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Caractéristiques et facteurs de risque de la résistance aux fluoroquinolones
0 2001 gditions scientifiques
M&d Ma1 Infect 2001 ; 31 Suppl 5 : 614-21 et midicales Elsevier SAS. Tow droits rCservCs
Cadres nosologiques de la prescription des nouvelles fluoroquinolones
Caractkristiques et facteurs de risque de la rhistance aux fluoroquinolones V. Jarlier* Lahoratoire
de bacteriologic-hygiPne,
centre hospitalier Pit&Salp@tri>re,
47, bd de l’H~?pital, 75651 Park cedex
13, France
L’avknement des fluoroquinolones dans les annkes 1980 a et6 un apport majeur dans I’arsenal therapeutique. Dotees d’une activitk antimicrobienne puissante, actives par voie orale, elles ont pour cible les enzymes bactkriennes agissant sur la structure de I’ADN, les topo-isomkases. Le d&eloppement de rckistances aux fluoroquinolones a 6t6 la ranqon d’une large utilisation clinique. II r6pond ti des mkcanismes g&-ktiques de mieux en mieux connus, caract&is& par I’accumulation de mutations. La connaissance des facteurs de risque de ces rksistances est importante pour la conception et la mise en ceuvre de mesures de pr&ention efficaces. 0 2001 editions scientifiques et medicales Elsevier SAS Bpid6miologie I mutations I quinolones I rhistance
bacthienne
Summary - Bacterial resistance to fluoroquinolones: characteristics and risk factors. The introduction of the fluoroquinolones as antimicrobial agents during the 1980s and their widespread use was a major progress for treating bacterial infections. These new drugs, which are orally administered, have a strong antimicrobial activity. Their target are bacterial enzymes which act on the DNA structure. The widespread clinical use of these new drugs has led to the development of bacterial resistance, the reasons for which are now becoming more fully understood. The genetic mechanisms involved are characterized by an accumulation of mutations. The identification of the risk factors related to bacterial resistance to fluoroquinolones is crucial for the development and implementation of efficient preventive measures. 0 2001 Editions scientifiques et medicales Elsevier SAS bacterial resistance I epidemiology
I mutation I quinolone
L’Cmergence de r&stances est une rCponse universelle des bacttries a l’avgnement de nouvelles classes d’antibiotiques. Les fluoroquinolones ne sont pas dpargnCes par ce phknomkne, qui prkoccupe &juste titre la population g&kale et la communautk mkdicale et scientifique. Le prksent article fait le point des connaissances sur la nature des mkanismes de rtsistance et sur les facteurs de risque de leur tmergence.
*Correspondance. Adresse e-mail : [email protected]
RI&STANCE DES BACTtiRIES A GRAM NI?GATIF Dans le cas des bacilles 2 Gram nkgatif, la premibre cible des mutations est 1’ADN gyrase (surtout la sous-unit6 gyrA). La seconde est une autre enzyme bactkienne intervenant dans la conformation de 1’ADN, la topo-isomkase IV. Les mutations correspondantes concement surtout la sous-unit6 parC. Enfin, aux deux mutations prtckdentes peut s’ajouter une mutation d’efflux, dont l’effet est de
R&stance
128 64 4
;
s
I
A
I
A+C A
I
16
C+A
6 4
sl E
2 1
03 a,2
0,1 005 0.02 nalid
cipro
C+A
32
z
I
C+A+Ef
64
I
A
I I
128
A+C+Ef I
A+C+Ef
615s
aux fluoroquinolones
I
I
L:
I
C+A*Ef C+A
c
C+A+Ef GM ”
I’ S I
S I
I
SC
5
3
4
0.01 -1 cipto
OflO
e a?rug,no.sa
SpXflO S.
aureus
oflo
Spat30
s. aureus
Figure 1. Effet des mutations sur la sensibilitk aux quinolones des bactCries B Gram nkgatif. En grisC, zone intermkdiaire pour les fluoroquinolones ; nalid = acide nalidixique ; oflo= ofloxacine ; cipro = cipmfloxacine ; S = souche sauvage ; A = mutation gyrA (sow-unit6 de I’ADN gyrase) ; C = mutation parC (sowunit de la topo-isomkase IV) ; Ef = mutation d’efflux.
Figure 2. Effet des mutations sur la sensibilitC aux quinolones des bacttries b Gram positif. En grisC, zone intermkdiaire ; oflo = ofloxacine ; spartlo = spwtloxacine ; lt?voflo = lkvotloxacine ; moxiflo = moxifloxacine ; S = souche sauvage ; A = mutation gyrA (sous-unit6 de I’ADN gyrase) ; C = mutation parC (sous-unit6 de la topo-isomkase IV) ; Ef = mutation d’efflux.
chasser la molkcule d’antibiotique hors de la cellule bactkienne. L’effet de ces diffkrentes mutations sur le niveau des kistances varie en fonction de la molCcule considCrt5e (figure I). Lorsque l’on compare les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de diffkentes quinolones vis-8vis de souches d’Escherichia coli diversement mutCes g celles de souches sauvages sensibles, on constate que pour I’acide nalidixique, un seul tvCnement mutationnel sur 1’ADN gyrase suffit g augmenter la CM1 jusqu’a 128. On passe ainsi en un seul CvCnement de la zone de sensibilitk B une zone de rksistance ClevCe. Pour I’ofloxacine, deux mutations sont rkcessaires pour atteindre la rksistance, (> 8mg/L). L’addition d’une mutation d’efflux fait entrer dans la zone des rksistances de haut niveau (32 mg/L). Pour la ciprofloxacine, les trois mutations sont tkessaires pour que la CM1 dCpasse 8 mg/L ; avec deux mutations, E. coli reste g la front&e entre sensibilitk et intermkdiaire (lmg/L). La rksistance aux quinolones est done croiste, mais le niveau de sensibilitk initial conditionne le niveau de r&istance auquel on aboutit pour chaque CvCnement mutationnel. On constate aussi qu’un m&me CvCnement mutationnel portant sur la sous-unit6 1 de I’ADN gyrase a des cons& quences diffkrentes pour E. coli et pour Pseudomonas aeruginosa. Pour le premier, deux mutations laissent persister la sensibilitt B la ciprofloxacine, tandis que pour le second, on se trouve dkj& largement dans la zone de r&istance. L’accumulation des mutations gCnCtiques dans une mCme souche aboutit selon la nature de la bactkie B des CM1 se situant dans des zones de rksistance intermkdiaire ou ClevCe.
RkSISTANCE
DES BACTtiRIES
A GRAM POSITIF
Les mkanismes d’accumulation de mutations sont comparables pour les bactkries g Gram positif @gure 2), mais l’ordre d’intervention des mutations est diffkrent. La cible prkfkrentielle des quinolones est ici la topo-isomkrase IV. Le nombre d’CvCnements conditionne de nouveau le niveau de rksistance, qui varie en fonction de la sensibilitk initiale du micro-organisme ?I la molkule CtudiCe. Pour Staphylococcus aureus, une mutation suffit B entrainer la ksistance Zil’ofloxacine, mais pas ?i la sparfloxacine. Une mutation parC de Streptococcuspneumoniae le rend rtsistant & la l’ofloxacine (CM1 entre 4 et 8), mais trois mutations sont nkcessaires pour aboutir au meme niveau de rksistance B la moxifloxacine et deux sont nkessaires pour aboutir B la zone intermkdiaire. SkLECTION
IN VIVO DE MUTANTS RkSISTANTS
L’importance des phknomknes de sklection in vivo de mutants rksistants sous traitement par une fluoroquinolone dCpend de certains facteurs de risque bien identit%s. Si la proportion de mutants rksistants au sein des populations sensibles est en gCnCra1 de l’ordre de l/l 07, elle varie pour chaque couple bactCrielfluoroquinolone. A probabilit6 de mutation Cgale, le nombre absolu de mutants est proportionnel B la taille de la population bactkrienne, ou inoculum. l%ment important, le risque de laisser survivre les mutants rksistants est d’autant plus grand que le rapport des CM1 entre les mutants et la population sensible
616s
V. Jarlier
Tableau 1. Coresistance des batteries 1 Gram ntgatif en reanimation, d’apres Jarlier et al. [6]. Pourcentage en fonction de la sensibilite a la piptracilline (Pip), a la ceftazidime (Caz) et a l’imipenem (Imi) Pip-S
Pip-R
Caz-S
Caz-R
In&S
Imi-R
26
54
19
61
23
59
Klebsiellu pneumoniae
3
40
8
II
Enterobacter cloacae
2
24
1
29
Pseudomonas aeruginosa
est plus tleve. Plus la difference entre la CM1 initiale et la CM1 des mutants resistants est importante, plus il y a place pour la selection des mutants par l’antibiotique utilise : c’est ce que l’on appelle la <>. La selection de mutants resistants peut avoir lieu dans le site infectieux vise par le traitement. La presence dans ce foyer de drains ou de corps etrangers, notamment en milieu orthopedique (sequestre, materiel d’osteosynthese) ou urologique (sonde, calculs, obstruction), est une cirConstance favorisante bien Ctablie. La concentration de fluoroquinolone dans le site infectieux n’est pas uniforme : le risque de selection de resistances est de ce fait plus important dans les peritonites ou les infections osteo-articulaires que dans les infections urinaires ou respiratoires [ l-41. La selection de mutants resistants peut aussi avoir lieu au sein des flores commensales qui ne sont pas la cible du traitement. Ces flores sont particulierement complexes, car il s’agit d’tcosystbmes bacdriens ouverts, recevant des apports de micro-organismes exogbnes. Leur composition n’est done pas constante mais leur taille est constamment trbs ClevCe (ex. : 10” /g de feces). Les donnees de la litterature sont peu nombreuses pour les fluoroquinolones, mais soulignent la realite du phenomene de selection de souches resistantes dans les flores commensales. Dans une etude de la flore cutanee portant chez 7 volontaires sains [5], l’administration de ciprofloxacine a la dose de 750 mg par jour pendant quelques jours a Cte suivie d’une concentration tlevee de ciprofloxacine dans la secretion sudorale (2 B 2,5 mg/L) et de l’apparition sur la epidermidis resistant peau de Staphylococcus (CM1 > 4 mg/L). L’emergence des souches resistantes ttait plus precoce dans les aisselles (3 jours) que dans les fosses nasales (11 jours). Fait notable, ces souches resistantes ttaient encore presentes plus d’un mois aprirs la fin du traitement. LIENS ENTRE RESISTANCE AUX FLUOROQUINOLONES ET AUX AUTRES ANTIBIOTIQUES La resistance aux fluoroquinolones est statistiquement associee a la resistance aux autres antibiotiques. Ce phenombne de coresistance des bacilles a Gram ntgatif a fait l’objet d’une etude chez des patients de reanimation (tableau I) [6]. Par exemple, le pourcentage de resistance
de souches resistantes a la ciprofloxacine
B la ciprofloxacine de Pseudomonas aeruginosa, de Klebsiella pneumoniae et d’Enterobacter cloacae est tres significativement plus eleve en cas de resistance a la piperacilline, a la ceftazidime ou a l’imipenem. Ceci reste vrai meme en pratique communautaire, notamment pour Escherichia coli.
VARIATIONS GEOGRAPHIQUES : RbLE DU VOLUME DES PRESCRIPTIONS L’CpidCmiologie des resistances aux fluoroquinolones montre des variations geographiques notables [7], reflet vraisemblable des differences d’un pays a l’autre dans le comportement therapeutique et l’organisation des soins (tableau II). La prevalence des souches resistantes B la ciprofloxacine connait un gradient nord-sud tres significatif : minimale dans les pays scandinaves, elle atteint son maximum en France, en Italie et en Grece. 11 existe une correlation globale entre cette prevalence et le volume des prescriptions, bien qu’il ne soit pas possible a ce jour de calculer la part attribuable a la consommation dans cette prevalence. INFLUENCE DE L’ACQUISITION NOSOCOMIALE La nature des micro-organismes responsables de bacttriemies diffire selon qu’il s’agit d’une acquisition communautaire ou nosocomiale. Les especes multiresistantes telles que Serratia ou Enterobucter sont l’apanage des infections nosocomiales et ceci contribue a ce que les :
Tableau II. gpidtmiologie des resistances aux fluoroquinolones variations geographiques du pourcentage de resistance a la ciprofloxacine, d’apres Thomson [7]. Europe du Nord
Europe du Centre
Europe du Sud
Escherichia coli
0,4
0,2
1,4
Proteus mirabilis
OS
2
2,7
Pseudomonas aeruginosa
699
6,4
30,6 23,6
Stuphylococcus aureus
5,6
6,2
Htmocultures
2
I
9
Urines
2
8
10
Nerd
= Scandinavie.
sud = France,
Italic,
Royaume-Uni G&e.
: ccntre= Autriche,
Allemgne,
Suisse
:
617s
Resistance aux fluoroquinolones
Tableau III. R&stance (%) aux quinolones des ent&obact&ies responsables de bact&iCmies, selon qu’il s’agit d’infections communautaires (C, n = 633) ou nosocomiales (N, n = 766). Source : C. Clin Paris Nord - ONERBA 1998. Acide nalidixique
Ciprofloxacine
c
N
c
N
Total
8
20
3
13
dont : E. coli
6
13
2
8
dont : K. pneumoniae
7
22
2
13
resistances soient plus frequentes que pour les infections communautaires. Cependant, meme pour une espece donnee, la prevalence des enterobacteries resistantes est plus ClevCe en cas d’acquisition nosomiale, comme le montre une etude realiste en 1998 par le rtseau de microbiologistes du Centre de coordination des CLIN Paris-Nord, reseau membre de l’observatoire national de la resistance bacterienne (tableau III). FACTEURS
DE RISQUE EN PRATIQUE COMMUNAUTAIRE
En pratique de ville, une etude des facteurs de risque de resistance a CtC realisee en 1998 par le reseau de laboratoires de ville Aforcopi-Bio, reseau membre de 1’ONERBA. L’ttude Porte sur l’ensemble des souches responsables d’infections urinaires. Plusieurs facteurs sont significativement associes a une moindre prevalence d’Escherichia coli comme agent de l’infection, mais aussi a la prevalence de la resistance d’Escherichia coli B I’acide nalidixique : sondage, antecedent d’antibiotherapie, d’hospitalisation ou d’infection urinaire au tours des six demiers mois (tableau IV). Ces mCmes facteurs de risque ont CtCidentifies par un travail analogue realise par le reseau Epiville. La prevalence des souches resistantes a augment6 sensiblement depuis l’introduction des quinolones en therapeutique. Selon une etude realisee dans le pays basque espaTableau IV. Ant&dents significativement associes a la resistance a I’acide nalidixique dans les infections urinaires a Escherichia coli en pratique de ville. (Source : reseau Aforcopi-Bio, ONERBA 1998.) Ant&&dent
8 d’infecfions ci Escherichia coli
% de souches kisfanfes ci l’acide nalidixique
Sondage
Non Ok
73 38
9 31
Antibiotherapie < 6 mois
Non Oui
87 65
4 14
Hospitalisation c 6 mois
Non Oui
76 50
5 17
Infection urinaire < 6 mois
Non Oui
72 64
3 16
gnol [S], les taux de resistance a l’acide pipemidique, a la norfloxacine et a la ciprofloxacine dans les infections urinaires communautaires a Escherichia coli sont passes entre 1985 et 1992 respectivement de 5 a 18 %, de 0 a 8 % et de 0 a 7 %. Au tours de la m&me p&ode, la consommation des anciennes quinolones (exprimte en milliers de doses detinies journal&es) a diminue de 168 a 115, mais celle des fluoroquinolones a augment6 de 0 a 238. RGLE DE LA PRESSION
DE SELECTION
Le role de la pression de selection dans la resistance aux fluoroquinolones est illustrt de facon tres demonstrative par l’etude realisee dans le service de reanimation de Saint-Etienne [9]. Au premier trimestre 1994, la frequence d’utilisation des fluoroquinolones Ctait t&s importante. Puisque la proportion des patients ayant recu une fluoroquinolone au tours de leur hospitalisation Ctait de 42 %. Au tours de la m&me periode, la proportion de souches de Pseudomonas aeruginosa resistantes aux quinolones a atteint 40 % et celle des batteries du groupe KES (Klebsiella-Enterobacter-Serratia) 30 %. Cette situation preoccupante a just&Z la mise en place de mesures de restriction des prescriptions. D’avril a aont 1994, la proportion de patients ayant recu une fluoroquinolone est tombee a 5 %. Durant cette p&ode, on a constate une diminution spectaculaire du taux de resistance de Pseudomonas aeruginosa et du groupe KES jusqu’a 10 % au moins, soit des valeurs inferieures a celles de 1993. Cette evolution favorable a conduit a interrompre les mesures de restriction, ce qui a tte rapidement suivi d’un retour des resistances de Pseudomonas aeruginosa, dont le taux a atteint 50 %, tandis que le groupe KBS restait relativement Cpargne ($gure 3). FACTEURS INDIVIDUELS DE RISQUE EN PRATIQUE HOSPITALIERE R&stance
des bacilles 21Gram nCgatif
Au tours des infections nosocomiales par des bacilles a Gram negatif (BGN), les facteurs de risque de resistance different selon que l’on s’adresse a des unites de court ou de long sejour. En unite de court sejour, les facteurs de risque independants identifies par l’etude nantaise [lo] sont l’anteriorite d’un traitement par les fluoroquinolones, et a un moindre degrt l’immunodepression et le sejour en unite de grands brtYts. Selon l’etude de Pittsburgh [ 111, un antecedent de traitement par une fluroquinolone est un facteur signilicatif de resistance : il est present dans 29 % des cas d’infection a souche resistante contre aucun cas d’infection a souche sensible (p = 0,Ol). L’etude americaine comportait aussi une recherche des facteurs de risque en cas d’infection nosocomiale en unite de long sejour. Aux antecedents de traitement par les fluo-
618s
V. Jarlier
Pression de s6lection et resistance aux fluoroquinolones
45
0
Pkiode--- restriction
---
___~..
-_-
sept-act 1993
NW+DBC 1993
~--Jan-FBv 1994
-~ Mar-AU 1994
.--.. Mal-JUlIl 1994
JuCAoGt 1994
sepoct 1994
Nov-Dec 1994
JamFev 1995
MWAV 1995
Malades recevant des FQ 1 a” 3.1994
: 42
%
4au8-1994:5%
9 au 12-1994
Figure 3. kvolution des histances de Pseudomonas aeruginosa et du groupe KES (Klebsiella-Enferohacrer-Serratia) sifs. CorrClation h l’utilisation des fluoroquinolones, d’aprks Aubert et al [9].
roquinolones (81 contre 32 %, p < 0,Ol) s’ajoutent ici le decubitus (49 contre 23 %, p < 0,Ol) et l’existence d’un foyer infectieux clinique (84 contre 52 %, p = 0,Ol). Le facteur <>qui ressort de l’ttude franGaise est en rapport avec une tpidemie de Pseudomonas aeruginosa multiresistant survenue cette annee-la, y compris aux fluoroquinolones. Cet Clement souligne le role vraisemblable, m&me pour les BGN, de la transmission croiste de patient a patient. RCsistance des staphylocoques Des correlations similaires a celles mises en evidence pour les BGN ont ete montrees pour les staphylocoques. Une etude prospective a et6 rtalisee chez 150 sujets porteurs de staphylocoque a coagulase negative (SCN) [ 121. I1 a CtCdtnombre 30 souches resistantes a l’oxacilline et a l’ofloxacine, 26 resistantes B l’ofloxacine seulement, 26 resistantes B l’oxacilline seulement et 78 sensibles aux deux antibiotiques, ce qui montre une forte prevalence de la coresistance. Les facteurs de risque independants d’iso-
: 25
%
dam me unit6 de soins inten-
lement d’une souche de SCN resistante aux fluoroquinolones ttaient les antecedents de traitement par une fluoroquinolone (OR = 11,5, p < 0,001) ou par un aminoside (OR = 85, p = 0,001) dans les 30 jours precedents. Pour la resistance a l’oxacilline, le seul facteur de risque ttait le traitement anterieur par une betalactamine (OR = 6, p < 0,001). A l’hopital des veterans d’ Atlanta [ 131, les fluoroquinolones ont CtCintroduites en 1988 et les experts charges du controle de qualite des prescriptions ont estime que leur utilisation Ctait <.Une augmentation importante de la prevalence des souches de Stuphylococcus aureus resistant aux fluoroquinolones n’en a pas moins Ctt constatee dans les quelques mois qui ont suivi. Pour les souches sensibles 2 la miticilline (SASM), la prevalence des resistances aux fluoroquinolones est passte de 0 % entre 1985 et 1987 a 14 % au milieu de l’annte 1989. Pour les souches resistantes a la meticilline (SARM), cette prevalence s’est &levee de faGon particulierement alarmante, atteignant 79 % au bout d’un an et 100 % 2 partir du milieu de l’annee 1989. Les CM1 de la ciprofloxacine Ctaient comprises entre 16 et 64 pour les SARM et entre 8
R&stance
I
Ige 15g64ans
I
Sge +65 ans
619s
aux fluoroquinolones
5 4 A-
Fluoroquinolones P’ i
3 % FQ-R (CM1 cipro 24mglL) 2
Y iy’ ,l
a
j A
I
Prescriptions FQ pour 100 habitants
J
I
Figure 4. evolution
de la r&stance
:
:
1
1988 1989 1990 1991 1992 1993
de Srrepfococcuspneumoniae
aux tluoroquinolones
pour les SASM. L’ttude des marqueurs lysotypiques et plasmidiques a montre dans l’ensemble une diversite des souches, mais aussi la presence de souches clonales. En association a l’isolement d’un SASM resistant aux fluoroquinolones, on relevait un antecedent de traitement par une fluoroquinolone dans les deux tiers des cas pendant les six premiers mois de l’ttude mais dans un tiers des cas seulement pendant les six mois suivants. Cette evolution suggere qu’une fois le phenomene Cpidemique enclenche, de nouveaux cas peuvent apparaitre chez des patients non soumis a la pression de selection.
et 32
RRSISTANCES
An&es
DU PNEUMOCOQUE
Pour les pneumocoques, les donntes les plus preoccupantes sont celles fournies par une etude canadienne recemment publike [14]. La courbe qui d&it en fonction du temps la proportion de souches resistantes a la ciprofloxatine (CM1 2 4 mg/L) est globalement parallble a celle de l’evolution des prescriptions des fluoroquinolones ($gure 4). 11n’y a pas de souche resistante chez les enfants de moins de 15 ans, age auquel precisement les fluoroquinolones sont contre-indiquees. Au contraire, la prevalence des souches resistantes la plus importante est observee chez les sujets de plus de 65 ans, qui sont aussi les plus grands consommateurs d’antibiotiques du groupe des fluoroquinolones. Les CM1 temoignent pour certaines souches d’une resistance de niveau ClevC : 1 a 32 mg/L pour la levofloxacine, 0,2 a 16 pour la grepafloxacine, 0,2 a 8 mg/L pour la moxifloxacine.
entre 1988 et 1998 au Canada. D’aprks Chen et al. [14].
Les facteurs de risque de resistance independants sont l’age suptrieur a 65 ans, l’infection respiratoire, la residence dans l’etat de 1’Ontario (qui se situe au premier rang pour le volume de prescriptions) et la resistance a la penicilline G (0,9 % de resistance aux fluoroquinolones pour les souches sensibles, 4,l % pour les souches resistantes). BACTRRIRMIES COMMUNAUTAIRES A ESCHERICHIA COLI Dans la region de Barcelone, la prevalence des resistances aux fluoro’quinolones parmi les bacteriemies communautaires a Escherichia coli est passte de 0 % en 1988 a 75 % en 1992, soit une proportion a peine inferieure a celle de 10 % observee pour les infections nosocomiales la m&me annee [ 151. Cette evolution a coincide avec une multiplication par trois de la consommation de fluoroquinolones, en doses definies journal&es, dans cette m&me region. Une fois encore, le seul facteur de risque independant de bacttriemie a souche resistante est un antecedent de traitement par une fluoroquinolone. Les souches resistantes aux fluoroquinolones Ctaient en outre le plus souvent coresistantes a l’ampicilline, aux tetracyclines et au cotrimoxazole. Une autre Cquipe de Barcelone a rapport6 des resultats similaires [16]. La proportion de souches d’Escherichia coli resistantes aux fluoroquinolones isolees de bacteriemies d’origine communautaire est pas&e de 9 % en 19921993 a 18 % en 1997, parallblement a un triplement de la consommation de fluoroquinolones. Les facteurs associts
620s
V. Jarlier
de faGon independante a une bacthitmie a Escherichia coli resistant Ctaient l’exposition recente a un antibiotique, quel qu’il soit (OR = 2) et la presence d’une sonde urinaire (OR = 2). Plus speciliquement, en cas d’exposition recente a une fluoroquinolone, le risque Ctait multiplie par 14. Les souches Ctaient genetiquement diverses, ce qui exclut une transmission croide. La proportion de sujets sains porteurs de souches rtsistantes dans les selles atteignait dans cette etude 24 % chez les adultes et 26 % chez les enfants. L’origine possible de ces souches est discutee plus loin. RISQUES LIES AUX TRAITEMENTS PROPHYLACTIQUES EN HEMATO-ONCOLOGIE Une prophylaxie
par la norfloxacine des bacteritmies a au tours des neutropenies chimio-induites CtC instituee a partir de 1988 a l’hopital de Barcelone chez certains patients trait& pour une affection maligne [17]. Entre janvier 1988 et decembre 1992, 35 bacteriemies a Escherichia coli ont CtC observes dans une serie de 230 bacttriemies avec neutropenie. Treize de ces 35 episodes Ctaient lies a des souches resistantes aux fluoroquinolones, dont les CM1 ttaient comprises entre 16 et 128 mg/L pour la norfloxacine, entre 8 et 64 mg/L pour la ciprofloxacine. L’incidence des bacteriemies a Escherichia coli resistant aux fluoroquinolones est pas&e de 0 en 1988 a 4 pour 1 000 admissions en 1992 (JJ = 0,02). Par comparaison aux bacteriemies 9 souches sensibles, le seul facteur de risque independant identifit ttait la prophylaxie par norfloxacine ( 13 cas sur 13 pour les souches resistantes, 1 sur 22 pour les souches sensibles, p < 0,001). Des souches resistantes aux fluoroquinolones ont CtC retrouvies dans les selles de 40 % des malades sous prophylaxie, apres dix jours en moyenne. Escherichia
coli observees
L’Ctude allemande de Kern corrobore ces constatations [ 181. Uinstitution d’une prophylaxie par l’ofloxacine chez les sujets exposes au risque de neutropenie chimio-induite a CtCsuivie d’une augmentation tres significative de l’incidence des cas de resistance aux fluoroquinolones chez les patients trait& pour une leuctmie : moins de 0,5 % en 1988-1989 contre 4,5 % en 1992-1993 (p < 0,Ol). Sur dix cas de bacteriemies a souche resistante, neuf patients avaient recu une prophylaxie par ofloxacine. TRANSMISSION DES RESISTANCES DE L’ANIMAL A L’HOMME Une trb forte prevalence de souches d’Escherichia coli resistants a la ciprofloxacine a CtC constatee dans l’etude de Barcelone (cf. ci-dessus) chez les adultes (n = 10) et les enfants (n = 65) se presentant aux urgences pour un motif
autre qu’infectieux ou digestif [ 161. Ces souches pourraient avoir ete acquises par l’alimentation. Dans leur enqdte, les auteurs ont en effet detect6 des souches resistantes de ce type dans une proportion t&s Clevte des animaux d’elevage testes : 45 % des ports (n = 56) et 95 % des volailles (n = 105) . L’importance des Cchanges entre l’tcosysteme animal et l’ecosysteme humain dans la diffusion des souches resistantes est soulignee par une etude realisee dans le Minnesota sur p&s de 5 000 souches de Campylobacter [ 191. La proportion des souches de Campylobacter jejuni resistantes a la ciprofloxacine est pas&e dans cet &at des Ftats-Unis de 1,3 % en 1992 a 10 % en 1998. Pour tenter d’expliquer ce phtnomene, les auteurs ont analyse par rapport a des temoins porteurs de souches sensibles les caracteristiques des sujets porteurs de souches resistantes. Deux facteurs de risque independants de resistance ont Ctt mis en evidence : un traitement recent par les fluoroquinolones (OR = 7 ; proportion 20 contre 3 %) mais surtout la notion de voyage en dehors des Etats-Unis, notamment au Mexique (75 contre 23 %, OR de 26 a 49 selon la destination). La proportion de cas avec resistance aux quinolones en l’absence d’anttddent de traitement est pas&e de 85 % en 1996 a 94 % en 1998, soulignant l’importance des acquisitions Cpidemiques. De plus, l’enquete bacttriologique realisee dans un echantillon de 91 produits a base de volaille preleves dans les rayons des commerces de detail a rCvClCdans 14 % des cas la presence de Campylobacter jejuni resistant a la ciprofloxacine. L’hypothese d’une transmission des souches resistantes par les volailles est ttayee par l’analyse gtnetique moleculaire, qui montre une grande similarite entre les souches isolees des produits alimentaires et les souches rtsistantes obtenues chez les sujets n’ayant ni voyage, ni recu d’antibiotherapie par une quinolone. Au Danemark, une Cpidemie de 25 cas d’infection par une souche de salmonelle multirtsistante (DT 104) inconnue jusqu’alors dans ce pays a CtCobservee. Elle a Ctt responsable de 11 hospitalisations et de deux d&s [20]. La source de la contamination etait un tlevage de ports. Cette souche etait non seulement rtsistante a l’ampicilline, au chloramphtnicol, a la streptomycine, aux sulfonamides et aux tbtracyclines, mais Cgalement resistante a l’acide nalidixique et de sensibilite diminuee aux fluoroquinolones. Certaines donnees epidemiologiques francaises apportent Cgalement des arguments en faveur d’une contamination humaine par des souches resistantes d’origine animale [21]. En France, en 1995, 8,5 % des souches de salmonelle isolees chez l’homme ou chez les animaux d’elevage Ctaient resistantes a l’acide nalidixique. Cette proportion s’est ClevCe a 18,6 % en 1998. Or l’analyse des marqueurs moleculaires a rCvClC une forte homologie entre les souches humaines et les souches bovines.
Resistance
aux fluoroquinolones
RkFtiRENCES Wolfson JS, Hooper DC. Fluoroquinolone antimicrobial agents. Clin Microbial Rev 1989 ; 2 : 378-424. Fass RJ. Treatment of skin and soft tissue infections with oral ci2 profloxaxin. J Antimicrob Chemother 1986 ; 18 Suppl D : 153-7. 3 Desplaces N, Acar JF. New quinolones in the treatment of joint and bone infections. Rev Infect Dis 1998 ; IO Suppl 1 : 179-83. 4 Boerema JB, Pauwels R, Scheepers J, Crombach W. Efficacy and safety of pefloxacin in the treatment of patients with complicated urinary tract infections. J Antimicrob Chemother 1986 ; 17 Suppl B : 103-9. Hoiby N, Jarlov JO, Kemp M, Tvede M, Bangsborg JM, Kjerulf A, 5 et al. Excretion of ciprofloxacin in sweat and multiresistant Staphylococcus epidermidis. Lancet 1997 ; 349 : 167-9. Jarlier V, Fosse T, Philippon A. Antibiotic susceptibility in aerobic 6 gram-negative bacilli isolated in intensive care units in 39 French teaching hospitals (ICU study). Intensive Care Med 1996 ; 22 : 1057-65. 7 Thomson CJ. The global epidemiology of resistance to ciprofloxatin and the changing nature of antibiotic resistance : a 10 year perspective. J Antimicrob Chemother 1999 ; 43 Suppl A : 31-40. Perez-Trallero E, Urbieta M, Jimenez D, Garcia-Arenzana JM, 8 Cilia G. Ten-year survey of quinolone resistance in Escherichia coli causing urinary tract infections. Eur J Clin Microbial Infect Dis 1993 ; 12 : 349-51. Aubert G, Vautrin AC, Pain P. Michel VP, Zeni F, Rusch P. The 9 therapeutic interest of restricting prescription of fluoroquinolones in an intensive care unit [Abstract El40]. 35th ICAAC, San Francisco 17-20 September 1995. IO Richard P, Delangle MH, Merrien D, Barille S, Reynaud A, Minozzi C, et al. Fluoroquinolone use and fluoroquinolone resistance : is there an association ? Clin Infect Dis 1994 ; 19 : 54-9. II Muder RR, Brennen C, Goetz AM, Wagener MM, Ribs JD. Association with prior fluoroquinolone therapy of widespread ciprofloxacin resistance among gram-negative isolates in a Veterans Affairs medical center. Antimicrob Agents Chemother 1991 ; 35 : 256-8 1
621s
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M&d Ma1 Infect 2001 ; 31 Suppl 5 : 614-21 et midicales Elsevier SAS. Tow droits rCservCs
Cadres nosologiques de la prescription des nouvelles fluoroquinolones
Caractkristiques et facteurs de risque de la rhistance aux fluoroquinolones V. Jarlier* Lahoratoire
de bacteriologic-hygiPne,
centre hospitalier Pit&Salp@tri>re,
47, bd de l’H~?pital, 75651 Park cedex
13, France
L’avknement des fluoroquinolones dans les annkes 1980 a et6 un apport majeur dans I’arsenal therapeutique. Dotees d’une activitk antimicrobienne puissante, actives par voie orale, elles ont pour cible les enzymes bactkriennes agissant sur la structure de I’ADN, les topo-isomkases. Le d&eloppement de rckistances aux fluoroquinolones a 6t6 la ranqon d’une large utilisation clinique. II r6pond ti des mkcanismes g&-ktiques de mieux en mieux connus, caract&is& par I’accumulation de mutations. La connaissance des facteurs de risque de ces rksistances est importante pour la conception et la mise en ceuvre de mesures de pr&ention efficaces. 0 2001 editions scientifiques et medicales Elsevier SAS Bpid6miologie I mutations I quinolones I rhistance
bacthienne
Summary - Bacterial resistance to fluoroquinolones: characteristics and risk factors. The introduction of the fluoroquinolones as antimicrobial agents during the 1980s and their widespread use was a major progress for treating bacterial infections. These new drugs, which are orally administered, have a strong antimicrobial activity. Their target are bacterial enzymes which act on the DNA structure. The widespread clinical use of these new drugs has led to the development of bacterial resistance, the reasons for which are now becoming more fully understood. The genetic mechanisms involved are characterized by an accumulation of mutations. The identification of the risk factors related to bacterial resistance to fluoroquinolones is crucial for the development and implementation of efficient preventive measures. 0 2001 Editions scientifiques et medicales Elsevier SAS bacterial resistance I epidemiology
I mutation I quinolone
L’Cmergence de r&stances est une rCponse universelle des bacttries a l’avgnement de nouvelles classes d’antibiotiques. Les fluoroquinolones ne sont pas dpargnCes par ce phknomkne, qui prkoccupe &juste titre la population g&kale et la communautk mkdicale et scientifique. Le prksent article fait le point des connaissances sur la nature des mkanismes de rtsistance et sur les facteurs de risque de leur tmergence.
*Correspondance. Adresse e-mail : [email protected]
RI&STANCE DES BACTtiRIES A GRAM NI?GATIF Dans le cas des bacilles 2 Gram nkgatif, la premibre cible des mutations est 1’ADN gyrase (surtout la sous-unit6 gyrA). La seconde est une autre enzyme bactkienne intervenant dans la conformation de 1’ADN, la topo-isomkase IV. Les mutations correspondantes concement surtout la sous-unit6 parC. Enfin, aux deux mutations prtckdentes peut s’ajouter une mutation d’efflux, dont l’effet est de
R&stance
128 64 4
;
s
I
A
I
A+C A
I
16
C+A
6 4
sl E
2 1
03 a,2
0,1 005 0.02 nalid
cipro
C+A
32
z
I
C+A+Ef
64
I
A
I I
128
A+C+Ef I
A+C+Ef
615s
aux fluoroquinolones
I
I
L:
I
C+A*Ef C+A
c
C+A+Ef GM ”
I’ S I
S I
I
SC
5
3
4
0.01 -1 cipto
OflO
e a?rug,no.sa
SpXflO S.
aureus
oflo
Spat30
s. aureus
Figure 1. Effet des mutations sur la sensibilitk aux quinolones des bactCries B Gram nkgatif. En grisC, zone intermkdiaire pour les fluoroquinolones ; nalid = acide nalidixique ; oflo= ofloxacine ; cipro = cipmfloxacine ; S = souche sauvage ; A = mutation gyrA (sow-unit6 de I’ADN gyrase) ; C = mutation parC (sowunit de la topo-isomkase IV) ; Ef = mutation d’efflux.
Figure 2. Effet des mutations sur la sensibilitC aux quinolones des bacttries b Gram positif. En grisC, zone intermkdiaire ; oflo = ofloxacine ; spartlo = spwtloxacine ; lt?voflo = lkvotloxacine ; moxiflo = moxifloxacine ; S = souche sauvage ; A = mutation gyrA (sous-unit6 de I’ADN gyrase) ; C = mutation parC (sous-unit6 de la topo-isomkase IV) ; Ef = mutation d’efflux.
chasser la molkcule d’antibiotique hors de la cellule bactkienne. L’effet de ces diffkrentes mutations sur le niveau des kistances varie en fonction de la molCcule considCrt5e (figure I). Lorsque l’on compare les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de diffkentes quinolones vis-8vis de souches d’Escherichia coli diversement mutCes g celles de souches sauvages sensibles, on constate que pour I’acide nalidixique, un seul tvCnement mutationnel sur 1’ADN gyrase suffit g augmenter la CM1 jusqu’a 128. On passe ainsi en un seul CvCnement de la zone de sensibilitk B une zone de rksistance ClevCe. Pour I’ofloxacine, deux mutations sont rkcessaires pour atteindre la rksistance, (> 8mg/L). L’addition d’une mutation d’efflux fait entrer dans la zone des rksistances de haut niveau (32 mg/L). Pour la ciprofloxacine, les trois mutations sont tkessaires pour que la CM1 dCpasse 8 mg/L ; avec deux mutations, E. coli reste g la front&e entre sensibilitk et intermkdiaire (lmg/L). La rksistance aux quinolones est done croiste, mais le niveau de sensibilitk initial conditionne le niveau de r&istance auquel on aboutit pour chaque CvCnement mutationnel. On constate aussi qu’un m&me CvCnement mutationnel portant sur la sous-unit6 1 de I’ADN gyrase a des cons& quences diffkrentes pour E. coli et pour Pseudomonas aeruginosa. Pour le premier, deux mutations laissent persister la sensibilitt B la ciprofloxacine, tandis que pour le second, on se trouve dkj& largement dans la zone de r&istance. L’accumulation des mutations gCnCtiques dans une mCme souche aboutit selon la nature de la bactkie B des CM1 se situant dans des zones de rksistance intermkdiaire ou ClevCe.
RkSISTANCE
DES BACTtiRIES
A GRAM POSITIF
Les mkanismes d’accumulation de mutations sont comparables pour les bactkries g Gram positif @gure 2), mais l’ordre d’intervention des mutations est diffkrent. La cible prkfkrentielle des quinolones est ici la topo-isomkrase IV. Le nombre d’CvCnements conditionne de nouveau le niveau de rksistance, qui varie en fonction de la sensibilitk initiale du micro-organisme ?I la molkule CtudiCe. Pour Staphylococcus aureus, une mutation suffit B entrainer la ksistance Zil’ofloxacine, mais pas ?i la sparfloxacine. Une mutation parC de Streptococcuspneumoniae le rend rtsistant & la l’ofloxacine (CM1 entre 4 et 8), mais trois mutations sont nkcessaires pour aboutir au meme niveau de rksistance B la moxifloxacine et deux sont nkessaires pour aboutir B la zone intermkdiaire. SkLECTION
IN VIVO DE MUTANTS RkSISTANTS
L’importance des phknomknes de sklection in vivo de mutants rksistants sous traitement par une fluoroquinolone dCpend de certains facteurs de risque bien identit%s. Si la proportion de mutants rksistants au sein des populations sensibles est en gCnCra1 de l’ordre de l/l 07, elle varie pour chaque couple bactCrielfluoroquinolone. A probabilit6 de mutation Cgale, le nombre absolu de mutants est proportionnel B la taille de la population bactkrienne, ou inoculum. l%ment important, le risque de laisser survivre les mutants rksistants est d’autant plus grand que le rapport des CM1 entre les mutants et la population sensible
616s
V. Jarlier
Tableau 1. Coresistance des batteries 1 Gram ntgatif en reanimation, d’apres Jarlier et al. [6]. Pourcentage en fonction de la sensibilite a la piptracilline (Pip), a la ceftazidime (Caz) et a l’imipenem (Imi) Pip-S
Pip-R
Caz-S
Caz-R
In&S
Imi-R
26
54
19
61
23
59
Klebsiellu pneumoniae
3
40
8
II
Enterobacter cloacae
2
24
1
29
Pseudomonas aeruginosa
est plus tleve. Plus la difference entre la CM1 initiale et la CM1 des mutants resistants est importante, plus il y a place pour la selection des mutants par l’antibiotique utilise : c’est ce que l’on appelle la <
de souches resistantes a la ciprofloxacine
B la ciprofloxacine de Pseudomonas aeruginosa, de Klebsiella pneumoniae et d’Enterobacter cloacae est tres significativement plus eleve en cas de resistance a la piperacilline, a la ceftazidime ou a l’imipenem. Ceci reste vrai meme en pratique communautaire, notamment pour Escherichia coli.
VARIATIONS GEOGRAPHIQUES : RbLE DU VOLUME DES PRESCRIPTIONS L’CpidCmiologie des resistances aux fluoroquinolones montre des variations geographiques notables [7], reflet vraisemblable des differences d’un pays a l’autre dans le comportement therapeutique et l’organisation des soins (tableau II). La prevalence des souches resistantes B la ciprofloxacine connait un gradient nord-sud tres significatif : minimale dans les pays scandinaves, elle atteint son maximum en France, en Italie et en Grece. 11 existe une correlation globale entre cette prevalence et le volume des prescriptions, bien qu’il ne soit pas possible a ce jour de calculer la part attribuable a la consommation dans cette prevalence. INFLUENCE DE L’ACQUISITION NOSOCOMIALE La nature des micro-organismes responsables de bacttriemies diffire selon qu’il s’agit d’une acquisition communautaire ou nosocomiale. Les especes multiresistantes telles que Serratia ou Enterobucter sont l’apanage des infections nosocomiales et ceci contribue a ce que les :
Tableau II. gpidtmiologie des resistances aux fluoroquinolones variations geographiques du pourcentage de resistance a la ciprofloxacine, d’apres Thomson [7]. Europe du Nord
Europe du Centre
Europe du Sud
Escherichia coli
0,4
0,2
1,4
Proteus mirabilis
OS
2
2,7
Pseudomonas aeruginosa
699
6,4
30,6 23,6
Stuphylococcus aureus
5,6
6,2
Htmocultures
2
I
9
Urines
2
8
10
Nerd
= Scandinavie.
sud = France,
Italic,
Royaume-Uni G&e.
: ccntre= Autriche,
Allemgne,
Suisse
:
617s
Resistance aux fluoroquinolones
Tableau III. R&stance (%) aux quinolones des ent&obact&ies responsables de bact&iCmies, selon qu’il s’agit d’infections communautaires (C, n = 633) ou nosocomiales (N, n = 766). Source : C. Clin Paris Nord - ONERBA 1998. Acide nalidixique
Ciprofloxacine
c
N
c
N
Total
8
20
3
13
dont : E. coli
6
13
2
8
dont : K. pneumoniae
7
22
2
13
resistances soient plus frequentes que pour les infections communautaires. Cependant, meme pour une espece donnee, la prevalence des enterobacteries resistantes est plus ClevCe en cas d’acquisition nosomiale, comme le montre une etude realiste en 1998 par le rtseau de microbiologistes du Centre de coordination des CLIN Paris-Nord, reseau membre de l’observatoire national de la resistance bacterienne (tableau III). FACTEURS
DE RISQUE EN PRATIQUE COMMUNAUTAIRE
En pratique de ville, une etude des facteurs de risque de resistance a CtC realisee en 1998 par le reseau de laboratoires de ville Aforcopi-Bio, reseau membre de 1’ONERBA. L’ttude Porte sur l’ensemble des souches responsables d’infections urinaires. Plusieurs facteurs sont significativement associes a une moindre prevalence d’Escherichia coli comme agent de l’infection, mais aussi a la prevalence de la resistance d’Escherichia coli B I’acide nalidixique : sondage, antecedent d’antibiotherapie, d’hospitalisation ou d’infection urinaire au tours des six demiers mois (tableau IV). Ces mCmes facteurs de risque ont CtCidentifies par un travail analogue realise par le reseau Epiville. La prevalence des souches resistantes a augment6 sensiblement depuis l’introduction des quinolones en therapeutique. Selon une etude realisee dans le pays basque espaTableau IV. Ant&dents significativement associes a la resistance a I’acide nalidixique dans les infections urinaires a Escherichia coli en pratique de ville. (Source : reseau Aforcopi-Bio, ONERBA 1998.) Ant&&dent
8 d’infecfions ci Escherichia coli
% de souches kisfanfes ci l’acide nalidixique
Sondage
Non Ok
73 38
9 31
Antibiotherapie < 6 mois
Non Oui
87 65
4 14
Hospitalisation c 6 mois
Non Oui
76 50
5 17
Infection urinaire < 6 mois
Non Oui
72 64
3 16
gnol [S], les taux de resistance a l’acide pipemidique, a la norfloxacine et a la ciprofloxacine dans les infections urinaires communautaires a Escherichia coli sont passes entre 1985 et 1992 respectivement de 5 a 18 %, de 0 a 8 % et de 0 a 7 %. Au tours de la m&me p&ode, la consommation des anciennes quinolones (exprimte en milliers de doses detinies journal&es) a diminue de 168 a 115, mais celle des fluoroquinolones a augment6 de 0 a 238. RGLE DE LA PRESSION
DE SELECTION
Le role de la pression de selection dans la resistance aux fluoroquinolones est illustrt de facon tres demonstrative par l’etude realisee dans le service de reanimation de Saint-Etienne [9]. Au premier trimestre 1994, la frequence d’utilisation des fluoroquinolones Ctait t&s importante. Puisque la proportion des patients ayant recu une fluoroquinolone au tours de leur hospitalisation Ctait de 42 %. Au tours de la m&me periode, la proportion de souches de Pseudomonas aeruginosa resistantes aux quinolones a atteint 40 % et celle des batteries du groupe KES (Klebsiella-Enterobacter-Serratia) 30 %. Cette situation preoccupante a just&Z la mise en place de mesures de restriction des prescriptions. D’avril a aont 1994, la proportion de patients ayant recu une fluoroquinolone est tombee a 5 %. Durant cette p&ode, on a constate une diminution spectaculaire du taux de resistance de Pseudomonas aeruginosa et du groupe KES jusqu’a 10 % au moins, soit des valeurs inferieures a celles de 1993. Cette evolution favorable a conduit a interrompre les mesures de restriction, ce qui a tte rapidement suivi d’un retour des resistances de Pseudomonas aeruginosa, dont le taux a atteint 50 %, tandis que le groupe KBS restait relativement Cpargne ($gure 3). FACTEURS INDIVIDUELS DE RISQUE EN PRATIQUE HOSPITALIERE R&stance
des bacilles 21Gram nCgatif
Au tours des infections nosocomiales par des bacilles a Gram negatif (BGN), les facteurs de risque de resistance different selon que l’on s’adresse a des unites de court ou de long sejour. En unite de court sejour, les facteurs de risque independants identifies par l’etude nantaise [lo] sont l’anteriorite d’un traitement par les fluoroquinolones, et a un moindre degrt l’immunodepression et le sejour en unite de grands brtYts. Selon l’etude de Pittsburgh [ 111, un antecedent de traitement par une fluroquinolone est un facteur signilicatif de resistance : il est present dans 29 % des cas d’infection a souche resistante contre aucun cas d’infection a souche sensible (p = 0,Ol). L’etude americaine comportait aussi une recherche des facteurs de risque en cas d’infection nosocomiale en unite de long sejour. Aux antecedents de traitement par les fluo-
618s
V. Jarlier
Pression de s6lection et resistance aux fluoroquinolones
45
0
Pkiode--- restriction
---
___~..
-_-
sept-act 1993
NW+DBC 1993
~--Jan-FBv 1994
-~ Mar-AU 1994
.--.. Mal-JUlIl 1994
JuCAoGt 1994
sepoct 1994
Nov-Dec 1994
JamFev 1995
MWAV 1995
Malades recevant des FQ 1 a” 3.1994
: 42
%
4au8-1994:5%
9 au 12-1994
Figure 3. kvolution des histances de Pseudomonas aeruginosa et du groupe KES (Klebsiella-Enferohacrer-Serratia) sifs. CorrClation h l’utilisation des fluoroquinolones, d’aprks Aubert et al [9].
roquinolones (81 contre 32 %, p < 0,Ol) s’ajoutent ici le decubitus (49 contre 23 %, p < 0,Ol) et l’existence d’un foyer infectieux clinique (84 contre 52 %, p = 0,Ol). Le facteur <
: 25
%
dam me unit6 de soins inten-
lement d’une souche de SCN resistante aux fluoroquinolones ttaient les antecedents de traitement par une fluoroquinolone (OR = 11,5, p < 0,001) ou par un aminoside (OR = 85, p = 0,001) dans les 30 jours precedents. Pour la resistance a l’oxacilline, le seul facteur de risque ttait le traitement anterieur par une betalactamine (OR = 6, p < 0,001). A l’hopital des veterans d’ Atlanta [ 131, les fluoroquinolones ont CtCintroduites en 1988 et les experts charges du controle de qualite des prescriptions ont estime que leur utilisation Ctait <
R&stance
I
Ige 15g64ans
I
Sge +65 ans
619s
aux fluoroquinolones
5 4 A-
Fluoroquinolones P’ i
3 % FQ-R (CM1 cipro 24mglL) 2
Y iy’ ,l
a
j A
I
Prescriptions FQ pour 100 habitants
J
I
Figure 4. evolution
de la r&stance
:
:
1
1988 1989 1990 1991 1992 1993
de Srrepfococcuspneumoniae
aux tluoroquinolones
pour les SASM. L’ttude des marqueurs lysotypiques et plasmidiques a montre dans l’ensemble une diversite des souches, mais aussi la presence de souches clonales. En association a l’isolement d’un SASM resistant aux fluoroquinolones, on relevait un antecedent de traitement par une fluoroquinolone dans les deux tiers des cas pendant les six premiers mois de l’ttude mais dans un tiers des cas seulement pendant les six mois suivants. Cette evolution suggere qu’une fois le phenomene Cpidemique enclenche, de nouveaux cas peuvent apparaitre chez des patients non soumis a la pression de selection.
et 32
RRSISTANCES
An&es
DU PNEUMOCOQUE
Pour les pneumocoques, les donntes les plus preoccupantes sont celles fournies par une etude canadienne recemment publike [14]. La courbe qui d&it en fonction du temps la proportion de souches resistantes a la ciprofloxatine (CM1 2 4 mg/L) est globalement parallble a celle de l’evolution des prescriptions des fluoroquinolones ($gure 4). 11n’y a pas de souche resistante chez les enfants de moins de 15 ans, age auquel precisement les fluoroquinolones sont contre-indiquees. Au contraire, la prevalence des souches resistantes la plus importante est observee chez les sujets de plus de 65 ans, qui sont aussi les plus grands consommateurs d’antibiotiques du groupe des fluoroquinolones. Les CM1 temoignent pour certaines souches d’une resistance de niveau ClevC : 1 a 32 mg/L pour la levofloxacine, 0,2 a 16 pour la grepafloxacine, 0,2 a 8 mg/L pour la moxifloxacine.
entre 1988 et 1998 au Canada. D’aprks Chen et al. [14].
Les facteurs de risque de resistance independants sont l’age suptrieur a 65 ans, l’infection respiratoire, la residence dans l’etat de 1’Ontario (qui se situe au premier rang pour le volume de prescriptions) et la resistance a la penicilline G (0,9 % de resistance aux fluoroquinolones pour les souches sensibles, 4,l % pour les souches resistantes). BACTRRIRMIES COMMUNAUTAIRES A ESCHERICHIA COLI Dans la region de Barcelone, la prevalence des resistances aux fluoro’quinolones parmi les bacteriemies communautaires a Escherichia coli est passte de 0 % en 1988 a 75 % en 1992, soit une proportion a peine inferieure a celle de 10 % observee pour les infections nosocomiales la m&me annee [ 151. Cette evolution a coincide avec une multiplication par trois de la consommation de fluoroquinolones, en doses definies journal&es, dans cette m&me region. Une fois encore, le seul facteur de risque independant de bacttriemie a souche resistante est un antecedent de traitement par une fluoroquinolone. Les souches resistantes aux fluoroquinolones Ctaient en outre le plus souvent coresistantes a l’ampicilline, aux tetracyclines et au cotrimoxazole. Une autre Cquipe de Barcelone a rapport6 des resultats similaires [16]. La proportion de souches d’Escherichia coli resistantes aux fluoroquinolones isolees de bacteriemies d’origine communautaire est pas&e de 9 % en 19921993 a 18 % en 1997, parallblement a un triplement de la consommation de fluoroquinolones. Les facteurs associts
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V. Jarlier
de faGon independante a une bacthitmie a Escherichia coli resistant Ctaient l’exposition recente a un antibiotique, quel qu’il soit (OR = 2) et la presence d’une sonde urinaire (OR = 2). Plus speciliquement, en cas d’exposition recente a une fluoroquinolone, le risque Ctait multiplie par 14. Les souches Ctaient genetiquement diverses, ce qui exclut une transmission croide. La proportion de sujets sains porteurs de souches rtsistantes dans les selles atteignait dans cette etude 24 % chez les adultes et 26 % chez les enfants. L’origine possible de ces souches est discutee plus loin. RISQUES LIES AUX TRAITEMENTS PROPHYLACTIQUES EN HEMATO-ONCOLOGIE Une prophylaxie
par la norfloxacine des bacteritmies a au tours des neutropenies chimio-induites CtC instituee a partir de 1988 a l’hopital de Barcelone chez certains patients trait& pour une affection maligne [17]. Entre janvier 1988 et decembre 1992, 35 bacteriemies a Escherichia coli ont CtC observes dans une serie de 230 bacttriemies avec neutropenie. Treize de ces 35 episodes Ctaient lies a des souches resistantes aux fluoroquinolones, dont les CM1 ttaient comprises entre 16 et 128 mg/L pour la norfloxacine, entre 8 et 64 mg/L pour la ciprofloxacine. L’incidence des bacteriemies a Escherichia coli resistant aux fluoroquinolones est pas&e de 0 en 1988 a 4 pour 1 000 admissions en 1992 (JJ = 0,02). Par comparaison aux bacteriemies 9 souches sensibles, le seul facteur de risque independant identifit ttait la prophylaxie par norfloxacine ( 13 cas sur 13 pour les souches resistantes, 1 sur 22 pour les souches sensibles, p < 0,001). Des souches resistantes aux fluoroquinolones ont CtC retrouvies dans les selles de 40 % des malades sous prophylaxie, apres dix jours en moyenne. Escherichia
coli observees
L’Ctude allemande de Kern corrobore ces constatations [ 181. Uinstitution d’une prophylaxie par l’ofloxacine chez les sujets exposes au risque de neutropenie chimio-induite a CtCsuivie d’une augmentation tres significative de l’incidence des cas de resistance aux fluoroquinolones chez les patients trait& pour une leuctmie : moins de 0,5 % en 1988-1989 contre 4,5 % en 1992-1993 (p < 0,Ol). Sur dix cas de bacteriemies a souche resistante, neuf patients avaient recu une prophylaxie par ofloxacine. TRANSMISSION DES RESISTANCES DE L’ANIMAL A L’HOMME Une trb forte prevalence de souches d’Escherichia coli resistants a la ciprofloxacine a CtC constatee dans l’etude de Barcelone (cf. ci-dessus) chez les adultes (n = 10) et les enfants (n = 65) se presentant aux urgences pour un motif
autre qu’infectieux ou digestif [ 161. Ces souches pourraient avoir ete acquises par l’alimentation. Dans leur enqdte, les auteurs ont en effet detect6 des souches resistantes de ce type dans une proportion t&s Clevte des animaux d’elevage testes : 45 % des ports (n = 56) et 95 % des volailles (n = 105) . L’importance des Cchanges entre l’tcosysteme animal et l’ecosysteme humain dans la diffusion des souches resistantes est soulignee par une etude realisee dans le Minnesota sur p&s de 5 000 souches de Campylobacter [ 191. La proportion des souches de Campylobacter jejuni resistantes a la ciprofloxacine est pas&e dans cet &at des Ftats-Unis de 1,3 % en 1992 a 10 % en 1998. Pour tenter d’expliquer ce phtnomene, les auteurs ont analyse par rapport a des temoins porteurs de souches sensibles les caracteristiques des sujets porteurs de souches resistantes. Deux facteurs de risque independants de resistance ont Ctt mis en evidence : un traitement recent par les fluoroquinolones (OR = 7 ; proportion 20 contre 3 %) mais surtout la notion de voyage en dehors des Etats-Unis, notamment au Mexique (75 contre 23 %, OR de 26 a 49 selon la destination). La proportion de cas avec resistance aux quinolones en l’absence d’anttddent de traitement est pas&e de 85 % en 1996 a 94 % en 1998, soulignant l’importance des acquisitions Cpidemiques. De plus, l’enquete bacttriologique realisee dans un echantillon de 91 produits a base de volaille preleves dans les rayons des commerces de detail a rCvClCdans 14 % des cas la presence de Campylobacter jejuni resistant a la ciprofloxacine. L’hypothese d’une transmission des souches resistantes par les volailles est ttayee par l’analyse gtnetique moleculaire, qui montre une grande similarite entre les souches isolees des produits alimentaires et les souches rtsistantes obtenues chez les sujets n’ayant ni voyage, ni recu d’antibiotherapie par une quinolone. Au Danemark, une Cpidemie de 25 cas d’infection par une souche de salmonelle multirtsistante (DT 104) inconnue jusqu’alors dans ce pays a CtCobservee. Elle a Ctt responsable de 11 hospitalisations et de deux d&s [20]. La source de la contamination etait un tlevage de ports. Cette souche etait non seulement rtsistante a l’ampicilline, au chloramphtnicol, a la streptomycine, aux sulfonamides et aux tbtracyclines, mais Cgalement resistante a l’acide nalidixique et de sensibilite diminuee aux fluoroquinolones. Certaines donnees epidemiologiques francaises apportent Cgalement des arguments en faveur d’une contamination humaine par des souches resistantes d’origine animale [21]. En France, en 1995, 8,5 % des souches de salmonelle isolees chez l’homme ou chez les animaux d’elevage Ctaient resistantes a l’acide nalidixique. Cette proportion s’est ClevCe a 18,6 % en 1998. Or l’analyse des marqueurs moleculaires a rCvClC une forte homologie entre les souches humaines et les souches bovines.
Resistance
aux fluoroquinolones
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