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Asma de difícil control: un reto diagnóstico y terapéutico
COMENTARIOS CLÍNICOS
Asma de difícil control: un reto diagnóstico y terapéutico A. Alonso Fernández y F. García Río Servicio de Neumología. Hospital Universitario La Paz. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma. Madrid
El asma bronquial alcanza una prevalencia actual del 5%-7% de la población general, y parece que la incidencia de la enfermedad va en aumento 1. Aunque la mayoría de los pacientes asmáticos se controla adecuadamente con el arsenal terapéutico disponible, existe un 5% de enfermos que, pese a recibir altas dosis de medicación, mantienen un cierto grado de obstrucción bronquial, síntomas o desarrollan frecuentes exacerbaciones de la enfermedad 2,3. De entre las múltiples situaciones que pueden contribuir a un mal control del paciente asmático (tabla 1), a continuación se revisan aquellas que suponen un mayor reto para el clínico. Asma inestable Asma nocturna Es la forma más común de inestabilidad, caracterizado por una exageración de la broncoconstricción circadiana que se produce entre las 4 y las 6 de la mañana. Algunas veces estos pacientes responden de forma satisfactoria a la infusión subcutánea de salbutamol o teofilinas. En esta forma de enfermedad el horario de administración de los corticoides resulta muy importante. Se observa una mejoría en los flujos espiratorios máximos y en el FEV1 de la mañana cuando los corticoides inhalados se administran a las tres de la tarde, frente 4 veces al día. Sin embargo, el efecto se pierde si la administración se realiza a las 5 de la tarde 4. Asma premenstrual Se caracteriza por una disminución del flujo espiratorio pico y aumento de la sintomatología asmática 2 ó 5 días antes del período menstrual, que mejora cuando comienza la menstruación. Su patogenia no está muy clara, aunque se cree que se debe a una disminución de la progesterona, a un aumento de la proporción de estrógenos/progestágenos y a que el receptor de la progesterona es similar al de los glucocorticoides e interactúa con el factor de transferencia NF-κβ que promueve la síntesis de factores mediadores de la inflamación relacionados con el asma 5. Por otro lado, también se ha comprobado una disminución de los receptores β2 agonistas en los linfocitos 6. Correspondencia: A. Alonso Fernández C./ Marte, 32. 28760 Tres Cantos (Madrid). Aceptado para su publicación el 6 de julio de 2001.
332
TABLA 1 Diagnóstico diferencial de las causas del asma de difícil control Diagnóstico incorrecto EPOC Insuficiencia cardíaca izquierda Fibrosis quística Disfunción de las cuerdas vocales Mala adherencia al tratamiento Factores asociados no identificados Alergenos no identificados Factores ocupacionales Enfermedades de la vía aérea superior (sinusitis, rinitis, SAOS) Reflujo gastroesofágico Enfermedades sistémicas (hipertiroidismo, síndrome carcinoide, síndrome de Churg-Strauss y otras vasculitis) Fármacos (β bloqueantes, AINE, IECA) Infecciones crónicas (Mycoplasma, Chlamydia) Factores psicosociales Asma inestable Asma nocturna Asma premenstrual Asma lábil tipo I y tipo II Asma corticorresistente Asma corticodependiente Obstrucción irreversible Modificado de Barnes y Woolcock 2. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; SAOS: síndrome de apneas obstructivas del sueño; AINE: antiinflamatorios no esteroideos sistémicos; IECA: inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina.
A veces, la exacerbación premenstrual responde a un aumento de la dosis de los corticoides inhalados, pero en ocasiones es resistente a este tratamiento y es necesario el uso de progestágenos intramusculares o análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas 7. Los leucotrienos también están implicados en el asma premenstrual, observándose una menor disminución del flujo espiratorio pico y de los síntomas cuando se trata a estas pacientes con antagonistas de los leucotrienos 8. Asma lábil El asma lábil es un asma impredecible, inestable y con exacerbaciones que no se asocian a factores desencadenantes conocidos; se trata de un trastorno poco habitual que afecta aproximadamente a un 0,05% de los asmáticos. Se diferencian dos tipos de asma lábil: Tipo I Son pacientes con variabilidad caótica y persistente en el flujo espiratorio pico (variación diurna mayor del 40% y durante más de la mitad del tiempo registrado) a pesar del tratamiento inhalado a altas dosis.
Rev Clin Esp 2002;202(6):332-4
ALONSO FERNÁNDEZ A, ET AL. ASMA DE DIFÍCIL CONTROL: UN RETO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO
Hasta un 50% de estos pacientes tienen antecedentes familiares de mortalidad por asma de primer grado 9. Se desconoce si es debido a una predisposición genética o el hecho de tener esos antecedentes se asocia a una serie de miedos y alteraciones psicológicas secundarias que influyen en las características de la enfermedad. La edad de presentación se sitúa entre los 18 y los 55 años y es tres veces más frecuente en mujeres que en hombres. Suelen tener mayor morbilidad psicosocial, encontrándose alteraciones psicológicas y problemas de adherencia al tratamiento y en ocasiones historia de abusos psíquicos y sexuales en la infancia 10. Se ha comprobado una mejoría en el flujo espiratorio pico, los síntomas y en la necesidad de esteroides después del tratamiento con terbutalina en perfusión continua subcutánea 11. Tipo II Caracterizada por caídas esporádicas y bruscas del flujo espiratorio pico en pacientes sin obstrucciones crónicas y aparentemente bien controlados. Se especula con la posibilidad de que se trate de pacientes con disminución tanto de la percepción de obstrucción bronquial como de la respuesta a la hipoxia 12. Suelen responder mal al tratamiento con broncodilatadores, y por eso algunos autores proponen un mecanismo inflamatorio y de edema agudo de la pared bronquial asociado con una posible reacción alérgica anafiláctica a algún alimento 13. No existen diferencias en la prevalencia entre los sexos y, al igual que en el tipo I, pueden existir antecedentes familiares de mortalidad por asma, pero en familiares de segundo grado 9. Debido a la rapidez en los ataques asmáticos de estos pacientes probablemente el mejor tratamiento sería el uso de adrenalina subcutánea precargada. Asma resistente a los corticoides Sólo uno de cada 1.000 ó 10.000 asmáticos tienen asma corticorresistente. El diagnóstico se basa en una prueba con prednisona oral con 30 ó 40 mg diarios matutinos durante dos semanas, precedido de un período de dos semanas de monitorización, a ser posible con placebo. Se define como asma corticorresistente cuando el aumento en el FEV1 o en la medida del flujo espiratorio pico no alcanza el 15%, y se han descartado la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) u otras asociadas 14. Parece que se debe a alteraciones entre la interacción del esteroide con su receptor y con el ADN, a través de un factor de transferencia denominado AP-1. Este factor de transferencia estaría aumentado en estos enfermos, consumiendo receptores de glucocorticoides y disminuyendo su efecto antiinflamatorio, sin atenuar sus efectos adversos 15. Asma corticodependiente Es el asma que sólo se puede controlar con esteroides sistémicos y, al contrario que el asma resistente a los mismos, sí responde a su acción antiinflamatoria, pero son necesarias grandes dosis y a veces no
se pueden suspender. Persisten marcadores inflamatorios y neutrófilos en las biopsias bronquiales, incluso cuando se encuentran con dosis altas de corticoesteroides. Se han descrito posibles interacciones entre mediadores proinflamatorios como citoquinas, interleukina 1β y TNF-α y los factores de transcripción AP-1 y NF-κβ, reduciendo el número de receptores disponibles para su unión con los fármacos esteroideos 16. También parece que altas dosis de β2 agonistas disminuyen el efecto de los esteroides, y al disminuir la dosis de estos broncodilatadores se reducen las necesidades de antiinflamatorios esteroideos 17. El estudio y manejo de los pacientes con asma que no están bien controlados a pesar del tratamiento con altas dosis de corticoides inhalados y agonistas β2-adrenérgicos es complejo y no estandarizado, ya que son muchos los factores desencadenantes, y se trata de situaciones muy heterogéneas que requieren un abordaje multifactorial (tabla 2). Para intentar disminuir la dosis de esteroides sistémicos de los enfermos con asma se han empleado diversos inmunomoduladores con resultados dispares. El metotrexate ha sido uno de los fármacos ahorradores de esteroides más utilizados 18. En una reciente revisión Cochrane se evalúan diez trabajos aleatorizados, concluyendo que no existen mejorías en el FEV1 y que se produce una leve disminución de las necesidades de corticoides orales (6,8-1,3 mg/día) que no son suficientes para disminuir los efectos secundarios de los mismos 19. La ciclosporina ha sido valorada en dos trabajos aleatorizados, doble ciego y comparados con el placebo. En uno de ellos se demostró disminución de las necesidades de corticoides y en el otro una mejoría de la función pulmonar. Sin embargo, ambos estudios evidencian efectos secundarios en un tercio de los pacientes, siendo el más importante la hipertensión arterial, que hace necesario introducir o añadir un hipotensor 20. TABLA 2 Evaluación de los pacientes con asma refractaria Confirmar la limitación de la obstrucción reversible y cuantificar su gravedad Flujo respiratorio pico, curva flujo-volumen y prueba de broncodilatadores Volúmenes pulmonares estáticos Factor de transferencia gaseosa Otras causas de tos, disnea y sibilancias Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Fibrosis quística Disfunción de las cuerdas vocales u otras alteraciones de la vía aérea superior Síndrome de apneas obstructivas del sueño Síndrome de Churg-Strauss Insuficiencia cardíaca Aspergilosis broncopulmonar alérgica Factores concomitantes Pruebas cutáneas de hipersensibilidad inmediata (prick-tests) TAC de senos pHmetría Hemograma, prueba de hipersensibilidad a Aspergillus fumigatus, niveles de IgE Modificado de Proceedings of the ATS Workshop on Refractory Asthma 3.
Rev Clin Esp 2002;202(6):332-4
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ALONSO FERNÁNDEZ A, ET AL. ASMA DE DIFÍCIL CONTROL: UN RETO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO
Todavía quedan muchas preguntas por responder en el asma de difícil control, como investigar si es una sola enfermedad o son varias, averiguar si hay factores genéticos y cuáles están implicados en el desarrollo de este trastorno, conocer qué alteraciones fisiopatológicas condicionan la pobre percepción de la enfermedad en los pacientes con asma lábil tipo II, predecir cómo influyen en el desarrollo del asma refractaria las infecciones víricas y la sensibilización alérgica, descubrir cuál es el mejor tratamiento y saber si el tratamiento precoz con antiinflamatorios puede prevenir la aparición de asma de difícil control. BIBLIOGRAFÍA 1. Burney PGL. Epidemiology of asthma. Allergy 1993;48:17-21. 2. Barnes PJ, Woolcock AJ. Difficult asthma. Eur Respir J 1998;12: 1209-18. 3. Proceedings of the ATS Workshop on Refractory Asthma. Current Understanding, Recomendations, and Unanswered Questions. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:2341-51. 4. Pincus DJ, Szefler SJ, Ackerson LM, Martin RJ. Chronotherapy of asthma with inhaled steroids: the effect of dosage timing on drug efficacy. J Allergy Clin Immunol 1994;95:1172-3. 5. Kalkhoveng E, Wissink S, van der Saag PT, van Der Burg B. Negative interaction between the Rel A (p65) subunit of NF-κβ and progesterone receptor. J Biol Chem 1996;271:6217-24. 6. Tan KS, McFarlane LC, Lipworth BJ. Loss of normal cyclical beta 2 adrenoreceptor regulation and increased premenstrualresponsiveness to adenosine monophosphate in stable female asthmatic patients. Thorax 1997;52:608-11.
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7. Murray RD, New JP, Barber PV, Shalet SM. Gonadotrophin-releasing hormone analogues: a novel treatment for premenstrual asthma. Eur Respir J 1999;14(4):966-7. 8. Nakasato H, Ohrui T, Sekizawa K, et al. Prevention of severe premenstrual asthma attacks by leukotriene receptor antagonist. J Allergy Clin Immunol 1999;104(3Pt1):585-8. 9. Ayres JG, Miles JF. Brittle asthma. En: Holgate ST, Boushey HA, Fabbri LM, editores. Difficult asthma. London; Martin Dunidz Ltd; 1999. 10. Miles JF, Garden GM, Tunnidiffe W, Cayton RM, Ayres JG. Psycological morbidity and coping skills in patients with brittle and non-brittle asthma: a case control study. Cin Exp Allergy 1997;27:1151-9. 11. O´Driscoll BRC, Ruffles SP, Ayres JG, Cochrane GM. Long term treatment of severe asthma with subcutaneous terbutaline. Br J Dis Chest 1988;82:360-5. 12. Town GI, Allan C. Ventilatory responses to hypoxia and hypercapnia in asthmatics with previous respiratory failure. Aust NZ J Med 1989; 19:426-30. 13. Emery NL, Vollmer WM, Buist AS. Implication of food allergies in the management of asthmatics patients. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:A196. 14. Woolcock AJ. Steroid resistant asthma: what is the clinical definition? Eur Respir J 1993;6:743-7. 15. Adcock IM, Brady H, Lim S, Karin M, Barnes PJ. Increased JUN Kinase activity in peripheral blood monocytes from steroid-resistant asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:A288. 16. Jonat C, Rashsdorf HJ, Park KK, et al. Anti-tumor promotion and antiinflammation: down-modulation of AP-1 (fos/jun) activity by glucocorticoid hormone. Cell 1990;62:1189-204. 17. Peters MJ, Yates DH, Chung KF, Barnes PJ. β2-Agonist dose reduction: strategy and early results. Thorax 1993;48:1066. 18. Alexander AG, Barnes NC, Kay AB. Trial of cyclosporin in corticosteroid-dependent chronic severe asthma. Lancet 1992;339:324-8. 19. Lock SH, Kay AB, Barnes NC. Double-blind, placebo-controlled study of cyclosporin A as a corticosteroid-sparing agent in corticosteroid-dependent asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996;153(2):509-14. 20. García Río F, Vázquez M, Satué JLG. Tratamiento del asma persistente crónica grave: papel del metotrexato. Med Clin (Barc) 1993;100:384-8.
Rev Clin Esp 2002;202(6):332-4
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El asma bronquial alcanza una prevalencia actual del 5%-7% de la población general, y parece que la incidencia de la enfermedad va en aumento 1. Aunque la mayoría de los pacientes asmáticos se controla adecuadamente con el arsenal terapéutico disponible, existe un 5% de enfermos que, pese a recibir altas dosis de medicación, mantienen un cierto grado de obstrucción bronquial, síntomas o desarrollan frecuentes exacerbaciones de la enfermedad 2,3. De entre las múltiples situaciones que pueden contribuir a un mal control del paciente asmático (tabla 1), a continuación se revisan aquellas que suponen un mayor reto para el clínico. Asma inestable Asma nocturna Es la forma más común de inestabilidad, caracterizado por una exageración de la broncoconstricción circadiana que se produce entre las 4 y las 6 de la mañana. Algunas veces estos pacientes responden de forma satisfactoria a la infusión subcutánea de salbutamol o teofilinas. En esta forma de enfermedad el horario de administración de los corticoides resulta muy importante. Se observa una mejoría en los flujos espiratorios máximos y en el FEV1 de la mañana cuando los corticoides inhalados se administran a las tres de la tarde, frente 4 veces al día. Sin embargo, el efecto se pierde si la administración se realiza a las 5 de la tarde 4. Asma premenstrual Se caracteriza por una disminución del flujo espiratorio pico y aumento de la sintomatología asmática 2 ó 5 días antes del período menstrual, que mejora cuando comienza la menstruación. Su patogenia no está muy clara, aunque se cree que se debe a una disminución de la progesterona, a un aumento de la proporción de estrógenos/progestágenos y a que el receptor de la progesterona es similar al de los glucocorticoides e interactúa con el factor de transferencia NF-κβ que promueve la síntesis de factores mediadores de la inflamación relacionados con el asma 5. Por otro lado, también se ha comprobado una disminución de los receptores β2 agonistas en los linfocitos 6. Correspondencia: A. Alonso Fernández C./ Marte, 32. 28760 Tres Cantos (Madrid). Aceptado para su publicación el 6 de julio de 2001.
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TABLA 1 Diagnóstico diferencial de las causas del asma de difícil control Diagnóstico incorrecto EPOC Insuficiencia cardíaca izquierda Fibrosis quística Disfunción de las cuerdas vocales Mala adherencia al tratamiento Factores asociados no identificados Alergenos no identificados Factores ocupacionales Enfermedades de la vía aérea superior (sinusitis, rinitis, SAOS) Reflujo gastroesofágico Enfermedades sistémicas (hipertiroidismo, síndrome carcinoide, síndrome de Churg-Strauss y otras vasculitis) Fármacos (β bloqueantes, AINE, IECA) Infecciones crónicas (Mycoplasma, Chlamydia) Factores psicosociales Asma inestable Asma nocturna Asma premenstrual Asma lábil tipo I y tipo II Asma corticorresistente Asma corticodependiente Obstrucción irreversible Modificado de Barnes y Woolcock 2. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; SAOS: síndrome de apneas obstructivas del sueño; AINE: antiinflamatorios no esteroideos sistémicos; IECA: inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina.
A veces, la exacerbación premenstrual responde a un aumento de la dosis de los corticoides inhalados, pero en ocasiones es resistente a este tratamiento y es necesario el uso de progestágenos intramusculares o análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas 7. Los leucotrienos también están implicados en el asma premenstrual, observándose una menor disminución del flujo espiratorio pico y de los síntomas cuando se trata a estas pacientes con antagonistas de los leucotrienos 8. Asma lábil El asma lábil es un asma impredecible, inestable y con exacerbaciones que no se asocian a factores desencadenantes conocidos; se trata de un trastorno poco habitual que afecta aproximadamente a un 0,05% de los asmáticos. Se diferencian dos tipos de asma lábil: Tipo I Son pacientes con variabilidad caótica y persistente en el flujo espiratorio pico (variación diurna mayor del 40% y durante más de la mitad del tiempo registrado) a pesar del tratamiento inhalado a altas dosis.
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Hasta un 50% de estos pacientes tienen antecedentes familiares de mortalidad por asma de primer grado 9. Se desconoce si es debido a una predisposición genética o el hecho de tener esos antecedentes se asocia a una serie de miedos y alteraciones psicológicas secundarias que influyen en las características de la enfermedad. La edad de presentación se sitúa entre los 18 y los 55 años y es tres veces más frecuente en mujeres que en hombres. Suelen tener mayor morbilidad psicosocial, encontrándose alteraciones psicológicas y problemas de adherencia al tratamiento y en ocasiones historia de abusos psíquicos y sexuales en la infancia 10. Se ha comprobado una mejoría en el flujo espiratorio pico, los síntomas y en la necesidad de esteroides después del tratamiento con terbutalina en perfusión continua subcutánea 11. Tipo II Caracterizada por caídas esporádicas y bruscas del flujo espiratorio pico en pacientes sin obstrucciones crónicas y aparentemente bien controlados. Se especula con la posibilidad de que se trate de pacientes con disminución tanto de la percepción de obstrucción bronquial como de la respuesta a la hipoxia 12. Suelen responder mal al tratamiento con broncodilatadores, y por eso algunos autores proponen un mecanismo inflamatorio y de edema agudo de la pared bronquial asociado con una posible reacción alérgica anafiláctica a algún alimento 13. No existen diferencias en la prevalencia entre los sexos y, al igual que en el tipo I, pueden existir antecedentes familiares de mortalidad por asma, pero en familiares de segundo grado 9. Debido a la rapidez en los ataques asmáticos de estos pacientes probablemente el mejor tratamiento sería el uso de adrenalina subcutánea precargada. Asma resistente a los corticoides Sólo uno de cada 1.000 ó 10.000 asmáticos tienen asma corticorresistente. El diagnóstico se basa en una prueba con prednisona oral con 30 ó 40 mg diarios matutinos durante dos semanas, precedido de un período de dos semanas de monitorización, a ser posible con placebo. Se define como asma corticorresistente cuando el aumento en el FEV1 o en la medida del flujo espiratorio pico no alcanza el 15%, y se han descartado la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) u otras asociadas 14. Parece que se debe a alteraciones entre la interacción del esteroide con su receptor y con el ADN, a través de un factor de transferencia denominado AP-1. Este factor de transferencia estaría aumentado en estos enfermos, consumiendo receptores de glucocorticoides y disminuyendo su efecto antiinflamatorio, sin atenuar sus efectos adversos 15. Asma corticodependiente Es el asma que sólo se puede controlar con esteroides sistémicos y, al contrario que el asma resistente a los mismos, sí responde a su acción antiinflamatoria, pero son necesarias grandes dosis y a veces no
se pueden suspender. Persisten marcadores inflamatorios y neutrófilos en las biopsias bronquiales, incluso cuando se encuentran con dosis altas de corticoesteroides. Se han descrito posibles interacciones entre mediadores proinflamatorios como citoquinas, interleukina 1β y TNF-α y los factores de transcripción AP-1 y NF-κβ, reduciendo el número de receptores disponibles para su unión con los fármacos esteroideos 16. También parece que altas dosis de β2 agonistas disminuyen el efecto de los esteroides, y al disminuir la dosis de estos broncodilatadores se reducen las necesidades de antiinflamatorios esteroideos 17. El estudio y manejo de los pacientes con asma que no están bien controlados a pesar del tratamiento con altas dosis de corticoides inhalados y agonistas β2-adrenérgicos es complejo y no estandarizado, ya que son muchos los factores desencadenantes, y se trata de situaciones muy heterogéneas que requieren un abordaje multifactorial (tabla 2). Para intentar disminuir la dosis de esteroides sistémicos de los enfermos con asma se han empleado diversos inmunomoduladores con resultados dispares. El metotrexate ha sido uno de los fármacos ahorradores de esteroides más utilizados 18. En una reciente revisión Cochrane se evalúan diez trabajos aleatorizados, concluyendo que no existen mejorías en el FEV1 y que se produce una leve disminución de las necesidades de corticoides orales (6,8-1,3 mg/día) que no son suficientes para disminuir los efectos secundarios de los mismos 19. La ciclosporina ha sido valorada en dos trabajos aleatorizados, doble ciego y comparados con el placebo. En uno de ellos se demostró disminución de las necesidades de corticoides y en el otro una mejoría de la función pulmonar. Sin embargo, ambos estudios evidencian efectos secundarios en un tercio de los pacientes, siendo el más importante la hipertensión arterial, que hace necesario introducir o añadir un hipotensor 20. TABLA 2 Evaluación de los pacientes con asma refractaria Confirmar la limitación de la obstrucción reversible y cuantificar su gravedad Flujo respiratorio pico, curva flujo-volumen y prueba de broncodilatadores Volúmenes pulmonares estáticos Factor de transferencia gaseosa Otras causas de tos, disnea y sibilancias Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Fibrosis quística Disfunción de las cuerdas vocales u otras alteraciones de la vía aérea superior Síndrome de apneas obstructivas del sueño Síndrome de Churg-Strauss Insuficiencia cardíaca Aspergilosis broncopulmonar alérgica Factores concomitantes Pruebas cutáneas de hipersensibilidad inmediata (prick-tests) TAC de senos pHmetría Hemograma, prueba de hipersensibilidad a Aspergillus fumigatus, niveles de IgE Modificado de Proceedings of the ATS Workshop on Refractory Asthma 3.
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Todavía quedan muchas preguntas por responder en el asma de difícil control, como investigar si es una sola enfermedad o son varias, averiguar si hay factores genéticos y cuáles están implicados en el desarrollo de este trastorno, conocer qué alteraciones fisiopatológicas condicionan la pobre percepción de la enfermedad en los pacientes con asma lábil tipo II, predecir cómo influyen en el desarrollo del asma refractaria las infecciones víricas y la sensibilización alérgica, descubrir cuál es el mejor tratamiento y saber si el tratamiento precoz con antiinflamatorios puede prevenir la aparición de asma de difícil control. BIBLIOGRAFÍA 1. Burney PGL. Epidemiology of asthma. Allergy 1993;48:17-21. 2. Barnes PJ, Woolcock AJ. Difficult asthma. Eur Respir J 1998;12: 1209-18. 3. Proceedings of the ATS Workshop on Refractory Asthma. Current Understanding, Recomendations, and Unanswered Questions. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:2341-51. 4. Pincus DJ, Szefler SJ, Ackerson LM, Martin RJ. Chronotherapy of asthma with inhaled steroids: the effect of dosage timing on drug efficacy. J Allergy Clin Immunol 1994;95:1172-3. 5. Kalkhoveng E, Wissink S, van der Saag PT, van Der Burg B. Negative interaction between the Rel A (p65) subunit of NF-κβ and progesterone receptor. J Biol Chem 1996;271:6217-24. 6. Tan KS, McFarlane LC, Lipworth BJ. Loss of normal cyclical beta 2 adrenoreceptor regulation and increased premenstrualresponsiveness to adenosine monophosphate in stable female asthmatic patients. Thorax 1997;52:608-11.
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7. Murray RD, New JP, Barber PV, Shalet SM. Gonadotrophin-releasing hormone analogues: a novel treatment for premenstrual asthma. Eur Respir J 1999;14(4):966-7. 8. Nakasato H, Ohrui T, Sekizawa K, et al. Prevention of severe premenstrual asthma attacks by leukotriene receptor antagonist. J Allergy Clin Immunol 1999;104(3Pt1):585-8. 9. Ayres JG, Miles JF. Brittle asthma. En: Holgate ST, Boushey HA, Fabbri LM, editores. Difficult asthma. London; Martin Dunidz Ltd; 1999. 10. Miles JF, Garden GM, Tunnidiffe W, Cayton RM, Ayres JG. Psycological morbidity and coping skills in patients with brittle and non-brittle asthma: a case control study. Cin Exp Allergy 1997;27:1151-9. 11. O´Driscoll BRC, Ruffles SP, Ayres JG, Cochrane GM. Long term treatment of severe asthma with subcutaneous terbutaline. Br J Dis Chest 1988;82:360-5. 12. Town GI, Allan C. Ventilatory responses to hypoxia and hypercapnia in asthmatics with previous respiratory failure. Aust NZ J Med 1989; 19:426-30. 13. Emery NL, Vollmer WM, Buist AS. Implication of food allergies in the management of asthmatics patients. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:A196. 14. Woolcock AJ. Steroid resistant asthma: what is the clinical definition? Eur Respir J 1993;6:743-7. 15. Adcock IM, Brady H, Lim S, Karin M, Barnes PJ. Increased JUN Kinase activity in peripheral blood monocytes from steroid-resistant asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:A288. 16. Jonat C, Rashsdorf HJ, Park KK, et al. Anti-tumor promotion and antiinflammation: down-modulation of AP-1 (fos/jun) activity by glucocorticoid hormone. Cell 1990;62:1189-204. 17. Peters MJ, Yates DH, Chung KF, Barnes PJ. β2-Agonist dose reduction: strategy and early results. Thorax 1993;48:1066. 18. Alexander AG, Barnes NC, Kay AB. Trial of cyclosporin in corticosteroid-dependent chronic severe asthma. Lancet 1992;339:324-8. 19. Lock SH, Kay AB, Barnes NC. Double-blind, placebo-controlled study of cyclosporin A as a corticosteroid-sparing agent in corticosteroid-dependent asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996;153(2):509-14. 20. García Río F, Vázquez M, Satué JLG. Tratamiento del asma persistente crónica grave: papel del metotrexato. Med Clin (Barc) 1993;100:384-8.
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