tout d’abord et d’une manière générale, les plus de 65 ans sont peu nombreux dans les essais alors qu’ils représentent des tranches d’âge de plus grande prévalence des maladies. Il importe à ce propos de bien distinguer les catégories de sujets âgés inclus. Le plus souvent il ne s’agit que de sujets d’un peu plus de 60 ans par ailleurs en bonne santé, 2004 Société Française de Pharmacologie
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rarement de plus de 75 ans. La présence de sujets de plus de 80 ans est symbolique. Ensuite, à supposer que des sujets âgés aient été inclus dans un essai, la présentation des résultats de cet essai par la firme ne porte généralement que sur l’efficacité du produit dans ce sous-groupe et non pas sur sa tolérance. Dans le même ordre d’idées, il arrive encore trop souvent qu’on soit dans l’obligation, suite au premier examen d’un dossier par la commission d’AMM, d’avoir à demander à l’industriel concerné de dénombrer les sujets âgés ayant participé aux essais de son produit (ce qu’il n’avait pas fait spontanément) pour se faire une idée de la tolérance de son produit dans ce sous-groupe. Il est, à ce propos, curieux d’observer combien grande est la propension des firmes à présenter de manière méthodologiquement discutable l’efficacité de leurs produits dans des sous-groupes n’ayant pas fait l’objet de stratification, alors que les sous-groupes pertinents en termes de tolérance sont rarement individualisés dans les dossiers et les publications. Il en résulte que les résumés des caractéristiques des produits (RCP),[9] reflets fidèles des données des dossiers d’AMM, ne précisent pas suffisamment les adaptations posologiques nécessaires et le rythme des prises en fonction de l’âge. Ce qui est particulièrement préoccupant dans les cas de médicaments potentiellement dangereux et/ou de marge thérapeutique étroite.[3,7] La littérature confirme cette sous-représentation préjudiciable des personnes âgées dans les essais cliniques de médicaments de maladies non gériatriques, qu’il s’agisse – en particulier – du cancer où, dans une étude portant sur 16 396 patients recrutés entre 1993 et 1996 dans 164 essais du « Southwest Oncology Group », il n’a été dénombré que 25 % de sujets de plus de 65 ans, alors que ces tranches d’âge constituent 63 % des malades ;[10] de l’hypertension artérielle où le cas de l’essai SYST-EUR, exclusivement consacré à 4 695 patients de plus de 60 ans, semble singulier,[11] alors qu’il aura fallu une méta-analyse des essais disponibles dans le domaine pour apprécier l’intérêt d’un traitement antihypertenseur après 80 ans et pour conclure à la nécessité de conduire un essai spécifique.[12] Dans le même ordre d’idées, les études concernant les limites d’âge à l’inclusion dans les essais sont concordantes. Une revue[13] portant sur 490 articles publiés dans quatre grandes revues internationales entre 1996 et 1997 en recense 170 pour lesquels la noninclusion des sujets âgés n’était pas justifiée et conclut à la nécessité d’une stratification sur l’âge, seul moyen d’inclure un nombre suffisant de personnes âgées pour pouvoir tirer des conclusions valides les concernant. De même, il a été observé[14] à propos de 155 études susceptibles de concerner les personnes âgées que le protocole de 85 d’entre elles déterminait une limite supérieure d’âge à l’inclusion non justifiée, faisant s’interroger sur la passivité des comités d’éthique consultés. On comprend, dans ces conditions, que des questions se posent encore à la communauté médicale sur l’intérêt d’une prise en charge Thérapie 2004 Mar-Avr; 59 (2)
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médicamenteuse ou non de certaines maladies au-delà d’un certain âge, de même que sur les ajustements posologiques nécessaires à une meilleure sécurité d’emploi de très nombreux médicaments chez les sujets âgés. Les informations souhaitées commencent à provenir d’études concernant principalement mais non exclusivement les personnes âgées comme celles des bisphosphonates dans l’ostéoporose où l’essai d’alendronate[15] sur le risque de fracture chez des femmes présentant des fractures vertébrales a concerné des femmes de 65–74 ans pour 57 % de l’effectif total et des femmes de 75–81 ans pour 26 %. Elles proviennent surtout d’études post-AMM portant sur de grands effectifs, avec une longue période de suivi, conduites sur des produits ayant déjà bénéficié d’un retour sur investissement. Leur objectif est parfois une extension d’AMM comme c’est par exemple le cas pour la « Heart Protection Study »[16] qui a enrôlé 5 806 sujets de plus de 70 ans sur les 20 536 globalement recrutés. Leur objectif peut être aussi de démontrer l’efficacité clinique d’un produit dont l’enregistrement avait été octroyé sur la prise en compte de l’évolution favorable d’un simple critère intermédiaire. Quoi qu’il en soit, c’est encore le souci de démonstration ou de confirmation d’efficacité qui est à l’origine de la réalisation de ces études, et non pas celui d’une meilleure sécurité d’emploi dans les groupes à risques. Cependant, l’expérience quotidienne des instances d’enregistrement des médicaments montre que, même lorsque les essais d’un dossier d’AMM ont inclus un nombre présumé suffisant de sujets âgés pour garantir la bonne tolérance du produit chez cette catégorie de patients, on n’est jamais à l’abri de mauvaises surprises, tant il est vrai que les essais ne préjugent pas assez de la vraie vie des produits. Il est délétère pour la santé publique que les personnes âgées, qui sont les principales consommatrices de médicaments, soient le plus souvent exclues des protocoles de recherche destinés à les mettre au point.[17] On peut regretter que certains produits soient mis trop tôt[1] sur le marché, à un moment où la quantité d’informations disponibles les concernant est encore insuffisante en matière de sécurité d’emploi, en particulier dans un groupe à risques comme celui des sujets âgés. La logique de mise sur le marché n’est pas, de ce point de vue, une logique totalement sécuritaire. Bien que les essais cliniques pré-AMM constituent des expériences de laboratoire qui ne permettent pas de tester les candidats-médicaments dans les conditions habituelles de la vraie vie et bien que leurs résultats ne soient donc pas toujours directement extrapolables à l’ensemble de la population susceptible de bénéficier des produits testés, il importe néanmoins que le recrutement des patients des essais se rapproche le plus possible de la répartition des tranches d’âge de la population concernées par l’indication.[3,17] Les protocoles d’essais cliniques doivent donc prévoir de recruter un nombre suffisant de patients âgés et très âgés, même si le médicament ne leur est pas 2004 Société Française de Pharmacologie
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spécifiquement destiné. Cela devrait permettre aux sujets âgés de mieux bénéficier de l’efficacité des médicaments tout en diminuant le nombre des effets indésirables évitables,[2] et de rendre le RCP plus informatif, pour une prescription optimale. On ne peut que se réjouir du développement des études post-AMM en « vie réelle », comportant impérativement un pourcentage notable de personnes âgées. Mais de manière conservatoire, il importe déjà de respecter scrupuleusement les RCP et de ne prescrire aux sujets âgés que des médicaments éprouvés, chaque fois que cela est possible. Références 1. 2. 3.
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Correspondance et offprints : Gilles Bouvenot, Laboratoire de Thérapeutique, Faculté de Médecine de Marseille, 13285 Marseille Cedex 5, France. E-mail : [email protected]
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