Avances en la etiopatogenia de la hipertensión arterial: actualización en la investigación preclínica

Hipertens Riesgo Vasc. 2012;29(3):86---95

www.elsevier.es/hipertension

REVISIÓN

Avances en la etiopatogenia de la hipertensión arterial: actualización en la investigación preclínica Natalia de las Heras a y David Sanz-Rosa b,∗ a

Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid, Espa˜ na Departamento de Epidemiología, Aterotrombosis e Imagen, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), Madrid, Espa˜ na

b

Recibido el 3 de febrero de 2012; aceptado el 3 de julio de 2012 Disponible en Internet el 1 de septiembre de 2012

PALABRAS CLAVE Reunión de Investigación en Fisiopatología Vascular; Investigación preclínica; Hipertensión arterial

KEYWORDS Vascular Physiopathology Research Meeting; Basic research; Arterial Hypertension

∗

Resumen El estudio de las causas y mecanismos por los cuales se produce un aumento de los niveles de presión arterial así como el tratamiento farmacológico en hipertensión comprende un abordaje multidisciplinar en el que, pese a que se han producido múltiples avances, aún quedan conceptos, mecanismos y preguntas sin responder. Con motivo de la acertada creación de la Reunión de Investigación en Fisiopatología Vascular (RIFV) de la Sociedad Espa˜ nola de Hipertensión Liga Espa˜ nola para la Lucha contra la Hipertensión Arterial (SEH-LELHA), los asistentes a la misma hemos podido aprender y comprender mejor la etiopatogenia de la hipertensión arterial así como las enfermedades a las que afecta siendo uno de los principales factores de riesgo. En esta revisión vamos a resumir aquellos aspectos más novedosos que se presentaron en las 4 últimas ediciones de la RIFV y que finalmente se han publicado en revistas científicas indexadas en el Journal Citation Report (JCR). © 2012 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Advances in the etiopathogenesis of hypertension: update on preclinical research Abstract Currently, multidisciplinary approaches are used to study the causes of increased blood pressure and its mechanisms and the pharmacological treatments of hypertension. Although many advances have been produced, there are still concepts, mechanisms and questions that remain to be elucidated. Participants at the Vascular Physiopathology Research Meetings of the Spanish Society of Hypertension-Spanish League Against Hypertension have been able to learn about and better understand the etiopathogenesis of hypertension and the diseases in which it is one of the main risk factors. This review summarizes the most novel aspects presented at the last 4 meetings and which have been published in journals indexed by Journal Citation Report (JCR). © 2012 SEHLELHA. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (D. Sanz-Rosa).

1889-1837/$ – see front matter © 2012 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.hipert.2012.07.002

Avances en la etiopatogenia de la hipertensión: actualización en la investigación preclínica

Introducción En el a˜ no 2008 se organizó la 1.a Reunión de Investigación en Fisiopatología Vascular (RIFV) de la Sociedad Espa˜ nola de Hipertensión Liga Espa˜ nola para la Lucha contra la Hipertensión Arterial (SEH-LELHA). Desde el a˜ no de su creación hasta la actualidad se han celebrado 4 reuniones coincidiendo con la Reunión Nacional de la SEH-LELHA. La naturaleza y el propósito de dicha reunión ha sido proporcionar a los jóvenes científicos de investigación preclínica que trabajan en la fisiopatología cardiovascular una oportunidad única para presentar y discutir sus resultados en un ámbito relajado e informal. En estos 4 a˜ nos se han presentado una gran cantidad de trabajos dirigidos por investigadores de prestigio y la mayoría de ellos han sido publicados en revistas científicas con elevado índice de impacto. En esta revisión queremos poner de manifiesto los estudios más relevantes centrados en el estudio de los mecanismos moleculares, los factores genéticos, las alteraciones estructurales y funcionales asociadas a la hipertensión arterial (HTA), además de los nuevos tratamientos y compuestos que participan en una manera u otra en el manejo de las cifras de presión arterial.

Fisiopatología vascular La gran mayoría de los trabajos presentados en las 4 primeras reuniones han estado centrados en la enfermedad vascular. Dado que los vasos y en particular el endotelio y las células del músculo liso vascular funcionan como el principal regulador de los niveles de presión arterial, no es de extra˜ nar que muchos trabajos de investigación se centren en descifrar los mecanismos moleculares por los cuales la hipertensión es un factor de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis.

Adipoquinas: visfatina y leptina En este sentido, el grupo de la Dra. Peiró y el Dr. Sánchez-Ferrer de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid lleva varios a˜ nos estudiando la visfatina1 , una adipoquina cuyos niveles circulantes están aumentados en enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes. Esta citoquina del tejido adiposo se ha propuesto como un posible nexo entre dichas alteraciones metabólicas y las enfermedades cardiovasculares que se caracterizan por una inflamación vascular crónica, como la aterosclerosis. Así, la visfatina es capaz de activar la producción de óxido nítrico (NO) a través de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) en células de músculo liso vascular2 . Dicho mecanismo estaría mediado por la activación de ERK1/2 así como por el factor de transcripción nuclear ␬B (NF␬B). Recientemente, se ha demostrado que la visfatina altera la relajación endotelio dependiente en arterias de resistencia tanto de animales de experimentación como de pacientes sometidos a cirugía abdominal. Entre los mecanismos que subyacen en esta disfunción endotelial se encuentran la estimulación de la NADPH oxidasa y la actividad de la nicotinamin fosforibosiltransferasa (Nampt)3,4 . Por tanto, es plausible considerar a la visfatina como un mediador potencial en el desarrollo de la alteración funcional vascular. Por otro lado, la leptina y la adiponectina

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son también adipoquinas consideradas como piezas clave en la homeostasis glucídica y lipídica así como en otros muchos procesos metabólicos. Diversos estudios han demostrado que la adiponectina ejerce efectos beneficiosos sobre el sistema vascular estando sus niveles plasmáticos correlacionados inversamente con la obesidad, la enfermedad cardiovascular y la resistencia a la insulina. Por el contrario, la concentración plasmática de leptina aumenta de manera directamente proporcional a la masa de tejido adiposo y a numerosas alteraciones metabólicas y endocrinas5 . En este sentido, el grupo del Dr. Lahera en el Laboratorio de Fisiopatología Cardiovascular del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina (Universidad Complutense de Madrid [UCM]) ha profundizado en el estudio de las posibles alteraciones metabólicas, endocrinas, vasculares y cardiacas en modelos animales de sobrepeso inducido por una dieta con alto contenido en grasa. Asimismo, evaluaron los efectos del tratamiento con el antagonista de los receptores AT1 de angiotensina II (ARAII), irbesartan, sobre dichas alteraciones y concluyeron que irbesartán reducía el peso corporal y el peso del tejido adiposo blanco, mejoraba el metabolismo glucídico y la función vascular en la aorta. Como hallazgo más importante, este ARAII corregía el desequilibrio leptina/adiponectina encontrado tanto en plasma como en tejido adiposo blanco y demostraba su papel relevante en las alteraciones metabólicas, endocrinas y cardiovasculares asociadas al sobrepeso6 .

Ezetimibe En los últimos a˜ nos se ha enfatizado el papel del proceso inflamatorio en el desarrollo y mantenimiento de la aterosclerosis, ya que esta es un proceso complejo y multifactorial que se caracteriza por la acumulación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la subíntima, por el infiltrado de células mononucleadas (monocitos/macrófagos), por la proliferación de células de músculo liso vascular (CMLV), por el depósito de matriz extracelular y por la presencia de un proceso inflamatorio crónico. El grupo del Dr. Fernández-Cruz y la Dra. Gómez-Garre (Hospital Clínico San Carlos, Madrid) se ha orientado a la investigación clínica y experimental en el área de prevención cardiovascular, iniciándose en las técnicas asistenciales de evaluación, diagnóstico y seguimiento de los principales factores de riesgo como hipertensión, diabetes, dislipidemias y obesidad. En uno de sus trabajos presentados en la reunión estudiaban la posible acción de ezetimibe, un inhibidor de la absorción intestinal de colesterol, sobre los diversos factores asociados al proceso inflamatorio y, en definitiva, al desarrollo de las complicaciones de la lesión aterosclerótica7 . Los autores exponen que ezetimibe, además de sus conocidos efectos sobre los lípidos, muestra efectos beneficiosos sobre la migración de los monocitos, la estabilización de la placa y la progresión del proceso aterosclerótico en un modelo experimental. Es importante se˜ nalar que esta reunión ha servido para que exista una colaboración estrecha entre los diferentes grupos de investigación y como resultado de ello han sido publicados varios trabajos. De este modo, el grupo del Dr. Fernández-Cruz y del Dr. Egido han realizado un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En la actualidad, la diabetes se considera uno de los

88 factores de riesgo para el desarrollo de la aterosclerosis8 . En estos pacientes caracterizaron la composición y localización de los ácidos grasos no esterificados o libres en placas de ateroma mediante un análisis metabolómico y por imagen, así como su correlación con los principales mediadores inflamatorios. Con los resultados obtenidos, los autores sugieren que los ácidos grasos no esterificados son producidos localmente y contribuyen al proceso inflamatorio local9 .

Biomarcadores: TWEAK/sCD136, fibulina 5, CCL20 y adiponectina El laboratorio de Patología Cardiovascular, Renal e Hipertensión, dirigido por el Dr. Egido en la Fundación Jiménez Díaz, tiene como objetivo profundizar en los mecanismos de da˜ no y reparación en enfermedades renales y cardiovasculares con vistas a la identificación de nuevas moléculas con potencial diagnóstico o como objetivo terapéutico para el desarrollo de patentes y su eventual traslación clínica. Recientemente el grupo del Dr. Martín-Ventura ha publicado un artículo en el cual se estudia la forma soluble de la proteína tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) y su receptor sCD136. Los autores describen una disminución de la concentración de sTWEAK y un aumento significativo de la relación sCD136 /sTWEAK en suero asociado de manera independiente a la mortalidad cardiovascular a largo plazo en pacientes con enfermedad arterial periférica. Por ello, sTWEAK podría considerarse como un nuevo biomarcador de riesgo cardiovascular10,11 . Muchos de los grupos que han participado en la RIFV han realizado estudios in vitro, ya que pueden proporcionar importantes claves sobre los mecanismos fundamentales de los efectos biológicos. El grupo del Dr. Martínez-González y la Dra. Rodríguez del Centro de Investigación Cardiovascular en Barcelona lleva a cabo estudios sobre la modulación de la angiogénesis por hipoxia y agentes proinflamatorios y proaterogénicos, así como la identificación y caracterización de nuevos biomarcadores de cardiopatía isquémica. Como resultado de sus trabajos nos han presentado que la fibulina-5 (FBLN5), una proteína clave para el desarrollo, el remodelado y la reparación tisular, se encuentra incrementada en las células endoteliales expuestas a estrés hipóxico (característico de algunos procesos fisiológicos y enfermedades como el cáncer, los trastornos isquémicos, la inflamación crónica y la aterosclerosis). Sus resultados evidencian que el factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF-1) es el responsable de la respuesta de la proteína FBLN5, que está elevada en las células endoteliales expuestas a estrés hipóxico y sugieren que la inducción de FBLN5 podría estar involucrada en la respuesta adaptativa de supervivencia de las células endoteliales a la hipoxia12 . Uno de los trabajos publicados en colaboración con el grupo del Dr. Egido y del Dr. Páramo (Centro de Investigación Médica Aplicada de la Universidad de Navarra) ha sido el primer estudio científico que describe un aumento precoz de la CCL20 en pacientes con mayor riesgo cardiovascular y que analiza el mecanismo molecular a través de cual las LDL estimulan su producción. El estudio describe igualmente que en el proceso interviene el NF␬B, que en este caso es activado por un componente de las LDL

N. de las Heras, D. Sanz-Rosa cuyo contenido aumenta cuando estas se oxidan (ácido lisofosfatídico o LPA)11 . Recientemente, el grupo de la Dra. Cachofeiro, del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina Universidad Complutense de Madrid [UCM], ha publicado un artículo en el cual estudian los efectos de 2 de las anteriormente citadas, leptina y adiponectina, sobre los procesos de motilidad, mitosis, proliferación y muerte celular en una línea de células endoteliales de la microvasculatura humana (HMEC-1) con técnicas de imagen en células vivas. Los resultados muestran que la adiponectina es capaz de potenciar la proliferación de estas células activando diferentes vías de se˜ nalización extracelular como ERK y PI-3K/Akt. Sin embargo, la leptina tuvo mínimos efectos sobre la función de estas células13 . Los autores se˜ nalan que estas 2 adipoquinas tendrían efectos diferentes sobre las células endoteliales.

Componentes vasoactivos: PGI2 El estudio de los mecanismos por los cuales la HTA así como los tratamientos antihipertensivos o hipocolesterolémicos afectan a la respuesta vasomotora es uno de los tópicos de estudio del grupo de la Dra. Balfagón (Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid). En un modelo de hipertensión portal (HP) a largo plazo se estudió la respuesta vasomotora a la acetilcolina ([ACh] (un vasodilatador endotelio dependiente) en arterias de conductancia. Se demostró que en la HP crónica se mantiene una respuesta de vasodilatación aumentada a la ACh y que la prostaciclina (PGI2) participa con una mayor respuesta vasodilatadora, a diferencia del NO cuya participación fue similar en los animales controles14 . Normalmente se suele pensar que el derivado de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), la PGI2, es un vasodilatador endotelio dependiente. Sin embargo se ha descrito que cuando la PGI2 activa los receptores de tromboxano (TP) produce vasoconstricción en arterias de resistencia. Pese a la producción del factor hiperpolarizante dependiente de endotelio (EDHF) y la consiguiente liberación de NO a través de la activación de los receptores de prostaciclina (IP) por parte de la PGI2, tal efecto vasodilatador se mimetizó por la activación de los receptores TP15 . En ese mismo lecho vascular pero de ratas obesas por dieta con un alto contenido en grasa, Blanco-Rivero et al. han demostrado recientemente las alteraciones en el tono vasomotor dependiente de la inervación mesentérica y la capacidad de las estatinas de prevenir tales cambios. En concreto, segmentos aislados de arterias de resistencia de ratas obesas presentaron un aumento en el control adrenérgico y una disminución en el nitrérgico contribuyendo a una mayor vasoconstricción en respuesta a estímulos eléctricos. El tratamiento con rosuvastatina revirtió tales cambios, aportando un nuevo papel regulador neural de las estatinas en el tono vascular16 . En otro estudio reciente, se ha demostrado que en animales de experimentación el tratamiento con mercurio en bajas dosis, similar al mercurio de las amalgamas dentales, aumenta la respuesta vasoconstrictora a estímulos eléctricos debido, al menos en parte, a una reducción en la biodisponibilidad del NO y a un aumento de la función adrenérgica17 . Tales resultados aportarían más evidencias sobre el mercurio como factor de riesgo medioambiental en la enfermedad cardiovascular.

Avances en la etiopatogenia de la hipertensión: actualización en la investigación preclínica

Glitazonas Está establecido que la HTA está asociada a cambios estructurales en los vasos y que tales alteraciones pueden ser causa o consecuencia de la aparición de disfunción vascular. Los agonistas de los peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-␥), las glitazonas, reducen la presión arterial tanto en pacientes hipertensos como en diversos modelos de hipertensión, mejoran la relajación dependiente de endotelio y reducen la contracción inducida por diferentes vasoconstrictores18 . En un trabajo recientemente publicado por el grupo de la Dra. Alonso (Universidad Juan Carlos I, Madrid) realizado en células de músculo liso vascular de ratas espontáneamente hipertensas ([SHR] spontaneously hypertensive rats), observan que las glitazonas poseen acciones antiinflamatorias por interferir con el factor de transcripción redox-sensible, NF␬B19 . En este sentido, el grupo liderado por el Dr. Nava del Centro Regional de Investigación Biomédica de la Universidad de Castilla-La Mancha lleva a cabo estudios sobre los efectos de la grasa perivascular y visceral sobre la función endotelial en la rata obesa espontáneamente hipertensa (SHROB) como modelo ideal de síndrome metabólico. Los resultados indican que la función endotelial de las SHROB está muy mermada, pero más aún cuando el tejido adiposo perivascular (TAP) y la grasa visceral (GV) están presentes en el ba˜ no. Además, la presencia de TAP y GV también afecta negativamente a la función endotelial de animales sanos. Ante estos resultados trataron a las ratas con glitazonas, que actúan a través de la activación del receptor PPAR-␥ reduciendo con ello la resistencia a la insulina, fundamentalmente a nivel de tejidos periféricos (tejido graso y muscular), aunque también tienen un cierto efecto a nivel del tejido hepático (inhibición de la gluconeogénesis hepática). En 2 de los trabajos publicados recientemente concluyen que las glitazonas ejercen efectos beneficiosos sobre la función endotelial en las ratas SHROB20 y ratas SHR21 , en especial sobre la microvasculatura (arterias de resistencia), mediante una reducción en la producción de vasoconstrictores prostanoides por parte de las células endoteliales.

Angiotensina II, superóxido, Rcan1 En la facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid, el grupo de la Dra. Salaices estudia entre otros aspectos el efecto de la activación del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) y el remodelado vascular. La angiotensina II (AngII) es una hormona que participa de manera activa en la modulación del tono vasomotor, el crecimiento celular y en la acumulación de la matriz extracelular. En un modelo de HTA inducida por AngII en ratas, observaron los efectos pleiotrópicos de las estatinas22 . En concreto, las arterias mesentéricas de las ratas tratadas con AngII presentaban alteraciones estructurales como la reducción del lumen, aumento de la pared arterial o aumento de depósitos de colágeno, que fueron revertidas con atorvastatina. Dicho beneficio podría estar mediado por su capacidad antioxidante al observarse una reducción del estrés oxidativo, normalización de la NOS endotelial y aumento de la superóxido dismutasa. En otro modelo de HTA, la SHR, García-Redondo et al. analizaron el efecto del bloqueo de

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los receptores AT1 de AngII y el estrés oxidativo en los mecanismos que subyacen al aumento en la respuesta a peróxido de hidrógeno (H2 O2 ) observado en arterias de resistencia23 . Dicho efecto es debido a que la activación del SRAA favorece la producción excesiva de anión superóxido (O2 − ) disminuyendo la biodisponibilidad de NO. El tratamiento con losartan y tempol normalizaron tales alteraciones funcionales. En este sentido se ha descrito la capacidad de los fármacos antihipertensivos para corregir la rigidez vascular y la fibrosis debidas a las alteraciones en la matriz extracelular (MEC)24 . Cabe recordar que estas complicaciones son algunos de los mecanismos responsables del aumento de la resistencia periférica en pacientes hipertensos. Por tanto, un mejor conocimiento de los mecanismos que alteran la MEC proporcionará nuevas dianas terapéuticas en la enfermedad vascular. En un estudio recientemente publicado, Esteban et al. se han centrado en el estudio del remodelado vascular como principal característica de enfermedades tales como hipertensión, arteriosclerosis o aneurismas, manejadas íntimamente por la acción deletérea de la AngII. Este grupo multidisciplinar liderado por el Dr. Redondo, del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares en Madrid, ha demostrado en un gran trabajo que la AngII estimula la expresión de regulador de la calcineurina 1 (Rcan1) en la pared arterial25 . Los autores concluyen que la formación de aneurismas y reestenosis tienen mecanismos en común y proponen la Rcan1 como una posible diana terapéutica en la prevención de la progresión de tales alteraciones estructurales vasculares (tabla 1).

Tratamiento antihipertensivo Derivados del cacao Más allá de los tratamientos convencionales basados en el bloqueo a distintos niveles del SRAA con estatinas, bloqueantes de canales de Ca2+ , diuréticos, antagonistas de los receptores AT1 de AngII, etcétera, en los últimos a˜ nos se han publicado interesantes trabajos relacionados con el efecto antihipertensivo de los alimentos funcionales. En este sentido, el grupo de la Dra. Aleixandre del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina (UCM) ha demostrado en los últimos a˜ nos el efecto antihipertensivo del cacao y sus derivados en animales de experimentación. El efecto del polvo de cacao enriquecido con flavonoides produjo un efecto antihipertensivo en ratas SHR similar al producido con el tratamiento con el inhibidor de la enzima conversora de angiotensina I (IECA), quinapril26 . Recientemente se ha propuesto el NO como posible mediador en el descenso de los niveles de presión arterial en ratas SHR tratadas con este cacao enriquecido en polifenoles27,28 . Otro producto que generó resultados interesantes fue el producto de fibra de cacao soluble. La administración en ratas SHR de esta fibra desde muy temprana edad en el agua de bebida no solo atenuó el desarrollo de hipertensión en los animales, sino que redujo significativamente los niveles plasmáticos de malonildialdehído, un marcador de estrés oxidativo29 . Adicionalmente, en un modelo de ratas obesas (Zucker), la ingesta de fibra soluble de cacao redujo la presión arterial sistólica y diastólica así como la glucosa y

90 Tabla 1

N. de las Heras, D. Sanz-Rosa Factores implicados recientemente en la etiopatogenia de la HTA

Diana

Participación

Referencia

Visfatina Leptina

Adipoquina. Desarrollo de alteración en la función vascular Papel de la AII en las alteraciones metabólicas endocrinas y CV asociadas al sobrepeso Reducción de la migración de monocitos. Estabilización de la placa Asociación entre la reducción de los niveles séricos y aumento de la mortalidad CV en pacientes con EAP Involucrada en la respuesta adaptativa de supervivencia en hipoxia Biomarcador que aumenta en pacientes con mayor RCV Activación de la proliferación de células endoteliales Mayor participación en modelos de hipertensión portal Efectos pleiotrópicos en la regulación del tono vascular. Prevención del remodelado y mejora de la función cardiaca Factores de riesgo medioambientales en la enfermedad CV Mejora la disfunción vascular Alteraciones estructurales y funcionales en arterias de resistencia, aumento de estrés oxidativo Diana terapéutica en prevención de aneurismas y reestenosis Efecto antioxidante, antihipertensivo. Mejora la función endotelial Reducción de estrés oxidativo y aumento de NO Reducciones de las alteraciones cardiacas inflamatorias y el estrés oxidativo asociadas a la hipertensión Fibrosis e hipertrofia cardiaca, aumento de la densidad de corriente de canales de Ca2+ tipo L, prolongación de la duración del potencial de acción, aumento de la PAS y PAD Alteraciones cardiacas relacionadas con la aldosterona Enfermedades cardiacas a través de mecanismos dependientes de hipoxia. Remodelado cardiaco e hipertrofia ventricular izquierda en hipertensión Papel fundamental en la activación y proliferación de macrófagos y fagocitos en condiciones hiperinsulinémicas. Asociación entre polimorfismos y aterosclerosis en pacientes con DM2 Plaquetas circulantes «disfuncionantes» durante la fase aguda de un síndrome coronario agudo. Aumento de la expresión de la PMCA4 en pacientes hipertensos Nuevos avances en aneurisma y ventrículo izquierdo de SHR Fibrosis y apoptosis miocárdica atenuados por los agonistas de los PPAR-␣ Reducen el procesos fibrótico e inflamatorio en el ri˜ nón Previene la nefrotoxicidad inducida por antitumorales Función renal alterada cuando el número de nefronas está disminuido y existe un aumento en la ingesta proteica

2-4

Ezetimibe TWEAK/sCD136 Fibulina-5 CCL-20 Adiponectina Prostaciclina Estatinas Mercurio Glitazonas Angiotensina II Rcan1 Cacao L-Carnitina IECAS Aldosterona

SGK-1 Cardiotrofina 1 NADPH oxidasa

Plaquetas Metabolismo energético DM2 y glitazonas Antialdosterónicos Quercetina COX-2

la insulina plasmática, y por consiguiente la resistencia a la insulina30 . Aunque tales efectos antioxidantes, antihipertensivos y beneficiosos en la acción insulínica y la función endotelial de estos derivados del chocolate se han documentado en varios estudios, aún queda por consensuarlos en estudios en humanos con un gran número de sujetos. Además debido al gran interés socioeconómico de la producción del cacao, la investigación en este campo resulta compleja.

6

7 10,11

12 11 13 14,15 16,50

17 18---21 22---24

25 26-30 31 32-33

34,35

36 37-39

40---42

43---45

46,47 48,49 51 52 53,54

la mitocondria que se transforma en energía metabólica a través de la beta-oxidación. Mate et al. publicaron que la LC disminuía el estrés oxidativo sistémico y por consiguiente aumentaría la biodisponibilidad del NO en 2 modelos animales de hipertensión como son la rata SHR y la rata tratada con el inhibidor de la NOS, L-NAME. Tales efectos fueron similares en dichos modelos animales tratados con captopril31 .

Avances en corazón L-carnitina IECA y aldosteronal En la última década, el grupo de la Dra. Vázquez del Departamento de Fisiología de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla ha centrado parte de su investigación en la L-carnitina (LC), un derivado aminoacídico necesario para el transporte de ácidos grasos hacia el interior de

Existe una íntima relación entre la hipertensión y las alteraciones funcionales y estructurales cardiacas. De hecho son muchos los fármacos antihipertensivos que se utilizan en cardiopatías de todo tipo. Así no es de extra˜ nar que gran

Avances en la etiopatogenia de la hipertensión: actualización en la investigación preclínica cantidad de grupos se centren en la investigación preclínica de la enfermedad cardiaca hipertensiva. El ya mencionado grupo de la Dra. Vázquez ha evaluado el proceso inflamatorio y oxidativo en los corazones de ratas SHR encontrando una elevación de los niveles circulantes y cardiacos de las citoquinas IL-1␤ e IL-6, un aumento en la expresión génica de la subunidad catalítica de la NADPH oxidasa, p22phox (una de las principales fuentes de especies reactivas de oxígeno) así como una reducción de la IL-10 (citoquina antiinflamatoria). Tales alteraciones no solo se asocian a un aumento de la presión arterial sino también a un incremento en el peso relativo del corazón32 . El tratamiento con el IECA captopril redujo de manera significativa las alteraciones cardiacas inflamatorias y el estrés oxidativo asociados a la hipertensión. En un estudio posterior se observó que tanto la LC como el captopril poseían un efecto cardiaco antioxidante similar, a través de la regulación molecular de enzimas antioxidantes, mediado por la inhibición del SRAA y la modulación del sistema NF␬B/I␬B33. Uno de los principales componentes del SRAA es la aldosterona a la que, más allá de sus funciones básicas renales en el control electrolítico y la retención de agua y sodio a través del túbulo distal, se la puede considerar como un factor de riesgo independiente en la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular. Entre las múltiples alteraciones en las que participa, cabe destacar el efecto proarritmogénico en el corazón de ratas con hiperaldosteronismo. Así, el grupo de la Dra. Delgado (Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina, UCM) en colaboración con el grupo del Dr. Lahera y la Dra. Cachofeiro, describieron que la aldosterona produce fibrosis miocárdica, hipertrofia cardiaca, aumento de la densidad de corriente de canales de Ca2+ tipo L y una prolongación de la duración del potencial de acción34 . Asimismo, el grupo del Dr. Lahera ha demostrado recientemente los efectos deletéreos de la activación de los receptores de mineralocorticoides en los corazones de las ratas tratadas con aldosterona y 1% de sal. La elevación de los niveles de presión arterial sistólica y diastólica, junto con los cambios en la presión sistólica del ventrículo izquierdo (PSVI) y la presión diastólica final del ventrículo derecho (PDFVI), se acompa˜ nó de un aumento del peso relativo del corazón, contenido de colágeno, aumento de la expresión génica de parámetros oxidativos, inflamatorios y relativos al remodelado fibrótico cardiaco35 . Además, un aspecto novedoso en el estudio fue que estas alteraciones se relacionaron con un aumento en la expresión del cinasa 1 inducible por suero y glucocorticoides (SGK1) cuyos efectos renales estarían implicados en la regulación de la presión sanguínea al estar inducida en la nefrona distal sensible a aldosterona, donde reabsorbería el sodio36 .

Cardiotrofina 1 Otro de los marcadores de da˜ no cardiaco que se ha puesto de moda en los últimos a˜ nos ha sido la cardiotrofina 1 (CT-1), una citoquina de la superfamilia de la IL-6 que ejerce efectos hipertróficos y fibróticos en el corazón. La Unidad de Ciencias Cardiovasculares del Centro de Investigación de Medicina Aplicada (CIMA) de Pamplona dirigida por el Dr. Díez, es la que más ha estudiado la CT-1 en la enfermedad cardiaca asociada o no a hipertensión. La CT-1 está regulada

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al alza en enfermedades cardiacas a través de mecanismos dependientes de hipoxia. Sin embargo, un reciente trabajo de Robador et al. ha demostrado en modelos animales in vivo y en cardiomiocitos in vitro que la CT-1 cardiaca está sobreexpresada por un mecanismo regulado por HIF-1␣ en el promotor de la CT-137 . Así se podría considerar a la CT-1 un factor cardioprotector que reduce el proceso apoptótico por hipoxia. Este mismo grupo en colaboración con el grupo de la Dra. Cachofeiro y el Dr. Lahera describen el papel de la CT-1 en el remodelado cardiaco inducido por la aldosterona. En este trabajo el aumento en la expresión de CT-1 en un modelo de hiperaldosteronismo en ratas está asociado con disfunción diastólica, hipertrofia del ventrículo izquierdo y fibrosis independientemente de los cambios en los niveles de presión arterial38 . En los últimos a˜ nos se ha puesto de manifiesto la importancia de los polimorfismos genéticos en las enfermedades cardiovasculares. Un estudio realizado por el grupo del Dr. Zalba (CIMA) en humanos genotipados para el gen de la CT-1 reveló que el polimorfismo 1742 (C/G) estaba asociado a hipertrofia ventricular izquierda en hipertensión y que el genotipo GG podría conferir un carácter cardioprotector39 . Estudios complementarios in vitro confirmaron la funcionalidad de dicho polimorfismo.

NAPDH oxidasa Este mismo grupo se ha centrado en la última década en el estudio del estrés oxidativo y la producción de O2 − a través de la NAPDH oxidasa en la enfermedad cardiovascular. En este sentido se ha descrito que en condiciones hiperinsulinémicas la NAPDH oxidasa podría desempe˜ nar un papel fundamental en la activación y proliferación de macrófagos y fagocitos a través de mecanismos dependientes de ERK 1/2 MAPK y NF␬B40 . Adicionalmente, la actividad de la NADPH oxidasa fue significativamente menor en pacientes hipertensos tratados con losartán que en pacientes normotensos o tratados con otros inhibidores del SRAA a través de un mecanismo dependiente de la ruta de la proteína cinasa C y mediado por el metabolito activo EXP317941 . Recientemente Moreno et al. han descrito el polimorfismo A640G en el gen humano de la subunidad p22phox (CYBA) y su posible utilidad como marcador de riesgo de estrés oxidativo indicativo de una aterosclerosis subclínica en pacientes con diabetes mellitus tipo 242 .

Actividad plaquetaria Otro de los grupos que ha participado en las 4 ediciones de la RIFV y que ha aportado un gran número de trabajos al mundo científico es el del Dr. López-Farré al frente de la Unidad de Investigación Cardiovascular integrada en el Servicio de Cardiología del Hospital Clínico San Carlos de Madrid. La principal línea de investigación de esta Unidad es la búsqueda de biomarcadores genéticos y proteicos asociados al diagnóstico, pronóstico y respuesta farmacológica en las enfermedades cardiovasculares. Para ello, en numerosas ocasiones ha estudiado los posibles cambios en el nivel de expresión proteica de plaquetas mediante proteómica. Los resultados de los estudios muestran que las plaquetas obtenidas durante la fase aguda de un evento coronario muestran una menor expresión de proteínas relacionadas

92 fundamentalmente con el citoesqueleto celular, glucolisis y sistema antioxidante, sugiriendo así la posible existencia de plaquetas circulantes con propiedades proteicas diferentes y por lo tanto «disfuncionantes» durante la fase aguda de un síndrome coronario agudo43,44 . En pacientes hipertensos, los niveles de calcio en plaquetas están elevados y se asocian a un aumento de la actividad plaquetaria. Sin embargo, los mecanismos de la elevación de calcio en las plaquetas y las consecuencias funcionales de este aumento no están claros. Estudios realizados en el grupo del Dr. Emerson (Imperial College London) han analizado la isoforma 4 de la Ca2+ -ATPasa de la membrana plasmática (PMCA4), principal bomba de calcio de las plaquetas. De manera interesante se ha descrito un aumento de la expresión PMCA4 en pacientes hipertensos. Jones et al. demuestran que la PMCA4 es un regulador de la función plaquetaria y que variaciones en expresión en las plaquetas podrían explicar el aumento de riesgo trombótico observado en pacientes hipertensos. PMCA4 podría ser una novedosa diana terapéutica en el tratamiento de la trombosis asociada a hipertensión45 .

Metabolismo energético Asimismo, es bien conocido que la HTA actúa sobre el tama˜ no de la aneurisma de aorta abdominal (AAA) aumentando el riesgo de rotura de la aorta. Sin embargo, se desconocían los efectos en la célula a nivel estructural, oxidativo y del metabolismo energético en la AAA inducidos por la HTA46 . En este trabajo sugieren que un metabolismo anaerobio podría favorecer la reducida expresión de proteínas asociadas con el citoesqueleto y, por lo tanto, un mayor conocimiento sobre los mecanismos moleculares en la AAA favorecería el desarrollo de nuevas estrategias en la clínica. En colaboración con el grupo del Dr. Lahera y la Dra. Cachofeiro, se llevó a cabo un estudio proteómico para determinar las modificaciones en la expresión de proteínas implicadas en el metabolismo energético en el ventrículo izquierdo de ratas SHR47 . Los resultados del trabajo sugieren que probablemente ni la ␤-oxidación de los ácidos grasos ni la glucolisis sean las únicas fuentes de energía que contribuyan al deterioro de la funcionalidad cardiaca en la hipertrofia.

Alteraciones cardiacas asociadas a diabetes Es bien conocido que la HTA es un factor de riesgo importante en pacientes diabéticos. En este sentido, el grupo del Dr. Lorenzo del Laboratorio de Nefrología, Patología Vascular e Hipertensión de la FJD ha evaluado los mecanismos patológicos y los factores implicados en el miocardio en un modelo de diabetes experimental. Los resultados indican que la fibrosis y la apoptosis miocárdica son características de la diabetes mellitus tipo 1 hipertensa crónica. Sin embargo, la inflamación no parece ser relevante en estos estadios de la enfermedad48 . Estos datos sugieren que la identificación de nuevos factores mediante proteómica podrían desempe˜ nar un papel importante en estos procesos y por ello, estrategias farmacéuticas dirigidas hacia la modulación de estas moléculas podrían suponer una mejora para este tipo de pacientes. Siguiendo con la misma línea de investigación, estudiaron los cambios proteómicos en el miocardio en modelos experimentales de diabetes crónica e hipertensión.

N. de las Heras, D. Sanz-Rosa Los resultados muestras que la AngII y concentraciones elevadas de glucosa producen hipertrofia y estimulan factores prohipertróficos en el cardiomiocito. Además observaron que el tratamiento con un agonista de los PPAR-␣ atenuaba estos efectos49 , sugiriendo que la activación farmacológica de los PPAR-␣ podría ser efectiva para la hipertrofia cardiaca de pacientes hipertensos y diabéticos.

Estatinas Aunque no hay dudas de que la terapia hipolipemiante reduce la morbimortalidad en los pacientes con enfermedad arterial coronaria, así como la incidencia de insuficiencia cardiaca (IC), apenas existen datos de su efecto en pacientes con IC y función sistólica normal. A falta de grandes estudios clínicos, el grupo de la Dra. Gómez-Garré ha estudiado si el tratamiento con rosuvastatina podría retardar la progresión de la IC en un modelo de ratas hipertensas con desarrollo de IC congestiva. Los resultados muestran que rosuvastatina, sola o en combinación con la terapia estándar de IC, es capaz de prevenir el remodelado y de mejorar la función cardiaca en ratas SHHF (spontaneously hypertensive heart failure) a través de la regulación de genes implicados en la fibrosis50 . Por tanto, la adición de rosuvastatina a la terapia recomendada para la IC podría tener un efecto beneficioso adicional.

Fisiopatología renal Eplerenona La hipertensión está íntimamente relacionada con el establecimiento y la progresión del da˜ no renal. Miana et al. han descrito recientemente la participación de los receptores de mineralocorticoides en el da˜ no renal asociado a HTA en ratas SHR a través de procesos fibróticos e inflamatorios s Así el tratamiento con un antagonista de los receptores de mineralocorticoides, eplerenona, reduce la expresión génica del CTGF (factor de crecimiento de tejido conectivo), TGF-␤ (factor de crecimiento transformante) y citoquinas proinflamatorias en la corteza renal de ratas SHR. Tales efectos podrían estar mediados al menos en parte por una reducción de los niveles de PPAR-␥ 51 .

Quercetina El grupo dirigido por el Dr. López Nova del Departamento de Fisiología y Farmacología de la Universidad de Salamanca lleva a cabo desde hace varios a˜ nos estudios en el campo de la investigación biomédica en fisiología y en enfermedad renal, así como en la identificación del papel biológico de la angiogénesis en varios procesos, y con especial relevancia en el de la progresión de los tumores. En uno de los trabajos presentados en la RIFV y publicados, demuestran que el flavonoide quercetina previene la nefrotoxicidad inducida por cisplatino, uno de los fármacos más efectivos en el tratamiento de tumores sólidos, sin interferir en su actividad antitumoral. Se puede atribuir este efecto protector en términos de funcionalidad y hemodinámica renal, al menos en parte, a las propiedades vasodilatadoras de la quercetina52 .

Avances en la etiopatogenia de la hipertensión: actualización en la investigación preclínica

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COX-2

Bibliografía

En el Departamento de Fisiología de la Universidad de Murcia, el grupo del Dr. Salazar lleva más de 2 décadas estudiando la regulación a corto y largo plazo de la función renal y la presión arterial, así como las consecuencias en diferentes modelos animales. En los últimos a˜ nos el grupo ha demostrado que la disminución en el número de nefronas durante el periodo nefrogénico provoca el desarrollo de hipertensión y deterioro de la función renal, que aumenta con la edad y es mayor en machos que en hembras. Además han comprobado que el aumento prolongado en la ingesta de proteínas cuando el número de nefronas está disminuido desde el nacimiento provoca una mayor alteración de la función renal en la edad adulta, implicando a la COX-2 en este proceso53,54 . En resumen, a lo largo de estos 4 a˜ nos se han presentado y publicado un gran número de trabajos centrados en las alteraciones estructurales y funcionales, en los mecanismos moleculares y en los factores genéticos asociados a diversos factores de riesgo cardiovascular como es la HTA. Además del uso de los tratamientos estándar, varios grupos han trabajado con nuevos tratamientos y compuestos que participan en las alteraciones asociadas a la HTA. La creación de la RIFV por parte de la SEH-LELHA ha sido fundamental para el conocimiento de tales trabajos durante y tras su publicación, así como para crear una comunidad científica de preclínica bajo el sello de la Sociedad Espa˜ nola de Hipertensión.

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Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés.

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