- Email: [email protected]
Cambiando el paradigma: valsartán-inhibidor de la neprilisina, nuevo fármaco dual para la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca
Hipertens Riesgo Vasc. 2015;32(1):1---5
www.elsevier.es/hipertension
EDITORIAL
Cambiando el paradigma: valsartán-inhibidor de la neprilisina, nuevo fármaco dual para la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca Changing the paradigm: valsartan-inhibitor of neprilysin, a new dual-acting drug for arterial hypertension and heart failure E. Galve ∗ , G. Casas-Masnou y D. García-Dorado Servicio de Cardiología, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, Espa˜ na Disponible en Internet el 15 de diciembre de 2014
Introducción El tratamiento médico de la hipertensión arterial (HTA) y de la insuficiencia cardíaca (IC) discurre por caminos paralelos puesto que comparten buena parte de los fármacos, desde diuréticos a vasodilatadores, pasando por bloqueadores beta y otros, y buena parte de esta comunión se basa en los efectos neurohormonales de las fármacos. Pero este discurrir llevaba muchos a˜ nos detenido tras el fracaso de muchas de las innovaciones que la investigación había perge˜ nado (la eplerenona se aprobó en 2003 y la ivabradina, aprobada en Europa en 2012 para la IC, aún no tiene aprobación de la FDA). La irrupción del nuevo fármaco LCZ696, que aún parece muy preliminar, puesto que, por no tener, aún no posee ni tan solo nombre genérico, abre una perspectiva nueva y de notable interés. LCZ696 es un fármaco dual en el sentido de que tiene 2 propiedades, ambas en el ámbito neurohormonal: bloquea el sistema renina-angiotensina por un lado y, a la vez, limita la degradación de los péptidos natriuréticos (PN) (fig. 1). Estos péptidos constituyen las únicas neurohormonas de perfil favorable en la IC, puesto que tienen efectos diuréticos y vasodilatadores. El fármaco tiene un precedente histórico, el omapatrilato, que hubo de retirarse antes de su lanzamiento pues inducía un exceso de angioedema1 .
∗
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (E. Galve).
Los resultados recientemente publicados del PARADIGM en IC suponen un auténtico revulsivo, sin duda prometedor. Aunque tendremos que esperar para disponer de él en el mercado, y hay mucha investigación en marcha para perfilar su eficacia en los diversos campos de la medicina cardiovascular, este documento ofrece una visión actualizada del presente y de lo que puede ser el futuro del fármaco.
ARNi: un nuevo concepto de tratamiento Los PN constituyen un sistema neurohormonal con potente actividad natriurética, vasodilatadora, antiproliferativa y antihipertrófica, así como con una importante actividad inhibitoria del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y del sistema nervioso simpático. Estos péptidos, que son secretados en respuesta a la sobrecarga de volumen y tensión, tienen además un papel clave en la fisiopatología y pronóstico de múltiples enfermedades cardiovasculares. Un componente básico en este sistema es la neprilisina, una endopeptidasa que constituye el principal mecanismo de su degradación enzimática, hidrolizando también la angiotensina 2 (Ang-II). Ante la creciente evidencia científica del efecto favorable de los PN, la investigación se ha orientado en aumentar sus niveles, lo que puede lograrse administrando PN exógenos, o inhibidores de la neprilisina que impiden su degradación. Los resultados con PN exógenos han resultado hasta ahora decepcionantes. Notablemente conocido es el caso de la nesiritida (forma recombinante del péptido
http://dx.doi.org/10.1016/j.hipert.2014.11.001 1889-1837/© 2014 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
2
E. Galve et al
LCZ696
Angiotensinogeno Renina Ang-I P
NE
ECA
Valsartan
Sacubitril
ECA2 Ang-(1-7)
ANP / BNP Ang-II NE P
AT7R
AT2R
NO
Acciones biológicas
AT1R
P
NE
LBQ657 Hidrólisis
PKC
Acciones biológicas
Hidrólisis
GC-A
GMPc
Acciones biológicas
Figura 1 Esquema de actuación de LCZ696 sobre el sistema renina-angiotensina y sobre la degradación de los péptidos natriuréticos. Ang-(1-7): angiotensina-(1-7); Ang-I: angiotensina-I; Ang-II: angiotensina-II; ANP: péptido natriurético auricular; AT1R: receptor tipo 1 de angiotensina; AT2R: receptor tipo 2 de angiotensina; AT7R: receptor tipo 7 de angiotensina; BNP: péptido natriurético cerebral; ECA: enzima convertidora de angiotensina; ECA2: enzima convertidora de angiotensina tipo 2; GC-A: receptor guanilil ciclasa tipo A; GMPc: monofosfato de guanosina cíclico; NEP: neprilisina; NO: óxido nítrico; PKC: proteína cinasa C.
natriurético cerebral [BNP]), aprobada para su uso por la FDA en 2001, que ha demostrado un aumento en la mortalidad a corto plazo en un metaanálisis de pacientes con IC aguda descompensada2 . Consecuentemente, la investigación se ha centrado en los inhibidores de la neprilisina (NEPi). El primer fármaco fue candoxatril, que aumentaba los niveles de péptido natriurético auricular (ANP) y disminuía la aldosterona, pero aumentaba la Ang-II, explicando el efecto neutro del fármaco sobre la presión arterial (PA)3 . Para contrarrestar el aumento de Ang-II, se desarrolló un nuevo grupo de fármacos inhibidores duales de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y neprilisina. Omapatrilato, el fármaco de este grupo más estudiado, demostró una interesante disminución de la PA sistólica (PAS) respecto a enalapril, aumentando sin embargo, como ya se ha comentado, la incidencia de angioedema1 , posiblemente por un aumento de bradiquininas debido a la inhibición simultánea de varias enzimas que participan en su degradación (ECA, aminopeptidasa-P y, en menor medida, neprilisina)4 . Los antagonistas de los receptores de Ang-II (ARAII) poseen menor interferencia con el metabolismo de las bradiquininas, disminuyendo el riesgo de angioedema. Basándose en este hecho, se ha desarrollado un nuevo grupo de fármacos, los inhibidores duales de los receptores de angiotensina y neprilisina, que combinan los efectos beneficiosos de ambos sistemas neurohormonales y menor riesgo de angioedema. LCZ696 es el primer fármaco de este grupo y se denomina dual porque contiene 2 fármacos: el valsartán clásico, por un lado, y sacubitril, por otro; este último es un profármaco que se activa rápidamente a LBQ657, inhibidor altamente selectivo de neprilisina. Esta combinación recibe la denominación de ARNi (por sus siglas en inglés de inhibidor del
receptor de la angiotensina, por un lado, y de la neprilisina por otro, pues los 2 efectos son obtenidos por las 2 moléculas por separado). La exposición sistémica de LCZ696 200 y 400 mg cumple criterios de bioequivalencia con valsartán 160 y 320 mg respectivamente. LCZ696 se puede administrar una vez al día5 . En estudios preclínicos, LCZ696 provoca un descenso mantenido dosis-dependiente de la PA y un aumento significativo dosis-dependiente de renina, PRA y Ang-II, así como un aumento de ANP y GMPc, respecto a placebo5 . Notoriamente, el aumento de Ang-II producido tanto por ARA-II como por NEPi, junto al bloqueo de los receptores AT1, podría tener un efecto beneficioso cardiovascular adicional a través de la estimulación de receptores AT2, y del aumento en la producción de Ang-(1-7)6 . LCZ696 es un fármaco seguro y bien tolerado, sin reportes en estudios preclínicos de efectos adversos severos ni interrupción del tratamiento, del que destacan la baja incidencia de angioedema y la ausencia de alteraciones analíticas clínicamente significativas5 .
¿Qué sabemos del fármaco como antihipertensivo? El efecto antihipertensivo de los ARAII está relacionado con la cantidad total de sodio corporal, por lo que se puede potenciar dicho efecto disminuyendo el sodio, clásicamente con diuréticos. La inhibición de la neprilisina tiene un efecto natriurético, por lo que se supone que un ARNi ha de tener un efecto hipotensor combinado adicional. Ruilope et al. realizaron un estudio comparando la eficacia hipotensora de dosis equivalentes de LCZ696 y valsartán7 . LCZ696 produjo una disminución en PA
Valsartán-inhibidor de la neprilisina en hipertensión e insuficiencia cardíaca significativamente superior a valsartán. La disminución en la PAS media fue de −4,20 mmHg (IC 95%: [−5,94]-[−2,46]; p < 0,001), mientras que en la PA diastólica (PAD) media fue de −2,17 mmHg (IC 95%; [−3,28]-[−1,06]; p < 0,001). Estos hallazgos indican un efecto complementario adicional de la inhibición dual por ARNi respecto la propia de un ARAII, diferencia atribuible al componente NEPi. La eficacia de LCZ696 como hipotensor también ha sido demostrada en población asiática8 , un grupo con elevado consumo de sal en la dieta y consecuentemente menor eficacia de los inhibidores del SRAA. LCZ696 400 mg demostró una disminución en PA de −15,38/−8,76 mmHg respecto a placebo (p < 0,0001 para ambas variables), resultado que demuestra el beneficio de la inhibición concomitante de NEP en pacientes poco respondedores a inhibidores del SRAA. Notoriamente, la reducción en PA por LCZ696 fue mayor en pacientes asiáticos que en occidentales. En una cohorte de pacientes con IC con fracción de eyección conservada, LCZ696 produjo una reducción mayor de PA respecto a valsartán, siendo la diferencia significativa para la PAS (−6,4/−2,8 mmHg respecto a valsartán; p = 0,001 para PAS y p = 0,09 para PAD)9 . En pacientes con IC con función sistólica deprimida, LCZ696 disminuyó significativamente la PAS a los 8 meses respecto a valsartán (−3,2 ± 0,4 mmHg; p < 0,001)10 . LCZ696 produce un efecto más acentuado sobre PAS que sobre PAD. La diferencia en PAD media ambulatoria resulta no significativa respecto a valsartán para todas las dosis estudiadas de LCZ696. Para PAS media ambulatoria, la diferencia resulta de −5,14 mmHg (p < 0,0001) para LCZ696 400 mg respecto a valsartán 320 mg. Consecuentemente, LCZ696 produce un efecto mayor sobre la presión de pulso con una disminución de 3,95 mmHg (IC 95%: [−6,28]-[−1,62]; p = 0,0009) para LCZ696 400 mg respecto a valsartán 320 mg7 . La presión de pulso se discute si es un factor de riesgo cardiovascular independiente. LCZ696 produce una mayor tasa de respuesta a tratamiento hipotensor respecto a valsartán, siendo la dosis de LCZ696 400 mg diarios la más efectiva y con máxima tasa de control de PA. El efecto hipotensor de LCZ696 se inicia en una semana, es progresivo y desaparece en un 90% a la semana de su suspensión, sin efecto rebote7 . Por otra parte, sacubitril produce una reducción significativamente superior al placebo de la PA (−4,20/−2,99 mmHg para sacubitril 200 mg) demostrando un efecto hipotensor intrínseco, aunque discreto, independiente de su combinación con ARAII7 . Candoxatril (el primer inhibidor de la neprilisina) no había demostrado cambios significativos en PA3 . Desde el punto de vista de biomarcadores, y en concordancia con su mecanismo de acción, LCZ696 y sacubitril aumentan significativamente los niveles de ANP y GMPc respecto al placebo, con un aumento de renina similar para LCZ696 y valsartán, indicando similar bloqueo del receptor AT17 . En los estudios clínicos de HTA, LCZ696 ha demostrado ser un fármaco seguro y bien tolerado, con baja incidencia de efectos adversos, la mayoría de ellos leves y transitorios. Notoriamente, no se describió ningún caso de angioedema en 2 estudios dise˜ nados para HTA7,8 , en concordancia con el papel secundario de NEP en la degradación de las bradiquininas.
3
Por fin un fármaco nuevo en insuficiencia cardíaca La inhibición de neprilisina disminuye la sobreactivación neurohormonal que contribuye a la vasoconstricción, retención salina y remodelado adverso, aumentando el efecto beneficioso de la inhibición del SRAA en IC. Así pues, la inhibición dual de neprilisina y SRAA por parte de LCZ696 tendría un hipotético efecto beneficioso adicional en IC. El estudio PARADIGM comparó el efecto de LCZ696 respecto a enalapril en cuanto a mortalidad por causa cardiovascular y hospitalización por IC (endpoint primario) y mortalidad por cualquier causa, en IC CF II-IV con fracción de eyección deprimida (FE < 35%)10 . LCZ696 produjo una disminución significativa en el endpoint primario respecto a enalapril (21,8% en el grupo LCZ696 y 26,5% en el grupo enalapril, hazard ratio: 0,80; IC 95%: 0,73-0,87; p < 0,001) y en cada uno de sus componentes por separado. LCZ696 también produjo una disminución significativa en la mortalidad por cualquier causa (17% en el grupo LCZ696 y 19,8% en el grupo enalapril, hazard ratio: 0,84; IC 95%: 0,76-0,93; p < 0,001) y una mejoría en la calidad de vida y sintomatología según la escala KCCQ. El número de pacientes que hubieran tenido que tratarse fue de 21 para prevenir un evento primario y 32 para prevenir una muerte por causa cardiovascular. LCZ696 fue un fármaco bien tolerado en este estudio, sin diferencias significativas en la incidencia de angioedema respecto a enalapril. Cabe destacar de estos resultados altamente significativos, que LCZ696 se comparó con una dosis de enalapril que ha demostrado previamente disminuir la mortalidad respecto a placebo en IC, y que la magnitud del beneficio de LCZ696 respecto a enalapril en mortalidad cardiovascular parece como mínimo tan grande como la de enalapril respecto a placebo. Además, el estudio se realizó sobre pacientes que recibían ya tratamiento óptimo actual para IC (IECA/ARAII, betabloqueantes y antagonistas de aldosterona), siendo el beneficio consistente en todos los subgrupos, por lo que el resultado de LCZ696 sería aplicable a un gran número de pacientes. El caso de la IC con fracción de eyección conservada es diferente porque ningún tratamiento ha demostrado a día de hoy aumentar la supervivencia. Existe en esta enfermedad una respuesta alterada a los PN, siendo estos un potente predictor pronóstico. Se ha descrito una asociación entre reducción de NT-proBNP y una mejoría pronóstica. En este contexto, se dise˜ nó el estudio PARAMOUNT9 que comparó la disminución de NT-proBNP de LCZ696 respecto a valsartán a las 12 semanas en IC CF II-III y FE ≥ 45%. LCZ696 demostró una disminución en NT-proBNP respecto a valsartán y el ratio en el cambio de NT-proBNP a las 12 semanas fue de 0,77 (IC 95%: 0,64-0,92; p = 0,005). No hubo diferencias entre subgrupos excepto en diabetes mellitus, en que hubo una mayor disminución de NT-proBNP, que indica un papel beneficioso de GMPc en la miocardiopatía diabética. LCZ696 disminuyó en este estudio de forma significativa el volumen de la aurícula izquierda (a las 36 semanas respecto a valsartán), uno de los predictores pronósticos más potentes en IC, relacionado con el aumento de presiones de llenado del ventrículo izquierdo característico de la IC con función preservada. Esta disminución indica un papel de
4 LCZ696 en el remodelado reverso auricular. LCZ696 produjo además una mejoría significativa en la clase funcional a las 36 semanas. Es destacable del estudio PARAMOUNT que los efectos de LCZ696 fueron independientes del efecto hipotensor del fármaco11 . Se describió una pobre correlación entre los cambios en PA y NT-proBNP a las 12 semanas (r = 0,17; p = 0,06) y el ratio en el cambio de NT-proBNP ajustado al cambio de PA (0,76; IC 95%: 0,63-0,93; p = 0,008) fue el mismo que el ratio no ajustado al cambio de PA. De la misma forma, los cambios en aurícula izquierda y clase funcional no se correlacionaron con cambios en PA. Este importante subestudio demuestra que el efecto biológico beneficioso de LCZ696 va más allá del efecto hipotensor, probablemente debido al papel de los PN. Los PN son empleados en la IC como un marcador de actividad, severidad y mal pronóstico del proceso, pese a que los PN en sí mismos son neurohormonas de efectos favorables en la IC. En los pacientes en los que se administra LCZ696 los niveles de ANP y BNP aumentarán al impedirse su degradación, por lo que se piensa que estas determinaciones dejarán de tener el mismo valor diagnóstico y pronóstico que en los sujetos no tratados. Afortunadamente, el proBNP no se ve afectado por este tratamiento, por lo que, mientras no dispongamos de más información, deberemos emplear exclusivamente esta determinación cuando empecemos a utilizar LCZ696.
Futuro La investigación con el ARNi LCZ696 dista de estar detenida, pues continuamente surgen nuevas cuestiones y posibles indicaciones que habrá que resolver en futuros ensayos clínicos. LCZ696 ha demostrado una eficacia antihipertensiva superior, aunque modesta, a valsartán, por lo que parece lógico considerar su posible indicación en HTA resistente. Es precisamente en los grupos de alto riesgo (diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, hepatopatía significativa, cardiopatía estructural o funcional, HTA severa o secundaria) así como en mayores de 75 a˜ nos, donde se deberán ampliar los conocimientos sobre LCZ696. Múltiples ensayos clínicos están en curso para evaluar la eficacia hipotensora de LCZ696 en esta población así como la eficacia de su combinación con amlodipino. Asimismo está en marcha el estudio PARAMETER que evaluará los cambios hemodinámicos aórticos y en la rigidez vascular provocados por LCZ696 respecto a olmesartan. En cuanto a la IC diastólica, LCZ696 ha demostrado resultados prometedores en un estudio fase II (PARAMOUNT). El estudio fase III PARAGON-HF, actualmente en curso, intentará demostrar una posible disminución en morbimortalidad en esta enfermedad. Es especialmente importante y esperado este estudio porque ningún fármaco ha demostrado hasta ahora aumentar la supervivencia en la IC con función sistólica preservada. En lo que respecta a la IC sistólica, el estudio PARADIGM va a continuar en abierto, ofreciéndose el tratamiento con LCZ696 a ambos brazos (también al que venía siendo tratado con enalapril), tanto con fines de evaluación de seguridad y tolerancia de LCZ696 en fase iiib, como por la lógica ética
E. Galve et al de ofrecer a todos los pacientes del estudio el mejor tratamiento hasta el momento. Finalmente, no se conoce todavía el papel de LCZ696 en otras enfermedades relacionadas con la sobreactivación neurohormonal. En enfermedad renal crónica no se dispone todavía de estudios específicos, aunque datos indirectos del estudio PARAMOUNT indican una disminución del filtrado glomerular por LCZ696 significativamente menor a valsartán9 . El estudio UK-HARP-III, actualmente en curso, comparará LCZ696 e irbesartan en pacientes con enfermedad renal crónica proteinúrica en cuanto a cambios en el filtrado glomerular. También se relaciona con la sobreactivación neurohormonal la hipertensión pulmonar idiopática, de la que no se dispone de datos de LCZ696.
Conclusiones Los recientes resultados del estudio PARADIGM han abierto la puerta a este fármaco nuevo y diferente, puesto que lleva en sí un clásico ----valsartán---- junto a un desconocido ----sacubitril---- con esa nueva forma, intuitivamente atractiva, de tratar HTA e IC inhibiendo la degradación de los PN. Aunque podríamos decir que aún es pronto, pues disponemos solo de un estudio, aunque amplio, sólido, bien dise˜ nado y bien analizado, y además no tenemos tampoco el fármaco en el mercado, pues aún ha de salvar los escollos de las autoridades reguladoras a ambos lados del Atlántico, la comunidad médica ha recibido este tratamiento con ilusión puesto que hace mucho tiempo que no se obtenían resultados tan contundentes. El estudio hubo de ser interrumpido precozmente: reducir la mortalidad total (16%), la cardiovascular (20%), las hospitalizaciones (21%) y mejorar mientras tanto la calidad de vida no es fácil en una población de pacientes que ya reciben multitud de fármacos con el mismo propósito. Aún quedan hitos por alcanzar, uno sin duda será conocer si, por fin, un fármaco es útil en la IC con función preservada, y el fármaco no se ha posicionado, al menos de entrada, como un antihipertensivo, aunque lo es. Y un último apunte, el fármaco, hasta el momento, parece seguro, lo que no siempre es habitual en lo que es eficaz.
Conflicto de intereses El Dr. E. Galve ha participado como investigador de LCZ696 en el estudio PARADIGM.
Bibliografía 1. Packer M, Califf RM, Konstam MA, Krum H, McMurray JJ, Rouleau JL, et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: The omapatrilat versus enalapril randomized trial of utility in reducing events (OVERTURE). Circulation. 2002;106:920---6. 2. Sackner-Bernstein JD, Kowalski M, Fox M, Aaronson K. Shortterm risk of death after treatment with nesiritide for decompensated heart failure: A pooled analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005;293:1900---5. 3. Ando S, Rahman MA, Butler GC, Senn BL, Floras JS. Comparison of candoxatril andauricular auricular natriuretic factor in healthy men. Effects on hemodynamics, sympathetic activity, heart rate variability, and endothelin. Hypertension. 1995;26:1160---6.
Valsartán-inhibidor de la neprilisina en hipertensión e insuficiencia cardíaca 4. Nussberger J, Cugno M, Amstutz C, Cicardi M, Pellacani A, Agostoni A. Plasma bradykinin in angio-oedema. Lancet. 1998;351:1693---7. 5. Gu J, Noe A, Chandra P, Al-Fayoumi S, Ligueros-Saylan M, Sarangapani R, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi). J Clin Pharmacol. 2010;50:401---14. 6. Gwathmey TM, Alzayadneh EM, Pendegrass KD, Chappel MC. Novel roles of nuclear angiotensin receptors and signaling mechanisms. Am J Physiol Regul Integ Comp Physiol. 2012;302:R518---30. 7. Ruilope LM, Dukat A, Böhm Michael Lacourcière Y, Gong J, Lefkowitz MP. Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study. Lancet. 2010;375:1255---66. 8. Kario K, Sun N, Chiang FT, Supasyndh O, Baek SH, InubushiMolessa A, et al. Efficacy and safety of LCZ696, a first-in-class
5
angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in Asian patients with hypertension: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Hypertension. 2014;63:698---705. 9. Solomon SD, Zile M, Pieske B, Voors A, Shah A, Kraigher-Krainer E, et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: A phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2012;380: 1387---95. 10. Packer M, McMurray JJ, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371:993---1004. 11. Jhund PS, Claggett B, Packer M, Zile MR, Voors AA, Pieske B, et al. Independence of the blood pressure lowering effect and efficacy of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor, LCZ696, in patients with heart failure with preserved ejection fraction: An analysis of the PARAMOUNT trial. Eur J Heart Fail. 2014;16:671---7.
www.elsevier.es/hipertension
EDITORIAL
Cambiando el paradigma: valsartán-inhibidor de la neprilisina, nuevo fármaco dual para la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca Changing the paradigm: valsartan-inhibitor of neprilysin, a new dual-acting drug for arterial hypertension and heart failure E. Galve ∗ , G. Casas-Masnou y D. García-Dorado Servicio de Cardiología, Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, Espa˜ na Disponible en Internet el 15 de diciembre de 2014
Introducción El tratamiento médico de la hipertensión arterial (HTA) y de la insuficiencia cardíaca (IC) discurre por caminos paralelos puesto que comparten buena parte de los fármacos, desde diuréticos a vasodilatadores, pasando por bloqueadores beta y otros, y buena parte de esta comunión se basa en los efectos neurohormonales de las fármacos. Pero este discurrir llevaba muchos a˜ nos detenido tras el fracaso de muchas de las innovaciones que la investigación había perge˜ nado (la eplerenona se aprobó en 2003 y la ivabradina, aprobada en Europa en 2012 para la IC, aún no tiene aprobación de la FDA). La irrupción del nuevo fármaco LCZ696, que aún parece muy preliminar, puesto que, por no tener, aún no posee ni tan solo nombre genérico, abre una perspectiva nueva y de notable interés. LCZ696 es un fármaco dual en el sentido de que tiene 2 propiedades, ambas en el ámbito neurohormonal: bloquea el sistema renina-angiotensina por un lado y, a la vez, limita la degradación de los péptidos natriuréticos (PN) (fig. 1). Estos péptidos constituyen las únicas neurohormonas de perfil favorable en la IC, puesto que tienen efectos diuréticos y vasodilatadores. El fármaco tiene un precedente histórico, el omapatrilato, que hubo de retirarse antes de su lanzamiento pues inducía un exceso de angioedema1 .
∗
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (E. Galve).
Los resultados recientemente publicados del PARADIGM en IC suponen un auténtico revulsivo, sin duda prometedor. Aunque tendremos que esperar para disponer de él en el mercado, y hay mucha investigación en marcha para perfilar su eficacia en los diversos campos de la medicina cardiovascular, este documento ofrece una visión actualizada del presente y de lo que puede ser el futuro del fármaco.
ARNi: un nuevo concepto de tratamiento Los PN constituyen un sistema neurohormonal con potente actividad natriurética, vasodilatadora, antiproliferativa y antihipertrófica, así como con una importante actividad inhibitoria del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y del sistema nervioso simpático. Estos péptidos, que son secretados en respuesta a la sobrecarga de volumen y tensión, tienen además un papel clave en la fisiopatología y pronóstico de múltiples enfermedades cardiovasculares. Un componente básico en este sistema es la neprilisina, una endopeptidasa que constituye el principal mecanismo de su degradación enzimática, hidrolizando también la angiotensina 2 (Ang-II). Ante la creciente evidencia científica del efecto favorable de los PN, la investigación se ha orientado en aumentar sus niveles, lo que puede lograrse administrando PN exógenos, o inhibidores de la neprilisina que impiden su degradación. Los resultados con PN exógenos han resultado hasta ahora decepcionantes. Notablemente conocido es el caso de la nesiritida (forma recombinante del péptido
http://dx.doi.org/10.1016/j.hipert.2014.11.001 1889-1837/© 2014 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
2
E. Galve et al
LCZ696
Angiotensinogeno Renina Ang-I P
NE
ECA
Valsartan
Sacubitril
ECA2 Ang-(1-7)
ANP / BNP Ang-II NE P
AT7R
AT2R
NO
Acciones biológicas
AT1R
P
NE
LBQ657 Hidrólisis
PKC
Acciones biológicas
Hidrólisis
GC-A
GMPc
Acciones biológicas
Figura 1 Esquema de actuación de LCZ696 sobre el sistema renina-angiotensina y sobre la degradación de los péptidos natriuréticos. Ang-(1-7): angiotensina-(1-7); Ang-I: angiotensina-I; Ang-II: angiotensina-II; ANP: péptido natriurético auricular; AT1R: receptor tipo 1 de angiotensina; AT2R: receptor tipo 2 de angiotensina; AT7R: receptor tipo 7 de angiotensina; BNP: péptido natriurético cerebral; ECA: enzima convertidora de angiotensina; ECA2: enzima convertidora de angiotensina tipo 2; GC-A: receptor guanilil ciclasa tipo A; GMPc: monofosfato de guanosina cíclico; NEP: neprilisina; NO: óxido nítrico; PKC: proteína cinasa C.
natriurético cerebral [BNP]), aprobada para su uso por la FDA en 2001, que ha demostrado un aumento en la mortalidad a corto plazo en un metaanálisis de pacientes con IC aguda descompensada2 . Consecuentemente, la investigación se ha centrado en los inhibidores de la neprilisina (NEPi). El primer fármaco fue candoxatril, que aumentaba los niveles de péptido natriurético auricular (ANP) y disminuía la aldosterona, pero aumentaba la Ang-II, explicando el efecto neutro del fármaco sobre la presión arterial (PA)3 . Para contrarrestar el aumento de Ang-II, se desarrolló un nuevo grupo de fármacos inhibidores duales de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y neprilisina. Omapatrilato, el fármaco de este grupo más estudiado, demostró una interesante disminución de la PA sistólica (PAS) respecto a enalapril, aumentando sin embargo, como ya se ha comentado, la incidencia de angioedema1 , posiblemente por un aumento de bradiquininas debido a la inhibición simultánea de varias enzimas que participan en su degradación (ECA, aminopeptidasa-P y, en menor medida, neprilisina)4 . Los antagonistas de los receptores de Ang-II (ARAII) poseen menor interferencia con el metabolismo de las bradiquininas, disminuyendo el riesgo de angioedema. Basándose en este hecho, se ha desarrollado un nuevo grupo de fármacos, los inhibidores duales de los receptores de angiotensina y neprilisina, que combinan los efectos beneficiosos de ambos sistemas neurohormonales y menor riesgo de angioedema. LCZ696 es el primer fármaco de este grupo y se denomina dual porque contiene 2 fármacos: el valsartán clásico, por un lado, y sacubitril, por otro; este último es un profármaco que se activa rápidamente a LBQ657, inhibidor altamente selectivo de neprilisina. Esta combinación recibe la denominación de ARNi (por sus siglas en inglés de inhibidor del
receptor de la angiotensina, por un lado, y de la neprilisina por otro, pues los 2 efectos son obtenidos por las 2 moléculas por separado). La exposición sistémica de LCZ696 200 y 400 mg cumple criterios de bioequivalencia con valsartán 160 y 320 mg respectivamente. LCZ696 se puede administrar una vez al día5 . En estudios preclínicos, LCZ696 provoca un descenso mantenido dosis-dependiente de la PA y un aumento significativo dosis-dependiente de renina, PRA y Ang-II, así como un aumento de ANP y GMPc, respecto a placebo5 . Notoriamente, el aumento de Ang-II producido tanto por ARA-II como por NEPi, junto al bloqueo de los receptores AT1, podría tener un efecto beneficioso cardiovascular adicional a través de la estimulación de receptores AT2, y del aumento en la producción de Ang-(1-7)6 . LCZ696 es un fármaco seguro y bien tolerado, sin reportes en estudios preclínicos de efectos adversos severos ni interrupción del tratamiento, del que destacan la baja incidencia de angioedema y la ausencia de alteraciones analíticas clínicamente significativas5 .
¿Qué sabemos del fármaco como antihipertensivo? El efecto antihipertensivo de los ARAII está relacionado con la cantidad total de sodio corporal, por lo que se puede potenciar dicho efecto disminuyendo el sodio, clásicamente con diuréticos. La inhibición de la neprilisina tiene un efecto natriurético, por lo que se supone que un ARNi ha de tener un efecto hipotensor combinado adicional. Ruilope et al. realizaron un estudio comparando la eficacia hipotensora de dosis equivalentes de LCZ696 y valsartán7 . LCZ696 produjo una disminución en PA
Valsartán-inhibidor de la neprilisina en hipertensión e insuficiencia cardíaca significativamente superior a valsartán. La disminución en la PAS media fue de −4,20 mmHg (IC 95%: [−5,94]-[−2,46]; p < 0,001), mientras que en la PA diastólica (PAD) media fue de −2,17 mmHg (IC 95%; [−3,28]-[−1,06]; p < 0,001). Estos hallazgos indican un efecto complementario adicional de la inhibición dual por ARNi respecto la propia de un ARAII, diferencia atribuible al componente NEPi. La eficacia de LCZ696 como hipotensor también ha sido demostrada en población asiática8 , un grupo con elevado consumo de sal en la dieta y consecuentemente menor eficacia de los inhibidores del SRAA. LCZ696 400 mg demostró una disminución en PA de −15,38/−8,76 mmHg respecto a placebo (p < 0,0001 para ambas variables), resultado que demuestra el beneficio de la inhibición concomitante de NEP en pacientes poco respondedores a inhibidores del SRAA. Notoriamente, la reducción en PA por LCZ696 fue mayor en pacientes asiáticos que en occidentales. En una cohorte de pacientes con IC con fracción de eyección conservada, LCZ696 produjo una reducción mayor de PA respecto a valsartán, siendo la diferencia significativa para la PAS (−6,4/−2,8 mmHg respecto a valsartán; p = 0,001 para PAS y p = 0,09 para PAD)9 . En pacientes con IC con función sistólica deprimida, LCZ696 disminuyó significativamente la PAS a los 8 meses respecto a valsartán (−3,2 ± 0,4 mmHg; p < 0,001)10 . LCZ696 produce un efecto más acentuado sobre PAS que sobre PAD. La diferencia en PAD media ambulatoria resulta no significativa respecto a valsartán para todas las dosis estudiadas de LCZ696. Para PAS media ambulatoria, la diferencia resulta de −5,14 mmHg (p < 0,0001) para LCZ696 400 mg respecto a valsartán 320 mg. Consecuentemente, LCZ696 produce un efecto mayor sobre la presión de pulso con una disminución de 3,95 mmHg (IC 95%: [−6,28]-[−1,62]; p = 0,0009) para LCZ696 400 mg respecto a valsartán 320 mg7 . La presión de pulso se discute si es un factor de riesgo cardiovascular independiente. LCZ696 produce una mayor tasa de respuesta a tratamiento hipotensor respecto a valsartán, siendo la dosis de LCZ696 400 mg diarios la más efectiva y con máxima tasa de control de PA. El efecto hipotensor de LCZ696 se inicia en una semana, es progresivo y desaparece en un 90% a la semana de su suspensión, sin efecto rebote7 . Por otra parte, sacubitril produce una reducción significativamente superior al placebo de la PA (−4,20/−2,99 mmHg para sacubitril 200 mg) demostrando un efecto hipotensor intrínseco, aunque discreto, independiente de su combinación con ARAII7 . Candoxatril (el primer inhibidor de la neprilisina) no había demostrado cambios significativos en PA3 . Desde el punto de vista de biomarcadores, y en concordancia con su mecanismo de acción, LCZ696 y sacubitril aumentan significativamente los niveles de ANP y GMPc respecto al placebo, con un aumento de renina similar para LCZ696 y valsartán, indicando similar bloqueo del receptor AT17 . En los estudios clínicos de HTA, LCZ696 ha demostrado ser un fármaco seguro y bien tolerado, con baja incidencia de efectos adversos, la mayoría de ellos leves y transitorios. Notoriamente, no se describió ningún caso de angioedema en 2 estudios dise˜ nados para HTA7,8 , en concordancia con el papel secundario de NEP en la degradación de las bradiquininas.
3
Por fin un fármaco nuevo en insuficiencia cardíaca La inhibición de neprilisina disminuye la sobreactivación neurohormonal que contribuye a la vasoconstricción, retención salina y remodelado adverso, aumentando el efecto beneficioso de la inhibición del SRAA en IC. Así pues, la inhibición dual de neprilisina y SRAA por parte de LCZ696 tendría un hipotético efecto beneficioso adicional en IC. El estudio PARADIGM comparó el efecto de LCZ696 respecto a enalapril en cuanto a mortalidad por causa cardiovascular y hospitalización por IC (endpoint primario) y mortalidad por cualquier causa, en IC CF II-IV con fracción de eyección deprimida (FE < 35%)10 . LCZ696 produjo una disminución significativa en el endpoint primario respecto a enalapril (21,8% en el grupo LCZ696 y 26,5% en el grupo enalapril, hazard ratio: 0,80; IC 95%: 0,73-0,87; p < 0,001) y en cada uno de sus componentes por separado. LCZ696 también produjo una disminución significativa en la mortalidad por cualquier causa (17% en el grupo LCZ696 y 19,8% en el grupo enalapril, hazard ratio: 0,84; IC 95%: 0,76-0,93; p < 0,001) y una mejoría en la calidad de vida y sintomatología según la escala KCCQ. El número de pacientes que hubieran tenido que tratarse fue de 21 para prevenir un evento primario y 32 para prevenir una muerte por causa cardiovascular. LCZ696 fue un fármaco bien tolerado en este estudio, sin diferencias significativas en la incidencia de angioedema respecto a enalapril. Cabe destacar de estos resultados altamente significativos, que LCZ696 se comparó con una dosis de enalapril que ha demostrado previamente disminuir la mortalidad respecto a placebo en IC, y que la magnitud del beneficio de LCZ696 respecto a enalapril en mortalidad cardiovascular parece como mínimo tan grande como la de enalapril respecto a placebo. Además, el estudio se realizó sobre pacientes que recibían ya tratamiento óptimo actual para IC (IECA/ARAII, betabloqueantes y antagonistas de aldosterona), siendo el beneficio consistente en todos los subgrupos, por lo que el resultado de LCZ696 sería aplicable a un gran número de pacientes. El caso de la IC con fracción de eyección conservada es diferente porque ningún tratamiento ha demostrado a día de hoy aumentar la supervivencia. Existe en esta enfermedad una respuesta alterada a los PN, siendo estos un potente predictor pronóstico. Se ha descrito una asociación entre reducción de NT-proBNP y una mejoría pronóstica. En este contexto, se dise˜ nó el estudio PARAMOUNT9 que comparó la disminución de NT-proBNP de LCZ696 respecto a valsartán a las 12 semanas en IC CF II-III y FE ≥ 45%. LCZ696 demostró una disminución en NT-proBNP respecto a valsartán y el ratio en el cambio de NT-proBNP a las 12 semanas fue de 0,77 (IC 95%: 0,64-0,92; p = 0,005). No hubo diferencias entre subgrupos excepto en diabetes mellitus, en que hubo una mayor disminución de NT-proBNP, que indica un papel beneficioso de GMPc en la miocardiopatía diabética. LCZ696 disminuyó en este estudio de forma significativa el volumen de la aurícula izquierda (a las 36 semanas respecto a valsartán), uno de los predictores pronósticos más potentes en IC, relacionado con el aumento de presiones de llenado del ventrículo izquierdo característico de la IC con función preservada. Esta disminución indica un papel de
4 LCZ696 en el remodelado reverso auricular. LCZ696 produjo además una mejoría significativa en la clase funcional a las 36 semanas. Es destacable del estudio PARAMOUNT que los efectos de LCZ696 fueron independientes del efecto hipotensor del fármaco11 . Se describió una pobre correlación entre los cambios en PA y NT-proBNP a las 12 semanas (r = 0,17; p = 0,06) y el ratio en el cambio de NT-proBNP ajustado al cambio de PA (0,76; IC 95%: 0,63-0,93; p = 0,008) fue el mismo que el ratio no ajustado al cambio de PA. De la misma forma, los cambios en aurícula izquierda y clase funcional no se correlacionaron con cambios en PA. Este importante subestudio demuestra que el efecto biológico beneficioso de LCZ696 va más allá del efecto hipotensor, probablemente debido al papel de los PN. Los PN son empleados en la IC como un marcador de actividad, severidad y mal pronóstico del proceso, pese a que los PN en sí mismos son neurohormonas de efectos favorables en la IC. En los pacientes en los que se administra LCZ696 los niveles de ANP y BNP aumentarán al impedirse su degradación, por lo que se piensa que estas determinaciones dejarán de tener el mismo valor diagnóstico y pronóstico que en los sujetos no tratados. Afortunadamente, el proBNP no se ve afectado por este tratamiento, por lo que, mientras no dispongamos de más información, deberemos emplear exclusivamente esta determinación cuando empecemos a utilizar LCZ696.
Futuro La investigación con el ARNi LCZ696 dista de estar detenida, pues continuamente surgen nuevas cuestiones y posibles indicaciones que habrá que resolver en futuros ensayos clínicos. LCZ696 ha demostrado una eficacia antihipertensiva superior, aunque modesta, a valsartán, por lo que parece lógico considerar su posible indicación en HTA resistente. Es precisamente en los grupos de alto riesgo (diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, hepatopatía significativa, cardiopatía estructural o funcional, HTA severa o secundaria) así como en mayores de 75 a˜ nos, donde se deberán ampliar los conocimientos sobre LCZ696. Múltiples ensayos clínicos están en curso para evaluar la eficacia hipotensora de LCZ696 en esta población así como la eficacia de su combinación con amlodipino. Asimismo está en marcha el estudio PARAMETER que evaluará los cambios hemodinámicos aórticos y en la rigidez vascular provocados por LCZ696 respecto a olmesartan. En cuanto a la IC diastólica, LCZ696 ha demostrado resultados prometedores en un estudio fase II (PARAMOUNT). El estudio fase III PARAGON-HF, actualmente en curso, intentará demostrar una posible disminución en morbimortalidad en esta enfermedad. Es especialmente importante y esperado este estudio porque ningún fármaco ha demostrado hasta ahora aumentar la supervivencia en la IC con función sistólica preservada. En lo que respecta a la IC sistólica, el estudio PARADIGM va a continuar en abierto, ofreciéndose el tratamiento con LCZ696 a ambos brazos (también al que venía siendo tratado con enalapril), tanto con fines de evaluación de seguridad y tolerancia de LCZ696 en fase iiib, como por la lógica ética
E. Galve et al de ofrecer a todos los pacientes del estudio el mejor tratamiento hasta el momento. Finalmente, no se conoce todavía el papel de LCZ696 en otras enfermedades relacionadas con la sobreactivación neurohormonal. En enfermedad renal crónica no se dispone todavía de estudios específicos, aunque datos indirectos del estudio PARAMOUNT indican una disminución del filtrado glomerular por LCZ696 significativamente menor a valsartán9 . El estudio UK-HARP-III, actualmente en curso, comparará LCZ696 e irbesartan en pacientes con enfermedad renal crónica proteinúrica en cuanto a cambios en el filtrado glomerular. También se relaciona con la sobreactivación neurohormonal la hipertensión pulmonar idiopática, de la que no se dispone de datos de LCZ696.
Conclusiones Los recientes resultados del estudio PARADIGM han abierto la puerta a este fármaco nuevo y diferente, puesto que lleva en sí un clásico ----valsartán---- junto a un desconocido ----sacubitril---- con esa nueva forma, intuitivamente atractiva, de tratar HTA e IC inhibiendo la degradación de los PN. Aunque podríamos decir que aún es pronto, pues disponemos solo de un estudio, aunque amplio, sólido, bien dise˜ nado y bien analizado, y además no tenemos tampoco el fármaco en el mercado, pues aún ha de salvar los escollos de las autoridades reguladoras a ambos lados del Atlántico, la comunidad médica ha recibido este tratamiento con ilusión puesto que hace mucho tiempo que no se obtenían resultados tan contundentes. El estudio hubo de ser interrumpido precozmente: reducir la mortalidad total (16%), la cardiovascular (20%), las hospitalizaciones (21%) y mejorar mientras tanto la calidad de vida no es fácil en una población de pacientes que ya reciben multitud de fármacos con el mismo propósito. Aún quedan hitos por alcanzar, uno sin duda será conocer si, por fin, un fármaco es útil en la IC con función preservada, y el fármaco no se ha posicionado, al menos de entrada, como un antihipertensivo, aunque lo es. Y un último apunte, el fármaco, hasta el momento, parece seguro, lo que no siempre es habitual en lo que es eficaz.
Conflicto de intereses El Dr. E. Galve ha participado como investigador de LCZ696 en el estudio PARADIGM.
Bibliografía 1. Packer M, Califf RM, Konstam MA, Krum H, McMurray JJ, Rouleau JL, et al. Comparison of omapatrilat and enalapril in patients with chronic heart failure: The omapatrilat versus enalapril randomized trial of utility in reducing events (OVERTURE). Circulation. 2002;106:920---6. 2. Sackner-Bernstein JD, Kowalski M, Fox M, Aaronson K. Shortterm risk of death after treatment with nesiritide for decompensated heart failure: A pooled analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005;293:1900---5. 3. Ando S, Rahman MA, Butler GC, Senn BL, Floras JS. Comparison of candoxatril andauricular auricular natriuretic factor in healthy men. Effects on hemodynamics, sympathetic activity, heart rate variability, and endothelin. Hypertension. 1995;26:1160---6.
Valsartán-inhibidor de la neprilisina en hipertensión e insuficiencia cardíaca 4. Nussberger J, Cugno M, Amstutz C, Cicardi M, Pellacani A, Agostoni A. Plasma bradykinin in angio-oedema. Lancet. 1998;351:1693---7. 5. Gu J, Noe A, Chandra P, Al-Fayoumi S, Ligueros-Saylan M, Sarangapani R, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi). J Clin Pharmacol. 2010;50:401---14. 6. Gwathmey TM, Alzayadneh EM, Pendegrass KD, Chappel MC. Novel roles of nuclear angiotensin receptors and signaling mechanisms. Am J Physiol Regul Integ Comp Physiol. 2012;302:R518---30. 7. Ruilope LM, Dukat A, Böhm Michael Lacourcière Y, Gong J, Lefkowitz MP. Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study. Lancet. 2010;375:1255---66. 8. Kario K, Sun N, Chiang FT, Supasyndh O, Baek SH, InubushiMolessa A, et al. Efficacy and safety of LCZ696, a first-in-class
5
angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in Asian patients with hypertension: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Hypertension. 2014;63:698---705. 9. Solomon SD, Zile M, Pieske B, Voors A, Shah A, Kraigher-Krainer E, et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: A phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2012;380: 1387---95. 10. Packer M, McMurray JJ, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371:993---1004. 11. Jhund PS, Claggett B, Packer M, Zile MR, Voors AA, Pieske B, et al. Independence of the blood pressure lowering effect and efficacy of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor, LCZ696, in patients with heart failure with preserved ejection fraction: An analysis of the PARAMOUNT trial. Eur J Heart Fail. 2014;16:671---7.