Cadasil



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Cadasil H. Chabriat, M.-G. Bousser L’acronimo Cadasil (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) si riferisce a un’affezione ereditaria autosomica dominante delle piccole arterie cerebrali, responsabile di infarti sottocorticali e di un danno della sostanza bianca. La malattia è dovuta a mutazioni del gene Notch3, un recettore a livello dei periciti (capillari) e delle cellule muscolari lisce (arteriole) la cui parte extracellulare si accumula con altre proteine della matrice extracellulare all’interno della parete vascolare. Le prime manifestazioni cliniche, osservate in circa la metà dei pazienti, sono gli attacchi di emicrania con aura che iniziano, il più delle volte, tra i 20 e i 40 anni. Gli eventi ischemici sono presenti nel 70-80% dei pazienti e solitamente si verificano intorno ai 50 anni. Si notano anche dei disturbi cognitivi, di importanza variabile: presenti molto presto durante l’evoluzione della malattia, diventano gravi solo tra i 50 e i 60 anni e soprattutto dopo i 60 anni. Si osserva frequentemente un’apatia. La demenza è quasi costante nella fase terminale della malattia. La RM è sempre anormale in un paziente sintomatico ma possono essere riscontrate delle anomalie anche durante la fase presintomatica della malattia, talvolta fin dall’adolescenza. Le lesioni tipiche comprendono i segnali iperintensi della sostanza bianca, i piccoli infarti profondi all’interno della sostanza bianca e dei nuclei grigi, gli spazi di VirchowRobin dilatati e i microsanguinamenti. La diagnosi di certezza di Cadasil si basa sul test molecolare che mette in evidenza una mutazione caratteristica all’interno del gene Notch3. Negli individui asintomatici imparentati con un soggetto portatore della mutazione, la diagnosi deve essere effettuata nel quadro di un consulto multidisciplinare che associa un neurologo, un genetista e uno psicologo. Non esiste alcun trattamento della malattia la cui efficacia sia stata dimostrata. La gestione globale sul piano psicologico, a livello familiare, la riduzione dei fattori di rischio vascolare, i trattamenti sintomatici e la rieducazione appaiono essenzialmente nel corso del follow-up della malattia. © 2017 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Cadasil; Notch3; Matrice extracellulare vascolare; Lacuna; Leucoaraiosi; Leucoencefalopatia; AVC; Ereditarietà; Demenza vascolare

Struttura dell’articolo ■

Cenni storici

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Epidemiologia

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Manifestazioni cliniche della malattia Attacchi di emicrania con aura Eventi ischemici cerebrali Emorragie cerebrali Crisi comiziali Disturbi dell’umore Apatia Disturbi cognitivi e demenza Manifestazioni cliniche e segni associati rari

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Percorso evolutivo della malattia

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Imaging cerebrale Imaging tramite risonanza magnetica Arteriografia cerebrale convenzionale

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Patologia Esame macroscopico Esame microscopico

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EMC - Neurologia Volume 17 > n◦ 3 > agosto 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S1634-7072(17)85562-8

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Genetica

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Diagnosi Indicazione del test genetico Biopsia cutanea Aspetti etici

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Diagnosi differenziale

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Aspetti fisiopatologici e terapeutici

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 Cenni storici L’acronimo Cadasil (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) è stato proposto nel 1993 da Tournier-Lasserve e Bousser per designare un’affezione autosomica dominante delle piccole arterie cerebrali, responsabile di infarti sottocorticali e di una leucoencefalopatia. Alcune mutazioni del gene Notch3 sul cromosoma 19 [1, 2] sono responsabili della malattia. La malattia di Cadasil attualmente designa solo le arteriopatie ereditarie cerebrali legate alle mutazioni del gene Notch3. Sono state messe in evidenza altre malattie croniche

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delle piccole arterie cerebrali e a trasmissione autosomica dominante [3, 4] . La prima famiglia riportata in letteratura potrebbe essere quella descritta da Van Bogaert nel 1955. I casi di due sorelle colpite da un’“encefalopatia sottocorticale progressiva di tipo Binswanger a evoluzione rapida” sono attribuiti a un’arteriolosclerosi a carattere familiare. Altre due sorelle della famiglia sono effettivamente decedute a 36 e a 43 anni per una demenza progressiva. Il padre delle due pazienti ha avuto un accidente vascolare cerebrale (AVC) all’età di 51 anni, che ha preceduto di un anno un infarto del miocardio all’origine del suo decesso. L’esame patologico ha rivelato una rarefazione mielinica associata a focolai di necrosi all’interno della sostanza bianca e dei nuclei grigi [5] . Nel 1977, Sourander e Walinder hanno descritto la storia di una famiglia svedese in cui numerosi membri su tre generazioni avevano presentano dei segni piramidali, bulbari e cerebellari che evolvevano verso una demenza severa. L’esame patologico ha mostrato la presenza di numerosi infarti di piccola taglia all’interno della sostanza bianca, dei nuclei grigi centrali e del ponte. Hanno utilizzato il termine di “hereditary multiinfarct dementia” [6] . L’analisi di questa famiglia mostra che la microangiopatia cerebrale responsabile non è legata al gene Notch3 [4] . Lo stesso anno, Stevens et al. hanno riportato una malattia autosomica dominante caratterizzata da eventi ischemici cerebrali ricorrenti, che evolvevano verso una demenza, da disturbi oculomotori, da una disartria, da una disfagia, da una riduzione della mobilità e da un’incontinenza urinaria sotto il termine di “chronic familiar vascular encephalopathy” [7] . Altri termini sono stati poi utilizzati per delle microangiopatie cerebrali familiari osservate in Europa “Familiäre zerebrale Arteriosklerose” [8] , “Familiäre zerebrale Gefäßerkrankung” [9] , “hereditary multi-infarct dementia” [10] , “familial subcortical dementia with arteriopathic leukoencephalopathy” [11] , “familial disorder with subcortical ischemic strokes, dementia and leukoencefalopathy” [12] , “slowly progressive familiar dementia with recurrent strokes and white matter hypodensities on CT-scan” [13] . Nel 1976 Bousser et al. avevano esaminato un paziente di 50 anni che aveva avuto diversi infarti cerebrali associati a un’encefalopatia estesa in assenza di qualunque fattore di rischio vascolare. Dieci anni più tardi, la figlia di questo paziente, dell’età di 36 anni, ha consultato il medico per degli attacchi di emicrania con aura, degli eventi ischemici transitori e un primo infarto cerebrale recente. Il suo imaging cerebrale ha rivelato delle lesioni della sostanza bianca identiche a quelle osservate in suo padre. Queste due osservazioni sono state il punto di partenza di uno studio sistematico della loro famiglia originaria della Loira Atlantica comprendente un centinaio di membri e riportato nella letteratura sotto diverse denominazioni, “recurrent stroke in a family with diffuse white matter abnormalities and muscular lipidosis - a new mitochondrial citopathy?” e “autosomal dominant syndrome with stroke-like episodes and leukoencephalopathy” [14, 15] , prima dell’acronimo Cadasil adottato in occasione della localizzazione del gene nel 1993 [1, 16] .

 Epidemiologia Dapprima descritta in Europa, la malattia di Cadasil è osservata nelle famiglie originarie di tutti i continenti, senza una preponderanza etnica evidente. Diverse centinaia di famiglie hanno una diagnosi confermata della malattia in Europa [17] . Non disponiamo di dati epidemiologici precisi. Uno studio condotto da Wang di 147 pazienti colpiti da demenza o infarto cerebrale non ha mostrato alcuna mutazione all’interno degli esoni 3 o 4 del gene Notch3 nel 2000 [18] . Dong et al. hanno ritrovato solo un singolo individuo affetto da Cadasil in 218 soggetti che avevano avuto un infarto lacunare dopo uno studio sistematico degli esoni 3, 4, 5 e 6 dello stesso gene [19] . Infine, in una regione occidentale della Scozia di 1 418 990 individui, Razvi et al. hanno contato 22 casi confermati da test genetici in sette famiglie e hanno stimato la prevalenza della malattia pari a 1,98 per 100 000 adulti e il numero di individui portatori di una mutazione patogena di Notch3 pari a 4,15 su 100 000 abitanti [20] . Risultati correlati sono stati ottenuti da Narayan et al. nella regione nordorientale dell’Inghilterra [21] .

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La frequenza della malattia potrebbe essere in realtà ben superiore, considerando la diagnosi ancora sconosciuta o tardiva della malattia.

 Manifestazioni cliniche della malattia L’età di esordio della malattia varia a seconda del tipo di sintomo analizzato (a seconda che si tenga conto o meno degli attacchi di emicrania con aura). Le prime manifestazioni cliniche, presenti in circa la metà dei casi, sono gli attacchi di emicrania con aura che esordiscono tra i 20 e i 40 anni [22–24] . Le manifestazioni ischemiche sono presenti nel 70-80% dei pazienti e, di solito, si verificano intorno ai 50 anni [23, 25–27] . Si notano anche dei disturbi cognitivi, di importanza variabile: presenti molto presto nell’evoluzione della malattia, diventano evidenti solo tra i 50 e i 60 anni. La demenza è quasi costante nella fase terminale della malattia [23, 26–28] . Si ritrovano anche, nel 10-20% dei casi, dei disturbi psichiatrici e, nel 5-10% dei casi, delle crisi comiziali epilettiche [22, 23, 26, 27] . Accanto a questa presentazione classica, durante la quale gli attacchi di emicrania con aura precedono gli eventi ischemici cerebrali ed eventuali disturbi psichiatrici prima di evolvere verso la demenza e, poi, il decesso, esistono altri quadri clinici in cui ciascuna delle manifestazioni può essere rivelatrice della malattia e può restare isolata molto a lungo, delle crisi di emicrania con aura atipica, dei disturbi psichiatrici da soli o una demenza progressiva isolata.

Attacchi di emicrania con aura A differenza degli attacchi di emicrania senza aura, in cui la frequenza nei pazienti che hanno una mutazione caratteristica della malattia è identica a quella osservata nella popolazione generale, gli attacchi di emicrania con aura si osservano con una frequenza da cinque a dieci volte più elevata, in più di un paziente su due [24] . Gli attacchi di emicrania con aura possono essere le uniche manifestazioni della malattia per diversi decenni. Possono apparire come il sintomo predominante della malattia all’interno di certe famiglie [25, 29] , mentre, in altre, non appaiono in nessun individuo interessato [30] . L’età dei primi attacchi di emicrania con aura è estremamente variabile da un individuo all’altro; tuttavia, si stima in media intorno a una trentina d’anni e appare, quindi, superiore a quella solitamente riportata nella popolazione generale [26, 31] . Gli attacchi di emicrania con aura sono inaugurali nel 41% dei pazienti nella più grande coorte nota in dettaglio su questo argomento [24] . Questi appaiono più precocemente nelle donne, mediamente intorno all’età di 26 anni, rispetto agli uomini, intorno ai 35 anni [24, 31] . In uno studio isolato, Singhal et al. hanno osservato la precocità delle crisi che potrebbe essere associata a un’iper-omo-cisteinemia. [32] . La frequenza degli attacchi è anche estremamente variabile da un soggetto all’altro, da due attacchi a settimana a una crisi ogni tre o quattro anni [24, 31] . I fattori scatenanti le crisi sono quelli abitualmente riportati durante gli attacchi di emicrania e sono multipli: stress, luci stroboscopiche, fatica, riposo, esercizio fisico, traumi cranici, odori, angiografia, insonnia, digiuno, freddo. Viene anche osservata una recrudescenza degli attacchi nel periodo del postpartum [31] . Come durante le crisi di emicrania con aura descritte nella popolazione generale, i sintomi dell’aura sono più frequentemente visivi, in secondo luogo sensitivi e, più raramente, afasici o motori. Le manifestazioni motorie o afasiche sono normalmente associate ai sintomi visivi o sensitivi che possono essere, tuttavia, isolati [31] . Le manifestazioni riportate nel corso delle aure visive sono variabili: si tratta, il più delle volte, di uno scotoma scintillante, meno frequentemente di una visione annebbiata senza elementi positivi e, più raramente, di un’emianopsia laterale omonima. Sono stati descritti anche sintomi visivi meno frequenti; visione caleidoscopica, atassia ottica e diplopia, che possono verificarsi in concomitanza. Le manifestazioni delle aure sensitive sono, il più delle volte, delle parestesie ascendenti a topografia EMC - Neurologia

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brachiofacciale predominante. Le manifestazioni motorie delle aure sono deficitarie e riguardano soprattutto l’arto superiore. I disturbi del linguaggio sono variabili, ma è più frequentemente osservata un’afasia di espressione con riduzione della fluenza verbale. Oltre agli attacchi di emicrania con aura tipica, più della metà dei pazienti ha presentato almeno un’aura atipica evocante un’emicrania basilare, un attacco di emicrania emiplegica, un’aura senza cefalea o, ancora, un’aura a insorgenza improvvisa [31] . Alcuni pazienti possono eventualmente sviluppare gravi aure, che possono coinvolgere la prognosi vitale, identiche a certe manifestazioni che si verificano nel corso dell’emicrania emiplegica familiare. Può trattarsi di aure con confusione, di disturbi della vigilanza, di ipertemia e di deficit visivi o motori prolungati di diversi giorni, talvolta associati a un edema cerebrale e a un’ipertensione intracranica [33–35] . Schon et al. hanno osservato la comparsa di un quadro di encefalopatia acuta attribuita inizialmente a un’encefalite virale in 6 pazienti su 70, che è durata tra 7 e 14 giorni [35] . I pazienti che soffrono di attacchi di emicrania hanno globalmente un deficit cognitivo meno severo dei pazienti che non hanno mai presentato degli attacchi [24] . Inoltre, il verificarsi di attacchi di emicrania con aura non rappresenta un fattore di rischio di comparsa di evento ischemico cerebrale o di declino cognitivo nel corso di un follow-up di tre anni [36] .

Eventi ischemici cerebrali Gli eventi ischemici cerebrali sono molto frequenti durante il corso dell’evoluzione della malattia. Tra il 70% e l’85% dei pazienti hanno almeno un attacco ischemico cerebrale transitorio o costituito e più del 50% ne ha almeno due [23, 26] . L’incidenza complessiva degli attacchi ischemici cerebrali è stata stimata da Peters et al. pari a circa 10,4 per 100 pazienti ogni anno [17] . L’età media di insorgenza degli attacchi ischemici cerebrali è compresa tra i 45 e i 50 anni (range da 20 a 70 anni) senza nessuna differenza significativa tra i due sessi [23, 25, 26, 28] . Due terzi degli eventi ischemici cerebrali corrispondono alle classiche sindromi lacunari: deficit sensitivo o motorio puro ed emiparesi atassica [23, 37] , ma possono essere osservati molti altri tipi di deficit: disartria isolata o associata a un deficit sensitivo o motorio, atassia isolata, afasia non fluente ed emianopsia [25] . La modalità di instaurazione è variabile: a volte brutale, occasionalmente associata a cefalee e, talvolta, transitoria, ponendo il problema della diagnosi differenziale con un’aura emicranica, talora progressiva, che evolve in diverse ore o, addirittura, in diversi giorni [23, 25, 27, 38] . Il recupero dopo i primi episodi di deficit può essere completo, ma appare spesso mediocre dopo diversi anni di evoluzione, aggravando progressivamente l’incapacità funzionale del paziente. Anche se gli infarti cerebrali sono quasi sempre di localizzazione sottocorticale, sono state riportate alcune osservazioni di infarti territoriali: Choi et al. hanno osservato, in uno studio di 13 pazienti, la comparsa di due infarti silviani. In cinque pazienti (38%) si osservavano delle anomalie di calibro delle arterie carotidee, vertebrali e intracraniche e uno solo aveva delle anomalie a livello dell’arteria interessata [39] . Gli eventi ischemici cerebrali possono verificarsi in assenza di qualsiasi fattore di rischio vascolare nel corso della malattia. Tuttavia, in una recente serie, il 20% dei pazienti che soffrivano di Cadasil era costituito da ipertesi, il 50% da fumatori e il 45% aveva un’ipercolesterolemia [32] . Il vero impatto dei fattori di rischio vascolare sul fenotipo clinico della malattia di Cadasil è ancora ignoto. I marcatori di aterosclerosi a livello carotideo potrebbero essere associati a una più grave severità del declino cognitivo [40] . Il tabagismo attivo potrebbe ridurre l’età di insorgenza delle prime manifestazioni ischemiche [32] . L’aumento del rischio legato al fumo è stato confermato in uno studio longitudinale che mostra un aumento del rischio di AVC e del declino cognitivo nel corso della malattia [36] .

Emorragie cerebrali Le emorragie cerebrali sono possibili ma restano eccezionali nel corso della malattia. Sono state osservate in circa una decina di casi in letteratura. Queste sembrano verificarsi preferibilmente EMC - Neurologia

nelle regioni sottocorticali. Sono di dimensione variabile, piccole oppure enormi, e possono causare il decesso del paziente [14, 41–45] . In una serie di 20 casi, Choi et al. hanno riportato diversi casi di emorragie cerebrali in presenza di una mutazione di tipo R544C [44] . Si trova spesso, in questa malattia, un aumento anomalo della pressione arteriosa al momento della comparsa di un’emorragia intracerebrale [46] .

Crisi comiziali Il 5-10% dei pazienti colpiti da Cadasil presenta delle crisi comiziali. Si tratta, talora, di crisi parziali e, il più delle volte, di crisi generalizzate [23, 26, 27] . La maggior parte delle persone interessate aveva già avuto uno o più infarti cerebrali prima delle manifestazioni epilettiche. Queste crisi avrebbero, quindi, un’origine soprattutto secondaria [23] . Possono essere osservate in assenza di qualsiasi lesione corticale visibile alla RM. Sono, di solito, ben controllate con i trattamenti convenzionali, ma sono stati occasionalmente osservati alcuni stati di male epilettico difficili da trattare, all’origine di complicanze maggiori (casi personali).

Disturbi dell’umore I disturbi dell’umore colpiscono circa il 20% dei pazienti che soffrono di Cadasil e la loro frequenza sembra variare all’interno delle famiglie [16, 25] . Possono essere inaugurali [26] , a volte all’origine di errori o di ritardi diagnostici importanti. Alcuni pazienti presentano delle manifestazioni così severe che evocano una depressione melancolica. I sintomi depressivi possono, in alcuni casi, alternarsi a episodi maniacali come nel corso di un disturbo bipolare [47–49] . La localizzazione delle lesioni ischemiche all’interno dei nuclei grigi e delle lesioni della sostanza bianca frontale, all’interno dei circuiti neuronali coinvolti nella regolazione dell’umore, potrebbe svolgere un ruolo essenziale nella genesi di questi disturbi timici [50, 51] . Ahearn et al. non hanno osservato alcun coinvolgimento del gene Notch3 nelle forme familiari isolate di disturbo bipolare [52] . Sul piano terapeutico, i classici trattamenti utilizzati in psichiatria sembrano solitamente efficaci [53] , anche se alcuni autori hanno sottolineato la natura a volte refrattaria di alcuni disturbi dell’umore che possono resistere al trattamento farmacologico e alla terapia elettroconvulsiva [25, 54] .

Apatia L’apatia è definita come una mancanza di motivazione responsabile di una riduzione delle attività volontarie orientate verso uno scopo. Si tratta di un sintomo molto invalidante, spesso riportato dai conoscenti dei pazienti colpiti dalla malattia. In una popolazione di 132 pazienti, Reyes et al. hanno osservato un’apatia nel 41% dei pazienti di età compresa tra i 34 e i 77 anni [55] . I pazienti apatici hanno un danno più grave rispetto a quelli privi di apatia e più spesso soffrono di deficit cognitivi e psichiatrici; hanno un handicap più severo. L’apatia è, inoltre, indipendentemente dalle altre manifestazioni cliniche della malattia, associata a una riduzione notevole della qualità della vita dei pazienti. Si tratta, quindi, di una manifestazione clinica maggiore della malattia che non è necessariamente associata a una depressione, legata all’estensione delle lesioni della sostanza bianca e degli infarti lacunari.

Disturbi cognitivi e demenza Il declino delle prestazioni cognitive, potendo portare a una demenza, rappresenta, come frequenza, la seconda manifestazione clinica della malattia dopo gli AVC. Il profilo del deficit cognitivo iniziale è, il più delle volte, eterogeneo nel corso dell’evoluzione della malattia. L’alterazione delle funzioni esecutive è il deficit osservato più frequentemente. Può essere rilevato anche in pazienti giovani, diversi decenni prima della comparsa di altri sintomi della malattia. Un rallentamento del tempo di reazione potrebbe essere il primo segno, sul piano cognitivo, rilevabile mediante semplici misurazioni [56] . In uno

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studio su 42 pazienti sintomatici, tutti quelli di età compresa tra i 35 e i 50 anni avevano un’alterazione delle funzioni esecutive nell’ambito di una valutazione cognitiva estesa [57] . Test come il Wisconsin e il trial making test sono particolarmente sensibili ai cambiamenti precoci delle prestazioni cognitive osservate durante la malattia di Cadasil [58] . Questi disturbi possono essere osservati in assenza di qualsiasi evento ischemico cerebrale [57, 58] . Possono essere osservati, inoltre, in assenza di lacune alla diagnostica per immagini cerebrale [59] . Il danno delle funzioni esecutive è frequentemente associato a disturbi dell’attenzione e della memoria che evocano un danno di tipo sotto-corticofrontale [57, 58] osservato tipicamente nelle demenze sottocorticali di origine vascolare [60] . Dopo diversi anni di evoluzione, il declino cognitivo diventa più omogeneo, con delle modifiche significative delle performance in tutti i campi cognitivi. Questa evoluzione non è legata esclusivamente al deterioramento delle funzioni esecutive ma sembra dovuta all’alterazione sovrapposta di funzioni cognitive fino ad allora risparmiate come le funzioni strumentali, linguistiche e visuospaziali. Il danno cognitivo, di andamento essenzialmente frontale all’inizio, diventa, quindi, diffuso [57] . Può essere osservato anche un deficit di memoria di tipo ippocampale nel 20% dei pazienti che hanno dei disturbi della memoria [61] . Il declino cognitivo può verificarsi bruscamente o a poco a poco; tuttavia, evolve, il più delle volte, in maniera progressiva a partire da un certo stadio della malattia, in assenza di qualunque evento ischemico. Tale peggioramento può mimare dunque l’evoluzione osservata nel corso di una demenza degenerativa [25, 62] . Una disconnessione cortico-sotto-corticale e interemisferica sempre più diffusa in rapporto con l’accumulo delle lesioni ischemiche sottocorticali [63–66] probabilmente spiega questa evoluzione. La localizzazione e la gravità delle lesioni sottocorticali potrebbero modulare il quadro cognitivo osservato [67, 68] . Il rallentamento cognitivo è particolarmente connesso con delle lesioni della sostanza bianca o con delle lacune osservate in alcune regioni strategiche anteriori (forceps minori, connessi talamocorticali frontali) [69] . La demenza è osservata in un terzo dei pazienti sintomatici [23, 25, 26] . La sua frequenza aumenta con l’età; la demenza colpisce circa il 60% dei pazienti oltre i 60 anni [57] ed è osservata nell’80% dei soggetti prima del loro decesso [25] . È più frequente negli uomini [32] . Buffon et al. hanno osservato che né la frequenza degli eventi ischemici né l’età del primo evento ischemico cerebrale sembrano buoni predittori di demenza [57] . La demenza può, dunque, apparire in assenza di qualsiasi evento ischemico perché è legata soprattutto all’accumulo degli infarti cerebrali all’origine dello sviluppo di un’atrofia corticale diffusa in più lesioni della sostanza bianca [68–73] . L’aumento progressivo del deficit assonale all’interno della materia bianca anomala e la degenerazione secondaria che si verifica dopo un infarto focale all’interno della sostanza grigia sottocorticale potrebbero partecipare anch’essi allo sviluppo della demenza [67, 74] . Quando è presente la demenza, il deficit cognitivo è spesso esteso e coinvolge le funzioni esecutive e attentive e la memoria, ma anche il ragionamento e il linguaggio [57] . Tuttavia, una grave afasia, un’aprassia o, ancora, un’agnosia sono osservate raramente [57, 75] . Inoltre, è spesso constatata una preservazione della memoria semantica e del riconoscimento [57] . La demenza è riportata in maniera isolata nel 10% dei casi e, quando la sua instaurazione è progressiva, l’origine vascolare viene sospettata solo dopo i risultati della RM [57] . Nella maggior parte dei casi, la sindrome demenziale è spesso tardiva e si verifica dopo una storia di eventi ischemici cerebrali. La demenza è spesso associata a disturbi della marcia e della continenza urinaria e, talvolta, a una sindrome pseudobulbare [23] . Sono stati segnalati alcuni casi di sindromi parkinsoniane le cui caratteristiche hanno portato erroneamente alla diagnosi di paralisi sopranucleare in una fase avanzata della malattia [76] .

Manifestazioni cliniche e segni associati rari Sebbene le piccole arterie di tutti gli organi siano la sede delle stesse anomalie delle arterie cerebrali, l’estrema rarità delle

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manifestazioni cliniche extracerebrali è una delle caratteristiche importanti della malattia. Sono state, tuttavia, riportate alcune osservazioni di neuropatie sensitivomotorie in famiglie italiane e cinesi colpite da Cadasil [30, 77] . Vari autori hanno rilevato la presenza di lesioni retiniche silenti, con una frequenza variabile tra il 40% e più del 90% [78–80] . Le lesioni più caratteristiche consistono in restringimenti del calibro arteriolare e in segni di incrocio [81, 82] , ma sono stati osservati anche noduli cotonosi e una perdita di fibre nervose [78] . Le anomalie dei vasi retinici sono probabilmente responsabili della debole riduzione del flusso sanguigno capillare retinico oggettivata da un flussometro attraverso “scanning laser Doppler” [83, 84] . Lesnik Oberstein et al. hanno riportato che, in un campione di 15 famiglie, un quarto dei 41 pazienti affetti da Cadasil presentava una storia clinica o un segno elettrocardiografico di infarto del miocardio [85] . Tuttavia, un altro studio caso-controllo condotto da Cumurciuc et al. non ha confermato questi risultati e non ha evidenziato aritmie o disturbi della conduzione [86] . Uno studio di diversi parametri di pressione sanguigna è stato realizzato da Rufa et al.; si trattava di un monitoraggio ambulatoriale della pressione sanguigna delle 24 ore in 14 pazienti affetti da Cadasil e in 15 pazienti controllo. Esso ha rivelato una pressione arteriosa media diurna inferiore a quella dei controlli, una riduzione inferiore delle cifre pressorie notturne rispetto ai soggetti sani e, globalmente, una riduzione della variabilità pressoria circadiana [87] . L’ecocardiografia è, di solito, normale, ma va notato che Angeli et al. hanno osservato, in una piccola serie di cinque pazienti, una prevalenza dell’80% di shunt destra/sinistra dovuti alla presenza di un forame ovale pervio, ma questi risultati sono difficili da interpretare perché tutti gli individui provenivano da una stessa famiglia [88] . In una serie di 23 pazienti, è stata ritrovata più tardi da un’altra equipe italiana una frequenza del 47% [89] . Il rapporto tra queste anomalie e la malattia di Cadasil rimane ancora incerto [89] . Altre malformazioni vascolari appaiono fortuite [90] .

 Percorso evolutivo della malattia (Fig. 1) Il profilo evolutivo classico della malattia è caratterizzato dalla comparsa di attacchi di emicrania con aura durante il terzo decennio, seguiti, una decina di anni più tardi, da uno o più eventi ischemici cerebrali e, dopo circa 20 anni di evoluzione, da una demenza frequentemente presente prima del decesso, che si verifica, generalmente, durante il sesto decennio [25, 27] . Il periodo evolutivo finale della malattia, di lunghezza variabile, è caratterizzato da una progressiva perdita di autonomia e dalla comparsa di disturbi della deambulazione. Perciò, in un ampio studio retrospettivo di 411 pazienti, Opherk et al. hanno stimato l’età media dell’incapacità di camminare senza aiuto pari a 59 anni per l’uomo e a 62 anni per la donna e quella alla quale sono allettati pari a 62 anni per l’uomo e a 66 anni per la donna [91] . Al momento del decesso, quasi il 90% dei pazienti era rappresentato da emi- o tetraplegici e circa l’80% da dementi. La stragrande maggioranza dei pazienti presentava una sindrome pseudobulbare e tre quarti di essi avevano una disartria, il più delle volte associata a una disfagia e, in più della metà dei casi, a una risata e a un pianto spasmodici. Circa l’80% dei pazienti era incontinente e oltre il 60% era allettato [91] . L’età del decesso è stata stimata da Ophrek et al. a 64,6 anni nell’uomo e a 70,7 anni nella donna. Oggi è probabilmente superiore a queste cifre. La maggior parte dei pazienti muore per complicanze polmonari, legate soprattutto a disturbi della deglutizione [28, 91] . Accanto allo schema di evoluzione classica, alcuni pazienti possono presentare delle forme a esordio clinico molto precoce o, al contrario, estremamente tardivo. Perciò, Okumura et al. hanno riportato la storia di un ragazzo di 13 anni che soffriva di attacchi di emicrania, disturbi cognitivi ed episodi depressivi, il cui imaging cerebrale con risonanza magnetica era suggestivo di Cadasil e il cui studio bioptico con immunoistochimica ha EMC - Neurologia

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Disturbi delle funzioni esecutive

Figura 1. Storia naturale e principali manifestazioni cliniche di Cadasil (secondo [27] ).

Demenza

Apatia

Disturbi dell’umore Deficit motori Eventi ischemici cerebrali Attacchi di emicrania con aura Ipersegnali T2 della sostanza bianca

10

20

30

40

50

60

70

80 Età

confermato la diagnosi, con la riserva, tuttavia, che il test genetico incompleto (perché limitato all’analisi dell’esone 4 e di una parte dell’esone 5) era negativo [92] . Sono state segnalate altre osservazioni eccezionali di attacchi di emicrania con aura che si verificano nell’adolescenza, associate ad anomalie incipienti della sostanza bianca [93, 94] . Viceversa, Mourad et al. hanno riportato, in alcuni pazienti, l’insorgenza dei primi sintomi di Cadasil dopo i 60 anni [95] . Infine, il profilo evolutivo della malattia può apparire spesso estremamente variabile tra i membri di una stessa famiglia [23, 91] .

 Imaging cerebrale La risonanza magnetica nucleare (RM) è essenziale per la diagnosi della malattia; la RM è molto più sensibile della TC cerebrale e permette di osservare lesioni di natura differente, leucoencefalopatia, lacune e microemorragie, che si verificano precocemente nel corso della malattia.

Imaging tramite risonanza magnetica (Figg. 2, 3) La RM è sempre anormale in un paziente sintomatico (senza tenere conto degli attacchi di emicrania con aura) [1, 15, 25, 28] . Le anomalie di segnale della RM possono essere rilevate anche durante la fase presintomatica della malattia e, in particolare, prima dei 20 anni. Esse appaiono incostanti fino ai 35 anni d’età. Tuttavia, dopo i 35 anni, tutti i soggetti portatori del gene mutato sembrano avere una RM anormale [1, 25] . Le tipiche lesioni osservate nei pazienti colpiti da Cadasil sono gli ipersegnali della sostanza bianca, gli infarti sottocorticali di piccola dimensione o lacunari, gli spazi dilatati perivascolari e i microsanguinamenti.

Lesioni della sostanza bianca Le sequenze ponderate in T2 mostrano delle lesioni iperintense più o meno diffuse all’interno della sostanza bianca, associate a segnali puntiformi iperintensi all’interno dei nuclei grigi, del talamo e del tronco encefalico [96, 97] . L’estensione dei segnali iperintensi aumenta con l’età [96] : nei soggetti di meno di 40 anni, le anomalie di segnale sono generalmente puntiformi o nodulari e di distribuzione simmetrica, predominanti nelle aree periventricolari e nei centri semiovali. Progressivamente, durante il corso della malattia, questi segnali iperintensi diventano confluenti, EMC - Neurologia

potendo estendersi all’intera sostanza bianca, comprese le fibre a “U” sottocorticali [96] . I punteggi di estensione delle lesioni basati su scale semiquantitative aumentano significativamente con l’età a livello della sostanza bianca, dei nuclei grigi e del tronco encefalico [96] . Le lesioni periventricolari occipitali e frontali sono costanti quando la RM è anormale. La frequenza delle alterazioni di segnale all’interno dei poli anteriori dei lobi temporali (oltre 2 pazienti su 3) ha un importante valore diagnostico a causa della loro specificità rispetto alle anomalie di segnale rilevate in altre affezioni arteriolari cerebrali [97–99] . Possono essere osservati degli ipersegnali nel corpo calloso [100] . I segnali iperintensi del tronco encefalico predominano nelle regioni centrali del ponte a livello dei territori irrorati da delle arterie perforanti; riguardano meno frequentemente il mesencefalo [101] . Tuttavia, il midollo spinale è, di solito, risparmiato. Chabriat et al. hanno proposto di utilizzare l’imaging di diffusione per valutare la gravità delle lesioni della sostanza bianca nel Cadasil a causa della bassa correlazione osservata con il convenzionale imaging T2. Il principio della tecnica si basa sulla quantificazione tramite la diagnostica per immagini dei movimenti browniani delle molecole d’acqua strettamente legata allo stato delle componenti strutturali dei tessuti (membrane, organelli, macromolecole) che costringono i movimenti molecolari. L’aumento della diffusione e la perdita di anisotropia all’interno della sostanza bianca patologica riflette un aumento della libertà delle molecole d’acqua, probabilmente legato alla perdita di una parte dei componenti abituali della sostanza bianca (astrociti, oligodendrociti, assoni e mielina), che sono sostituti dalla matrice extracellulare [102] . Possono essere rilevate anche delle alterazioni microstrutturali della sostanza bianca di aspetto “normale” sulle sequenze RM convenzionali. Con l’aiuto dell’imaging del tensore di diffusione, sono stati misurati in queste regioni un aumento intermedio della diffusione e una perdita di anisotropia [102] . Sono stati osservati anche dei cambiamenti metabolici significativi alla spettro-RM allo stesso livello [103] . I lavori di imaging del tensore di diffusione e con l’aiuto del transfert di magnetizzazione hanno rivelato anche che le anomalie nella sostanza bianca di aspetto “normale” sono correlate alle misure ottenute nelle regioni di segnale iperintenso T2 [68, 104] . Risultati simili sono stati riportati a livello del midollo spinale [105] o della sostanza grigia di aspetto “normale” [68] . Potrebbero essere in parte legati a fenomeni degenerativi secondari che si verificano a distanza dalle lesioni ischemiche. In aggiunta ai cambiamenti annuali del volume dei segnali iperintensi della materia bianca, la considerazione delle modifiche tissutali microstrutturali in maniera globale con l’aiuto di istogrammi di diffusività media permette di ottenere dei parametri

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A

Figura 2. Principali aspetti alla risonanza magnetica nucleare (RM) di Cadasil (secondo [16] ). RM che mostra sulle sequenze T1 (A) degli infarti lacunari a livello della protuberanza e dei nuclei grigi (talamo e nucleo lenticolare) in un paziente di 61 anni di età con una storia di eventi vascolari cerebrali, disturbi della marcia e un deficit delle funzioni esecutive associato a un disturbo mnesico. Sulle sequenze in Flair (fluid attenuated inversion recovery) (B), vengono rilevati dei piccoli infarti in presenza di ipersegnali diffusi e confluenti della sostanza bianca. Sulle sequenze in T2* (C), sono osservati dei microsanguinamenti sotto forma di iposegnali puntiformi nel talamo e nel tronco encefalico.

B

C

Figura 3. Aspetti specifici alla risonanza magnetica nucleare (RM) di Cadasil (secondo [27] ). RM in FLAIR (fluid attenutade inversion recovery) che mostra gli aspetti più specifici di Cadasil osservati in due terzi dei pazienti; sono individuate multiple lesioni in iposegnale alla giunzione cortico-sotto-corticale che corrispondono a degli spazi dilatati perivascolari associati a spiagge confluenti di ipersegnali nella sostanza bianca anteriore dei lobi temporali.

evolutivi precisi della malattia [106, 107] . Al contrario dei cambiamenti del volume dei segnali iperintensi della sostanza bianca, i parametri di diffusione appaiono correlati all’aggravamento clinico e potrebbero, quindi, essere utilizzati come marker intermedi all’interno dei saggi terapeutici [106] . Una delle difficoltà delle misurazioni riguarda la riproducibilità intercentro a causa delle variazioni importanti in rapporto con la sequenza utilizzata e/o con l’apparecchio interessato [108] . Il midollo spinale è preservato sul piano clinico ma uno studio di transfert di magnetizzazione suggerisce che esista al suo interno un danno dell’integrità tissutale la cui importanza sarebbe legata all’estensione delle lesioni cerebrali all’origine di una degenerazione walleriana progressiva [105] .

questi piccoli infarti profondi non è sferoidale od ovoidale e che più del 90% delle lesioni ha un volume inferiore al terzo di una sfera di 15 mm di diametro [109] . Il carico totale di queste lesioni appare fortemente correlato ai punteggi di severità clinica della malattia [96] . L’impatto di queste lesioni sulla gravità clinica della malattia sembra molto più elevato di quello delle lesioni della sostanza bianca cerebrale [110] . Le lacune sono, inoltre, associate anche allo sviluppo di un’atrofia cerebrale diffusa che si sviluppa nel corso dell’evoluzione e la comparsa di nuove lacune può essere responsabile di un’atrofia corticale localizzata [111] . Il loro numero sembra, inoltre, avere un grande valore predittivo a tre anni in termini di aggravamento clinico sia sul piano motorio che su quello cognitivo e potrebbero essere utilizzate per selezionare meglio i pazienti [36] .

Spazi dilatati perivascolari Numerosi ipersegnali in T1 possono corrispondere anche a spazi di Virchow-Robin dilatati che sono più frequenti che nei soggetti sani [86] . Il loro accumulo a volte può evocare, all’interno dei nuclei grigi, l’aspetto caratteristico di uno “stato crivellato”. Più spazi perivascolari dilatati possono essere osservati alla giunzione del nastro corticale e della sostanza bianca sottostante e corrispondono a un aspetto caratteristico della malattia, in particolare a livello dei poli temporali e delle capsule esterne in T1 o in FLAIR (fluid attenuated inversion recovery) ad alta risoluzione (meno di 2 mm). Hanno una disposizione lineare e sono associati a ipersegnali T2 della sostanza bianca legata alla spongiosi del parenchima cerebrale vicino [112] . Il numero di spazi dilatati perivascolari osservati all’imaging cerebrale è associato in maniera molto significativa all’estensione delle lesioni della sostanza bianca cerebrale nella malattia di Cadasil e non sembra essere correlato alla quantità di lacune o microsanguinamenti [113] .

Microsanguinamenti Lacune Nelle immagini pesate in T1, iposegnali puntiformi o più ampi tipici delle lacune di origine ischemica vengono ritrovati in circa i due terzi degli individui aventi segnali iperintensi della sostanza bianca [96] . Si osservano all’interno della sostanza bianca, dei nuclei grigi e del tronco encefalico. Lo studio tridimensionale della loro struttura e del loro volume mostra che un quinto di

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Dei microsanguinamenti sono messi in evidenza sulle immagini ponderate in “eco di gradiente” o T2* nel 25-69% dei casi [114–116] . In uno studio di 147 pazienti, Viswanathan et al. hanno valutato una frequenza del 35%. Essi hanno mostrato che la loro presenza era associata, in maniera indipendente, a livello di pressione arteriosa, all’emoglobina glicata e all’estensione degli ipersegnali della sostanza bianca. Hanno anche osservato che il numero di EMC - Neurologia

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microsanguinamenti era associato in maniera indipendente a uno status funzionale più severo. La distribuzione di questi microsanguinamenti sembra differire da quella degli infarti e degli ipersegnali della sostanza bianca. Si osservano in ordine di frequenza nel talamo, nel tronco cerebrale, nei nuclei grigi, nella corteccia, nella giunzione cortico-sotto-corticale temporale od occipitale e nel cervelletto [117] . Infine, sulla base di uno studio limitato a 20 pazienti, Choi et al. hanno suggerito che un elevato numero di microsanguinamenti potrebbe aumentare il rischio di emorragia cerebrale sintomatica nel corso della malattia [44] . Le lesioni corticali o cerebellari sono eccezionali. Lesioni ischemiche recenti e silenti possono, talvolta, essere rilevate sulle immagini ponderate in sequenza di diffusione [118] .

Arteriografia cerebrale convenzionale L’angiografia cerebrale è, di solito, normale nei pazienti affetti da Cadasil. In 14 pazienti, solo uno aveva una stenosi delle arterie di medio calibro in una vecchia serie [25] . L’angiografia può, tuttavia, essere all’origine di un peggioramento clinico. Dichgans e Petersen hanno, quindi, segnalato, tra 16 pazienti che hanno subito un’angiografia cerebrale, delle complicanze transitorie, reversibili o permanenti in 11 di loro (69%). I sintomi più frequenti consistevano in disturbi fasici, in deficit visivi o, ancora, in confusione. Erano noti anche dei deficit sensitivi e/o motori, come pure delle crisi epilettiche, delle cefalee, vomito e vertigini. Questo esame deve, quindi, essere evitato nei pazienti che hanno una possibile diagnosi di Cadasil [119] .

 Patologia

(Fig. 4)

Esame macroscopico L’esame macroscopico del cervello mostra un’atrofia cerebrale relativamente moderata e, solitamente, l’assenza o la presenza molto limitata di lesioni ateromasiche a livello del poligono di Willis [14, 120] . La materia bianca appare grigia, marrone o granulosa con numerose lesioni cistiche che possono confluire [120] . Sono stati rilevati alcuni infarti lacunari all’interno della sostanza bianca e dei nuclei grigi e numerose dilatazioni degli spazi di Virchow-Robin [120, 121] . All’interno del tronco encefalico, le lesioni predominano nettamente nel ponte.

Esame microscopico Tessuto cerebrale L’analisi al microscopio ottico rivela un pallore diffuso della mielina e una rarefazione della sostanza bianca emisferica che risparmia parzialmente le fibre a “U” [14, 120] . Predomina nelle regioni periventricolari e nei centri semiovali. Si notano anche, a livello dei piccoli infarti all’interno della sostanza bianca profonda e delle capsule interne ed esterne, una reazione macrofagica, una cavitazione o una gliosi [121] .

Studio alla microscopia ottica ed elettronica dei vasi sanguigni Alla microscopia ottica, si osserva un ispessimento della tonaca media delle arteriole dei vasi sanguigni cerebrali e leptomeningei, all’origine di una riduzione significativa del lume vascolare [14] ; le arterie perforanti, soprattutto, appaiono stenotiche [122] . Alcune caratteristiche sono simili a quelle descritte nell’arteriolosclerosi dell’ipertensione arteriosa [123] (ialinosi dell’avventizia e fibrosi, ipertrofia della tonaca media), ma la caratteristica anatomopatologica più specifica della malattia di Cadasil riguarda la presenza di depositi a grani all’interno della media che si estendono a livello dell’avventizia [14, 124–126] , visibili soprattutto alla microscopia elettronica. Questi depositi si colorano positivamente con PAS (periodic acid schiff), suggerendo la presenza di glicoproteine, mentre le colorazioni per l’elastina e la sostanza amiloide sono EMC - Neurologia

A

B

C

D

E

Figura 4. Aspetti patologici a livello cereberale nella malattia di Cadasil (secondo [27] ). Sezioni coronali dell’emisfero destro a livello del nucleo caudato (immagini del Professor Gray, Dipartimento di Patologia, Ospedale Lariboisière, Parigi, Francia). A. Sono osservate lacune sottocorticali multiple corrispondenti a spazi dilatati perivascolari alla giunzione cortico-sotto-corticale, a livello dei lobi temporali dell’insula. Altre lacune sono rilevate a livello dei centri semiovali. B, C. Sezioni macroscopiche dello striato e del talamo (B) che mostrano l’aspetto caratteristico di uno stato criblato con, alla microscopia (ematosilina-eosina [×40]) (C), la conferma di un accumulo degli spazi perivascolari dilatati. D. Sezione coronale dell’emisfero destro a livello del pulvinar (fissazione di Kluver e Barrera e marcatura al luxol cresil violetto) che mostra una perdita mielinica a livello del centro semiovale e delle piccole lacune nella sostanza bianca. Occorre notare la preservazione relativa della corteccia da parte delle lesioni ischemiche. E. Apoptosi neuronale a livello dello strato 3 duro corteccia occipitale (tecnica di terminal uridine nick and labeling [TUNEL]). Molti neuroni sono marcati positivamente e colorati; alcuni hanno un nucleo picnotico.

negative [120, 127] . L’immunoistochimica non è a favore di depositi di immunoglobuline. A volte, le cellule muscolari lisce non sono individuabili e sono sostituite da singole fibre di collagene [123, 128] . I lavori recenti indicano che questi depositi ritrovati nel modello animale della malattia sono in rapporto con l’accumulo della parte extracellulare della proteina Notch3 a contatto con le cellule muscolari lisce arteriolari e con i periciti a livello dei capillari e risultano dall’aggregazione di altre proteine della matrice extracellulare nella parete vascolare (vitronectina, TIMP3) [129–132] . Si possono ritrovare, talvolta, degli infiltrati infiammatori perivascolari o una necrosi fibrinoide a eosinofili associati a queste anomalie [133] . Alla microscopia elettronica è, talvolta, osservata una degenerazione delle cellule muscolari lisce vascolari; queste cellule appaiono gonfie e alcune possono avere più nuclei. I depositi situati nella media contengono un materiale granulare osmiofilo (granular osmiophilic material, GOM), denso agli elettroni [14, 134] , di una dimensione da 10 a 15 nm di diametro, situato vicino alla membrana delle cellule muscolari lisce. Si può anche trovare questo materiale nei capillari privi di cellule muscolari lisce [133, 135] . Questo materiale granulare osmiofilo caratteristico della malattia è presente anche in altri organi [120, 127, 136] (milza, fegato, reni, muscolo e pelle), in particolare a livello della pelle, cosa che permette di confermare la diagnosi tramite biopsia cutanea [28, 127, 137] , sebbene la sensibilità di questo metodo sia limitata [99] . L’uso di anticorpi anti-Notch3 rappresenta un’altra alternativa diagnostica dopo una biopsia cutanea mostrando un anormale accumulo della proteina Notch3 a livello della parete vascolare con grandi sensibilità (96%) e specificità (100%) per quanto la biopsia sia di buona qualità e comporti piccoli vasi sanguigni in numero sufficiente [138] . A livello muscolare, durante le biopsie sono state riportate altre anomalie istologiche. Perciò, è stata riportata una lipidosi senza lesioni mitocondriali in certi membri della prima famiglia francese [15] . Inclusioni paracristalline mitocondriali sono state

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34 EGFR

 Diagnosi

LNR HD

Indicazione del test genetico TM

ANKR

PEST

A Wild-type EGFR

6 cisteine 7 cisteine

Mutazione EGFR 1, 3 o 5 cisteine

B Figura 5. Rappresentazione schematica del recettore Notch3 e delle mutazioni responsabili della malattia (schema A. Joutel, INSERM U1161, Facoltà di Medicina di Parigi VII-Villemin, Parigi) (secondo [27] ). A. Schema del recettore Notch3 con i suoi vari domini. I domini epidermal growth factor-like repeats (EGFR) 10-11 a livello dei quali si fissa il ligando sono colorati di rosso. LNR: Lin12 repeats; HD: dominio di eterodimerizzazione; TM: transmembrane domain; ANKR: ankyrin repeats; PEST: prolina, acido glutammico, serina, treonina. B. Schema che mostra un dominio EGFR normale con i suoi sei residui di cisteina (verde) e la mutazione responsabile di un numero dispari di residui di cisteina.

individuate in tre fratelli e sorelle di una famiglia italiana [139] . Una disfunzione mitocondriale silenziosa [140] potrebbe essere associata a queste anomalie. Tuttavia, la messa in evidenza di una mutazione dell’acido desossiribonucleico mitocondriale in un solo paziente che presenta una miopatia con “ragged red fibers” tipiche è probabilmente fortuita [141] .

 Genetica

(Fig. 5)

Lo studio della prima grande famiglia francese aveva permesso di confermare il carattere autosomico dominante della malattia e di localizzare il gene Notch3 [2] della malattia a livello del cromosoma 19 [1] . Accanto alle classiche forme familiari della malattia, merita di essere annotata l’esistenza di neomutazioni [142, 143] che giustifica che la diagnosi di Cadasil sia considerata in un paziente che ha un quadro clinicoradiologico suggestivo, anche in assenza di storia familiare. La frequenza di queste forme sporadiche rimane indeterminata. Il gene Notch3 comprende 33 esoni e codifica per una proteina di 2321 aminoacidi. Questa proteina è espressa a livello della membrana plasmatica delle cellule muscolari lisce vascolari sotto forma di un eterodimero costituito da una porzione extracellulare coinvolta nel legame con i ligandi e da una porzione intracellulare legata alla membrana plasmatica. La porzione extracellulare contiene 34 motivi ripetuti tipo epidermal growth factor (EGF), ciascuno contenente sei cisteine. A oggi, sono state riportate più di 100 mutazioni responsabili di Cadasil. Queste sono, in maniera invariabile, sempre situate all’interno di esoni che codificano i domini EGF (esoni 2-24). Tutte queste mutazioni provocano la perdita o il guadagno di un residuo di cisteina in un dominio EGF e, quindi, un numero dispari di residui di cisteina. Le mutazioni all’interno dell’esone 4 sono le più frequenti [144, 145] , ma la distribuzione delle mutazioni all’interno dei differenti esoni varia in funzione delle popolazioni [146] . Circa il 95% delle mutazioni è di tipo missense, ma esistono anche delle rare delezioni così come mutazioni dei siti di splice; tutte queste mutazioni, qualunque sia la loro natura, portano a un numero impari di cisteine all’interno di una delle sequenze EGF [142, 146, 147] . Nella maggior parte dei casi, le mutazioni eterozigoti sono ereditate da un paziente portatore egli stesso della mutazione. Tuttavia, sono stati descritti alcuni casi di mutazioni de novo [142, 143] e sono stati riportati casi eccezionali di pazienti omozigoti per una mutazione [148] .

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La diagnosi definitiva di Cadasil si basa sul test molecolare che mette in evidenza una mutazione caratteristica all’interno del gene Notch3. La questione dell’indicazione di questo test genetico nella pratica clinica è tanto più difficile se si tratta di un’affezione molto grave ma di evoluzione molto variabille e per la quale non esiste, al giorno d’oggi, alcun trattamento preventivo. La diagnosi deve essere presa in considerazione in pazienti di mezza età con una storia personale e familiare di attacchi di emicrania con aura, di eventi ischemici cerebrali, di demenza e/o di disturbi dell’umore e la cui RM rivela delle lesioni simmetriche e periventricolari della sostanza bianca in T2. La presenza di alterazioni di segnale alla RM che colpiscono la materia bianca sottocorticale della porzione anteriore dei lobi temporali e/o le capsule esterne rendono ancora più plausibile la diagnosi [28, 98–100, 116, 149, 150] . Una volta scartate le malattie note dei piccoli vasi, il test molecolare viene solitamente proposto perché permette di evitare gli errori diagnostici e di gestire meglio il paziente ed eventualmente la sua famiglia. La situazione è più delicata per dei pazienti che hanno avuto solo degli attacchi di emicrania con aura, che abbiamo visto poter precedere di 20 anni l’insorgenza dei primi infarti cerebrali. A causa della frequenza dell’emicrania nella popolazione generale e della scarsità della malattia di Cadasil, la diagnosi della malattia non deve essere sistematicamente evocata. Questa è giustificata solo se è stata eseguita una RM per via di una presentazione atipica e quando questo esame mostra inspiegate anomalie evidenti ed estese della sostanza bianca. Nel 2007, il sequenziamento dei 23 esoni che codificano i domini EGF del gene Notch3 è considerato il gold standard della diagnosi di Cadasil. La sensibilità di questo test è vicina al 100%. La sua specificità, quando porta alla messa in evidenza di un numero dispari di cisteine in una delle sequenze EGF, è del 100% [144, 151] . Nel 95% dei pazienti, uno screening limitato a 12 dei 23 esoni che codificano i domini EGF permette di identificare la mutazione. Questi fattori hanno portato alcuni laboratori a proporre uno screening in due fasi.

Biopsia cutanea Lo studio al microscopio elettronico di una biopsia cutanea permette di confermare la diagnosi di Cadasil quando si osservano depositi granulari caratteristici della malattia a livello della parete vascolare [14, 28, 127, 137] . La sensibilità di questo test è, purtroppo, incompleta e dipende dal ricercatore [99] . Lo studio immunoistochimico di una biopsia cutanea con un anticorpo specifico anti-Notch3 permette di confermare la diagnosi mettendo in evidenza un accumulo della proteina Notch4 a livello della parete vascolare [138] . Lo sviluppo di tecniche di sequenziamento ha, oggi, soppiantato lo studio della biopsia cutanea che non è più attualmente realizzata se non in caso di negatività del sequenziamento dei 23 esoni del gene e in circostanze particolari. Esistono, infatti, dei casi eccezionali dove il sequenziamento può rivelarsi negativo a causa di certe limitazioni tecniche, mentre il paziente è effettivamente portatore di una mutazione. La biopsia cutanea può, quindi, costituire un esame essenziale.

Aspetti etici La disponibilità di mezzi tecnici diagnostici utilizzabili in individui asintomatici imparentati con un soggetto portatore della mutazione pone un problema etico simile a quello incontrato in altre affezioni familiari severe, a esordio tardivo e per le quali non esiste un trattamento, come la malattia di Huntington. È essenziale che la consulenza genetica di questi soggetti sia fatta attraverso una consultazione multidisciplinare, con almeno un neurologo, un genetista e uno psicologo. È stata messa a punto EMC - Neurologia

Cadasil  I – 17-046-B-12

dal centro di riferimento CERVCO della malattia una procedura di gestione.

 Diagnosi differenziale Sono spesso sospettate varie malattie della sostanza bianca, in particolare nei pazienti con malattia incipiente. La sclerosi multipla è spesso messa in causa in alcuni pazienti all’inizio della malattia [152] . Clinicamente, non vi è alcun danno clinico del nervo o del midollo spinale nella malattia di Cadasil. Per quanto riguarda la diagnostica per immagini, bisogna notare, invece, l’assenza di lesioni ischemiche all’interno dei nuclei grigi in corso di sclerosi multipla. Tuttavia, la presenza di una pleiocitosi e la presenza di bande oligoclonali alla puntura lombare non sono segni discriminanti perché possono essere osservate in entrambe le affezioni [37] . La malattia Cadasil deve essere frequentemente distinta da una microangiopatia sporadica principalmente legata all’ipertensione, al diabete e all’età, variabile anche sul piano clinico e la cui fase finale era precedentemente denominata “malattia di Binswanger”. La malattia di Binswanger è una leucoencefalopatia legata all’ipertensione arteriosa, caratterizzata dalla comparsa di infarti lacunari, di disturbi della marcia e/o di disturbi cognitivi soprattutto di tipo disecutivo e, a un ultimo stadio, da una sindrome pseudobulbare e da una demenza. Il quadro alla RM rivela un danno diffuso della sostanza bianca, dei piccoli infarti sottocorticali, delle microemorragie ed eventualmente degli infarti territoriali legati all’aterosclerosi delle grosse arterie frequentemente associata nei soggetti ipertesi. Il quadro clinico e radiologico è, dunque, molto simile alla malattia di Cadasil ma se ne differenzia per la presenza di un’ipertensione spesso severa, per l’assenza di attacchi di emicrania con aura, per l’assenza di una storia familiare e per una diversa ripartizione dei segnali iperintensi della sostanza bianca che risparmia i poli temporali. L’angiopatia amiloide, invece, è caratterizzata dalla compromissione delle arterie, delle arteriole, dei capillari e delle venule corticali e leptomeningee e risparmia, il più delle volte, la sostanza bianca e i nuclei grigi. Clinicamente, si manifesta con degli ematomi cerebrali corticali recidivanti e, spesso, con un declino cognitivo che comprende dei segni di danno corticale. La maggioranza dei casi si presenta sotto una forma sporadica ma viene, talvolta, ritrovata un’ereditarietà autosomica dominante e diversi geni possono, quindi, essere incriminati. La RM può rivelare una leucoencefalopatia e delle microemorragie di localizzazione corticale o cortico-sotto-corticale soprattutto posteriore. L’encefalomiopatia MELAS (miopathy, encefalopathy, lactic acidosis and stroke-like syndrome) legata a una mitocondriopatia è raramente responsabile di una malattia delle piccole arterie all’origine delle lesioni ischemiche cortico-sotto-corticali. Le lesioni si verificano soprattutto in caso di stress metabolico. Sono, il più delle volte, parieto-occipitali e non corrispondono sempre a un’area vascolare. Sono spesso osservati anomalie di diffusione suggestive di disturbi funzionali della barriera ematoencefalica e un edema vasogenico. Il quadro clinico può comprendere soprattutto altri segni che evocano un’affezione mitocondriale come una sordità grave, delle crisi epilettiche comiziali, diabete, debolezza muscolare o una degenerazione retinica. La diagnosi alla ricerca delle mutazioni caratteristiche a livello del RNAm (acido ribonucleico transfert messaggero) permette di confermare la diagnosi, che è spesso evocata dopo test biochimici che mostrano un’acidosi lattica e una biopsia muscolare che rivela delle “ragged red fibers”. Un’altra malattia delle piccole arterie chiamata Carasil (cerebral autosmonal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) è stata riportata solamente all’interno di famiglie giapponesi. Le lesioni cerebrali sono simili a quelle osservate nel morbo di Cadasil ma i pazienti che soffrono di Carasil hanno anche dei segni clinici particolari come alopecia e anomalie scheletriche. La loro malattia trasmessa con modalità autosomica recessiva è dovuta a mutazioni del gene HTRA1, una serina proteasi, che porta a una perdita dell’inibizione di segnali intracellulari sotto l’influenza di proteine della famiglia TGF-beta [153–155] . EMC - Neurologia

Diverse anomalie del gene HTRA1 allo stato eterozigote sono state ritrovate in altre forme autosomiche dominanti delle piccole arterie cerebrali che possono verificarsi nei soggetti anziani [156] . I contorni di queste affezioni non sono ancora precisati. Sono state riportate diverse lesioni delle piccole arterie cerebrali e retiniche; queste possono essere sporadiche, sindrome di Susac anche chiamata Sicret (small infarction of cochlear, retinal and encephalic tissue) [157] , o ereditarie, vasculopatia cerebroretinica, HERNS (hereditary endotheliopathy with retinopathy, nephropathy and stroke) [158] , retinopatia vascolare ereditaria e sindrome che associa emiparesi infantile, tortuosità arteriolari retiniche e leucoencefalopatia legata a una mutazione del gene COL4A1 [159, 160] . L’esistenza di queste affezioni giustifica che sia considerata la realizzazione di uno studio dei vasi retinici nella valutazione di un’affezione delle piccole arterie cerebrali la cui eziologia è sconosciuta. Infine, sono state recentemente riportate altre malattie delle piccole arterie cerebrali a trasmissione autosomica dominante responsabili di infarto sottocorticale e di leucoencefalopatia non collegate a una mutazione di Notch3, i cui geni sono in corso di identificazione [3] .

 Aspetti fisiopatologici e terapeutici Il ruolo del gene Notch3 all’interno della cellula muscolare liscia vascolare normale resta non perfettamente chiarito: l’espressione della proteina Notch3 potrebbe essere particolarmente importante nel mantenimento della cellula a uno stato specifico di differenziazione [161] . Alcuni autori suggeriscono che il gene Notch3 potrebbe anche prevenire l’apoptosi delle cellule muscolari lisce vascolari [162] . È l’accumulo della porzione extracellulare del recettore Notch3 a contatto con le cellule muscolari lisce vascolari che sembra essere all’origine dello sviluppo della malattia a livello del microcircolo cerebrale [131, 163, 164] . Questo accumulo potrebbe essere correlato con un difetto di clearance della proteina. Joutel et al. hanno dimostrato che questo accumulo corrisponde esattamente alla comparsa di depositi granulari nella parete vascolare e che è associato a una cosegregazione di proteine della matrice extracellulare della parete vascolare come la vitronectina e la proteina TIMP3 a contatto con le cellule muscolari lisce e i periciti in un modello animale della malattia [129, 130, 164, 165] . Sono stati riportati cambiamenti funzionali in relazione con l’accumulo di proteine come la vitronectina o la proteina TIMP3 [130, 131, 165] . Questo accumulo potrebbe, infine, portare ad alterazioni funzionali di canali del potassio coinvolti nel tono miogenico e nella risposta vasodilatatrice interessata precocemente nel modello preclinico [166] . La modifica dell’espressione di queste proteine permette di correggere certe alterazioni funzionali microvascolari [165] . Numerosi lavori alla scintigrafia cerebrale [167] , alla tomografia a emissione di positroni [22, 168] e alla RM di perfusione o in contrasto di fase [169, 170] hanno permesso di confermare una riduzione significativa del flusso e del volume sanguigno cerebrale, principalmente all’interno della sostanza bianca, che si verifica precocemente nel corso dell’evoluzione della malattia. Una riduzione della reattività cerebrovascolare, caratterizzata da una riduzione della riserva emodinamica con una diminuzione della risposta vasodilatatrice all’acetazolamide, è stata messa in evidenza anche alla RM [169] e al Doppler transcranico [171] . Questi risultati sono stati confermati nei modelli murini che hanno permesso di mostrare un’elevazione dei limiti dell’autoregolazione e un aumento delle resistenze arteriose [172] e dei cambiamenti del tono miogenico e dell’accoppiamento neurovascolare [166, 173] . Variazioni morfologiche dei microvasi potrebbero essere coinvolte (stenosi delle arterie perforanti) più tardivamente nella riduzione della perfusione cerebrale; tuttavia, modifiche emodinamiche sono state individuate prima ancora delle modifiche morfologiche della parete vascolare nei modelli genetici della malattia [172] . Alcuni cambiamenti della reattività vascolare possono essere in relazione anche con un’alterazione della

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meccanotrasduzione [174] . I vasi sanguigni sarebbero, quindi, abnormemente rigidi e la loro normale capacità di dilatarsi in funzione delle variazioni di pressione sarebbe colpita precocemente. Questi cambiamenti funzionali possono essere osservati nei pazienti a livello della circolazione periferica [175] . A livello tissutale, l’importanza delle lesioni degenerative secondarie che si verificano nel corso dell’instaurazione delle lesioni ischemiche focali è stata illustrata nella diagnostica per immagini cerebrale. Molko et al. hanno dimostrato, con l’aiuto del tensore di diffusione, la presenza precoce all’interno del talamo di modifiche microstrutturali precoci in parte secondarie alla degenerazione del circuito talamocorticale e che si sviluppano con la comparsa delle lesioni ischemiche della sostanza bianca [67] . Viswanathan et al. hanno peraltro riportato un’apoptosi neuronale corticale nella malattia Cadasil la cui gravità sarebbe legata alla gravità delle lesioni nella sostanza bianca sottocorticale. Questa apoptosi corticale potrebbe essere associata all’atrofia cerebrale strettamente legata alla gravità della malattia [176] . L’accumulo delle lesioni distruttive del tessuto cerebrale e delle lacune contribuisce in gran parte al peggioramento dell’atrofia cerebrale e corticale diffusa, spiegando la gravità clinica della malattia [70–72, 111, 177] . Data l’eterogeneità clinica e la variabilità evolutiva della malattia, Peters et al. hanno stimato che bisognerebbe seguire per due anni poco più di 600 pazienti per dimostrare l’effetto benefico di un trattamento preventivo che permette di ridurre del 40% l’incidenza degli eventi ischemici cerebrali durante la malattia [17] . Per questo motivo, l’uso dell’imaging cerebrale potrebbe essere essenziale per ridurre il numero di pazienti, permettendo di testare l’efficacia delle nuove terapie preventive [106, 178] . Potrebbero essere utilizzati dei criteri combinati di valutazione sia clinici che alla RM per selezionare meglio i pazienti a rischio di aggravamento in un periodo ridotto e/o per valutare un più basso numero di pazienti [36] . A causa del verificarsi di infarti cerebrali, vari autori propongono l’aspirina nella prevenzione secondaria, ma il beneficio di questo trattamento non è stato dimostrato. La potenziale comparsa di emorragie intracraniche, anche rare [14, 41, 42, 44] , porta a non raccomandare l’uso a lungo termine degli anticoagulanti. Per trattare gli attacchi di emicrania con aura, i vasocostrittori non sono raccomandati, in maniera generale, a causa del rischio teorico di riduzione del flusso ematico cerebrale in pazienti con un’oligoemia corticale [22] . Anche la barriera ematoencefalica potrebbe essere compromessa in virtù delle lesioni parietali vascolari [179, 180] . Gli antinfiammatori non steroidei e gli antidolorifici devono, quindi, essere raccomandati come trattamenti di prima linea degli attacchi di emicrania. L’acetazolamide, che aumenta significativamente il flusso sanguigno cerebrale dei pazienti che soffrono di Cadasil [169] , è stata proposta come trattamento di mantenimento potenziale degli attacchi di emicrania con aura a causa della sua efficacia segnalata in alcuni pazienti [181, 182] . Merita anche di essere discussa l’importanza degli inibitori delle colinesterasi perché sembrano efficaci nei pazienti affetti da demenza vascolare sporadica [183] . Mesulan et al. hanno riferito una denervazione colinergica corticale all’autopsia di un paziente colpito da Cadasil deceduto a 36 anni [184] . Un trial terapeutico controllato condotto in pazienti che avevano dei disturbi delle funzioni esecutive o una demenza leggera o moderata non ha mostrato notevoli benefici sull’insieme dei soggetti, ma ha rivelato un miglioramento significativo delle funzioni esecutive senza un evidente impatto sull’attività quotidiana [185] . Per questa ragione, questo trattamento può essere proposto caso per caso, quando il disagio appare invalidante e legato soprattutto all’alterazione delle capacità attentive o esecutive. Tutti i trattamenti antipertensivi (neurolettici, antipertensivi) dovrebbero essere impiegati con prudenza a causa del rischio di ipoperfusione cerebrale. Le tecniche di rieducazione sono molto utili, soprattutto quando si crea un nuovo evento ischemico. Il recupero diminuisce dopo diversi anni di evoluzione. Il supporto psicologico è di cruciale importanza, per la famiglia e per il paziente. Non si limita a gestire le conseguenze psicologiche legate al deficit neurologico ma deve anche tenere conto delle conseguenze familiari di una malattia ereditaria.

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Per saperne di più Centre de référence des maladies vasculaires rares, du cerveau et de l’œil : www.cervco.fr.

H. Chabriat ([email protected]). M.-G. Bousser. Centre de référence pour les maladies rares des vaisseaux du cerveau et de l’œil (CERVCO), DHU NeuroVasc, Inserm U1161, Département de neurologie, Hôpital Lariboisière, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France. Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Chabriat H, Bousser MG. Cadasil. EMC - Neurologia 2017;17(3):1-14 [Articolo I – 17-046-B-12].

Disponibile su www.em-consulte.com/it Algoritmi decisionali

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