- Email: [email protected]
Aumento aislado de la actividad sérica de la gammaglutamil- transpeptidasa
¶ E – 1-1240
Aumento aislado de la actividad sérica de la gammaglutamil- transpeptidasa C. Buffet El descubrimiento de un aumento aislado de la actividad sérica de la gammaglutamil-transpeptidasa (cGT) en una exploración de rutina es un motivo frecuente de consulta, sobre todo en medicina laboral. La interpretación de tal aumento no siempre se debe a su inespecificidad. Con frecuencia esta situación genera investigaciones costosas, a veces invasivas y de mala rentabilidad diagnóstica. El objetivo de esta actualización es fijar la conducta que debe seguirse ante una elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT, es decir, sin una alteración de las otras pruebas de laboratorio hepáticas ni, sobre todo, de la actividad sérica de las aminotransferasas y las fosfatasas alcalinas. Tras una breve reseña de las características estructurales y funcionales de la c-GT, se verán las causas de las variaciones fisiológicas y patológicas de la actividad sérica de esta enzima, así como la conducta práctica que hay que adoptar y, muy especialmente, el lugar de la punción-biopsia hepática. © 2008 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Gammaglutamil- transpeptidasa; Etanol; Síndrome metabólico; Obesidad; Lesiones hepáticas
Plan ¶ Introducción
1
¶ Consideraciones generales acerca de la c-GT
1
¶ Variaciones fisiológicas de la actividad sérica de la c-GT
2
¶ Causas de aumento aislado de la actividad sérica de la c-GT Alcoholismo crónico Hepatopatía no alcohólica y trastornos de las vías biliares Enfermedades nutricionales Enfermedades extrahepáticas Medicamentos y tóxicos
2 2 2 2 3 3
¶ Lesiones hepáticas que deben buscarse
3
¶ Conducta que debe seguirse
3
¶ Conclusión
5
■ Introducción La valoración de laboratorio de la c-GT ha ampliado sus indicaciones desde la publicación prínceps de Rosalki [1]. Las concentraciones séricas de c-GT aumentan en casi todas las enfermedades hepatobiliares, por lo que se trata de un indicador muy sensible aunque poco específico. Por aumento aislado de la c-GT se entiende que las concentraciones de las otras enzimas hepáticas de determinación habitual, transaminasas y fosfatasas alcalinas, son normales. Las causas más frecuentes de elevación aislada de la c-GT son la ingesta crónica de alcohol y el síndrome metabólico. En los consumidores de alcohol, la anomalía bioquímica más frecuente, aunque inespecífica, es la elevación de la c-GT. En caso de abstinencia, por ejemplo durante una hospitalización, la c-GT decrece de forma exponencial. El síndrome metabólico completo o incompleto (obesidad abdominal, diabetes o resistencia a la insulina, hipertensión arterial, descenso de la lipoproteína de alta Tratado de Medicina
densidad (HDL) colesterol, hipertrigliceridemia) es la segunda causa de elevación de la c-GT. En las enfermedades hepáticas, el pronóstico guarda relación con la intensidad de la fibrosis. Debido a la falta de paralelismo entre el grado de elevación de las enzimas y la lesión histológica hepática, se plantea la opción de la biopsia o de los marcadores no invasivos de fibrosis, que aún se encuentran en curso de evaluación. Ante una elevación aislada de la c-GT, para decidir la práctica de una biopsia es fundamental tener en cuenta el contexto clínico, la evolución de la actividad enzimática y las principales hipótesis diagnósticas.
■ Consideraciones generales acerca de la c-GT La c-GT es una enzima heterodimérica de naturaleza glucoproteica que se localiza en numerosos tejidos y células, el epidídimo, los fibroblastos, los linfocitos, el pulmón, el páncreas y sobre todo el riñón, en el que su actividad es máxima [2]. Aunque la actividad de la c-GT hepática es mucho más débil, el hígado es el que contiene la mayor cantidad de c-GT del organismo, y por eso el origen de la c-GT sérica es principalmente hepático. El papel fisiológico de la c-GT no se conoce a la perfección. Es la única enzima capaz de metabolizar el glutatión y sus sulfoconjugados en grandes cantidades. Representa la enzima clave del ciclo gammaglutamil que permite el reciclado del glutatión. La c-GT cumple también una función esencial en el metabolismo de algunas moléculas endógenas y exógenas, como los xenobióticos y los carcinógenos. La c-GT también puede cumplir una actividad inflamatoria, antioxidante y proaterógena. Está presente en las placas de ateroma de las arterias coronarias y cerebrales. La expresión de la enzima puede ser inducida por algunos agentes como el etanol o los esteroides, responsables de un aumento moderado de la actividad sérica de la c-GT en 2-5 veces el límite superior de lo normal (N). Dado que la
1
E – 1-1240 ¶ Aumento aislado de la actividad sérica de la gammaglutamil- transpeptidasa
semivida de la c-GT es de 14-26 días, su actividad sérica se normaliza dentro de las 4-8 semanas siguientes a la interrupción del agente inductor.
■ Variaciones fisiológicas de la actividad sérica de la c-GT La actividad sérica de la c-GT se encuentra entre 10-40 UI/l en el 95% de los adultos sanos según los métodos de determinación más empleados habitualmente. Sin embargo, puede variar en función de la técnica y la temperatura a la que se practica la determinación. Por eso, al igual que para cualquier enzima, siempre debe mencionarse el valor normal de laboratorio. La actividad sérica de la c-GT aumenta hasta los 50 años de edad. Es mayor en el varón que en la mujer, y en el recién nacido hasta la edad de 1 año. Otros factores también influirían en la distribución de los valores de la actividad de la c-GT sérica: el índice de masa corporal, el consumo de alcohol, la colesterolemia, la glucemia, el tabaquismo, los anticonceptivos orales y la presión arterial, que correlacionan directamente con la actividad sérica de la c-GT.
■ Causas de aumento aislado de la actividad sérica de la c-GT Alcoholismo crónico Es la primera causa que debe considerarse ante un aumento aislado de la actividad sérica de la c-GT. Sin embargo, tal elevación no siempre puede atribuirse a un consumo excesivo de bebidas alcohólicas, ya que la especificidad de la determinación de la actividad sérica de la c-GT es baja y un diagnóstico erróneo de alcoholismo puede tener consecuencias nefastas en el ámbito laboral o familiar. Por el contrario, el diagnóstico no debería ignorarse en el marco de la medicina laboral, en especial en los enfermos que ocupan cargos de responsabilidad. La sensibilidad del aumento de la actividad sérica de la c-GT para el diagnóstico de alcoholismo crónico varía en el 40-90% con un bajo valor predictivo positivo, del 20-65% [3, 4]. La determinación de la c-GT no puede entonces aplicarse como prueba de detección de intoxicación alcohólica en la población general. Al final de la consulta, lo que importa es confirmar o descartar con la mayor certeza posible una intoxicación alcohólica crónica. Además de la anamnesis al enfermo y su familia, hay que buscar elementos clínicos y de laboratorio a favor de este diagnóstico: desde el punto de vista clínico, a favor de una intoxicación alcohólica la hipertrofia parotídea o la enfermedad de Dupuytren; en el laboratorio, un aumento del volumen corpuscular medio, una hipertrigliceridemia y un aumento de la transferrina deficiente en carbohidrato (CDT) [5, 6]. El aumento de la c-GT no es proporcional a la cantidad de alcohol consumido ni a la duración de la intoxicación. La disminución de más del 50% de la actividad sérica de la c-GT dentro de los 15 días siguientes a la interrupción de la ingesta de alcohol o una normalización dentro de los 2 meses, son argumentos de peso para atribuir el aumento de la actividad sérica de la c-GT a un consumo excesivo de alcohol. Sin embargo, esta prueba sólo tiene valor si es positiva. En caso de alcoholismo crónico, la demostración del aumento de la actividad sérica de la c-GT impone la búsqueda de una posible hepatopatía asociada, que puede ir desde la esteatosis hasta la cirrosis. En este caso, los otros parámetros de la valoración hepática, como la actividad sérica de las aminotransferasas, son anómalos la mayoría de las veces. Así mismo, en caso de hepatopatía alcohólica la actividad sérica de la c-GT aumentaría de forma más constante y su valor sería más alto (>2-3 N) que en los pacientes alcohólicos con hígado sano, pero sin correlación con la magnitud de las lesiones histológicas [7]. El descenso hasta los valores normales de la actividad sérica de la c-GT en caso de abstinencia alcohólica es más lento si existe una lesión hepática. El alcoholismo agudo no aumenta la actividad sérica de la c-GT.
2
Hepatopatía no alcohólica y trastornos de las vías biliares El aumento de la actividad sérica de la c-GT es la prueba más sensible de la existencia de una afección hepatobiliar: aumenta en el 87-95% de los casos sin distinción de causas. Sin embargo, es inespecífica. En este contexto, el aumento de la actividad sérica de la c-GT casi nunca es aislado. Un aumento aislado puede revelar, de forma excepcional, la existencia de un tumor hepático maligno, primario o secundario. Aunque rara vez resulta ser la primera manifestación, el aumento de la actividad sérica de la c-GT es a veces la única alteración del hepatograma en afecciones hepatobiliares como la cirrosis, sobre todo la cirrosis biliar primaria o la colangitis esclerosante. Quizá sea también el caso del hígado cardíaco crónico o de la litiasis de la vía biliar principal [8].
Enfermedades nutricionales Síndrome metabólico La diabetes, la resistencia a la insulina y el sobrepeso son causas frecuentes de elevación de la c-GT. El síndrome metabólico se asocia a menudo a una hepatopatía denominada enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD, non alcoholic fatty liver disease) que incluye la esteatosis, que es la más frecuente y de pronóstico benigno, y lesiones menos frecuentes pero más graves como la hepatitis seudoalcohólica (NASH, non alcoholic steatosis hepatitis) con lesiones inflamatorias y fibrosis que puede llegar hasta la cirrosis y complicarse con un carcinoma hepatocelular. En esta afección, la elevación de la c-GT puede ser aislada o asociarse a una elevación moderada de la actividad sérica de las aminotransferasas. La resistencia a la insulina es el factor patogénico más relevante y un aumento de la c-GT predice la intolerancia a la glucosa por el sesgo de una resistencia a la insulina [9]. La NAFLD es un diagnóstico por descarte, después de haber excluido en especial una elevación de la c-GT a causa del alcohol. Obsérvese que una pérdida de peso, incluso escasa (el 10% del peso total) puede ser suficiente para producir la normalización de la actividad sérica de la c-GT sérica. En los últimos años se ha estudiado mucho la actividad de la c-GT durante la evolución del síndrome metabólico. Se han observado aumentos moderados e incluso valores altos dentro de lo normal en asociación con los factores de riesgo de las enfermedades cardiovasculares: diabetes, hipertensión arterial, dislipidemia y síndrome metabólico. Correlaciona de forma directa con los marcadores inflamatorios de riesgo cardiovascular, la proteína C reactiva (CRP) [10] y el fibrinógeno, y es inversamente proporcional a los valores de los antioxidantes. Más aún, el valor desfavorable de la c-GT persiste tras el ajuste de los factores de riesgo del síndrome metabólico y de la CRP [11], y se asocia con independencia de los otros factores a la mortalidad cardiovascular [12] . Aun cuando la c-GT se encuentra en los valores normales, se asocia a diabetes y a los factores de riesgo cardiovascular con independencia del diagnóstico de una esteatosis en la ecografía [13, 14]. La intensidad de la asociación varía según los estudios, alta en unos [14] y más moderada en otros [12, 15], más pronunciada en las personas menores de 60 años, bebedores de alcohol y con una diabetes tipo 2 [15]. Dentro de los valores fisiológicos, la c-GT predice el desarrollo de una microalbuminuria en los pacientes hipertensos o diabéticos [16]. La c-GT dentro de valores normales también predice el desarrollo de diabetes tipo 2 [17]. Un consumo de alcohol moderado y un sobrepeso tienen un efecto aditivo sobre la c-GT [18].
Otras causas Una malnutrición de cualquier tipo (cortocircuito digestivo, malnutrición proteica de origen alimentario en el marco de kwashiorkor o anorexia nerviosa, malnutrición de origen digestivo observada en la enfermedad celíaca o las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino) puede ser el origen de un aumento de la actividad sérica de la c-GT, básicamente debido a una esteatosis hepática. Es también lo que sucede en los enfermos que reciben nutrición parenteral total. Tratado de Medicina
Aumento aislado de la actividad sérica de la gammaglutamil- transpeptidasa ¶ E – 1-1240
Enfermedades extrahepáticas Enfermedades tiroideas En caso de hipertiroidismo no tratado se observa un aumento, por lo general moderado, de la actividad sérica de la c-GT en el 17-60% de los casos [19]. Puede ser aislado, pero la mayoría de las veces se acompaña de una elevación de la actividad sérica de las aminotransferasas y/o las fosfatasas alcalinas. Estas alteraciones bioquímicas pueden acompañarse de esteatosis. Los trastornos desaparecen al normalizarse la función tiroidea.
Causas infrecuentes Puede observarse una elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT en caso de cardiopatía isquémica (infarto de miocardio o angina de pecho inestable) o de insuficiencia cardíaca crónica, sin que pueda prejuzgarse acerca del origen cardíaco o hepático de la enzima [8]. Un cáncer, sobre todo cerebral, mamario, uterino o un melanoma maligno, puede ser la causa de un aumento de la actividad sérica de la c-GT, al margen de que se detecten metástasis hepáticas. En la artritis reumatoide también se ha observado un aumento aislado de la actividad sérica de la c-GT. Se desconoce el mecanismo de este aumento. La actividad sérica de la c-GT también puede estar aumentada en caso de politraumatismo o de quemaduras extensas. Se han informado varios casos de elevación familiar aislada de la actividad sérica de la c-GT (hasta más de 3.000 UI/l) de causa desconocida. La transmisión sería autosómica dominante. Las personas afectadas son asintomáticas y no presentan ninguna anomalía clínica.
Medicamentos y tóxicos Una elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT debe hacer buscar de forma sistemática el antecedente del consumo de un medicamento inductor enzimático. Entre los más incriminados se encuentran los anticonvulsivantes como los barbitúricos, la fenitoína o la carbamazepina, los antidepresivos, los cumarínicos, las hormonas esteroideas y algunos hipnóticos [20]. El aumento de la actividad sérica de la c-GT es moderado (2-4 N), inconstante y reversible tras la interrupción del fármaco. No se conoce bien el mecanismo generador de la elevación de la actividad sérica de la c-GT que se observa en alrededor del 20% de las mujeres tratadas con estroprogestágenos, pero en general no tiene una incidencia práctica. Los valores de la actividad sérica de la c-GT en esas mujeres se distribuyen según un histograma desplazado hacia los valores elevados en comparación con el histograma del grupo control, pero los valores de ambos grupos muestran pocas diferencias. Sea cual sea la causa, la normalización de la actividad sérica de la enzima tras la interrupción del medicamento responsable sirve para establecer el origen farmacológico del aumento de la c-GT. Si la anomalía persiste después de interrumpir un tratamiento inductor enzimático, hay que pensar en una toxicidad hepática o en otra causa. Ante una elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT hay que investigar una exposición laboral a sustancias tóxicas como, por ejemplo, los hidrocarburos usados como disolventes (tetracloroetileno y tricloroetileno, tetracloruro de carbono, tricloroetano, cloroformo, etc.), el cloruro de vinilo o el paraquat [21]. Sin embargo, en caso de intoxicación crónica, el aumento de la actividad sérica de las aminotransferasas es el signo de laboratorio más común. El aumento aislado de la actividad sérica de la c-GT puede estar relacionado simplemente con una inducción enzimática. En caso de lesión hepática, las lesiones histológicas, en especial la necrosis hepática y la esteatosis, son inespecíficas. La coexistencia de sintomatología extrahepática por lesión de varias vísceras y la desaparición de las anomalías en período de vacaciones, seguida de su reaparición al volver al trabajo, están a favor del diagnóstico de una intoxicación de origen profesional. Tratado de Medicina
■ Lesiones hepáticas que deben buscarse Los datos publicados no permiten establecer la frecuencia respectiva de las distintas causas de elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT en el seno de una población, y menos aún la prevalencia de las lesiones histológicas hepáticas asociadas. Ante una elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT en un alcohólico crónico, la probabilidad de padecer una enfermedad alcohólica del hígado (esteatofibrosis, hepatitis alcohólica aguda, cirrosis) es de alrededor del 60%, lo que sugiere el interés del diagnóstico histológico en tal situación [22]. Aunque la probabilidad de descubrir un tumor hepático sea baja, ante una elevación aislada y persistente de la actividad sérica de la c-GT debe solicitarse una ecografía hepática. Aunque rara vez es aislada, la elevación de la actividad sérica de la c-GT puede ser la única anomalía del hepatograma reveladora de una esteatosis que pueda diagnosticarse de forma ecográfica. La utilidad de confirmar el diagnóstico desde el punto de vista histológico es motivo de controversia. En este sentido, aunque la evolución de la esteatosis pura sería benigna, la de la forma alcohólica, y a veces también la de la no alcohólica, cuando se asocia a lesiones inflamatorias o a fibrosis puede evolucionar hacia la cirrosis. Aunque el alcoholismo crónico se revela como el factor causal o preponderante de la esteatosis, si la prueba de abstinencia es negativa es razonable indicar una punción-biopsia hepática a raíz de una potencial evolución fibrosante. En caso de esteatosis no alcohólica, el riesgo de desarrollo de una cirrosis es más bajo. Sin embargo, la diabetes tipo II y los elementos constitutivos del síndrome metabólico son factores de riesgo, ahora bien establecidos, de hepatitis seudoalcohólica o de fibrosis. Con estos factores, el estado hepático puede valorarse mediante la punción-biopsia hepática o por métodos no invasivos de diagnóstico de la fibrosis hepática. A falta de orientación etiológica, los anticuerpos antimitocondriales o un cuadro de enfermedad autoinmunitaria extrahepática, asociados a una elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT sérica, justifican la práctica de una punción-biopsia hepática, sobre todo en busca de una cirrosis biliar primaria. Las demás hepatopatías de diagnóstico histológico se revelan de forma excepcional por una elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT ante la falta de argumentos clínicos, bioquímicos o radiológicos presuntivos de lesión hepática.
■ Conducta que debe seguirse Ante la falta de consenso, proponemos la conducta siguiente (Fig. 1). La afirmación del carácter aislado del aumento de la actividad sérica de la c-GT necesita por lo menos dos valoraciones hepáticas de laboratorio, separadas por un intervalo de 3 meses, que permitan verificar la normalidad de la bilirrubinemia y de la actividad sérica de las aminotransferasas y las fosfatasas alcalinas. El diagnóstico etiológico de una elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT impone en todos los casos una anamnesis profunda en busca de una intoxicación alcohólica crónica o consumo de medicamentos, y una exploración física para detectar signos a favor de una impregnación alcohólica o de una hepatopatía crónica (hígado de consistencia dura, manifestaciones clínicas de hipertensión portal o de insuficiencia hepatocelular). Los elementos constitutivos del síndrome metabólico (diabetes o resistencia a la insulina, índice de masa corporal > 25 kg/m2, disminución del colesterol HDL, hipertrigliceridemia e hipertensión arterial) también deben investigarse de forma minuciosa. El aumento de la actividad sérica de la c-GT, asociado al consumo de un medicamento inductor enzimático, no justifica la interrupción del fármaco si la anomalía es aislada y moderada (<5 N).
3
E – 1-1240 ¶ Aumento aislado de la actividad sérica de la gammaglutamil- transpeptidasa
• Anamnesis (alcohol, medicamentos) • Exploración física (peso, estatura, hígado, manifestaciones clínicas de alcoholismo crónico) • Volumen corpuscular medio, glucemia, trigliceridemia • Ecografía hepática
Medicamentos
Alcoholismo crónico
γ-GT < 5 N
γ-GT > 5 N
Continuación del tratamiento
Interrupción
Normalización
Sospecha de hepatopatía
Obesidad Diabetes Hiperlipidemia Malnutrición Prueba de abstinencia
Negativa
ASin orientación diagnóstica TSH ultrasensible y anticuerpos antimitocondriales
Positiva Distiroidismo
Falta de normalización
Control
Tratamiento específico y control
Normales
Anticuerpos antimitocondriales positivos
γ-GT < 3 N estable
γ-GT > 3 N o en aumento Punción-biopsia hepática
Control
Figura 1. Árbol de decisiones. Conducta que debe seguirse ante una elevación aislada de la c-GT sérica.
Si no se ha tomado ningún medicamento, de forma sistemática se solicitará hemograma, determinación de lípidos sanguíneos, glucemia y una ecografía hepática. Ante una falta de orientación clínica se solicita una determinación de la tirotropina (TSH) ultrasensible plasmática. La punción-biopsia hepática debe considerarse después de la valoración anterior si surge una sospecha de hepatopatía crónica. Se deriva al paciente a un servicio especializado. Si el alcoholismo parece ser la causa más probable de la elevación de la actividad sérica de la c-GT, la punción-biopsia hepática puede discutirse ante la sospecha de una hepatopatía en la exploración física o la ecografía hepática, lo cual permite formular el diagnóstico, establecer el tipo histológico de las lesiones hepáticas y, en consecuencia, mejorar la atención médica de estos enfermos. Si se piensa que la elevación de la actividad sérica de la c-GT afecta a un alcohólico crónico con hígado sano, será necesaria una prueba de abstinencia como la descrita antes. Si ésta es positiva, la punción-biopsia hepática es innecesaria, y basta con un seguimiento de la abstinencia. Si la prueba de abstinencia es negativa o dudosa, la biopsia hepática permite descartar el diagnóstico o bien sumar argumentos a favor de la intoxicación alcohólica. Si el aumento de la actividad sérica de la c-GT revela la existencia de una hepatopatía vinculada a un síndrome metabólico, la punción-biopsia hepática se indica ante manifestaciones clínicas que permitan sospechar una fibrosis o cirrosis (hígado de consistencia dura, manifestaciones clínicas de hipertensión portal o insuficiencia hepatocelular). Entre los elementos del síndrome metabólico, la diabetes es el factor más predictivo de una fibrosis considerable. Los marcadores no invasivos de fibrosis han de prestar en el futuro una ayuda considerable para apreciar el estado hepático. A falta de orientación diagnóstica, se debe solicitar a las mujeres una determinación de anticuerpos antimitocondriales en busca de una cirrosis biliar primaria. Después de descartar todas las causas precitadas de elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT, sólo en caso de litiasis vesicular sintomática
4
se indicará una ecoendoscopia biliar o una colangiorresonancia con el fin de descartar la posible presencia de un cálculo en la vía biliar principal.
“
Puntos esenciales
La elevación de la c-GT es una prueba sensible, aunque inespecífica, de lesión hepática o biliar. Una elevación aislada de la c-GT puede indicar un consumo excesivo de alcohol; para confirmar esta hipótesis hay que buscar las otras alteraciones de laboratorio relativas al alcohol (aumento del volumen corpuscular medio, hipertrigliceridemia, aumento de la transferrina deficiente en carbohidrato) y solicitar una prueba de abstinencia (disminución del 50% tras 15 días de abstinencia o normalización tras 2 meses de abstinencia). La elevación aislada es frecuente en el síndrome metabólico, cuyos elementos son: obesidad de tipo androide, diabetes, disminución del colesterol HDL, hipertensión arterial e hipertrigliceridemia. No hay que precipitarse en atribuir una elevación de la c-GT a los medicamentos. La elevación aislada de la c-GT no obliga a interrumpir el consumo del fármaco en cuestión, salvo si se pretende confirmar la responsabilidad del medicamento al normalizarse la c-GT.
Si el aumento aislado de la actividad sérica de la c-GT sigue sin tener una explicación, la punción-biopsia hepática sólo se indica cuando dicha elevación es considerable o sigue en aumento, aunque se debe recordar que las anomalías histológicas hepáticas rara vez son específicas. Si la punción-biopsia Tratado de Medicina
Aumento aislado de la actividad sérica de la gammaglutamil- transpeptidasa ¶ E – 1-1240
hepática es normal, la colangiorresonancia se indica con el fin de descartar una colangitis primaria esclerosante incipiente. La búsqueda de marcadores virales y de anticuerpos antimúsculo liso en el suero sería inútil o muy poco rentable ante una elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT.
■ Conclusión La especificidad del aumento de la actividad sérica de la c-GT es baja. Por lo tanto, la interpretación de un aumento aislado de la actividad de esta enzima se basa principalmente en la anamnesis y en una exploración física minuciosa de los pacientes. En especial, la falta de un argumento clínico a favor de una hepatopatía obliga a investigar una afección extrahepática, lo que en algunos casos evitará tener que recurrir a la punciónbiopsia hepática. Si la búsqueda etiológica resultara negativa, el significado patológico del aumento aislado de la actividad sérica de la c-GT no se habrá demostrado. En la gran mayoría de los casos, se llegará a la conclusión de que el cuadro es benigno. Hacen falta estudios prospectivos para valorar con precisión la evolución de los enfermos que tienen una elevación aislada e inexplicada de la actividad sérica de la c-GT. .
■ Bibliografía Rosalki SB. c-glutamyl transpeptidase. Advance Clim Chem 1975;17: 53-107. [2] Laperche Y. La gammaglutamyl-transpeptidase hépatique. Gastroenterol Clin Biol 1989;13:783-90. [3] Hoeksema HL, de Boch GH. The value of laboratory tests for the screening and recognition of alcohol abuse in primary care patients. J Fam Pract 1993;37:268-76. [4] Alte D, Luedemann J, Rose HJ, John U. Laboratory markers carbohydrate-deficient transferrin, gamma-glutamyltransferase, and mean corpuscular volume are not useful as screening tools for high-risk drinking in the general population: results from the study of health in Pomerania. Alcohol Clin Exp Res 2004;28:931-40. [5] Godart B, Menetrey L, Schellenberg F. pages JC, Bacq Y. Carbohydrate-deficient transferrin and gamma-glutamyl transpeptidase in the evaluation of alcohol consumption. A five-year retrospective study of 633 outpatients in a single center. Gastroenterol Clin Biol 2005;29:113-6. [6] Hietala J, Koivisto H, Anttila P, Niemela O. Comparison of the combined marker GGT-CDT and the conventional laboratory markers of alcohol abuse in the heavy drinkers, moderate drinkers and abstainers. Alcohol Alcohol 2006;41:528-33. [7] Matsuda Y, Tsuchishima M, Ueshima Y, Takase S, Takada A. The relationship between the development of alcoholic liver and pancreatic diseases and the induction of gamma glutamyl transferase. Alcohol Alcohol 1993;28:27-33. [8] Jacobs WL. Gammaglutamyl transpeptidase in diseases of the liver, cardiovascular system and diabetes mellitus. Clin Chim Acta 1972;38: 419-34. [9] Thamer C, Tschritter O, Haap M, Shirkavand F, Machann J, Fritsche A, et al. Elevated serum GGT concentrations predict reduced insulin sensitivity and increased intrahepatic lipids. Horm Metab Res 2005;37: 246-51. [10] Lee DH, Jacobs DR. Association between serum gammaglutamyltransferase and C-reactiv protein. Atherosclerosis 2005;178: 327-30. [1]
[11] Lee DS, Evans JC, Robins SJ, Wilson PW, Albano I, Fox CS, et al. Gamma glutamyl transferase and metabolic syndrome, cardiovascular disease, and mortality risk. The framingham heart study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:127-33. [12] Ruttman E, Brant LJ, Concin H, Diem G, Rapp K, Ulmer H, et al. Gamma-glutamyltransferase as a risk factor for cardiovascular disease mortality: an epidemiological investigation in a cohort of 163.944 austrian adults. Circulation 2005;112:2130-7. [13] Kim DJ, Noh JH, Cho NH, Lee BW, Choi YH, Jung JH, et al. Serum gamma-glutamyltransferase within its normal concentration range is related to the presence of diabetes and cardiovascular risk factors. Diabet Med 2005;22:1134-40. [14] Meisinger C, Doring A, Schneider A, Lowel H. KORA study group. Serum gamma-glutamyltransferase is a predictor of incident coronary events in apparently healthy men from the general population. Atherosclerosis 2006;189:297-302. [15] Lee DH, Silventoinen K, Hu G, Jacobs DR, Jousilahti P, Sundvall J, et al. Serum gamma-glutamyltransferase predicts non-fatal myocardial infarction and fatal coronary heart disease among 28.838 middle-aged men and women. Eur Heart J 2006;27:2170-6. [16] Lee DH, Jacobs DR, Gross M, Steffes M. Serum gammaglutamyltransferase was differently associated with microalbuminurie by status of hypertension or diabetes: the coronary artery risk development in young adults (CARDIA) study. Clin Chem 2005;51: 1185-91. [17] Lee DH, Silventoinene K, Jacobs DR, Jousilahti P, Tuomileto J. Gamma-glutamyltransferase, obesity, and the risk of type 2 diabetes: observational cohort study among 20.158 middle-aged men and women. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5410-4. [18] Puuka J, Hietala J, Koivisto H,Antilla P, Bloigu R, Niemela O.Additive effects of moderate drinking and obesity on serum c-glutamyl transferase activity. Am J Clin Nutr 2006;83:1351-4. [19] Huang MJ, Li KL, Wei JS, Wu SS, Fan KD, Liaw YF. Sequential liver and bone biochemical changes in hyperthyroidism: prospective controlled follow-up study. Am J Gastroenterol 1994;89:1071-6. [20] Aldenhovel HG. The influence of long-term anti-convulsant therapy with diphenylhydantoin and carbamazepine on serum gammaglutamyl transferase, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase and alkaline phosphatase. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1988;237: 312-6. [21] Doutrellot-Philippon C, Haguenoer JM, Capron JP. Affections hépatiques professionnelles dues à des agents chimiques. Gastroenterol Clin Biol 1993;17:66-78. [22] Naveau S, Poynard T, Poitrine A, Benattar C, Aubert A, Zourabichvili O, et al. Valeur prédictive positive d’une élévation modérée et isolée de la gammaglutamyl-transpeptidase sérique pour le diagnostic de maladie alcoolique du foie. Gastroenterol Clin Biol 1985; 9:81.
Para saber más Combis JM, Payen JL, Pascal JP. Conduite à tenir devant une élévation des gamma-glutamyl transferase. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Hépatologie, 7-007-B-24, 1994. Moirand R, Lauvin L, Deugnier Y, Brissot P. Marqueurs biologiques de l’alcoolisme. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Hépatologie, 7-007B-60, 1997. Buffet C. GammaGT : comment s’orienter en cas d’élévation. Rev Prat Méd Gén 2000;14:2093-6. Wurst FM, Alling C, Aradottir S, Pragst F, Allen JP, Weinmann W, et al. Emerging biomarkers: new directions and clinical applications. Alcohol Clin Exp Res 2005;29:465-73. Giannini EG, Testa R, Savarino V. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians. CMAJ 2005;172:367-79.
C. Buffet, Professeur des Universités, praticien hospitalier ([email protected]). Service des maladies du foie et de l’appareil digestif, Hôpital de Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Buffet C. Augmentation isolée de l’activité sérique de la gammaglutamyl-transpeptidase. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de Médecine Akos, 1-1240, 2008.
Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos
Tratado de Medicina
Ilustraciones complementarias
Vídeos / Animaciones
Aspectos legales
Información al paciente
Informaciones complementarias
Autoevaluación
5
Aumento aislado de la actividad sérica de la gammaglutamil- transpeptidasa C. Buffet El descubrimiento de un aumento aislado de la actividad sérica de la gammaglutamil-transpeptidasa (cGT) en una exploración de rutina es un motivo frecuente de consulta, sobre todo en medicina laboral. La interpretación de tal aumento no siempre se debe a su inespecificidad. Con frecuencia esta situación genera investigaciones costosas, a veces invasivas y de mala rentabilidad diagnóstica. El objetivo de esta actualización es fijar la conducta que debe seguirse ante una elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT, es decir, sin una alteración de las otras pruebas de laboratorio hepáticas ni, sobre todo, de la actividad sérica de las aminotransferasas y las fosfatasas alcalinas. Tras una breve reseña de las características estructurales y funcionales de la c-GT, se verán las causas de las variaciones fisiológicas y patológicas de la actividad sérica de esta enzima, así como la conducta práctica que hay que adoptar y, muy especialmente, el lugar de la punción-biopsia hepática. © 2008 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Gammaglutamil- transpeptidasa; Etanol; Síndrome metabólico; Obesidad; Lesiones hepáticas
Plan ¶ Introducción
1
¶ Consideraciones generales acerca de la c-GT
1
¶ Variaciones fisiológicas de la actividad sérica de la c-GT
2
¶ Causas de aumento aislado de la actividad sérica de la c-GT Alcoholismo crónico Hepatopatía no alcohólica y trastornos de las vías biliares Enfermedades nutricionales Enfermedades extrahepáticas Medicamentos y tóxicos
2 2 2 2 3 3
¶ Lesiones hepáticas que deben buscarse
3
¶ Conducta que debe seguirse
3
¶ Conclusión
5
■ Introducción La valoración de laboratorio de la c-GT ha ampliado sus indicaciones desde la publicación prínceps de Rosalki [1]. Las concentraciones séricas de c-GT aumentan en casi todas las enfermedades hepatobiliares, por lo que se trata de un indicador muy sensible aunque poco específico. Por aumento aislado de la c-GT se entiende que las concentraciones de las otras enzimas hepáticas de determinación habitual, transaminasas y fosfatasas alcalinas, son normales. Las causas más frecuentes de elevación aislada de la c-GT son la ingesta crónica de alcohol y el síndrome metabólico. En los consumidores de alcohol, la anomalía bioquímica más frecuente, aunque inespecífica, es la elevación de la c-GT. En caso de abstinencia, por ejemplo durante una hospitalización, la c-GT decrece de forma exponencial. El síndrome metabólico completo o incompleto (obesidad abdominal, diabetes o resistencia a la insulina, hipertensión arterial, descenso de la lipoproteína de alta Tratado de Medicina
densidad (HDL) colesterol, hipertrigliceridemia) es la segunda causa de elevación de la c-GT. En las enfermedades hepáticas, el pronóstico guarda relación con la intensidad de la fibrosis. Debido a la falta de paralelismo entre el grado de elevación de las enzimas y la lesión histológica hepática, se plantea la opción de la biopsia o de los marcadores no invasivos de fibrosis, que aún se encuentran en curso de evaluación. Ante una elevación aislada de la c-GT, para decidir la práctica de una biopsia es fundamental tener en cuenta el contexto clínico, la evolución de la actividad enzimática y las principales hipótesis diagnósticas.
■ Consideraciones generales acerca de la c-GT La c-GT es una enzima heterodimérica de naturaleza glucoproteica que se localiza en numerosos tejidos y células, el epidídimo, los fibroblastos, los linfocitos, el pulmón, el páncreas y sobre todo el riñón, en el que su actividad es máxima [2]. Aunque la actividad de la c-GT hepática es mucho más débil, el hígado es el que contiene la mayor cantidad de c-GT del organismo, y por eso el origen de la c-GT sérica es principalmente hepático. El papel fisiológico de la c-GT no se conoce a la perfección. Es la única enzima capaz de metabolizar el glutatión y sus sulfoconjugados en grandes cantidades. Representa la enzima clave del ciclo gammaglutamil que permite el reciclado del glutatión. La c-GT cumple también una función esencial en el metabolismo de algunas moléculas endógenas y exógenas, como los xenobióticos y los carcinógenos. La c-GT también puede cumplir una actividad inflamatoria, antioxidante y proaterógena. Está presente en las placas de ateroma de las arterias coronarias y cerebrales. La expresión de la enzima puede ser inducida por algunos agentes como el etanol o los esteroides, responsables de un aumento moderado de la actividad sérica de la c-GT en 2-5 veces el límite superior de lo normal (N). Dado que la
1
E – 1-1240 ¶ Aumento aislado de la actividad sérica de la gammaglutamil- transpeptidasa
semivida de la c-GT es de 14-26 días, su actividad sérica se normaliza dentro de las 4-8 semanas siguientes a la interrupción del agente inductor.
■ Variaciones fisiológicas de la actividad sérica de la c-GT La actividad sérica de la c-GT se encuentra entre 10-40 UI/l en el 95% de los adultos sanos según los métodos de determinación más empleados habitualmente. Sin embargo, puede variar en función de la técnica y la temperatura a la que se practica la determinación. Por eso, al igual que para cualquier enzima, siempre debe mencionarse el valor normal de laboratorio. La actividad sérica de la c-GT aumenta hasta los 50 años de edad. Es mayor en el varón que en la mujer, y en el recién nacido hasta la edad de 1 año. Otros factores también influirían en la distribución de los valores de la actividad de la c-GT sérica: el índice de masa corporal, el consumo de alcohol, la colesterolemia, la glucemia, el tabaquismo, los anticonceptivos orales y la presión arterial, que correlacionan directamente con la actividad sérica de la c-GT.
■ Causas de aumento aislado de la actividad sérica de la c-GT Alcoholismo crónico Es la primera causa que debe considerarse ante un aumento aislado de la actividad sérica de la c-GT. Sin embargo, tal elevación no siempre puede atribuirse a un consumo excesivo de bebidas alcohólicas, ya que la especificidad de la determinación de la actividad sérica de la c-GT es baja y un diagnóstico erróneo de alcoholismo puede tener consecuencias nefastas en el ámbito laboral o familiar. Por el contrario, el diagnóstico no debería ignorarse en el marco de la medicina laboral, en especial en los enfermos que ocupan cargos de responsabilidad. La sensibilidad del aumento de la actividad sérica de la c-GT para el diagnóstico de alcoholismo crónico varía en el 40-90% con un bajo valor predictivo positivo, del 20-65% [3, 4]. La determinación de la c-GT no puede entonces aplicarse como prueba de detección de intoxicación alcohólica en la población general. Al final de la consulta, lo que importa es confirmar o descartar con la mayor certeza posible una intoxicación alcohólica crónica. Además de la anamnesis al enfermo y su familia, hay que buscar elementos clínicos y de laboratorio a favor de este diagnóstico: desde el punto de vista clínico, a favor de una intoxicación alcohólica la hipertrofia parotídea o la enfermedad de Dupuytren; en el laboratorio, un aumento del volumen corpuscular medio, una hipertrigliceridemia y un aumento de la transferrina deficiente en carbohidrato (CDT) [5, 6]. El aumento de la c-GT no es proporcional a la cantidad de alcohol consumido ni a la duración de la intoxicación. La disminución de más del 50% de la actividad sérica de la c-GT dentro de los 15 días siguientes a la interrupción de la ingesta de alcohol o una normalización dentro de los 2 meses, son argumentos de peso para atribuir el aumento de la actividad sérica de la c-GT a un consumo excesivo de alcohol. Sin embargo, esta prueba sólo tiene valor si es positiva. En caso de alcoholismo crónico, la demostración del aumento de la actividad sérica de la c-GT impone la búsqueda de una posible hepatopatía asociada, que puede ir desde la esteatosis hasta la cirrosis. En este caso, los otros parámetros de la valoración hepática, como la actividad sérica de las aminotransferasas, son anómalos la mayoría de las veces. Así mismo, en caso de hepatopatía alcohólica la actividad sérica de la c-GT aumentaría de forma más constante y su valor sería más alto (>2-3 N) que en los pacientes alcohólicos con hígado sano, pero sin correlación con la magnitud de las lesiones histológicas [7]. El descenso hasta los valores normales de la actividad sérica de la c-GT en caso de abstinencia alcohólica es más lento si existe una lesión hepática. El alcoholismo agudo no aumenta la actividad sérica de la c-GT.
2
Hepatopatía no alcohólica y trastornos de las vías biliares El aumento de la actividad sérica de la c-GT es la prueba más sensible de la existencia de una afección hepatobiliar: aumenta en el 87-95% de los casos sin distinción de causas. Sin embargo, es inespecífica. En este contexto, el aumento de la actividad sérica de la c-GT casi nunca es aislado. Un aumento aislado puede revelar, de forma excepcional, la existencia de un tumor hepático maligno, primario o secundario. Aunque rara vez resulta ser la primera manifestación, el aumento de la actividad sérica de la c-GT es a veces la única alteración del hepatograma en afecciones hepatobiliares como la cirrosis, sobre todo la cirrosis biliar primaria o la colangitis esclerosante. Quizá sea también el caso del hígado cardíaco crónico o de la litiasis de la vía biliar principal [8].
Enfermedades nutricionales Síndrome metabólico La diabetes, la resistencia a la insulina y el sobrepeso son causas frecuentes de elevación de la c-GT. El síndrome metabólico se asocia a menudo a una hepatopatía denominada enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD, non alcoholic fatty liver disease) que incluye la esteatosis, que es la más frecuente y de pronóstico benigno, y lesiones menos frecuentes pero más graves como la hepatitis seudoalcohólica (NASH, non alcoholic steatosis hepatitis) con lesiones inflamatorias y fibrosis que puede llegar hasta la cirrosis y complicarse con un carcinoma hepatocelular. En esta afección, la elevación de la c-GT puede ser aislada o asociarse a una elevación moderada de la actividad sérica de las aminotransferasas. La resistencia a la insulina es el factor patogénico más relevante y un aumento de la c-GT predice la intolerancia a la glucosa por el sesgo de una resistencia a la insulina [9]. La NAFLD es un diagnóstico por descarte, después de haber excluido en especial una elevación de la c-GT a causa del alcohol. Obsérvese que una pérdida de peso, incluso escasa (el 10% del peso total) puede ser suficiente para producir la normalización de la actividad sérica de la c-GT sérica. En los últimos años se ha estudiado mucho la actividad de la c-GT durante la evolución del síndrome metabólico. Se han observado aumentos moderados e incluso valores altos dentro de lo normal en asociación con los factores de riesgo de las enfermedades cardiovasculares: diabetes, hipertensión arterial, dislipidemia y síndrome metabólico. Correlaciona de forma directa con los marcadores inflamatorios de riesgo cardiovascular, la proteína C reactiva (CRP) [10] y el fibrinógeno, y es inversamente proporcional a los valores de los antioxidantes. Más aún, el valor desfavorable de la c-GT persiste tras el ajuste de los factores de riesgo del síndrome metabólico y de la CRP [11], y se asocia con independencia de los otros factores a la mortalidad cardiovascular [12] . Aun cuando la c-GT se encuentra en los valores normales, se asocia a diabetes y a los factores de riesgo cardiovascular con independencia del diagnóstico de una esteatosis en la ecografía [13, 14]. La intensidad de la asociación varía según los estudios, alta en unos [14] y más moderada en otros [12, 15], más pronunciada en las personas menores de 60 años, bebedores de alcohol y con una diabetes tipo 2 [15]. Dentro de los valores fisiológicos, la c-GT predice el desarrollo de una microalbuminuria en los pacientes hipertensos o diabéticos [16]. La c-GT dentro de valores normales también predice el desarrollo de diabetes tipo 2 [17]. Un consumo de alcohol moderado y un sobrepeso tienen un efecto aditivo sobre la c-GT [18].
Otras causas Una malnutrición de cualquier tipo (cortocircuito digestivo, malnutrición proteica de origen alimentario en el marco de kwashiorkor o anorexia nerviosa, malnutrición de origen digestivo observada en la enfermedad celíaca o las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino) puede ser el origen de un aumento de la actividad sérica de la c-GT, básicamente debido a una esteatosis hepática. Es también lo que sucede en los enfermos que reciben nutrición parenteral total. Tratado de Medicina
Aumento aislado de la actividad sérica de la gammaglutamil- transpeptidasa ¶ E – 1-1240
Enfermedades extrahepáticas Enfermedades tiroideas En caso de hipertiroidismo no tratado se observa un aumento, por lo general moderado, de la actividad sérica de la c-GT en el 17-60% de los casos [19]. Puede ser aislado, pero la mayoría de las veces se acompaña de una elevación de la actividad sérica de las aminotransferasas y/o las fosfatasas alcalinas. Estas alteraciones bioquímicas pueden acompañarse de esteatosis. Los trastornos desaparecen al normalizarse la función tiroidea.
Causas infrecuentes Puede observarse una elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT en caso de cardiopatía isquémica (infarto de miocardio o angina de pecho inestable) o de insuficiencia cardíaca crónica, sin que pueda prejuzgarse acerca del origen cardíaco o hepático de la enzima [8]. Un cáncer, sobre todo cerebral, mamario, uterino o un melanoma maligno, puede ser la causa de un aumento de la actividad sérica de la c-GT, al margen de que se detecten metástasis hepáticas. En la artritis reumatoide también se ha observado un aumento aislado de la actividad sérica de la c-GT. Se desconoce el mecanismo de este aumento. La actividad sérica de la c-GT también puede estar aumentada en caso de politraumatismo o de quemaduras extensas. Se han informado varios casos de elevación familiar aislada de la actividad sérica de la c-GT (hasta más de 3.000 UI/l) de causa desconocida. La transmisión sería autosómica dominante. Las personas afectadas son asintomáticas y no presentan ninguna anomalía clínica.
Medicamentos y tóxicos Una elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT debe hacer buscar de forma sistemática el antecedente del consumo de un medicamento inductor enzimático. Entre los más incriminados se encuentran los anticonvulsivantes como los barbitúricos, la fenitoína o la carbamazepina, los antidepresivos, los cumarínicos, las hormonas esteroideas y algunos hipnóticos [20]. El aumento de la actividad sérica de la c-GT es moderado (2-4 N), inconstante y reversible tras la interrupción del fármaco. No se conoce bien el mecanismo generador de la elevación de la actividad sérica de la c-GT que se observa en alrededor del 20% de las mujeres tratadas con estroprogestágenos, pero en general no tiene una incidencia práctica. Los valores de la actividad sérica de la c-GT en esas mujeres se distribuyen según un histograma desplazado hacia los valores elevados en comparación con el histograma del grupo control, pero los valores de ambos grupos muestran pocas diferencias. Sea cual sea la causa, la normalización de la actividad sérica de la enzima tras la interrupción del medicamento responsable sirve para establecer el origen farmacológico del aumento de la c-GT. Si la anomalía persiste después de interrumpir un tratamiento inductor enzimático, hay que pensar en una toxicidad hepática o en otra causa. Ante una elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT hay que investigar una exposición laboral a sustancias tóxicas como, por ejemplo, los hidrocarburos usados como disolventes (tetracloroetileno y tricloroetileno, tetracloruro de carbono, tricloroetano, cloroformo, etc.), el cloruro de vinilo o el paraquat [21]. Sin embargo, en caso de intoxicación crónica, el aumento de la actividad sérica de las aminotransferasas es el signo de laboratorio más común. El aumento aislado de la actividad sérica de la c-GT puede estar relacionado simplemente con una inducción enzimática. En caso de lesión hepática, las lesiones histológicas, en especial la necrosis hepática y la esteatosis, son inespecíficas. La coexistencia de sintomatología extrahepática por lesión de varias vísceras y la desaparición de las anomalías en período de vacaciones, seguida de su reaparición al volver al trabajo, están a favor del diagnóstico de una intoxicación de origen profesional. Tratado de Medicina
■ Lesiones hepáticas que deben buscarse Los datos publicados no permiten establecer la frecuencia respectiva de las distintas causas de elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT en el seno de una población, y menos aún la prevalencia de las lesiones histológicas hepáticas asociadas. Ante una elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT en un alcohólico crónico, la probabilidad de padecer una enfermedad alcohólica del hígado (esteatofibrosis, hepatitis alcohólica aguda, cirrosis) es de alrededor del 60%, lo que sugiere el interés del diagnóstico histológico en tal situación [22]. Aunque la probabilidad de descubrir un tumor hepático sea baja, ante una elevación aislada y persistente de la actividad sérica de la c-GT debe solicitarse una ecografía hepática. Aunque rara vez es aislada, la elevación de la actividad sérica de la c-GT puede ser la única anomalía del hepatograma reveladora de una esteatosis que pueda diagnosticarse de forma ecográfica. La utilidad de confirmar el diagnóstico desde el punto de vista histológico es motivo de controversia. En este sentido, aunque la evolución de la esteatosis pura sería benigna, la de la forma alcohólica, y a veces también la de la no alcohólica, cuando se asocia a lesiones inflamatorias o a fibrosis puede evolucionar hacia la cirrosis. Aunque el alcoholismo crónico se revela como el factor causal o preponderante de la esteatosis, si la prueba de abstinencia es negativa es razonable indicar una punción-biopsia hepática a raíz de una potencial evolución fibrosante. En caso de esteatosis no alcohólica, el riesgo de desarrollo de una cirrosis es más bajo. Sin embargo, la diabetes tipo II y los elementos constitutivos del síndrome metabólico son factores de riesgo, ahora bien establecidos, de hepatitis seudoalcohólica o de fibrosis. Con estos factores, el estado hepático puede valorarse mediante la punción-biopsia hepática o por métodos no invasivos de diagnóstico de la fibrosis hepática. A falta de orientación etiológica, los anticuerpos antimitocondriales o un cuadro de enfermedad autoinmunitaria extrahepática, asociados a una elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT sérica, justifican la práctica de una punción-biopsia hepática, sobre todo en busca de una cirrosis biliar primaria. Las demás hepatopatías de diagnóstico histológico se revelan de forma excepcional por una elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT ante la falta de argumentos clínicos, bioquímicos o radiológicos presuntivos de lesión hepática.
■ Conducta que debe seguirse Ante la falta de consenso, proponemos la conducta siguiente (Fig. 1). La afirmación del carácter aislado del aumento de la actividad sérica de la c-GT necesita por lo menos dos valoraciones hepáticas de laboratorio, separadas por un intervalo de 3 meses, que permitan verificar la normalidad de la bilirrubinemia y de la actividad sérica de las aminotransferasas y las fosfatasas alcalinas. El diagnóstico etiológico de una elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT impone en todos los casos una anamnesis profunda en busca de una intoxicación alcohólica crónica o consumo de medicamentos, y una exploración física para detectar signos a favor de una impregnación alcohólica o de una hepatopatía crónica (hígado de consistencia dura, manifestaciones clínicas de hipertensión portal o de insuficiencia hepatocelular). Los elementos constitutivos del síndrome metabólico (diabetes o resistencia a la insulina, índice de masa corporal > 25 kg/m2, disminución del colesterol HDL, hipertrigliceridemia e hipertensión arterial) también deben investigarse de forma minuciosa. El aumento de la actividad sérica de la c-GT, asociado al consumo de un medicamento inductor enzimático, no justifica la interrupción del fármaco si la anomalía es aislada y moderada (<5 N).
3
E – 1-1240 ¶ Aumento aislado de la actividad sérica de la gammaglutamil- transpeptidasa
• Anamnesis (alcohol, medicamentos) • Exploración física (peso, estatura, hígado, manifestaciones clínicas de alcoholismo crónico) • Volumen corpuscular medio, glucemia, trigliceridemia • Ecografía hepática
Medicamentos
Alcoholismo crónico
γ-GT < 5 N
γ-GT > 5 N
Continuación del tratamiento
Interrupción
Normalización
Sospecha de hepatopatía
Obesidad Diabetes Hiperlipidemia Malnutrición Prueba de abstinencia
Negativa
ASin orientación diagnóstica TSH ultrasensible y anticuerpos antimitocondriales
Positiva Distiroidismo
Falta de normalización
Control
Tratamiento específico y control
Normales
Anticuerpos antimitocondriales positivos
γ-GT < 3 N estable
γ-GT > 3 N o en aumento Punción-biopsia hepática
Control
Figura 1. Árbol de decisiones. Conducta que debe seguirse ante una elevación aislada de la c-GT sérica.
Si no se ha tomado ningún medicamento, de forma sistemática se solicitará hemograma, determinación de lípidos sanguíneos, glucemia y una ecografía hepática. Ante una falta de orientación clínica se solicita una determinación de la tirotropina (TSH) ultrasensible plasmática. La punción-biopsia hepática debe considerarse después de la valoración anterior si surge una sospecha de hepatopatía crónica. Se deriva al paciente a un servicio especializado. Si el alcoholismo parece ser la causa más probable de la elevación de la actividad sérica de la c-GT, la punción-biopsia hepática puede discutirse ante la sospecha de una hepatopatía en la exploración física o la ecografía hepática, lo cual permite formular el diagnóstico, establecer el tipo histológico de las lesiones hepáticas y, en consecuencia, mejorar la atención médica de estos enfermos. Si se piensa que la elevación de la actividad sérica de la c-GT afecta a un alcohólico crónico con hígado sano, será necesaria una prueba de abstinencia como la descrita antes. Si ésta es positiva, la punción-biopsia hepática es innecesaria, y basta con un seguimiento de la abstinencia. Si la prueba de abstinencia es negativa o dudosa, la biopsia hepática permite descartar el diagnóstico o bien sumar argumentos a favor de la intoxicación alcohólica. Si el aumento de la actividad sérica de la c-GT revela la existencia de una hepatopatía vinculada a un síndrome metabólico, la punción-biopsia hepática se indica ante manifestaciones clínicas que permitan sospechar una fibrosis o cirrosis (hígado de consistencia dura, manifestaciones clínicas de hipertensión portal o insuficiencia hepatocelular). Entre los elementos del síndrome metabólico, la diabetes es el factor más predictivo de una fibrosis considerable. Los marcadores no invasivos de fibrosis han de prestar en el futuro una ayuda considerable para apreciar el estado hepático. A falta de orientación diagnóstica, se debe solicitar a las mujeres una determinación de anticuerpos antimitocondriales en busca de una cirrosis biliar primaria. Después de descartar todas las causas precitadas de elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT, sólo en caso de litiasis vesicular sintomática
4
se indicará una ecoendoscopia biliar o una colangiorresonancia con el fin de descartar la posible presencia de un cálculo en la vía biliar principal.
“
Puntos esenciales
La elevación de la c-GT es una prueba sensible, aunque inespecífica, de lesión hepática o biliar. Una elevación aislada de la c-GT puede indicar un consumo excesivo de alcohol; para confirmar esta hipótesis hay que buscar las otras alteraciones de laboratorio relativas al alcohol (aumento del volumen corpuscular medio, hipertrigliceridemia, aumento de la transferrina deficiente en carbohidrato) y solicitar una prueba de abstinencia (disminución del 50% tras 15 días de abstinencia o normalización tras 2 meses de abstinencia). La elevación aislada es frecuente en el síndrome metabólico, cuyos elementos son: obesidad de tipo androide, diabetes, disminución del colesterol HDL, hipertensión arterial e hipertrigliceridemia. No hay que precipitarse en atribuir una elevación de la c-GT a los medicamentos. La elevación aislada de la c-GT no obliga a interrumpir el consumo del fármaco en cuestión, salvo si se pretende confirmar la responsabilidad del medicamento al normalizarse la c-GT.
Si el aumento aislado de la actividad sérica de la c-GT sigue sin tener una explicación, la punción-biopsia hepática sólo se indica cuando dicha elevación es considerable o sigue en aumento, aunque se debe recordar que las anomalías histológicas hepáticas rara vez son específicas. Si la punción-biopsia Tratado de Medicina
Aumento aislado de la actividad sérica de la gammaglutamil- transpeptidasa ¶ E – 1-1240
hepática es normal, la colangiorresonancia se indica con el fin de descartar una colangitis primaria esclerosante incipiente. La búsqueda de marcadores virales y de anticuerpos antimúsculo liso en el suero sería inútil o muy poco rentable ante una elevación aislada de la actividad sérica de la c-GT.
■ Conclusión La especificidad del aumento de la actividad sérica de la c-GT es baja. Por lo tanto, la interpretación de un aumento aislado de la actividad de esta enzima se basa principalmente en la anamnesis y en una exploración física minuciosa de los pacientes. En especial, la falta de un argumento clínico a favor de una hepatopatía obliga a investigar una afección extrahepática, lo que en algunos casos evitará tener que recurrir a la punciónbiopsia hepática. Si la búsqueda etiológica resultara negativa, el significado patológico del aumento aislado de la actividad sérica de la c-GT no se habrá demostrado. En la gran mayoría de los casos, se llegará a la conclusión de que el cuadro es benigno. Hacen falta estudios prospectivos para valorar con precisión la evolución de los enfermos que tienen una elevación aislada e inexplicada de la actividad sérica de la c-GT. .
■ Bibliografía Rosalki SB. c-glutamyl transpeptidase. Advance Clim Chem 1975;17: 53-107. [2] Laperche Y. La gammaglutamyl-transpeptidase hépatique. Gastroenterol Clin Biol 1989;13:783-90. [3] Hoeksema HL, de Boch GH. The value of laboratory tests for the screening and recognition of alcohol abuse in primary care patients. J Fam Pract 1993;37:268-76. [4] Alte D, Luedemann J, Rose HJ, John U. Laboratory markers carbohydrate-deficient transferrin, gamma-glutamyltransferase, and mean corpuscular volume are not useful as screening tools for high-risk drinking in the general population: results from the study of health in Pomerania. Alcohol Clin Exp Res 2004;28:931-40. [5] Godart B, Menetrey L, Schellenberg F. pages JC, Bacq Y. Carbohydrate-deficient transferrin and gamma-glutamyl transpeptidase in the evaluation of alcohol consumption. A five-year retrospective study of 633 outpatients in a single center. Gastroenterol Clin Biol 2005;29:113-6. [6] Hietala J, Koivisto H, Anttila P, Niemela O. Comparison of the combined marker GGT-CDT and the conventional laboratory markers of alcohol abuse in the heavy drinkers, moderate drinkers and abstainers. Alcohol Alcohol 2006;41:528-33. [7] Matsuda Y, Tsuchishima M, Ueshima Y, Takase S, Takada A. The relationship between the development of alcoholic liver and pancreatic diseases and the induction of gamma glutamyl transferase. Alcohol Alcohol 1993;28:27-33. [8] Jacobs WL. Gammaglutamyl transpeptidase in diseases of the liver, cardiovascular system and diabetes mellitus. Clin Chim Acta 1972;38: 419-34. [9] Thamer C, Tschritter O, Haap M, Shirkavand F, Machann J, Fritsche A, et al. Elevated serum GGT concentrations predict reduced insulin sensitivity and increased intrahepatic lipids. Horm Metab Res 2005;37: 246-51. [10] Lee DH, Jacobs DR. Association between serum gammaglutamyltransferase and C-reactiv protein. Atherosclerosis 2005;178: 327-30. [1]
[11] Lee DS, Evans JC, Robins SJ, Wilson PW, Albano I, Fox CS, et al. Gamma glutamyl transferase and metabolic syndrome, cardiovascular disease, and mortality risk. The framingham heart study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:127-33. [12] Ruttman E, Brant LJ, Concin H, Diem G, Rapp K, Ulmer H, et al. Gamma-glutamyltransferase as a risk factor for cardiovascular disease mortality: an epidemiological investigation in a cohort of 163.944 austrian adults. Circulation 2005;112:2130-7. [13] Kim DJ, Noh JH, Cho NH, Lee BW, Choi YH, Jung JH, et al. Serum gamma-glutamyltransferase within its normal concentration range is related to the presence of diabetes and cardiovascular risk factors. Diabet Med 2005;22:1134-40. [14] Meisinger C, Doring A, Schneider A, Lowel H. KORA study group. Serum gamma-glutamyltransferase is a predictor of incident coronary events in apparently healthy men from the general population. Atherosclerosis 2006;189:297-302. [15] Lee DH, Silventoinen K, Hu G, Jacobs DR, Jousilahti P, Sundvall J, et al. Serum gamma-glutamyltransferase predicts non-fatal myocardial infarction and fatal coronary heart disease among 28.838 middle-aged men and women. Eur Heart J 2006;27:2170-6. [16] Lee DH, Jacobs DR, Gross M, Steffes M. Serum gammaglutamyltransferase was differently associated with microalbuminurie by status of hypertension or diabetes: the coronary artery risk development in young adults (CARDIA) study. Clin Chem 2005;51: 1185-91. [17] Lee DH, Silventoinene K, Jacobs DR, Jousilahti P, Tuomileto J. Gamma-glutamyltransferase, obesity, and the risk of type 2 diabetes: observational cohort study among 20.158 middle-aged men and women. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5410-4. [18] Puuka J, Hietala J, Koivisto H,Antilla P, Bloigu R, Niemela O.Additive effects of moderate drinking and obesity on serum c-glutamyl transferase activity. Am J Clin Nutr 2006;83:1351-4. [19] Huang MJ, Li KL, Wei JS, Wu SS, Fan KD, Liaw YF. Sequential liver and bone biochemical changes in hyperthyroidism: prospective controlled follow-up study. Am J Gastroenterol 1994;89:1071-6. [20] Aldenhovel HG. The influence of long-term anti-convulsant therapy with diphenylhydantoin and carbamazepine on serum gammaglutamyl transferase, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase and alkaline phosphatase. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1988;237: 312-6. [21] Doutrellot-Philippon C, Haguenoer JM, Capron JP. Affections hépatiques professionnelles dues à des agents chimiques. Gastroenterol Clin Biol 1993;17:66-78. [22] Naveau S, Poynard T, Poitrine A, Benattar C, Aubert A, Zourabichvili O, et al. Valeur prédictive positive d’une élévation modérée et isolée de la gammaglutamyl-transpeptidase sérique pour le diagnostic de maladie alcoolique du foie. Gastroenterol Clin Biol 1985; 9:81.
Para saber más Combis JM, Payen JL, Pascal JP. Conduite à tenir devant une élévation des gamma-glutamyl transferase. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Hépatologie, 7-007-B-24, 1994. Moirand R, Lauvin L, Deugnier Y, Brissot P. Marqueurs biologiques de l’alcoolisme. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Hépatologie, 7-007B-60, 1997. Buffet C. GammaGT : comment s’orienter en cas d’élévation. Rev Prat Méd Gén 2000;14:2093-6. Wurst FM, Alling C, Aradottir S, Pragst F, Allen JP, Weinmann W, et al. Emerging biomarkers: new directions and clinical applications. Alcohol Clin Exp Res 2005;29:465-73. Giannini EG, Testa R, Savarino V. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians. CMAJ 2005;172:367-79.
C. Buffet, Professeur des Universités, praticien hospitalier ([email protected]). Service des maladies du foie et de l’appareil digestif, Hôpital de Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Buffet C. Augmentation isolée de l’activité sérique de la gammaglutamyl-transpeptidase. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de Médecine Akos, 1-1240, 2008.
Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos
Tratado de Medicina
Ilustraciones complementarias
Vídeos / Animaciones
Aspectos legales
Información al paciente
Informaciones complementarias
Autoevaluación
5