Cáncer de mama (y II). Estrategias terapéuticas

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ACTUALIZACIÓN

Cáncer de mama (y II). Estrategias terapéuticas C. A. Rodríguez Sánchez Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca

Tratamiento quirúrgico del cáncer de mama En el momento actual la cirugía del cáncer de mama desempeña un papel esencialmente diagnóstico y de aportación de factores pronósticos que permitan diseñar de la forma más adecuada la estrategia de tratamiento multimodal de la enfermedad. Lejos quedan ya las teorías anatomicistas de Halsted que abogaban por la máxima radicalidad locorregional posible en el tratamiento del cáncer de mama. Hoy en día sabemos que, desde estadios evolutivos muy precoces, el cáncer de mama es una enfermedad sistémica, y la cirugía tiende en lo posible a la realización de técnicas conservadoras.

Tratamiento quirúrgico del cáncer de mama precoz (estadios I,II y IIIA) En los estadios precoces de cáncer del mama el tratamiento quirúrgico a emplear se debate entre la mastectomía radical modificada y las técnicas de cirugía conservadora. La mastectomía radical modificada (conservación de los pectorales) es equivalente a la mastectomía radical en términos de control local y supervivencia global, por lo que, cuando se precisa de una cirugía radical, se considera la técnica de elección. La cirugía conservadora asociada a radioterapia postoperatoria ha sido comparada con la mastectomía radical modificada. La supervivencia global y la tasa de recaídas sistémicas son equivalentes con ambas modalidades de tratamiento, por lo que, en este grupo de pacientes, la cirugía conservadora (tumorectomía, cuadrantectomía...) más radioterapia adyuvante se considera una alternativa válida de tratamiento1,2. Las recidivas locales son superiores con cirugía conservadora, pero, en su mayoría, rescatables con tratamiento local, motivo por el que no se ve afectada la supervivencia de las pacientes. 1692

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PUNTOS CLAVE Tratamiento quirúrgico del cáncer de mama. En estadios tempranos, la cirugía conservadora más radioterapia postoperatoria ofrece supervivencia global y recaídas sistémicas equivalentes a la mastectomía por lo que, como norma general, en estas pacientes debe considerarse una alternativa válida de tratamiento • La técnica de marcaje y aislamiento del ganglio centinela permite, cuando no existe afectación tumoral, evitar la linfadenectomía axilar y, por tanto, la morbilidad asociada a la misma, con un bajo índice de falsos negativos. Tratamiento quimioterápico del cáncer de mama. La asociación de taxanos a los esquemas de antraciclinas en el tratamiento adyuvante de pacientes con ganglios positivos proporciona beneficios significativos y debe ser considerado en los protocolos de tratamiento actuales • En pacientes con cáncer de mama metastático y sobreexpresión de Her2neu, la asociación de trastuzumab y quimioterapia (paclitaxel, paclitaxel/carboplatino o docetaxel) constituye el tratamiento de elección en primera línea. Tratamiento hormonal del cáncer de mama. En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastático hormonosensible los inhibidores de la aromatasa de tercera generación (anastrozol, letrozol y exemestano) constituyen la primera línea de tratamiento hormonal • Los inhibidores de la aromatasa muestran beneficios en el tratamiento adyuvante en pacientes postmenopáusicas, bien sustituyendo a tamoxifeno (anastrozol), o de forma secuencial tras un tiempo variable de tamoxifeno (letrozol, exemestano). Radioterapia en el cáncer de mama. El empleo tras tumorectomía o cuadrantectomía de radioterapia postoperatoria permite la conservación de la mama con buenas condiciones, desde el punto de vista estético sin comprometer la supervivencia.

La cirugía conservadora aislada, sin radioterapia, se asocia, sin embargo, a una elevada cifra de recaídas locales (más de un tercio de las pacientes) y no puede considerarse, en el momento actual, un procedimiento de tratamiento locorregional mínimo válido1. 38

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La selección de la técnica quirúrgica más apropiada depende de la ubicación y el tamaño de la lesión, el tamaño de la mama y la actitud de la paciente acerca de la conservación de la mama. Todos los tipos histológicos pueden beneficiarse de tratamiento conservador seguido de radioterapia. De igual modo, la edad avanzada no debe considerarse un criterio de exclusión para la realización de técnicas de preservación de la mama. En tumores voluminosos (generalmente de más de 3 cm) o con una relación tamaño tumoral/volumen mamario alta, la mastectomía radical modificada constituye la técnica estándar en la mayoría de las pacientes. Sin embargo, el empleo cada vez más frecuente de quimioterapia neoadyuvante permite alcanzar respuestas objetivas en más de dos tercios de las pacientes y aumentar los porcentajes de cirugía conservadora. En lo que se refiere a la linfadenectomía axilar, en el momento actual la linfadenectomía niveles I y II sigue siendo un procedimiento estándar en la cirugía del carcinoma de mama invasivo en muchos centros. El examen de los ganglios axilares proporciona información pronóstica relevante y en el momento actual necesaria en la elección del tratamiento adyuvante. En un esfuerzo por disminuir la morbilidad asociada a la linfadenectomía axilar y no perder la importante información pronóstica derivada del estudio ganglionar, se ha desarrollado de manera muy importante la técnica de marcaje y aislamiento del ganglio centinela. Cuando está libre de afectación tumoral, su estudio permite evitar la linfadenectomía y, por tanto, la morbilidad asociada a la misma. La técnica consiste en una inyección de azufre coloidal marcado con tecnecio, con colorante azul vital o ambos en torno al tumor o la cavidad de la biopsia o en la región subareolar. El drenaje posterior a la axila identifica el ganglio centinela en el 92% a 98% de las pacientes, con una concordancia de más del 95% con la disección axilar completa. Los falsos negativos se sitúan entre el 0% y 10%. En tumores T1 y T2, en centros con experiencia está técnica se realiza como práctica asistencial estándar3.

Tratamiento quirúrgico del cáncer de mama localmente avanzado e inflamatorio En casos selccionados puede emplearse de entrada el tratamiento quirúrgico. Cuando el volumen tumoral es pequeño, y lo que predomina es la afectación axilar, puede incluso valorarse la cirugía conservadora. Sin embargo, la tendencia actual es el empleo de quimioterapia neoadyuvante tras la cual se realiza el tratamiento quirúrgico local y vaciamiento ganglionar axilar y, posteriormente, quimioterapia y radioterapia adyuvantes. Constituye éste un grupo de pacientes en el que el tratamiento debe ser individualizado, y en el que el papel fundamental lo desempeñan los tratamientos sistémicos actuales, que en el caso de la quimioterapia (combinando taxanos y antraciclinas) pueden conseguir una alta tasa de respuestas (frecuentemente histológicas) que faciliten el tratamiento quirúrgico posterior. 39

Tratamiento quirúrgico en la enfermedad diseminada En algunos casos la cirugía puede tener un papel, generalmente limitado, en pacientes con cáncer de mama metastásico y/o recidivado. Es el caso de pacientes con estadios IV en el que se pueden realizar mastectomías simples “de confort” que no persiguen el control de la enfermedad (puesto que ésta está diseminada), sino evitar la ulceración de la mama o su evolución a una coraza dérmica con las consecuencias de pérdida de calidad de vida que ello supone. En otras ocasiones la cirugía permite el control local de lesiones únicas, como las recidivas en el lecho de mastectomía. Debe, no obstante, acompañarse de un adecuado control sistémico de la enfermedad.

Tratamiento quimioterápico del cáncer de mama Quimioterapia en el cáncer de mama metastásico Las pacientes con receptores hormonales negativos, con enfermedad visceral rápidamente progresiva o amenazante para la vida (independientemente del estado de los receptores hormonales) y las que progresan a tratamiento hormonal previo son las principales candidatas a tratamiento con quimioterapia en cáncer de mama metastásico (CMM). Principales fármacos y combinaciones activas Durante décadas las combinaciones tipo CMF (ciclofosfamida-metotrexate-fluorouracilo) fueron la base del tratamiento del CMM tras demostrar ser superiores a melfalán en monoterapia. El régimen de Cooper, que añadía vincristina y prednisona no aumentaba la eficacia y sí la toxicidad de la combinación. Las respuestas que se obtienen con CMF oscilan entre el 29% y 63%. La inclusión de las antraciclinas, y en la actualidad de los taxanos, ha desplazado a CMF de la primera línea de tratamiento del CMM. Antraciclinas. Son antibióticos antitumorales que inhiben la topoisomerasa, entre las que se encuentran doxorrubicina, epirrubicina y una antracendiona, el mitoxantrone. Doxorrubicina, en monoterapia, presenta respuestas superiores al 40% empleada en dosis de 60-75 mg/m2. Epirrubicina presenta la ventaja de su menor cardiotoxicidad, aunque es preciso emplear dosis más elevadas para conseguir un mismo efecto antitumoral. Doxorrubicina y epirrubicina se emplean habitualmente en combinación con agentes como ciclofosfamida o 5-fluorouracilo formando parte de los esquemas AC, FEC o FAC. Con estos regímenes se obtienen respuestas del 44%-75%. Datos comparativos del CALGB y de metaanálisis muestran que los esquemas que contienen doxorrubicina son superiores a CMF en respuestas y supervivencia4,5. La toxicidad limitante acumulativa es la cardíaca. Actualmente existen nuevas formulaciones liposomales que han mostrado eficacia similar a doxorrubicina convencional con menor carMedicine 2005; 9(26): 1692-1703

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (III)

diotoxicidad, siendo su futuro inmediato prometedor. Por su relevancia, la combinación de antraciclinas y taxanos, se analiza en un apartado posterior. Taxanos. Paclitaxel y docetaxel actúan en los microtúbulos del huso mitótico, favoreciendo su polimerización, pero estabilizándola e impidiendo la despolimerización, lo que conduce a la muerte celular. Paclitaxel, en dosis de entre 135 y 250 mg/m2 cada 21 días obtiene respuestas del 21%-33% en pacientes pretratadas. Inicialmente, comparado con doxorrubicina, obtuvo respuestas y supervivencia similares (33% frente a 34% y 22,4 frente a 20,1 meses respectivamente). Sin embargo, un segundo ensayo otorgó superioridad a doxorrubicina en primera línea de CMM (mayor tasa de respuesta y supervivencia libre de progresión). Comparado con CMFP, paclitaxel obtiene una supervivencia superior (17,3 frente a 13,9 meses). Docetaxel, utilizado en dosis de 100 mg/m2 cada 21 días consigue respuestas del 42%-57% en pacientes previamente expuestas a antraciclinas. En segunda línea es superior a una combinación clásica como es mitomicina-vindesina. A diferencia de paclitaxel, docetaxel sí obtuvo resultados favorables cuando se comparó con doxorrubicina, en monoterapia, con mayor tasa de respuestas (48% frente a 33%). En la actualidad tanto docetaxel como paclitaxel se emplean también en esquemas semanales con dosis de 35 mg/m2 y 70-100 mg/m2 respectivamente. Recientemente paclitaxel y docetaxel han sido comparados entre sí en primera línea de tratamiento en pacientes previamente tratadas con antraciclinas, con superioridad a favor de docetaxel en lo que se refiere a respuestas objetivas y supervivencia libre de enfermedad, lo que confirma la superioridad del docetaxel –con administración de ambos fármacos cada 3 semanas–, que indirectamente se presumía de su comparación con antraciclinas por separado. La asociación de taxanos con anticuerpos monoclonales (trastuzumab) se analiza más adelante. Combinación de antraciclinas y taxanos. Dada la importante actividad de ambos por separado, parecía lógico emplear la combinación de taxanos y antraciclinas en la primera línea de tratamiento de CMM. Diversos ensayos fase II comunicaron respuestas incluso superiores al 70%, lo que llevó a comparar esta combinación con esquemas clásicos de antraciclinas (FAC, FEC, AC) considerados hasta la actualidad los más activos en CMM. Paclitaxel más antraciclinas han sido evaluados en ensayos fase III frente a combinaciones de antraciclinas sin taxanos. Globalmente, la mayor parte de los estudios no mostraron ventajas a favor de paclitaxel, sugiriéndose además la existencia de interacciones farmacocinéticas que aumentaban la cardiotoxicidad de las antraciclinas. Sin embargo, un estudio realizado por Jassem et al, comparando FAC con doxorrubicina-paclitaxel, favoreció a paclitaxel en todos los parámetros de eficacia: respuesta global (68% frente a 55%), tiempo a la progresión (8,3 frente a 6,2 meses) y supervivencia (23 frente a 18,3 meses), abriendo la puerta a la combinación de taxanos con antraciclinas en primera línea de CMM6. Los estudios fase II que combinan docetaxel y antraciclinas obtienen las tasas de respuesta más altas conocidas en 1694

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CMM. Docetaxel y doxorrubicina alcanzan respuestas de hasta el 81% con un tiempo a la progresión de 46 semanas. En ensayos fase III, docetaxel-doxorrubicina-ciclofosfamida comparado con FAC muestra superioridad en respuesta (55% frente a 44%), aunque sin ventaja en tiempo a la progresión ni supervivencia, con una elevada mielotoxicidad. Otros estudios, con resultados aún preliminares, muestran también resultados favorables a la incorporación de docetaxel, así un ensayo aleatorizado muestra que la combinación de docetaxel-doxorrubicina es superior a doxorrubicina-ciclofosfamida, presentando un mejor tiempo a la progresión (37,3 frente a 31,9 semanas) y más respuestas (59% frente a 47%). Los resultados de este estudio se ven reforzados con los de otros dos recientemente comunicados también de forma preliminar. El primero compara AT frente a FAC y muestra superioridad en respuestas, beneficio clínico, supervivencia libre de progresión y, lo que es más importante en supervivencia global. El segundo ha comparado ET frente a FEC, en un ensayo fase II aleatorizado francés realizado en 142 pacientes. La tasa de respuestas objetivas fue del 63% frente a 34,3% para ET y FEC respectivamente, con una mediana de tiempo a la progresión de 7,8 frente a 5,9 meses y mediana de supervivencia de 34 frente a 28 meses7-9. Otros agentes activos en CMM. Además de fármacos clásicos como mitomicina o vindesina, existen nuevos fármacos activos en cáncer de mama de uso creciente. La vinorelbina es un agente activo, con un buen perfil de toxicidad. Es útil en monoterapia y en combinación con antracilinas, taxanos y trastuzumab. Capecitabina, administrada por vía oral es activa en monoterapia, y combinada con docetaxel es superior a docetaxel sólo en segunda línea. Gemcitabina ha sido aprobada recientemente para su uso en CMM combinada con paclitaxel en pacientes previamente tratadas con antraciclinas, tras mostrarse superior a paclitaxel solo. Poliquimioterapia secuencial frente a concomitante Varios estudios recientes han puesto de manifiesto que, en CMM, el empleo de diferentes citostáticos activos de forma secuencial es, cuanto menos, equivalente a la administración de los mismos en combinación. Así, el estudio GEICAM 9903 demuestra que docetaxel y doxorrubicina de forma simultánea o secuencial obtiene una eficacia similar, con menor toxicidad medular en el uso secuencial; lo mismo que sucede en el ensayo Intergrupo E1193 que evalúa esta estrategia con la combinación de paclitaxel y doxorrubicina. La elección de un esquema u otro depende de las preferencias del clínico y la toxicidad esperada10,11. Papel de la quimioterapia a altas dosis en CMM Partiendo de la base de la existencia de un fenómeno de respuesta “dosis-dependiente” y la moderada actividad de los agentes alquilantes en esta neoplasia, se postuló que su uso a altas dosis con soporte hematopoyético (generalmente autotrasplante de células stem) podría desempeñar un papel relevante en el tratamiento del cáncer de mama. Los primeros ensayos fase II en los años ochenta mostraron supervivencias prolongadas en pacientes que alcanzaban respuesta comple40

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ta tras tratamiento a dosis estándar seguido de consolidación con quimioterapia a altas dosis (QAD), haciéndose necesaria la realización de ensayos fase III aleatorizados. Se han publicado resultados de 7 ensayos aleatorizados con diseños heterogéneos. Dos de ellos muestran ventaja para la QAD en supervivencia libre de progresión sin ventajas en supervivencia global y, en un tercero, obtienen beneficio las pacientes más jóvenes. Recientemente, la utilización de la QAD en “tandem” (dos intensificaciones consecutivas), obtiene los mejores resultados hasta ahora conocidos con ventajas en supervivencia libre de progresión, supervivencia global y tasa de respuestas. El uso de QAD debe plantearse en el seno de ensayos clínicos controlados.

Quimioterapia adyuvante Los primeros trabajos que evaluaron el papel de la quimioterapia adyuvante en cáncer de mama se iniciaron en los años cincuenta por parte del NSABP en mujeres con ganglios positivos, empleando monoterapia perioperatoria, obteniendo beneficios en supervivencia y supervivencia libre de enfermedad. Además de estos estudios, el impulso definitivo a favor de la quimioterapia adyuvante vino tras la publicación de los metaanálisis del Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG)12 que se resumen a continuación, y de los datos con 20 años de seguimiento del estudio de Milán que administró quimioterapia con CMF en mujeres con ganglios positivos. Este estudio no solo sirvió para demostrar que las pacientes tratadas obtenían mejor supervivencia libre de enfermedad (83 frente a 40 meses) y supervivencia global (137 frente a 104 meses), sino para confirmar la importancia pronóstica del número de ganglios afectos y de la dosis de quimioterapia, de modo que las pacientes que recibieron dosis plenas obtuvieron mejores resultados13. Metaanálisis del EBCTCG Los metaanálisis del EBCTCG constituyen una de las principales herramientas que han contribuido a valorar en su magnitud real los beneficios de los tratamientos adyuvantes del cáncer de mama. Por lo que respecta al uso de quimioterapia adyuvante, de estos metaanálisis, y de manera muy resumida, es posible extraer algunas conclusiones12: La poliquimioterapia es superior a la monoquimioterapia, y frente a no recibir tratamiento reduce el riesgo anual de recidiva y muerte un 24% y 15% respectivamente. Este beneficio está presente en pacientes con receptores hormonales positivos y negativos; en premenopáusicas y en postmenopáusicas. En edades avanzadas el beneficio parece ser escaso, pero este dato está limitado por la baja representación de mujeres ancianas en los ensayos clínicos. Los esquemas con antraciclinas (FAC, FEC) son superiores a los regímenes tipo CMF, con reducción del riesgo anual de recidiva y muerte a su favor del 12% y 11% respectivamente. Prolongar la duración de la quimioterapia adyuvante por encima de 4-6 meses de tratamiento (por ejemplo, esquemas de 12 meses) no parece añadir beneficio alguno. 41

Quimioterapia adyuvante en pacientes con afectación axilar Como ya se ha comentado, el estudio de Milán reflejó un beneficio del tratamiento con CMF en casos con afectación axilar, estableciendo una sólida base para la indicación del tratamiento con quimioterapia adyuvante13. Posteriormente los ensayos del NSABP mostraron la equivalencia de este régimen a la administración de 4 ciclos de AC (doxorrubicina-ciclofosfamida), que pasó a ser combinación estándar en EE.UU.14. En Europa, sin embargo, los esquemas con antraciclinas son de mayor duración (6 ciclos) e incluyen ciclofosfamida (FEC y FAC). Existen evidencias indirectas de que en ganglios positivos estas combinaciones son superiores a AC. Así, un ensayo del NCI de Canadá ha mostrado que FEC × 6 ciclos es superior a CMF × 6 ciclos. (AC frente a CMF solo se mostró equivalente)15. Todo ello, añadido a la superioridad que los metaanálisis otorgan a las antraciclinas ha hecho que en nuestro medio, y hasta la llegada de los taxanos, FEC o FAC × 6 ciclos hayan sido los regímenes de elección. La incorporación de los taxanos (paclitaxel y docetaxel) en el tratamiento adyuvante de cáncer de mama con ganglios positivos constituye un hecho reciente. Tres son los estudios randomizados de los que ya se dispone de datos, en los que se comparan con esquemas basados en antraciclinas sin taxanos. Sus principales características se resumen en la tabla 1. Los estudios CALGB 9344 y NSABP B28 evaluaron el impacto de añadir paclitaxel de forma secuencial tras el tratamiento con cuatro ciclos de AC. En ambos estudios, con seguimientos superiores a 5 años, paclitaxel disminuye significativamente el riesgo de recidiva en un 17%; y en el del CALGB, además, mejora la supervivencia16,17. Otro estudio (CALGB-9741) demuestra que el tratamiento en densidad de dosis quincenal, de doxorrubicina-ciclofosfamida-paclitaxel obtiene mejores resultados que administrado convencionalmente cada 3 semanas18. Respecto a docetaxel, el estudio BCIRG 001 ha comparado FAC × 6 frente al mismo esquema sustituyendo el 5-fluorouracilo por docetaxel (TAC). Los datos, recientemente actualizados con una mediana de seguimiento de 55 meses, son muy relevantes. La reducción del riesgo de recidiva con docetaxel es del 30% y la disminución del riesgo de muerte del 32%. El impacto es especialmente significativo en las pacientes con 1-3 ganglios afectados19. Por tanto, en la actualidad es posible afirmar que la asociación de taxanos a los esquemas de antraciclinas en el trata-

TABLA 1

Ensayos fase III con taxanos en tratamiento adyuvante del cáncer de mama con ganglios positivos Estudio CALGB 9344

Diseño del estudio AC × 4 frente a

Seguimiento Reducción Reducción (meses) riesgo de recidiva riesgo de muerte 69

J Clin Oncol 2003 AC × 4 → P × 4 NSABP B28

AC × 4 frente a

Proc ASCO 2003

AC × 4 → P × 4

BCIRG 001

FAC × 6

SABCS 2003

TAC × 6

17% con AC → P 18% con AC → P p = 0,0023

64

17% con AC → P 6% con AC → P p = 0,008

55

p = 0,0064

p = NS

28% con TAC

30% con TAC

p = 0,0001

p = 0,008

A: doxorrubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; F: 5-fluorouracilo; T: docetaxel; NS: no significativa; TAC: tomografía axial computarizada.

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miento adyuvante con ganglios positivos proporciona beneficios significativos y debe ser considerado en los protocolos de tratamiento actuales.

jóvenes obtienen beneficios más marcados en al menos tres ensayos. Todos estos datos se resumen en la tabla 2.

Quimioterapia adyuvante en pacientes sin afectación axilar Los datos del metaanálisis del EBCTCG muestran que el beneficio de la quimioterapia adyuvante está presente en todos los subgrupos de pacientes, variando en términos absolutos dependiendo del pronóstico basal12. Por ello, en pacientes de mejor pronóstico, como son aquellas sin afectación axilar, pero con índices de recaída si solo se emplea cirugía del 20%-30%, se ha tratado de identificar categorías de riesgo para seleccionar candidatas a recibir quimioterapia adyuvante. Diversos consensos consideran pacientes de riesgo aquellas con alguno de los siguientes factores: tamaño tumoral mayor de 1 cm, alto grado histológico, receptores hormonales negativos y edad inferior a 35 años20. Respecto al mejor esquema de tratamiento para estas pacientes, existen varios estudios aleatorizados que han demostrado que la administración de CMF mejora la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global. Sin embargo, la tendencia actual se dirige hacia el uso de antraciclinas por las ventajas comentadas en apartados anteriores. El estudio Intergrupo 0102 demostró ventajas modestas pero significativas a favor de FEC frente a CMF21. Recientemente, el estudio GEICAM 8701 también ha demostrado beneficio de FAC frente a CMF en ganglios negativos. Por tanto, la quimioterapia adyuvante es una opción recomendada en pacientes con ganglios negativos de alto riesgo, con evidencia creciente de la superioridad de los esquemas con antraciclinas respecto a CMF. Se encuentran en marcha estudios que evalúan el papel de los taxanos, sin que aún se disponga de datos acerca de su eficacia22.

Quimioterapia neoadyuvante

Papel de la quimioterapia a altas dosis en adyuvancia Del mismo modo que en enfermedad metástasica, diversos estudios han analizado el impacto de la QAD en pacientes con cáncer de mama localizado de alto riesgo tras cirugía. Los ensayos fase III han mostrado resultados dispares, lo que, unido al fraude del estudio sudafricano publicado por Bezwoda et al en 1999, provocó una pérdida de interés por la QAD. No obstante, hay datos suficientes para continuar investigando sus posibles beneficios en adyuvancia. Se dispone de resultados, completos o parciales, de 13 estudios randomizados frente a esquemas de quimioterapia a dosis convencionales, en pacientes con afectación axilar extensa. Varios de ellos muestran mejor supervivencia libre de enfermedad a favor de la QAD y determinados subgrupos como el de mujeres más 1696

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Los estudios no aleatorizados llevados a cabo desde los años ochenta hasta la actualidad han mostrado que globalmente la quimioterapia neoadyuvante obtiene respuestas objetivas en más de dos tercios de las pacientes con cáncer de mama operable (47%-88%), y que los porcentajes de progresión tumoral son menores del 5%, por lo que no se compromete el tratamiento locorregional posterior. Cuando se compara frente a quimioterapia adyuvante, los estudios aleatorizados muestran que ambas obtienen tasas de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global comparables, pero con la ventaja a favor de la neoadyuvancia de aumentar significativamente los porcentajes de cirugía conservadora. El ensayo NSABP B18 que comparó la administración de 4 ciclos de doxorrubicina-ciclofosfamida (AC) antes o después de cirugía, además de lo expuesto, demostró que la respuesta completa a la neoadyuvancia constituye un factor pronóstico independiente de supervivencia23. Recientemente se han incorporado los taxanos a los esquemas de quimioterapia neoadyuvante con resultados muy positivos. El ensayo NSABP B27 se diseñó con tres brazos de tratamiento: a) cuatro ciclos de quimioterapia neoadyuvante tipo AC, b) cuatro ciclos de AC seguidos de cuantro de docetaxel ambos neoadyuvantes y, finalmente, c) cuatro AC neoadyuvantes seguidos de cirugía y cuatro docetaxel adyuvantes. Los resultados, aún preliminares, muestran que docetaxel aumenta las respuestas clínicas completas del 40% al

TABLA 2

Estudios aleatorizados de quimioterapia a altas dosis (QAD) frente a dosis estándar como tratamiento adyuvante en cáncer de mama de alto riesgo Autores

Brazos Tto

n

Hortobagy, et al FEC × 8 FEC × 8 ≥ QAD

78 Sin diferencias significativas

Rodenhuis, et al FEC × 4 frente a FEC × 3 ≥ QAD

97 Sin diferencias significativas

Conclusiones

Peters, et al

CAF × 4 ≥ QDI CAF × 4 ≥ QAD

874 Sin diferencias significativas

Roche, et al

FEC × 6 frente a FEC × 6 ≥ QAD

314 Supervivencia libre de enfermedad favorable a quimioterapia a altas dosis Supervivencia global sin diferencias

Crown, et al

CMF × 6 frente a QAD

605 Sin diferencias significativas

Gianni, et al

Epirr ≥CMF QAD secuencial

398 Beneficio en los subgrupos de 4 a 9 ganglios y pacientes < 35 años

Tallman, et al

CAF × 6 CAF × 6 ≥ QAD

540 TTF favorece a altas dosis si se excluyen violaciones de tratamiento Más muertes tóxicas y más LMA/SMD en brazo de altas dosis

Basser, et al

AC × 4 ≥ CMF × 3 EC (altas d.) × 3

244 El subgrupo de pacientes < 40 años presenta gran beneficio de supervivencia libre de enfermedad

Rodenhuis, et al FEC × 5 FEC × 5 ≥ QAD Nitz, et al

EC × 4 ≥ CMF × 3 EC × 2 ≥ QAD

885 Supervivencia libre de enfermedad en pacientes con >9 ganglios afectos, pacientes Her2neu negativo y pacientes < 40 años favorece a altas dosis 403 Mediana de seguimiento aun corta. Clara separación de curvas de supervivencia a partir de los 52 meses

Bliss J.M., et al FEC × 6 FEC × 3 ≥ QAD

281 Sin diferencias significativas

Bergh J, et al

525 Sin diferencias significativas

“Tailored” FEC FEC ≥ QAD

Zander AR, et al EC × 4 ≥ QAD EC × 4 ≥ CMFx3

307 Tendencia no significativa a mayor supervivencia libre de enfermedad en pacientes con 10 más ganglios afectados tratadas con QAD

42

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63% y las respuestas completas patológicas del 13% al 26%, sin que se disponga aún de datos de supervivencia24. El estudio de Aberdeen, que básicamente compara la administración de CVAP, con o sin docetaxel, muestra no solo que docetaxel prácticamente duplica las respuestas completas patológicas, sino que además aumenta significativamente la supervivencia de las pacientes, algo lógico si se tiene en cuenta que la respuesta completa predice supervivencia25. Por lo que se refiere a paclitaxel, los datos de diversos estudios muestran también una elevada tasa de respuestas, aunque aún no hay resultados maduros de ensayos fase III. Los resultados de un estudio llevado a cabo en el MD Anderson sugieren superioridad de los esquemas semanales de paclitaxel frente a la administración cada tres semanas. Por tanto, en el momento actual la combinación de quimioterapia más recomendable y que ofrece mejores resultados es la asociación de antraciclinas y taxanos.

Tratamiento hormonal del cáncer de mama La hormonoterapia fue el primero de los tratamientos sistémicos empleado en el cáncer de mama, cuando Beatson, a finales del siglo XIX, comunicó la efectividad de la ooforectomía en varias mujeres con enfermedad diseminada. Durante décadas, el tamoxifeno ha sido el fármaco de elección en enfermedad avanzada hormonosensible y como tratamiento adyuvante. La aparición de nuevos fármacos, más activos y en algunos casos menos tóxicos, entre los que destacan los inhibidores de la aromatasa en mujeres postmenopáusicas y los análogos LH-RH en premenopáusicas, ha hecho que el abordaje terapéutico de estas pacientes haya sufrido recientes cambios que se analizan en el presente apartado.

Mecanismo de acción de la hormonoterapia. Receptores hormonales Para que tenga lugar el efecto de los estrógenos sobre la proliferación celular, es necesaria la expresión de receptores, siendo la unión a éstos el inicio del control del ciclo celular en células hormonodependientes. Los estrógenos se unen al receptor, localizado en el citoplasma, provocando cambios conformacionales (dimerización), activación, traslocación al núcleo, unión al ADN, aumento de la transcripción y regulación de la proliferación y diferenciación celular. La hormonoterapia tiene como objetivo impedir este estímulo, actuando, bien directamente sobre los receptores, bien sobre rutas metabólicas de producción de hormonas.

Principales modalidades de tratamiento hormonal Hormonoterapia ablativa: ovariectomía e irradiación ovárica Es la forma más antigua de tratamiento endocrino. Puede realizarse con cirugía o radioterapia con eficacia comparable. La llegada de los análogos LHRH (descritos más adelante), 43

que inducen castración química, ha llevado a abandonar estas modalidades de tratamiento. Hormonoterapia aditiva Estrógenos. Usados en los años cuarenta, las dosis altas de dietilestilbestrol provocaban respuestas, pero tenían el inconveniente de su toxicidad. Su uso en la actualidad es nulo. Progestágenos. El más utilizado es el acetato de megestrol. Su actividad antitumoral es multifactorial (unión al receptor de progesterona con disminución de la síntesis de ADN y ARN y bloqueo de la división celular; aumento del catabolismo hepático de estrógenos; e inhibición del eje hipotálamo hipofisiario). Andrógenos. No se emplean actualmente, e incluso experimentalmente parecen interaccionar con los receptores estrogénicos induciendo crecimiento tumoral. Corticoides. Tienen un efecto antitumoral no bien conocido. Su tasa de respuestas es inferior a otros tratamientos y son útiles en la paliación de síntomas. Hormonoterapia competitiva Moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM): El principal fármaco de este grupo es el tamoxifeno. Su mecanismo de acción viene determinado por la unión al receptor de estrógenos intracitoplásmico y la posterior unión del complejo al ADN, bloqueando parcialmente la transcripción y, por tanto, el crecimiento tumoral. Posee efecto antagonista a nivel mamario y agonista a nivel óseo y metabolismo lipídico. Otros SERM son el raloxifeno, utilizado en el tratamiento de la osteoporosis en postmenopáusicas, y que ha puesto de manifiesto su eficacia en la quimioprevención del cáncer de mama; el toremifeno, de eficacia clínica comparable a tamoxifeno, aunque de uso menos extendido; y nuevas moléculas como el arzoxifeno, aun en fases precoces de uso clínico. Bloqueadores selectivos del receptor estrogénico (SERD). Son potentes antiestrógenos puros, sin actividad agonista. Solo se dispone de datos maduros del fulvestrant, descritos más adelante. Inhibidores e inactivadores de la aromatasa (IA). En mujeres postmenopáusicas bloquean la principal fuente de estrógenos que proviene de la transformación de los andrógenos suprarrenales a estrona y estradiol realizada por la aromatasa, presente en el tejido graso, músculo y en el propio estroma tumoral. Según su selectividad y potencia pueden clasificarse en IA de primera (aminoglutetimida), segunda (formestano y fadrozol) o tercera generación (anastrozol, letrozol, vorozol y exemestano); y según su estructura pueden ser esteroideos y no esteroideos. Actualmente, por su mayor potencia y selectividad se emplean el anastrozol y letrozol (inhibidores no esteroideos) y exemestano (inactivador esteroideo). Análogos de la LH-RH. Actúan sobre la hipófisis con un estímulo inicial de la producción de LH y FSH, para posteMedicine 2005; 9(26): 1692-1703

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (III)

riormente inducir una supresión del eje hipotálamo-hipófisis-gónada. Los más empleados son goserelina, buserelina, triptorelina y leuprolide.

Tratamiento hormonal del cáncer de mama metastático Primera línea de tratamiento hormonal en CMM en mujeres postmenopáusicas

TABLA 3

Inhibidores de la aromatasa frente a tamoxifeno en 1a línea de tratamiento de cáncer de mama metastásico Autor

n

Fármacos en estudio

Perez-Carrión, et al Ann Oncol 1994

409

Formestano frente a tamoxifeno

Tiempo a la progresión a favor de tamoxifeno Tiempo a fracaso terapéutico a favor de tamoxifeno

Thurlimann, et al Ann Oncol 1996

209

Fadrozol frente a tamoxifeno

Similar índice de respuestas Tiempo a fracaso terapéutico a favor de tamoxifeno

Falkson, et al Ann Oncol 1996

74

Fadrozol frente a tamoxifeno

Similar índice de respuestas Mayor duración de respuesta con tamoxifeno

Bonneterre, et al Cancer 2001

1021

Anastrozol frente a tamoxifeno

Tiempo a la progresión superior con anastrozol en pacientes con receptores estrogénicos positivos

Bonneterre, et al J.Clin Oncol 2000

668

Anastrozol frente a tamoxifeno

Similar eficacia terapéutica para ambos tratamientos Menor toxicidad en el tratamiento con anastrozol

Nabholtz, et al J.Clin Oncol 2000

353

Anastrozol frente a tamoxifeno

Tiempo a la progresión superior con anastrozol Menor toxicidad en el tratamiento con anastrozol

Mouridsen H, et al J Clin Oncol 2003

939

Letrozol frente a tamoxifeno

Respuesta, beneficio clínico y tiempo a la progresión a favor de Letrozol. Mejor tolerancia.

382

Exemestano frente a tamoxifeno

Respuesta y tiempo a la progresión a favor de exemestano

Paridaens, et al Tamoxifeno. Ha sido durante déProc ASCO 2003 cadas el tratamiento endocrino más utilizado en el cáncer de mama. Su eficacia en CMM tanto en mujeres premenopáusicas como postmenopáusicas ha sido demostrada en numerosos estudios, con respuestas que oscilan del 16% al 52%. La elección de hormonoterapia en primera línea, y en particular de tamoxifeno, se basa en diversos factores predictivos de respuesta, de los cuales la presencia de receptores estrogénicos y/o de progesterona es, sin duda, el más importante; de modo que en pacientes con expresión de ambos, las respuestas pueden aproximarse al 70%. En ausencia de receptores un intervalo libre de enfermedad prolongado, un bajo índice proliferativo, ausencia de enfermedad visceral, o un grado histológico bajo, son otros factores predictivos de respuesta. La dosis recomendada es de 20 mg/día. Recientemente, los nuevos inhibidores de la aromatasa han desplazado al tamoxifeno de la primera línea de tratamiento del CMM hormonosensible.

Toremifeno. Comparado con tamoxifeno en CMM en mujeres postmenopáusicas, en dosis de 60 mg/día muestra equivalencia en los parámetros de eficacia con perfiles de toxicidad muy similares. Inhibidores de la aromatasa. El primero en ser comparado con tamoxifeno fue la aminoglutetimida. Varios estudios mostraron similar eficacia, pero con toxicidad desfavorable para esta última. Los IA de segunda generación comparados con tamoxifeno (fadrozol y formestano) tampoco mostraron superioridad26. Los IA de tercera generación son los que han obtenido ventajas frente a tamoxifeno, llevándolos a ser el tratamiento de elección en primera línea de tratamiento del CMM hormonosensible. En dos estudios de similar diseño, anastrozol se comparó con tamoxifeno en un total de 1.021 pacientes, obteniéndose un claro beneficio en el tiempo a la progresión de las pacientes con receptores positivos tratadas con anastrozol. En el resto de los parámetros no hubo diferencias, salvo en toxicidad, mostrando anastrozol menos eventos tromboembólicos y sangrado vaginal que tamoxifeno27. Por su parte, letrozol se comparó con tamoxifeno en 939 mujeres. La tasa de respuesta fue superior con letrozol (32% frente a 21%), así como las respuestas completas, beneficio clínico y tiempo a la progresión. Los estudios de calidad de vida favorecieron a letrozol28. Con exemestano, los datos pro1698

Medicine 2005; 9(26): 1692-1703

Principales resultados

ceden de un estudio aleatorizado fase III recientemente comunicado. La tasa de respuestas y el tiempo a progresión de exemestano son superiores a tamoxifeno, aunque los datos son aún muy preliminares29. En conclusión, los resultados de estos estudios han llevado al uso de los IA en primera línea de CMM. No cabe duda de la indicación actual de letrozol, anastrozol y más recientemente exemestano como fármacos de elección en esta situación (tabla 3). Segunda línea de tratamiento en mujeres postmenopáusicas, tras progresión a tamoxifeno Hasta la aparición de los nuevos IA, el acetato de megestol había sido el fármaco de elección en segunda línea de CMM tras fracaso a tamoxifeno. Entre los IA de segunda generación, tanto formestano como fadrozol fueron comparados con megestrol, sin diferencias en eficacia. Los IA de tercera generación (anastrozol, letrozol y exemestano) han mostrado diferentes ventajas frente a megestrol en pacientes ya tratadas con tamoxifeno (tabla 4). Anastrozol mostró diferencias a su favor en supervivencia global. Letrozol alcanza superioridad en dos estudios –respuestas objetivas, duración de la respuesta y tiempo a la progresión, entre otras ventajas–. Exemestano presenta mayor duración del beneficio clínico, tiempo a la progresión y tiempo a fracaso terapéutico, así como mayor supervivencia y mejor tolerancia que megestrol26. Otro fármaco activo en segunda línea es el antiestrógeno puro fulvestrant. Dos ensayos fase III, lo han comparado con anastrozol tras progresión a tamoxifeno. La duración de la respuesta es superior con fulvestrant. Los resultados de supervivencia y toxicidad son similares. El arzoxifeno -nuevo SERM- es activo en pacientes tamoxifeno-resistentes y tamoxifeno-sensibles, y está en marcha un ensayo randomizado frente a tamoxifeno. Tratamiento en primera línea de CMM en mujeres premenopáusicas El número de pacientes premenopáusicas que reciben tratamiento hormonal de primera línea en CMM es escaso y los 44

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CÁNCER DE MAMA (Y II). ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS TABLA 4

Inhibidores de la aromatasa frente a ac de megestrol en 2a línea de tratamiento de cáncer de mama metastásico Autor

n

Fármacos en estudio

Conclusiones

Thurlimann

179

Formestano frente a Ac. megestrol

Similar eficacia terapéutica Perfil de toxicidad favorecedor para formestano

Buzdar

683

Fadrozol frente a Ac. megestrol

Similar eficacia terapéutica Diferente perfil de toxicidad entre ambas fármacos

Goss

452

Vorozol frente a Ac. megestrol

Tendencia a mayor duración de respuesta con vorozol Menor ganancia de peso con vorozol

Anastrozol 1 mg frente a Anastrozol 10 mg frente a Ac. megestrol

Supervivencia favorable para anastrozol 1 mg Mejor tolerancia al tratamiento con anastrozol

embólicos. Con toremifeno los únicos datos totalmente publicados que lo comparan con tamoxifeno en adyuvancia proceden de un estudio con administración durante 3 años. No existieron diferencias destacables entre ambos.

Inhibidores de la aromatasa en mujeres postmenopáusicas Teniendo en cuenta los mecanisDombernowsky 551 Letrozol 0,5 mg frente a RO y duración de respuesta superior con Letrozol mos de resistencia al tamoxifeno, y Letrozol 2,5 mg frente a 2,5 mg Mejor tolerancia en el tratamiento con letrozol Ac. megestrol los resultados negativos prolongando su administración más de 5 Kaufmann 769 Exemestano 25 mg frente a Mejor supervivencia global, tiempo a progresión, años, parecía lógico considerar la Ac. megestrol duración de beneficio clínico y tiempo a fracaso terapéutico con exemestano. Mejor calidad de vida incorporación de los nuevos IA en y tolerancia con exemestano el tratamiento adyuvante en postmenopausia. Los IA no se ven afectados por los mecanismos de resisdatos disponibles de ensayos clínicos son limitados y procetencia a tamoxifeno y carecen del efecto agonista sobre el dentes de estudios con pocas pacientes. Es sabido que la casendometrio, aunque también del beneficio sobre el metabotración ovárica consigue respuestas del 16%-45%, y que lismo lipídico y óseo. Los primeros ensayos con aminoglutetamoxifeno obtiene resultados comparables. Por su parte, los timida fracasaron en este planteamiento, aunque posteriorprincipales estudios fase II con análogos LH-RH obtienen mente un estudio italiano en el que las pacientes tras 3 años respuestas del 38%, buena tolerancia y escasos abandonos de de tratamiento con tamoxifeno continuaron con tamoxifeno tratamiento. El estudio EORTC-10881 comparó análogos o con aminoglutetimida, el tratamiento secuencial tamoxifeLH-RH solos frente a tamoxifeno solo frente a la combinación no-aminoglutetimida fue superior en términos de supervide ambos. El tratamiento combinado obtuvo mayor benefivencia. Sin embargo, los resultados de los IA de tercera gecio clínico, y una supervivencia libre de progresión y superneración son los más relevantes. vivencia global superiores. Estos datos se refuerzan con el El primer estudio publicado fue el ATAC, con más de metaanálisis de 4 estudios que comparan análogos LH-RH 9000 pacientes, comparando el tratamiento durante 5 años con análogos LH-RH asociados a tamoxifeno en el que el tratacon tamoxifeno frente a anastrozol frente a la combinación miento combinado es superior en respuestas (38,8% frente a de ambos. Las pacientes tratadas con anastrozol presentan, 29,7%), supervivencia libre de progresión (8,7 frente a 5,4 respecto a tamoxifeno, una reducción del riesgo de recidiva meses) y supervivencia global (2,9 frente a 2,5 años)30. Por del 14% y un incremento en la supervivencia libre de enfertodo ello, actualmente la combinación de análogos LH-RH medad a 4 años del 2,4%. La asociación de tamoxifeno y y tamoxifeno constituye el tratamiento de elección en este anastrozol no muestra beneficio, lo que sugiere la presencia grupo de mujeres. de interacciones entre ambos fármacos. Un dato de especial relevancia lo constituye la disminución del riesgo de cáncer de mama contralateral con anastrozol, que en el caso de las pacientes con receptores positivos es especialmente signifiHormonoterapia adyuvante cativo (HR: 0,56 -anastrozol frente a tamoxifeno)32. Anastrozol presentó menos complicaciones cardiovascuTamoxifeno y otros SERM lares, tromboembólicas y ginecológicas. Sin embargo, proLos metaanálisis del EBCTCG muestran que tamoxifeno en vocó más trastornos musculoesqueléticos, especialmente adyuvancia reduce el riesgo de recidiva en un 50%, y de fracturas. muerte en un 28%, en el global de las pacientes con receptoPor otro lado, varios estudios han evaluado el impacto del res positivos. El beneficio está presente tanto en premenouso de tamoxifeno e IA de forma secuencial. Así, a finales de páusicas como en postmenopáusicas. Su uso durante 5 años 2003 se publicaron los resultados del ensayo MA 17 que comen dosis de 20 mg/día es la pauta considerada estándar. Es suparaba, en más de 5000 pacientes, tras 5 años de tamoxifeno perior a tratamientos más cortos y los beneficios tras este peadyuvante, la administración de 5 años de letrozol frente a plariodo de tratamiento se mantienen en los seguimientos a 10 y cebo. Con solo una mediana de seguimiento de 2,4 años se de15 años31. Por el contrario, su administración durante más de tectó un beneficio en la supervivencia libre de enfermedad a 5 años no parece añadir ningún beneficio. Adicionalmente, favor de las pacientes tratadas con letrozol del 6% a cuatro tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de mama contralateral. años en términos absolutos (93% frente a 87%), con una reDebido a su efecto agonista parcial, el tamoxifeno ejerce efecducción del riesgo de desarrollar cáncer de mama contralatetos beneficiosos sobre el metabolismo lipídico y óseo. Por el ral de 46%. Las pacientes tratadas con letrozol presentaron contrario produce un discreto incremento de neoplasias enmás artralgias y sofocos y menos sangrado vaginal33. Otra posibilidad es realizar el cambio de tratamiento de tamoxifeno a dometriales y un incremento del riesgo de eventos tromboBuzdar

45

764

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (III)

un IA de forma precoz, tras 2 o 3 años de tratamiento. Así, esta estrategia ha sido recientemente evaluada con exemestano. Tras 2-3 años de tamoxifeno las pacientes recibieron 2-3 años de exemestano, lo que se tradujo en una disminución del riesgo de recidiva y, nuevamente, un descenso del riesgo de cáncer de mama contralateral34. Un pequeño estudio italiano que evalúa esta misma estrategia con anastrozol ha aportado datos preliminares muy similares. Por tanto, es posible concluir con los datos disponibles que la administración de anastrozol durante cinco años es superior a tamoxifeno en términos de supervivencia libre de enfermedad y muestra, globalmente, un perfil favorable de toxicidad; por otra parte, en pacientes que completan los cinco años de tratamiento adyuvante la adición de letrozol aumenta la supervivencia libre de enfermedad y, finalmente, que el cambio precoz tras 2-3 años de tamoxifeno a IA aporta también beneficios significativos, por lo que en pacientes postmenopáusicas constituyen alternativas sólidas. Están por definir, tras seguimiento más prolongado, los efectos sobre la densidad ósea y las posibles vías para contrarrestarlos, así como otras posibles toxicidades tardías.

Ablación ovárica en mujeres premenopáusicas Los metaanálisis del EBCTCG muestran que la ablación ovárica produce beneficio independientemente del estado ganglionar, especialmente significativo en los casos con receptores positivos, con reducción del riesgo de recidiva y de muerte del 26% y 25% respectivamente35. Se han realizado diversos estudios fase III con análogos LH-RH –goserelina, triptorelina y leuprolide– en adyuvancia. Ocho de estos estudios, con diseños diferentes y resultados dispares se resumen en la tabla 5. Del análisis de ellos puede concluirse que: a) la administración de análogos LH-RH solos obtiene resultados comparables a quimioterapia sola,. b) los beneficios del tra-

tamiento con análogos LH-RH son dudosos o cuanto menos inferiores cuando las pacientes reciben también quimioterapia complementaria y c) la asociación de tamoxifeno-análogos LH-RH es superior a análogos LH-RH solos.

Hormonoterapia neoadyuvante A diferencia de lo que sucede con el tratamiento adyuvante, los estudios de hormonoterapia neoadyuvante son escasos. En la era del tamoxifeno, el empleo de la hormonoterapia como tratamiento neoadyuvante ha quedado generalmente limitado a pacientes de edad avanzada no operables, bien por irresecabilidad del tumor o comorbilidad asociada. Los primeros estudios clínicos con IA en mujeres postmenopáusicas fueron realizados con letrozol y posteriormente con anastrozol y exemestano. Todos ellos obtienen porcentajes muy elevados de reducción del volumen tumoral (81%-89% clínica y 77%-84% por mamografía). El primer estudio fase III con resultados maduros compara letrozol con tamoxifeno en pacientes postmenopáusicas con receptores positivos, no candidatas a cirugía conservadora. Letrozol es superior en respuestas (55% frente al 36%) y en cirugía conservadora (45% frente al 35%)36. Datos preliminares de un reciente estudio que compara anastrozol con tamoxifeno muestran similar índice de respuestas, con más porcentaje de cirugía conservadora para el primero.

Tratamiento con anticuerpos monoclonales (trastuzumab)

De entre los planteamientos terapéuticos del cáncer de mama, por su desarrollo y actual grado de aplicación clínica es la terapia anti Her-2/neu con trastuzumab (Herceptin®) la que ha cobrado un mayor interés en los últimos años (fig. 1). La TABLA 5 sobreexpresión de Her-2neu, preEstudios que incluyen análogos LHRH en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama en sente en un 20%-30% de los casos, premenopáusicas constituye un factor pronóstico desfavorable del cáncer de mama, Autor n Fármacos en estudio Principales resultados pero también una diana terapéutiZEBRA 1640 CMF × 6 frente a Sin diferencias entre ambas brazos de tratamiento. J Clin Oncol 2002 Goserelina Superioridad de CMF en pacientes con ganglios negativos ca en tumores que amplifican la ABCSG 1045 CMF × 6 ciclos Supervivencia libre de enfemedad favorece a G + T proteina codificada por el gen. Los J Clin Oncol 2002 Goserelina + tamoxifeno Supervivencia global equivalente primeros ensayos mostraron actiGROCTA 244 CMF × 6 Sin diferencias significativas J Clin Oncol 2002 Ablación ovario + tamoxifeno vidad modesta pero significativa FASG 06 333 CMF × 6 frente a Sin diferencias significativas (respuesta del 15%). Cuando se seProc ASCO 2000 triptorelina + tamoxifeno leccionó a pacientes con marcada Arriagada et al 926 QT frente a Sin diferencias significativas Proc ASCO 2003 QT + ablación ovario sobreexpresión (inmunohistoquíIntergrupo 0101 1504 CMF × 6 frente a Supervivencia libre de enfermedad a favor de CAF + G + T mica +++ o FISH+) la respuesta se Proc ASCO 2003 CMF × 6 + goserelina Resto de comparaciones sin diferencias situó en torno al 20% y cuando se CMF × 6 + goserelina + tamoxifeno utiliza en primera línea en monoIBCSG VIII 1063 CMF × 6 vs Sin diferencias significativas Proc ASCO 2002 Goserelina frente a terapia en el 35%. Un ensayo fase CMF + goserelina III comparando quimioterapia con ZIPP 2631 Tratamiento estándar frente a Supervivencia libre de enfermedad favorable con + Breast 1999 Tratamiento estándar goserelina o sin trastuzumab en mujeres con + goselerina frente a Tratamiento estándar + tamoxifeno (CMM) y sobreexpresión de frente a Her2neu mostró dos hechos funTratamiento estándar + goserelina + tamoxifeno damentales: las pacientes tratadas 1700

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CÁNCER DE MAMA (Y II). ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS

Fig. 1. Her2neu. Vías de transducción de señales implicadas y mecanismo de acción del anticuerpo monoclonal trastuzumab.

con trastuzumab presentaron más respuestas, más duración de la respuesta, mejor tiempo hasta la progresión y mejor calidad de vida, pero a expensas de un aumento de la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina, hecho que ha condicionado su posterior uso, de modo que se emplea con otros fármacos sinergicos como paclitaxel, docetaxel, derivados de platino o vinorelbina, pero no con antraciclinas. Paclitaxel + trastuzumab frente a paclitaxel solo es superior con respuestas del 41% frente al 17% y tiempo a la progresión de 6,9 frente a 3,0 meses; por lo que se estableció paclitaxel-trastuzumab como tratamiento de elección de primera línea en CMM con sobreexpresión de Her237. Dos estudios recientes han aportado datos de interés, como la superioridad de la pauta semanal frente a la administración cada 3 semanas y el sinérgismo de carboplatino, de modo que paclitaxel-carboplatino-herceptin es superior a paclitaxel-trastuzumab. Finalmente, se han comunicado recientemente los resultados de un ensayo fase III comparando trastuzumab frente a docetaxel + trastuzumab en CMM con sobreexpresión de Her2/neu con superioridad más que notable en todos los parámetros de eficacia para la combinación (respuestas objetivas, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global) lo que ha llevado a la aprobación de esta combinación.

Radioterapia en el cáncer de mama Radioterapia en cáncer de mama precoz (estadios I y II) Como se ha comentado con anterioridad, un número creciente de pacientes son candidatas a cirugía conservadora. El empleo tras tumorectomía o cuadrantectomía de radioterapia postoperatoria permite la conservación de la mama con buenas condiciones desde el punto de vista estético sin comprometer la supervivencia. La tumorectomía sin radioterapia, aunque no parece afectar a la supervivencia, presenta una tasa elevadamente inaceptable de recidivas locales. Por tanto, es posible concluir que la primera indicación de radiote47

rapia en estadios precoces es la de tratamiento adyuvante tras cirugía conservadora1,2. El papel de la radioterapia en pacientes sometidas a mastectomía tradicionalmente se había asociado a una disminución de la tasa de recidivas locales, siendo más controvertido su impacto en la supervivencia. Sin embargo, varios estudios han puesto de manifiesto que el control local con radioterapia postmastectomía puede tener una repercusión favorable sobre la supervivencia global en pacientes de alto riesgo. En un primer estudio aleatorizado del Danish Breast Cancer Cooperative Group, en pacientes con ganglios positivos o ganglios negativos de alto riesgo, la radioterapia después de la mastectomía y quimioterapia con CMF redujo las recidivas locorregionales (9% frente al 32%) y mejoró la supervivencia global38. En un segundo ensayo en estadios II y III la radioterapia, añadida a mastectomía y tamoxifeno, fue favorable nuevamente, ya que redujo la recurrencia locorregional (8% frente al 35%) y aumentó la supervivencia39. Otro ensayo canadiense en mujeres premenopáusicas con ganglios positivos mostró con 15 años de seguimiento, una tendencia hacia mejor supervivencia general a favor de la radioterapia complementaria40. El metaanalisis de EBCTCG, actualizado al año 2000 revela que la radioterapia postoperatoria disminuye la tasa de recidivas locales y que esto repercute finalmente en una reducción de la mortalidad específica por cáncer de mama, aunque parece existir un aumento de mortalidad por otras causas41. En la actualidad las pacientes consideradas de “alto riesgo” en la mayoría de los centros y, por tanto, candidatas a tratamiento con radioterapia postmastectomía son aquellas con 4 o más ganglios afectados, con extensión ganglionar extracapsular evidente, con tumores primarios muy grandes (mayores de 5 cm) y con márgenes de resección positivos o muy cercanos al tumor resecado.

Radioterapia en cáncer de mama localmente avanzado e inflamatorio Este grupo de pacientes constituye un abanico muy heterogéneo de situaciones clínicas que frecuentemente precisan de un tratamiento individualizado. Después de un adecuado tratamiento sistémico, las posibilidades de tratamiento locorregional pasan por la radioterapia radical sin cirugía, radioterapia simultánea con quimioterapia, cirugía sola y cirugía seguida de radioterapia con o sin quimioterapia adyuvante. En el momento actual se considera la superioridad de la modalidad de tratamiento triple (tratamiento sistémico seguido de cirugía y radioterapia postoperatoria, con o sin tratamiento sistémico postoperatorio), y es, por tanto, el empleado como estándar en la mayor parte de centros.

Radioterapia en el cáncer de mama metastásico Pese a tratarse de un tratamiento local, la radioterapia puede desempeñar un papel de interés en algunos casos de enfermedad avanzada, como es el control local tras exéresis de reMedicine 2005; 9(26): 1692-1703

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (III)

cidivas (por ejemplo lesiones de lecho de mastectomía), como tratamiento antiálgico en metástasis óseas o en el tratamiento descompresivo en síndrome de compresión medular por metástasis vertebrales y en síndrome de hipertensión intracraneal por metástasis cerebrales.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante ✔ Metaanálisis ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Epidemiología 1. Fisher B, Anderson S, Bryant J, Margolese RG, Deutsch M, Fisher ER,et ✔ al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastec2. ✔ 3. ✔ 4. ✔ 5. ✔ 6. ✔

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