Bases physiopathologiques des traitements de la sclérodermie systémique

MOUVEMENT TH#RAPEUTIQUE

Bases physiopathologiques des traitements de la scl6rodermie syst6mique O. BLI~TRY*, C. FRANCI~S*, J. CADRANEL*, P. GODEAU*

RI~SUM[; Les drogues propos~es dans le traitement de la scl6rodermie syst6mique sont nombreuses. Elles peuvent ~tre 6tudi6es et class6es selon leur point d'impact au niveau de la chaine d'~v6nements qui conduit des anomalies vasculaires/l la scl6rose cutan6e. Ainsi, les analogues de la proline, la colchicine, les agents lathyrog~nes, le D-p6nicillamine, le facteur XIII de la coagulation et les ~strog~nes interviendraient sur les collag~nes et leur m6tabolisme. L'utilisation de la k6tans6rine est" sugg6r6e par la mise en ~vidence d'anomalies du tryptophane. Les corticoides ont un effet inhibiteur sur les fibroblastes. L'utilisation des antagonistes du calcium, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, de la prostacycline et des anti-agr~gants plaquettaires repose sur l'existence d'anomalies vasculaires. Les traitements utilisant les immunosuppresseurs ou les 6changes plasmatiques ont pour objectif d'agir sur d'6ventuels facteurs lymphocytaires et/ou macrophagiques.

Mots cl6s: Colchicine, D-p6nicillamine, facteur XIII, k6tar~s6rine, corticoides, captopril, immunosuppresseurs, 6changes plasmatiques.

La scl6rodermie syst6mique (SS) est une a f f e c t i o n caract6ris6e p a r une d e n s i f i c a t i o n fibrillaire des tissus conjonctifs (51) a s s o c i 6 e / t des dystrophies capillaires (44). Grglce h des 6tudes a n a t o m o - p a t h o l o g i q u e s s6quentielles, il est possible de d 6 m o n t r e r la pr6cession des a n o m a l i e s vasculaires sur la fibrose (16). De n o m b r e u x travaux r6cents ont permis, de plus, * Service de Mddecine Interne, H6pital de la Pitid, 83, Bd de l'H6pital, 75651 Paris Cedex 13

Tirds dl part : Pr. O. Bl6try, adresse ci-dessus.

SUMMARY Physiopathological basis of therapeutics in systemic scleroderma. Numerous drugs have been suggested for the treatment of systemic scleroderma. They may be studied and classified according to their site of action on the chain of events that leads from vascular abnormalities to sclerosis of the skin. Thus, proline analogues, colchicine, lathyrogenic agents, D-penicillamine, coagulation factor XIII and oestrogens are thought to act on collagens and their metabolism. Ketanserin has been suggested by the discovery of tryptophan abnormalities. Corticosteroids exert an inhibitory effect on fibroblasts. The use of calcium antagonists, angiotensin-converting enzyme inhibitors, prostacyclin and anti-platelets rests on the presence of vascular abnormalities. The purpose of treatments with immunosuppressive drugs or plasma exchanges is to act on possible lymphocytic and/or macropageal factors.

Rev. Mdd. Interne, 1986; 7 : 319-327.

d'6clairer certains maillons de la chaine d'6v6n e m e n t s c o n d u i s a n t de l ' a n o m a l i e vasculaire/~ la scl6rose sans p o u r a u t a n t permettre de comp r e n d r e p a r f a i t e m e n t la p h y s i o p a t h o g 6 n i e de cette maladie. Ces d6couvertes ont c o n d u i t /~ p r o p o s e r certaines t h 6 r a p e u t i q u e s d o n t l'effet p h y s i o l o g i q u e 6tait pr6sum6 favorable. Malh e u r e u s e m e n t toutes n ' o n t pas eu l'effet b6n6fique esp6r6. Il nous a p a r u int6ressant de r6sum e r les diff6rents m6canismes c o n n u s impliqu6s dans cette m a l a d i e avec leurs applications thbrapeutiques. Re~u le : 17-7-1985. Renvoi pour correction le : 4-10-1985. Acceptation d6finitive l e : 3-1-1986.

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O. Bl~try et coll.

La Revue de Mddecine interne Mai 1986

MI~CANISMES BIOCHIMIQUES I. Anomalies des diff6rentes macromol6cules du tissu conjonctif Si les principales anomalies concernent les collag~nes, en fait les autres constituants des tissus conjonctifs semblent 6galement pouvoir 6tre atteints. 1) l~tude des collag~nes et de leur m6tabolisme Toutes ces 6tudes ont 6t6 principalement effectu6es dans la peau. L'analyse en immunofluorescence indirecte des dermes pathologiques /t l'aide d'anticorps monoclonaux r6v~le l'accumulation de collag~ne dans le derme profond, les types III et I 6tant repr6sent6s dans un rapport de 4 /l 6/1, semblable /l celui du derme normal (18). De plus, du procollag6ne de type I e s t visualis6 par cette mSme technique autour des capillaires du derme papillaire et dans le tissu sous cutan6e. Cette iocalisation pathologique sous-cutan6e du procollag6ne de type I t6moigne pour Fleischmajer du point de d6part sous-cutan6 du processus scl6rodermique (14, 18). Quant au collag~ne de type IV, sp6cifique des membranes basales, on le retrouve /l la jonction dermo-6pidermique, autour des vaisseaux et des annexes. Dans le derme papillaire, la fluorescence de I'anticollag6ne de type IV peut prendre un aspect anor-

mai expliqu6 par les alt6rations vasculaires (16). En ultrastructure, le tissu sous-cutan6 est riche en microfibrilles (200 ~ 400 A de diam~tre), t6moignant d'une forte activit6 de synth6se, et expliquant les appellations de collag6ne immature, soluble ou embryonnaire donn6es au collag~ne de la SS (14, 27). En fait, la p6riodicit6 des fibres, ieur composition en acides amin6s sont analogues h celles d ' u n collag~ne normal (19, 41). I1 est fortement probable que l'accumulation de collag~ne est li6e ~ u n exc~s de synth~se fibroblastique et non pas h une diminution du catabolisme de cette macromol6cule (19, 3 l, 41, 63). Une diminution de l'activit6 collag6nasique a cependant 6t6 signal6e par certains auteurs (7, 26).

2) Implications th6rapeutiques Les connaissances acquises sur le m6tabolisme du collag~ne ont amen6 h essayer dans la SS de nombreuses drogues interf6rant avec la synth6se e t / o u la d6gradation du collag~ne. Uitto et coll. ont r6cemment propos6 d'utiliser des analogues de la proline, la 3-4 d6hydroproline en particulier, qui inhibe l'incorporation et l'hydroxylation de la proline ~t l'int6rieur de la mol6cule de procollag~ne (64). En fait, tousles m6dicaments utilis6s actuellement agissent sur la s~cr6tion de procollag~ne par le fibroblaste ou plus tard sur les 6tapes extracellulaires du m6tabolisme du collag6ne (figure l).

PROCOLLAGI~NE A TRIPLE HI'LICE RI~SIDUS PEPTIDIQUES-.,.- ~

~

-.,,--

COLCHICINE

Lysyl o~~ydase D PI~NICILLAMINE FIBRILLES DE COLLAGI~NE PONTI~ES, INSOLUBLES FIBRONECTINE ~

~ - - - - - . ~ - . - - ~ --.,,1~

C O L LA~~IINafie~a~e~ATU R 1~

Fig. 1 Scl&odermie syst~miqueet m6tabolisme du collag~ne Site d'action des drogues utilis6es en clinique

FACTEUR XIII

Tome VII Ndmdro 3

La colchicine 16se les microtubules permettant le passage transcellulaire du procollag~ne (13). Elle favoriserait 6galement le catabolisme du collag6ne en augmentant l'action des collag6nases (25, 26). Elle inhiberait par ailleurs l'incorporation de la proline marqu6e dans la mol6cule de collag~ne (2). En clinique, l'effet favorable des d6riv6s de la colchicine (acide trim6thylcolchicinique) a 6t6 pressenti par Housset d~s 1967 (32). Une 6tude en double aveugle effectu6e par Alarcon-Segovia et coll. en 1974 semblait confirmer cette impression (1). Les 6tudes/~ long terme non randomis6es montrent que le produit est plus efficace lorsqu'il est d6but6 moins de 5 ans apr6s le d6but de la SS et lorsqu'il est pris/t fortes doses (journali~res et cumulatives) (2). L'effet favorable, jug6 sur la souplesse cutan6e et la r6apparition des poils, n'est g6n6ralement pas appr6ciable avant 7 mois de traitement. L'efficacit6 de ce produit sur les atteintes visc6rales reste encore /~ d6montrer. L'int6r~t essentiel de ce traitement r6side dans son innocuit6 et son coot mod6r6. Les agents lathyrog6nes agissent essentiellement sur la lysyloxydase, inhibant la formation de ponts intra et intermol6culaires. Le 13-aminopropionitrile semble avoir des effets secondaires prohibitifs (39). Le N-carboxyph6nylglycyl-aminoac6tonitrile a 6t6 essay 6 dans une &ude ouverte pendant 6 semaines avec semblet-il une am61ioration des manifestations cutan6es et visc6rales, en fait peu convaincante (47). La D-p6nicillamine agit approximativement /t la m6me 6tape que les agents lathyrog6nes sur les ald6hydes d6riv6s de la lysine. Elle inhibe le pontage des mol6cules de collag6ne, le maintenant ainsi soluble (31, 62). Elle ne serait donc active que sur le collag6ne nouvellement accumul6 /l un stade 6volutif de la maladie (24, 31). Comme pour la colchicine, il faut attendre de nombreux mois, voire 2 ans avant de juger de son effet (demi-vie du collag6ne insoluble: 100jours ~ 1 an). La D-p6nicillamine est inconstamment efficace sur les 16sions cutan6es, il n'y a pas de preuve solide de son efficacit6 sur les 16sions visc6rales. Du fait d'effets secondaires nombreux, fr6quents, parfois graves, ses indications sont limit6es et la posologie doit rester inf6rieure ~ 1 gramme. Le facteur XIII de la coagulation parait avoir un mode d'action oppos6 ~ celui de la D-p6nicillamine. I1 favorise la cr6ation de ponts intramol6culaires et augmente le pourcentage de collag6ne polym6ris6 (56). Pourtant son efficacit6 a 6t6 d6montr6e in vivo dans une

Traitements de la scldrodermie systdmique

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6tude ouverte (61) puis dans une 6tude randomis6e sur 25 malades (23). Ce produit ne semble pas cependant avoir une activit6 sur les manifestations visc6rales. I1 n'est utilisable que par voie veineuse. Les injections doivent ~tre faites ~ intervalles rapproch6s du fait de la demi-vie du produit (4-5 jours). Son coot est 61ev6. Les oestrog6nes seraient susceptibles de diminuer l'homog6n6isation du collag~ne en peau 16s6e. L'effet b6n6fique du Cyclof6nil* (30) et de l'oestriol (38) a 6t6 signal6 de mani~re isol6e. 3) i~tude des autres macromol~eules du tissu conjonctif Les glycosaminoglycanes peuvent ~tre augment6es dans le derme des SS (15), surtout au d6but de la maladie (21). La glycoprot6ine de structure la plus 6tudi6e est la fibronectine. Lorsqu'elle est marqu6e par une technique d'immunofluorescence indirecte, elle est visualis6e, non seulement ~t la jonction dermo-6pidermique comme dans la peau normale, mais aussi dans le derme profond et le tissu sous-cutan6 (11, 18). Le d6p6t de fibronectine d6buterait/l 750 Ixm sous l'6piderme, au m~me endroit que les d6pfts de collag6ne. Les taux plasmatiques normaux de cette mol6cule sont en faveur d'une synth~se locale (11, 57). Pour Copper et coil, la fibronectine inhiberait la d6gradation du collag~ne par les collag~nases (11). Pour Soria et coll. au contraire, le d6p6t de fibronectine n'est que le reflet du d6pft de collag~ne et la liaison fibronectine-collag~ne favoriserait la d6gradation de ce dernier (46, 57). En effet un des r61es de la fibronectine est de relier la matrice extracellulaire aux cellules avoisinantes, en particulier aux macrophages charges de la digestion du collag6ne. L'effet b6n6fique du facteur XIII dans la SS ne serait donc pas tant li6 ~t son action sur la polym6risation du collag~ne qu'a son action sur la liaison fibronectine-collag~ne qu'elle stimule. Le tissu 61astique est 6galement pathologique avec horizontalisation des fibres 61astiques matures dermiques. II M~tabolisme du tryptophane et scl~rodermie La relation scldrose et anomalies du m~tabolisme du tryptophane est ~tay6e par les quatre faits suivants : -- les tumeurs carcinoides secr6tant de la s6rotonine sont parfois associ6s/~ un 6tat scl6rodermique des membres inf6rieurs (20).

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-l'exposition professionnelle aux r6sines 6poxy peut favoriser l'apparition d'une scl6rodermie ; des cyclohexamines ont 6t6 impliqu6es (66). -l'association th6rapeutique carbidopa + L-5-0H tryptophane est capable d'entrainer une scl6rodermie chez quelques patients. La premi6re de ces drogues inhibe la d6carboxylation de la seconde et d6vie le m6tabolisme du tryptophane vers la cynur6nine (60) (figure 2). - - l ' i n j e c t i o n sous-cutan6e de s6rotonine chez le rat (sous forme de cr6atine sulfate) provoque une fibrose du derme (43). Au cours de la scl6rodermie, des anomalies ont 6t6 mises en ~vidence sur les deux voies m6taboliques de la s6rotonine et de la cynur6nine. En ce qui'concerne la s6rotonine, il existe chez la moiti6 des patients 6tudi6s une absence d'616vation de I'acide 5-OH-indole ac6tique apr~s charge en tryptophane. Un d6ficit en monoamine oxydase en serait responsable (59). La s6rotonine pourrait agir ~ deux niveaux. D'une part,/l faible concentration (10-6M), elle augmenterait la croissance des fibroblastes (5) et la synth~se du collag~ne par le biais de son

5-OH TRYPTOPHANE

decarboxylase

action sur la synth~se d'ARN (6). D'autre pal1, les muscles lisses vasculaires auraient une sensibilit6 exag6r6e ~ ta s6rotonine (65). En ce qui concerne la cynur6nine, il existe, 1~ encore chez la moiti6 des malades 6tudi6s, une 616vation importante de la cynur6nine et /l un moindre degr6 de la 3-OH-cynur6nine (49-60).

Les applications thdrapeutiques des anomalies du m6tabolisme du tryptophane datent de 25 ans environ lorsque Price sugg6rait un traitement ch61ateur par I'EDTA sodique et constatait en effet une r6gression des anomalies du m6tabolisme du tryptophane sous perfusion d ' E D T A (49). R6cemment a 6t~ propos~ un traitement par la K6tans6rine, antagoniste pur et s61ectif de la s6rotonine au niveau des r6cepteurs 5 HT2. Une 6tude ouverte signalait un effet favorable chez 83 p. 100 des 18 malades ayant une SS (54). Une 6tude randomis6e 6ta16e sur 6 m.ois avec 25 patients a confirm6 cette impression q u a n t ~ la scl6rose cutan6e, sans aucun r6sultat cependant statistiquement significatif (Cadranel J., Bletry O., Guillevin L. : Communication au 11e Congr~s de la SNFM!, Nancy, 7 et 8 D6cembre 1984).

N FORMYL CYNURENINE

CYNURENINE

vitamine B6

3 OH CYNURENINE

SEROTONINE vitamine ~ ACIDE 5 OH INDOLACI~TIQUE

~

ACIDE XANTHURI~NIQUE ACIDE NICOTINIQUE

Les substances soulign6es sont ceiles qui ont 6t6 trouv6es augment6es dans certains mod61es exp6rimentaux de scl6rodermie (voir texte)

Fig. 2 M~tabolisme du tryptophane et scl6rodermie

Tome VII Num~ro 3

Traitements de la scldrodermie systdmique

MI~CANISMES CELLULAIRES Plusieurs types cellulaires sont impliqu6s, les fibroblastes qui synth6tisent le collag6ne, les cellules endoth61iales dont l'alt6ration entraine une adh6sion et une agr6gation des plaquettes. Fibrobfastes et cellules endoth61iales seraient sous la d6pendance de facteurs s6riques s6cr6t6s par les lymphocytes e t / o u les macrophages. I Les fibroblastes

Trois grandes 6quipes ont 6tudi6 le comportement des fibroblastes scl6rodermiques (8, 42, 48) (Tableau I). La synth~se de collag6ne est mesur6e sur culture cellulaire en introduisant dans le milieu de culture de la proline marqu6e

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/l la s61ection dans la peau 16s6e des SS de fibroblastes <>ou h une anomalie dans la r6gulation de la synth6se du coilag6ne (19). L'absence de <> pourrait 6tre expliqu6e par une anomalie des peptides terminaux exerqant normalement cette activit6 inhibitrice (19) et lib6r6s lors de la transformation du procollag6ne en collag6ne. Aucun d6ficit de secr6tion de collag6nase fibroblastique n'a 6t6 d6montr6 (8). Ces r6sultats ont 6t6 confirm6s secondairement par Uitto et coll. (63). Les corticoides ont un effet inhibiteur sur les fibroblastes notamment sur leur activit6 de synth6se du collag6ne (4). Malheureusement, ils ont un effet similaire sur les collag6nases (64), ce qui limite leur int6r6t dans la scl6rodermie. En clinique, ils n'ont aucun effet notable sur la souplesse cutan6e des malades.

Tableau I SYNTHESEDU COLLAGENEPAR LES FIBROBLASTES SIEGE DE LABIOPSIE

MILIEU DE CULTURE

DI~LAIAPR~S INTRODUCTION DE PROL1NE DANSLE MILIEU

RESULTAT SURLA SYNTHESEDU COLLAGENE

LE ROY 1974

DERME PATHOLOGIQUE

20% SVF

72 H

AUGMENTI~E

PERLISH 1976

DERME PATHOLOGIQUE DERME SAIN

10%SVF

24 H

DIMINUI~E

10%SVF

24 H

DIMINUEE

10%SVF

72 H

TR[~SAUGMENTI~E

I0% SVF

72 H

AUGMENTI~E

BUCKINGHAM DERMEPROFOND PATHOLOGIQUE 1978 DERMESUPERFICIEL PATHOLOGIQUE SVF: s6rumde veau foetal H : heures PATHOL.: pathol0gique * : radioactive

qui va s'incorporer dans le collag6ne nouvellement form6 et transform6 en hydroxyproline, facilement dosable. D'apr6s toutes ces expbriences, la croissance des fibroblastes de SS en culture est normale. En revanche, deux 6quipes sur trois ont d6montr6 que les fibroblastes originaires du derme profond scl6rodermique synth6tisent plus de collag6ne par cellule q u e des fibroblastes issus de derme de sujets sains (8, 42). Cette ac.tivit6 synth6tique pourrait ~tre li6e

I1 Les cellules endoth~liales et les plaquettes

L'atteinte vasculaire de la sclerodermie pr6c6de l'apparition de la scl6rose. Elle touche typiquement les art6rioles de 150 /t 500 Ix de diam~tre avec rar6faction et hypertrophie des cellules endoth61iales, 6paississement de l'intima, aspect en bulbe d'oignon et parfois n6crose fibrinoide de la m6dia (34). Ces 16sions des cellules endoth61iales ont pour corollaire une augmentation du facteur de Willebrand

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O. Bldtry et coll.

(35). Elles provoquent l'adh6sion et l'agr6gation des plaquettes sur la paroi vasculaire, comme en t6moigne l'hyperagr6gabilit6 plaquettaire et l'augmentation de la b~ta-thromboglobuline (35). Les 16sions endoth61iales et plaquettaires entrainent une augmentation de la perm6abilit6 vasculaire et la s6cretion de substance stimulant la prolif6ration des cellules musculaires lisses qui vont migrer vers l'intima (52, 58). Cette cascade d'6v~nements est comparable ~t celle observ6e dans l'ath6rome exp6rimental. L'attcinte initlale endotheliale souleve l'existence d'un facteur s6rique cytotoxique pour ces cellules. D~s 1978, Kahaleh et le groupe Le Roy ont mis en 6vidence un tel facteur s6rique pr6sent chez plus de la moiti6 des SS, cytotoxique pour les cultures de cellules endoth61iales obtenues ~t partir de veines ombilicales et inoffensif pour les fibroblastes (34). En 1979, les m6mes auteurs ont confirm6 qu'un tel facteur existait chez 59 p. 100 des 52 SS et 58 p. 100 des 19 syndromes de Raynaud apparemment idiopathiques; il 6tait absent dans les autres connectivites &udi6es. I1 s'agirait d'une substance plasmatique et s6rique thermostable, 61u6e avec l'albumine, ayant une activit6 prot6asique (34, 37). Ce facteur cytotoxique permettrait de suivre l'6volution des SS sous traitement en particulier apr~s 6changes plasmatiques (12, 34). Cependant la sensibilit6 et la sp6cificit6 de ce facteur ont 6t6 contest6es par les 6tudes ult6rieures (3, 10, 45, 55). Meyer et coll. trouvent un facteur cytotoxique chez seulement 23 p. 100 des 30 SS 6tudi6es, mais aussi chez 13 p. 100 des 34 malades atteints de lupus. De plus le s6rum des SS semble 6galement toxique pour une culture de fibroblastes pulmonaires (45). Une 6quipe de Manchester (Summers, Weiss et Jayson, r6sultats non publi6s) a meme contest6 l'existence de ce facteur cytotoxique car l'incorporation de thymidine triti6e serait identique en pr6sence de s6rum humain normal et de s6rum de SS. Ces auteurs ont v6rifi6 la validit6 de leur m6thodologie en v6rifiant la toxicit6 pour leurs cultures de l'homocyst6ine et du 2 mercapto6thanol. Le role eventuel de la serotonine et des catecholamines h l'origine des alt6rations vasculaires est suspect6 du fait de la sensibilit6 ~ la s6rotonine du muscle lisse vasculaire (65) et de la diminution de la clairance des cat6cholamines exog~nes perfus6es fi d6bit constant, chez des malades atteints de SS avec ph6nom6ne de Raynaud (J. Cabanne, r6sultats non publi6s). La signification physiopathologique de ces deux types d'anomalies reste cependant ~t pr6ciser.

La Revue de Mddecine interne Mai 1986

La pr6sence de ces anomalies vasculaires au cours de la scl6rodermie a conduit ~ utiliser dans le traitement de nombreux vasodilatateurs, en particulier les antagonistes du calcium et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Parmi ceux-ci le captopril (Lopril*) est l'un des plus utilis6s dans les crises r6nales de scl6rodermie (22). Dans certains cas, une r6gression de la scl6rose cutan6e a 6t6 observ6e lorsqu'un traitement antihypertenseur vigoureux a permis de juguler cette crise r6nale. Les perfusions de prostacycline (5ng/kg/h) sont dans notre exp6rience le traitement le plus actif du Raynaud de la SS. Curieusement l'effet de ce produit dont la demi-vie est de quelques minutes se prolonge plusieurs semaines ou mois. Les antiagr6gants plaquettaires ont 6t6 propos6s du fair de l'hyperagr6gabilit6 ptaquettaire mise en 6vidence par Kahaleh et coll. mais sans succ~s. III Les lymphocytes et les macrophages Certaines constatations sugg~rent que la synth~se de collag6ne par les fibroblastes et la destruction des cellules endoth61iales pourraient 6tre sous la d6pendance de facteurs lymphocytaires et/ou macrophagiques. Les lymphocytes des malades ~tteints de SS ont 6t6 6tudi6s dans le sang o/l plusieurs auteurs ont remarqu6 une 616vation du rapport lymphocytes T facilitateurs/lymphocytes T suppresseurs, essentiellement par diminution du nombre des T suppresseurs (53). Une augmentation de la fonction T facilitatrice a 6galement 6t~ signal~e (40). I1 semble surtout int6ressant d'6tudier les lymphocytes des infiltrats dermiques pr6sents aux stades pr6coces de SS et semblant initier la fibrose (17, 53). Dans ces infiltrats cutan6s, le rapport lymphocytes T facilitateurs/lymphocytes T suppresseurs est de l'ordre de 2,4 (17, 53). Les macrophages y seraient peu nombreux. Pourtant les macrophages contiennent des facteurs capables de stimuler les fibroblastes notamment pour la synth6se de collag~ne. Ainsi, dans le cas de la SS apparaissant apr+s exposition ~ la silice, les macrophages pulmonaires activ6s stimulent les fibroblastes pulmonaires et produisent un facteur circulant capable de stimuler ~ distance d'autre fibroblastes (29, 50). Johnson et coll. en 1976 (33) puis Cathcart et Krakauer en 1981 (9) ont mis en 6vidence une stimulation de la synth+se fibroblastique de collag+ne par certaines lymphokines. Dans cette derni+re exp6rimentation, seuls les lymphocytes de SS et non les lymphocytes nor-

Tome VII Numdro 3

Traitements de la scl~rodermie syst~mique

maux induisaient une augmentation de synth6se de collag~ne /l partir d'une culture de fibroblastes normaux issus d'un tissu pulmonaire embryonnaire (9). I1 existe de nombreuses interactions entre lymphocytes et macrophages. La pr6sence de macrophages semble n6cessaire pour que les lymphocytes de la SS entrainent une augmentation de la synth6se de collag6ne par les fibroblastes en culture (Mayer, Cathcart, Durstoor, Mc Inerney, Krakauer : r6sultats non publi6s). D'autre part, un antigone de faible poids mol6culaire (environ 3 500), pr6sent dans la peau de SS ferait s6cr6ter par des lymphocytes scl6rodermiques du facteur inhibant la migration des macrophages ou MIF. Le r61e des diff6rents anticorps observ6s dans les SS n'est pas encore pr6cis6 : anticorps antinucl6aires pr6sents chez 40/l 95 p. 100 des SS, anticorps d6crits par Alarcon-Segovia dirig6s contre de I'ARN monocat6naire et sp6cifiques de l'uracile (28), anticorps anti-ECT (antiScl 70), anticorps anti-centrom~res, anticorps anti-collag~ne de type I et IV mis en 6vidence par Le Roy, immuns complexes eirculants pr6sents chez un certain nombre de patients. La signification pr6cise.,de ces anomalies humorales, cause ou cons6quence des 16sions dermiques et vasculaires, reste h d6finir. I1 parait logique en fonction de ces donn6es de traiter les SS par des corticoides e t / o u des immunosuppresseurs. En fait les corticoides ont peu d'effets sur la scl6rose et ont 6t6 accu-

CELLULES ENDOTHELIALES

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s6s de l'apparition des manifestations r6nales. Aucun immunosuppresseur n'a fait la preuve de son efficacit6. Les 6changes plasmatiques ont rbcemment 6t6 essay6s. En les utilisant seuls, nous n'avons constat6 aucun effet b6n6fique sur le ph6nom~ne de Raynaud ou sur des ulc+res suspendus de jambes, contrairement /l ce qui avait 6t6 signal6 par une 6quipe britannique. En les utilisant associ6s aux corticoides et au cyclophosphamide Dau, Kahaley et Sagebiel (12) ont observ6 un effet favorable 14 fois sur 15 avec diminution du facteur s6rique cytotoxique pour les cellules endoth61iales dans les 11 cas o/1 il avait 6t6 pr6c~demment retrouv~. Cependant les auteurs signalent 2 d6c~s. L'indication exacte des 6changes plasmatiques reste donc ~t d6finir; des 6tudes randomis6es avec 6changes plasmatiques ~ fant6mes ~ sont en cours. La physiopathog6nie de la scl6rodermie reste encore actuellement obscure. Les lymphocytes e t / o u les macrophages s6cr6teraient des facteurs ayant une double fonction de destruction des cellules endoth61iales et de stimulation de la synth6se du collag6ne par les fibroblastes (figure 3). Les th6rapeutiques visant/t modifier le comportement art6riolaire et capillaire ou freiner la synth6se du collag6ne agissent trop en aval (figure 3). Ces m6dicaments gardent cependant leur place dans l'arsenal th6rapeutique tant qu'il n'existe pas d'immunosuppresseur s61ectif et d6pourvu d'effet secondaire.

MACROPHAGES LYMPHOCYTES T

.~

PLAQUETrES CELLULES MUSCULAIRES LISSES

FIBROBLASTES

DYSTROPHIES CAPILLAIRES OCCLUSIONS ARTIERIOLAIRES

SYNTHI~SE DE COLLAGI~NE ACCRUE

LYMPHOCYTES B

1

AC ANTINUCLI~AIRES AC ANTICOLLAGENE

AC : anticorps Fig. 3 Physiopathologie de la SDS

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L a R e v u e de Mddecine interne M a i 1986

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