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Asthme chronique grave : place des traitements immunosuppresseurs
REVUE FRAN~;AISE D'ALLERGOLOGIE ETD'IMMUNOLOGiECUNIQUE
Asthme chronique grave : place des traitements immunosuppresseurs B. WALLAERT 1,. C. LAMBLIN
RESUM~
SUMMARY
La prise en charge de l'asthme sdvdre cortico-ddpendant pose en pratique pneumologique des probldmes difficiles lids aux effets secondaires de la corticothdrapie orale au long cours. Plusieurs orientations thdrapeutiques ont dtd proposdes. Le methotrexate ~ faibles doses (5 ~ 30 mg/semaine) apparait actuellement le choix le plus sdduisant mais n'apporte un bdndrice rdel qu'h un faible pourcentage de patients (15 ta 25 %). Les effets secondaires du mdthotrexate sont moddrds mais frdquents. Le TAO a dtd propos6 en association ~hla mdthylprednisolone c o m m e agent d'dpargne cortison~ mais il agit en rdduisant la clairance hdpatique du corticoide et les effets secondaires de la corticothdrapie ne sont pas attdnuds. La ciclosporine est utilisde dans 1' asthme grave en raison du rdle potentiel joud par le lymphocyte T mais peu d'dtudes confirment une efficacitd. Les sels d'or reprdsentent une mdthode qui demande confirmation. D'autres thdrapeutiques ont 6t6 proposdes mais restent anecdotiques en raison du manque de recul (immunoglobulines intra-veineuses, dapsone, hydroxychloroquine). En pratique il n'y a pas de solution ,~ miracle ,7 et toute tentative de traitement en dehors de la corticothdrapie n6cessite d'dvaluer le rapport risque-bdndfice pour le patient.
The p l a c e o f i m m u n o s u p p r e s s a n t s in s e v e r e c h r o n i c a s t h m a . - The management of steroid-dependent severe asthma raises difficult problems in respiratory medicine due to the adverse effects of long-term oral corticosteroid therapy. Several therapeutic alternatives have been proposed. Lowdose methotrexate (5 to 30 mg/week) currently appears to be the most attractive alternative, but provides a real benefit in only a small percentage of patients (15 to 25 %). The adverse effects of MTX are moderate but frequent. TAO has been proposed in combination with methylprednisolone as a cortisonesaving agent, but acts by reducing the hepatic clearance of the corticosteroid without reducing its adverse effects. Cyclosporin is used in severe asthma because of the potential rote played by T lymphocytes, but few studies have confirmed its effficacy. Gold salts represent an alternative which needs to be confirmed. Other treatments have been proposed, but remain anecdotal because of lack of follow-up (intravenous immunoglobulins, dapsone, hydroxychloroquine). In practice there is no ~, miracle ,, solution and any proposed alternative treatment to corticosteroids must be evaluated in terms of the risk-benefit ratio for the patient.
MOTS-CLI~S : Asthme - Immunosuppresseurs.
KEY-WORDS : Asthma - Immunosuppressive agents.
INTRODUCTION
La prise en charge de l'asthme sdvhre corticoddpendant pose en pratique pneumologique des probldmes difficiles. Les effets secondaires de la corticothdrapie orale au long cours justifient pourtant de proposer au patient
1. Service de Pneumologie et Immuno-allergologie, HOpital A.Calmette, 59037 LILLE. 2. INSERM U-416, Institut Pasteur, LILLE. Tirds &part : Pr B. Wallaert (adresse ci-dessus).
d'autres moyens est triple:
: th4rapeutiques
dont l'objectif
- Assurer un contr61e satisfaisant de la maladie asthmatique. - Permettre de diminuer la posologie dienne de corticoides, voire de l'arr~ter. - Ne pas induire d'effets secondaires
quoti-
majeurs.
WALLAERT B., LAMBLIN C. - Asthme chronique grave : place des traitements irnmunosuppresseurs. Rev. fr. Allergol., 1997, 37 (3), 312-315.
© Expansion Scienti[ique Frangaise, 1997
/ASTHME CHRON1QUE GRAVE •
LE M ~ T H O T R E X A T E )i FAIBLES D O S E S
Le m6thotrexate (MTX) est un antagoniste de l'acide folique dont les propri6t6s anti-inflammatoires persistent lorsqu'il est utilis6 ~ faibles doses (5 /~ 30 mg/semaine). Le mEthotrexate a fait la preuve de son r61e d'Epatgne de corticoide dans la polyarthrite rhumatoide [29] et dans le psoriasis [21 ]. Dans ces deux pathologies, le MTX poss6de un effet anti-inflammatoire par inhibition du chimiotactisme des polynucl6aires (diminution de l'action des leucotri6nes B4) [26, 28], par inhibition de l'activit6 de l'interleukine-1 [22] et par inhibition de la liberation d'histamine par les basophiles [20], mais l'existence d'un effet immunos u p p r e s s e u r aux faibles doses utilis6es reste controversEe [1]. L'intEr6t du MTX dans le traitement de l'asthme s6v6re a 6t6 soulign6 par Mullarkey en 1986 dans un travail pr61iminaire portant sur 14 patients [13]. En 1990 sur une sdrie de 25 patients trait6s pendant 18 mois, il obtenait un arrSt de la corticoth6rapie dans 15 cas et une reduction de plus de 50 p. cent de la corticotdrapie dans 9 cas [14, 15]. Plusieurs autres 6tudes ont 6t4 publides depuis dont les rdsultats restent contradictoires [2, 5, 6, 14, 15, 23, 25]. Sur 7 Etudes rdalis6es en double aveugle contre placebo, 3 mettaient en Evidence un effet b6n6fique du MTX, 4 ne retrouvaient pas de difference avec le placebo. Plusieurs problhmes persistent q u a n t a l'interpr6tation des r6sultats : d6finition impr6cise de l'asthme sdv6re corticod6pendant ; difficultds dEfinir la s6vdrit6 de l'asthme, l'importance du trouble ventilatoire obstructif (TVO), sa rEversibilit6 et le degr6 d'hyperr6activit6 bronchique non spdcifique; la petite taille des 6chantillons et le problhme de l'observance dn patient au traitement. Les effets secondaires, s'ils restent minimes (naus6es, vomissements, alop6cie, neutrop6nie, perturbations hdpatiques), sont fr6quents, atteignant jusqu'/~ 80% des patients selon les dtudes. En pratique il semble qu'un faible pourcentage des patients (15/t 25 %) tirent un bdn6fice rdel du MTX. I1 n'existe pas de facteur prddictif de la r6ponse au MTX ; il n'y a pas au long cours d'effet b6n6fique sur le TVO ; l'effet b6n6fique n6cessite un traitement prolong6 supdrieur ~ 3 mois mais n'apparait pas tardivement (apr6s 1 an de traitement). En pratique l'absence d'am61ioration des asthmatiques trait6s 5 long terme par MTX et sa tol6rance mediocre ne plaident pas p o u r une utilisation large de ce traitement. Une meilleure connaissance du m6canisme d'action du MTX et de nouvelles 6tudes sur de plus grands 6chantillons s'attachant ~ mettre en Evidence les caract6res prddictifs de la r6ponse au traitement devraient permettre d'en pr6ciser les indications. Rev.jK Allergol., 1997, 37, 3.
313
LA CICLOSPORINE Les concepts physiopathologiques sur le role du lymphocyte T dans la pathog6nie de l'asthme ont justifi6 l'emploi de la ciclosporine dans le traitement de l'asthme s6v6re. La ciclosporine inhibe les facteurs de transcription des cytokines T-lymphocytaires. La ciclosporine diminue le nombre des lymphocytes T CD4 + et des 6osinophiles dans le sang circulant. Deux 6tudes font 6tat du bEnErice apport6 par la ciclosporine au cours de l'asthme cortico-ddpendant. Le travail pr61iminaire portait sur 30 patients trait6s pendant 3 mois et mettait en Evidence une am61ioration du controle de l'asthme sans tentative de r6duction de la corticoth6rapie [ 1]. Une Etude ult6rieure portant sur 12 patients objectivait une r6duction de la corticothdrapie dans 6 cas sur 12 avec am61ioration de l'asthme. Les deux travaux les plus r6cents (contre placebo) confirment l'intdr6t limitd de la ciclosporine dans la prise en charge th6rapeutique de l'asthme s6v6re cortico-d6pendant : Nizankowska ne met en Evidence a u c u n effet objectif (EFR, r6duction de la corticoth6rapie) chez 34 patients trait6s en aveugle contre placebo avec cross-over [19] ; Lock observe un b6n6rice modEr6 dans le groupe trait4 par ciclosporine (r6duction de la corticothErapie journali6re de 10 mg ~ 2,5 mg contre 10 mg/~ 7,5 mg dans le groupe placebo) [12]. Les effets secondaires de la ciclosporine apparaissent globalement minimes. Toutefois le petit n o m b r e de patients traitEs ne permet pas de conclure dEfinitivement.
LE TAO Le TAO a 6t6 propos6 c o m m e agent d'6pargne cortisone en association/~ la m6thylprednisolone [27, 30]. En fait son mode d'action semble 6tre une r6duction de la clairance hdpatique de la m6thylprednisolone avec augmentation de sa demi-vie. Une seule 6tude en double aveugle contre placebo regroupait 75 patients s u m s pendant 2 ans. Aucun b6n6fice r6el n'a 6t6 observd [17].
LES SELS D'OR Les sels d'or inhibent in vitro la s6cr6tion de m6diateurs mastocytaires et la synth6se de leucotri~nes B4 et C4 par les polynuclEaires neutrophiles. Le sel d'or thiomalate inhibe la survie des 6osinophiles mddi6e par l'interleukine 5 mais pas par I'IL-3 ou le GM-CSF [24]. Les propridt6s antiinflammatoires faisaient des sels d'or un candidat potentiel au traitement de l'asthme chronique. L'utilisation des sels d'or est ancienne [11, 16]. L'6tude initiale portait sur 28 patients suivis pen-
" B. WALLAERT, C. LAMBLIN/
314
dant 6 mois. Les sels d'or 6taient utilis4s ~ la dose de 3rag d'aurofine orale 2 lois par jour. Dans le groupe trait6 par sels d'or il existait une rdduction plus importante de la corticoth6rapie, une diminution des exacerbations d'asthme, une am41ioration du VEMS et une diminution des sympt6mes [8]. Dans un essai contr614 en double aveugle contre placebo, de 6 mois sur 82 patients trait6s par sels d'or et 75 patients sous placebo, une r6duction de plus de 50 p. cent de la dose de st6ro/des oraux 4tait obtenue dans 41 p. cent des cas dans le groupe sels d'or et 26 p. cent du groupe placebo mais sans am61ioration du VEMS [3-. L'effet d'6pargne cortison6 6tait particuli6rement marqu6 chez les patients recevant au moins 20 mg/J de prednisolone. Les sels d'or apparaissent acceptables au regard des faibles effets secondaires mais le nombre d'dtudes publi6es est faible et n'autorise pas de conclusion d6finitive [3, 18].
LES IMMUNOGLOBULINES INTRA-VEINEUSES Les rdsultats des IgG intraveineuses darts l'asthme s4v6re sont discutables et on ne dispose d'aucun r~sultat ~ long terme. La meilleure indi-
cation reste l'asthme s6v6re, allergique, avec infections naso-sinusiennes ~ r6p6tition et ddficit en IgG on en sous-classes d'IgG.
AUTRES THI~RAPEUTIQUES D'autres thdrapeutiques ont dt6 proposdes/~ titre anecdotique en raison du m a n q u e de recul (dapsone, hydroxychloroquine). La lidoca'fne en ndbulisation a 6td proposde (40 ~ 160 mg 4 fois/jour) p o u r r6duire la dose de corticoides dans un essai ouvert chez 20 patients asthmatiques s4vhres : 13 des 20 patients ont pu arr4ter leur corticothdrapie orale et 4 la rdduire en maintenant le contr61e de l'asthme [9]. L'heparine inha14e (1000 U/kg) prdvient la bronchoconstriction d'effort mais n'a pas 4t4 6tudide dans l'asthme sdv~re. En pratique iln'y a pas de solution <~miracle ,, et toute tentative de traitement alternatif fi la corticoth6rapie ndcessite d'6valuer le rapport risqueb4n6fice pour le patient. D'autres th6rapeutiques en d4veloppement pourront ~tre ult6rieurement 4valu6es (antagonistes s41ectifs de la bradykinine, antagonistes ou inhibiteurs des cytokines, inhibiteur du r4cepteur IgE de faible ou forte affinit4...) [7, 103.
R~F~RENCES
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Rev. fi'. Allergol., 1997, 37, 3.
315
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REANIMATION, SOINS INTENSIFS, f
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Rev. fi'. Allergol., 1997, 37, 3.
Asthme chronique grave : place des traitements immunosuppresseurs B. WALLAERT 1,. C. LAMBLIN
RESUM~
SUMMARY
La prise en charge de l'asthme sdvdre cortico-ddpendant pose en pratique pneumologique des probldmes difficiles lids aux effets secondaires de la corticothdrapie orale au long cours. Plusieurs orientations thdrapeutiques ont dtd proposdes. Le methotrexate ~ faibles doses (5 ~ 30 mg/semaine) apparait actuellement le choix le plus sdduisant mais n'apporte un bdndrice rdel qu'h un faible pourcentage de patients (15 ta 25 %). Les effets secondaires du mdthotrexate sont moddrds mais frdquents. Le TAO a dtd propos6 en association ~hla mdthylprednisolone c o m m e agent d'dpargne cortison~ mais il agit en rdduisant la clairance hdpatique du corticoide et les effets secondaires de la corticothdrapie ne sont pas attdnuds. La ciclosporine est utilisde dans 1' asthme grave en raison du rdle potentiel joud par le lymphocyte T mais peu d'dtudes confirment une efficacitd. Les sels d'or reprdsentent une mdthode qui demande confirmation. D'autres thdrapeutiques ont 6t6 proposdes mais restent anecdotiques en raison du manque de recul (immunoglobulines intra-veineuses, dapsone, hydroxychloroquine). En pratique il n'y a pas de solution ,~ miracle ,7 et toute tentative de traitement en dehors de la corticothdrapie n6cessite d'dvaluer le rapport risque-bdndfice pour le patient.
The p l a c e o f i m m u n o s u p p r e s s a n t s in s e v e r e c h r o n i c a s t h m a . - The management of steroid-dependent severe asthma raises difficult problems in respiratory medicine due to the adverse effects of long-term oral corticosteroid therapy. Several therapeutic alternatives have been proposed. Lowdose methotrexate (5 to 30 mg/week) currently appears to be the most attractive alternative, but provides a real benefit in only a small percentage of patients (15 to 25 %). The adverse effects of MTX are moderate but frequent. TAO has been proposed in combination with methylprednisolone as a cortisonesaving agent, but acts by reducing the hepatic clearance of the corticosteroid without reducing its adverse effects. Cyclosporin is used in severe asthma because of the potential rote played by T lymphocytes, but few studies have confirmed its effficacy. Gold salts represent an alternative which needs to be confirmed. Other treatments have been proposed, but remain anecdotal because of lack of follow-up (intravenous immunoglobulins, dapsone, hydroxychloroquine). In practice there is no ~, miracle ,, solution and any proposed alternative treatment to corticosteroids must be evaluated in terms of the risk-benefit ratio for the patient.
MOTS-CLI~S : Asthme - Immunosuppresseurs.
KEY-WORDS : Asthma - Immunosuppressive agents.
INTRODUCTION
La prise en charge de l'asthme sdvhre corticoddpendant pose en pratique pneumologique des probldmes difficiles. Les effets secondaires de la corticothdrapie orale au long cours justifient pourtant de proposer au patient
1. Service de Pneumologie et Immuno-allergologie, HOpital A.Calmette, 59037 LILLE. 2. INSERM U-416, Institut Pasteur, LILLE. Tirds &part : Pr B. Wallaert (adresse ci-dessus).
d'autres moyens est triple:
: th4rapeutiques
dont l'objectif
- Assurer un contr61e satisfaisant de la maladie asthmatique. - Permettre de diminuer la posologie dienne de corticoides, voire de l'arr~ter. - Ne pas induire d'effets secondaires
quoti-
majeurs.
WALLAERT B., LAMBLIN C. - Asthme chronique grave : place des traitements irnmunosuppresseurs. Rev. fr. Allergol., 1997, 37 (3), 312-315.
© Expansion Scienti[ique Frangaise, 1997
/ASTHME CHRON1QUE GRAVE •
LE M ~ T H O T R E X A T E )i FAIBLES D O S E S
Le m6thotrexate (MTX) est un antagoniste de l'acide folique dont les propri6t6s anti-inflammatoires persistent lorsqu'il est utilis6 ~ faibles doses (5 /~ 30 mg/semaine). Le mEthotrexate a fait la preuve de son r61e d'Epatgne de corticoide dans la polyarthrite rhumatoide [29] et dans le psoriasis [21 ]. Dans ces deux pathologies, le MTX poss6de un effet anti-inflammatoire par inhibition du chimiotactisme des polynucl6aires (diminution de l'action des leucotri6nes B4) [26, 28], par inhibition de l'activit6 de l'interleukine-1 [22] et par inhibition de la liberation d'histamine par les basophiles [20], mais l'existence d'un effet immunos u p p r e s s e u r aux faibles doses utilis6es reste controversEe [1]. L'intEr6t du MTX dans le traitement de l'asthme s6v6re a 6t6 soulign6 par Mullarkey en 1986 dans un travail pr61iminaire portant sur 14 patients [13]. En 1990 sur une sdrie de 25 patients trait6s pendant 18 mois, il obtenait un arrSt de la corticoth6rapie dans 15 cas et une reduction de plus de 50 p. cent de la corticotdrapie dans 9 cas [14, 15]. Plusieurs autres 6tudes ont 6t4 publides depuis dont les rdsultats restent contradictoires [2, 5, 6, 14, 15, 23, 25]. Sur 7 Etudes rdalis6es en double aveugle contre placebo, 3 mettaient en Evidence un effet b6n6fique du MTX, 4 ne retrouvaient pas de difference avec le placebo. Plusieurs problhmes persistent q u a n t a l'interpr6tation des r6sultats : d6finition impr6cise de l'asthme sdv6re corticod6pendant ; difficultds dEfinir la s6vdrit6 de l'asthme, l'importance du trouble ventilatoire obstructif (TVO), sa rEversibilit6 et le degr6 d'hyperr6activit6 bronchique non spdcifique; la petite taille des 6chantillons et le problhme de l'observance dn patient au traitement. Les effets secondaires, s'ils restent minimes (naus6es, vomissements, alop6cie, neutrop6nie, perturbations hdpatiques), sont fr6quents, atteignant jusqu'/~ 80% des patients selon les dtudes. En pratique il semble qu'un faible pourcentage des patients (15/t 25 %) tirent un bdn6fice rdel du MTX. I1 n'existe pas de facteur prddictif de la r6ponse au MTX ; il n'y a pas au long cours d'effet b6n6fique sur le TVO ; l'effet b6n6fique n6cessite un traitement prolong6 supdrieur ~ 3 mois mais n'apparait pas tardivement (apr6s 1 an de traitement). En pratique l'absence d'am61ioration des asthmatiques trait6s 5 long terme par MTX et sa tol6rance mediocre ne plaident pas p o u r une utilisation large de ce traitement. Une meilleure connaissance du m6canisme d'action du MTX et de nouvelles 6tudes sur de plus grands 6chantillons s'attachant ~ mettre en Evidence les caract6res prddictifs de la r6ponse au traitement devraient permettre d'en pr6ciser les indications. Rev.jK Allergol., 1997, 37, 3.
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LA CICLOSPORINE Les concepts physiopathologiques sur le role du lymphocyte T dans la pathog6nie de l'asthme ont justifi6 l'emploi de la ciclosporine dans le traitement de l'asthme s6v6re. La ciclosporine inhibe les facteurs de transcription des cytokines T-lymphocytaires. La ciclosporine diminue le nombre des lymphocytes T CD4 + et des 6osinophiles dans le sang circulant. Deux 6tudes font 6tat du bEnErice apport6 par la ciclosporine au cours de l'asthme cortico-ddpendant. Le travail pr61iminaire portait sur 30 patients trait6s pendant 3 mois et mettait en Evidence une am61ioration du controle de l'asthme sans tentative de r6duction de la corticoth6rapie [ 1]. Une Etude ult6rieure portant sur 12 patients objectivait une r6duction de la corticothdrapie dans 6 cas sur 12 avec am61ioration de l'asthme. Les deux travaux les plus r6cents (contre placebo) confirment l'intdr6t limitd de la ciclosporine dans la prise en charge th6rapeutique de l'asthme s6v6re cortico-d6pendant : Nizankowska ne met en Evidence a u c u n effet objectif (EFR, r6duction de la corticoth6rapie) chez 34 patients trait6s en aveugle contre placebo avec cross-over [19] ; Lock observe un b6n6rice modEr6 dans le groupe trait4 par ciclosporine (r6duction de la corticothErapie journali6re de 10 mg ~ 2,5 mg contre 10 mg/~ 7,5 mg dans le groupe placebo) [12]. Les effets secondaires de la ciclosporine apparaissent globalement minimes. Toutefois le petit n o m b r e de patients traitEs ne permet pas de conclure dEfinitivement.
LE TAO Le TAO a 6t6 propos6 c o m m e agent d'6pargne cortisone en association/~ la m6thylprednisolone [27, 30]. En fait son mode d'action semble 6tre une r6duction de la clairance hdpatique de la m6thylprednisolone avec augmentation de sa demi-vie. Une seule 6tude en double aveugle contre placebo regroupait 75 patients s u m s pendant 2 ans. Aucun b6n6fice r6el n'a 6t6 observd [17].
LES SELS D'OR Les sels d'or inhibent in vitro la s6cr6tion de m6diateurs mastocytaires et la synth6se de leucotri~nes B4 et C4 par les polynuclEaires neutrophiles. Le sel d'or thiomalate inhibe la survie des 6osinophiles mddi6e par l'interleukine 5 mais pas par I'IL-3 ou le GM-CSF [24]. Les propridt6s antiinflammatoires faisaient des sels d'or un candidat potentiel au traitement de l'asthme chronique. L'utilisation des sels d'or est ancienne [11, 16]. L'6tude initiale portait sur 28 patients suivis pen-
" B. WALLAERT, C. LAMBLIN/
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dant 6 mois. Les sels d'or 6taient utilis4s ~ la dose de 3rag d'aurofine orale 2 lois par jour. Dans le groupe trait6 par sels d'or il existait une rdduction plus importante de la corticoth6rapie, une diminution des exacerbations d'asthme, une am41ioration du VEMS et une diminution des sympt6mes [8]. Dans un essai contr614 en double aveugle contre placebo, de 6 mois sur 82 patients trait6s par sels d'or et 75 patients sous placebo, une r6duction de plus de 50 p. cent de la dose de st6ro/des oraux 4tait obtenue dans 41 p. cent des cas dans le groupe sels d'or et 26 p. cent du groupe placebo mais sans am61ioration du VEMS [3-. L'effet d'6pargne cortison6 6tait particuli6rement marqu6 chez les patients recevant au moins 20 mg/J de prednisolone. Les sels d'or apparaissent acceptables au regard des faibles effets secondaires mais le nombre d'dtudes publi6es est faible et n'autorise pas de conclusion d6finitive [3, 18].
LES IMMUNOGLOBULINES INTRA-VEINEUSES Les rdsultats des IgG intraveineuses darts l'asthme s4v6re sont discutables et on ne dispose d'aucun r~sultat ~ long terme. La meilleure indi-
cation reste l'asthme s6v6re, allergique, avec infections naso-sinusiennes ~ r6p6tition et ddficit en IgG on en sous-classes d'IgG.
AUTRES THI~RAPEUTIQUES D'autres thdrapeutiques ont dt6 proposdes/~ titre anecdotique en raison du m a n q u e de recul (dapsone, hydroxychloroquine). La lidoca'fne en ndbulisation a 6td proposde (40 ~ 160 mg 4 fois/jour) p o u r r6duire la dose de corticoides dans un essai ouvert chez 20 patients asthmatiques s4vhres : 13 des 20 patients ont pu arr4ter leur corticothdrapie orale et 4 la rdduire en maintenant le contr61e de l'asthme [9]. L'heparine inha14e (1000 U/kg) prdvient la bronchoconstriction d'effort mais n'a pas 4t4 6tudide dans l'asthme sdv~re. En pratique iln'y a pas de solution <~miracle ,, et toute tentative de traitement alternatif fi la corticoth6rapie ndcessite d'6valuer le rapport risqueb4n6fice pour le patient. D'autres th6rapeutiques en d4veloppement pourront ~tre ult6rieurement 4valu6es (antagonistes s41ectifs de la bradykinine, antagonistes ou inhibiteurs des cytokines, inhibiteur du r4cepteur IgE de faible ou forte affinit4...) [7, 103.
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REANIMATION, SOINS INTENSIFS, f
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