Carences en cobalamine : aspects neurologiques chez 27 patients

revue neurologique 165 (2009) 263–267

Me´moire

Carences en cobalamine : aspects neurologiques chez 27 patients Cobalamin deficiency: Neurological aspects in 27 cases H. El Otmani *, F. Moutaouakil, N. Midafi, M. Moudden, I. Gam, K. Hakim, H. Fadel, M.A. Rafai, B. El Moutawakkil, I. Slassi Service de neurologie et d’explorations fonctionnelles, CHU Ibn-Rochd, Casablanca, Maroc

info article

r e´ s u m e´

Historique de l’article :

Introduction. – Le syndrome de scle´rose combine´e de la moelle constitue avec les neuropa-

Rec¸u le 7 juillet 2008

thies pe´riphe´riques sensitives les manifestations neurologiques les plus classiques au cours

Rec¸u sous la forme re´vise´e le

des carences en vitamine B12. Leur principale cause est la maladie de Biermer. Ne´anmoins,

18 septembre 2008

d’autres aspects cliniques et e´tiologiques me´connus semblent fre´quents.

Accepte´ le 8 octobre 2008

Me´thodes. – Nous avons mene´ une e´tude re´trospective sur 11 ans, incluant les patients ayant

Disponible sur Internet le

une atteinte neurologique associe´e a` une carence en vitamine B12 confirme´e par un dosage

3 de´cembre 2008

se´rique. Re´sultats. – Vingt-sept patients (16 hommes et 11 femmes) ont e´te´ retenus avec un aˆge

Mots cle´s :

moyen de 47 ans. La re´partition des atteintes neurologiques e´tait : syndrome de scle´rose

Cobalamine

combine´e de la moelle chez 18 patients (67 %) suivi des neuropathies sensitives (30 %) puis

Vitamine B12

sensitivomotrices (15 %). Un patient avait une de´mence de type sous-corticofrontal. Huit

Manifestations neurologiques

patients (30 %) avaient une association de deux atteintes ou plus. Par ailleurs, des mani-

Dysautonomie

festations dysautonomiques, parfois associe´es, e´taient note´es dans six cas (hypotension

Protoxyde d’azote

orthostatique symptomatique : n = 3, fuite ou re´tention urinaire : n = 4, dysfonction e´rectile : n = 2) et e´taient re´ve´latrices chez trois patients avec une re´ponse bonne et rapide a` la

Keywords:

vitaminothe´rapie dans tous les cas. Au plan e´tiologique, une maladie de Biermer e´tait

Cobalamin deficiency

diagnostique´e chez 17 patients (63 %), un syndrome probable de non-dissociation de la

Neurological manifestations

vitamine B12 chez deux patients. Un patient avait une ile´ite de Crohn et aucune cause n’e´tait

B12 vitamin

retrouve´e chez sept patients. Le protoxyde d’azote avait de´compense´ un de´ficit latent en

Dysautonomia

vitamine B12 chez cinq patients (19 %), quatre suite a` une anesthe´sie ge´ne´rale et un par

Nitrous oxide

utilisation professionnelle chronique. Apre`s substitution vitaminique, 46 % des patients avaient une ame´lioration nette de leur e´tat clinique. Discussion. – Dans cette e´tude, les auteurs soulignent la fre´quence des manifestations dysautonomiques parfois inaugurales avec une re´ponse rapide et bonne a` la substitution vitaminique et la fre´quence des atteintes neurologiques suivant une anesthe´sie ge´ne´rale utilisant le protoxyde d’azote chez des patients ayant un de´ficit latent en cobalamine. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

* Auteur correspondant. Re´sidence Abou-Adnane, appartement 7, 24, avenue Essalam, 90000 Tanger, Maroc. Adresse e-mail : [email protected] (H. El Otmani). 0035-3787/$ – see front matter # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. doi:10.1016/j.neurol.2008.10.013

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abstract Introduction. – Combined medullar sclerosis, together with peripheral sensory neuropathies, is the most common neurological manifestation observed in cobalamin deficiency. Biermer’s disease is the predominant cause. Other clinical and etiological aspects are nevertheless frequent, although underestimated. Methods. – This retrospective study included patients with neurological symptoms and cobalamin (B12 vitamin) deficiency confirmed by laboratory tests collected over a period of 11 years. Results. – Twenty-seven cases were analyzed. Mean age was 47 years and there were 11 women and 16 men. Distribution of the neurological syndromes was: combined medullar sclerosis in 18 patients (67%), sensory neuropathies in 30% of cases and sensory-motor neuropathies in 15%. One patient had fronto-subcortical dementia with good improvement after vitamin replacement. In addition, autonomic dysfunction was noted in six patients (orthostatic symptomatic hypotension and/or urinary dysfunction and/or erectile failure). Dysautonomia revealed cobalamin deficiency in three patients with a good and fast response to the cobalamin therapy in all cases. Biermer’s disease was diagnosed in 17 patients (63%) and a likely syndrome of nondissociation of cobalamin in two patients. One patient had Crohn’s disease and no etiology was found in seven patients. In five patients (19%), nitrous oxide undoubtedly induced decompensation of latent cobalamin deficiency; four after a general anesthesia and one by chronic professional exposure. Outcome was very good in 46% of patients after vitamin replacement, particularly if treatment was started rapidly. Discussion. – The findings in this series highlight the frequency of autonomic dysfunction sometimes revealing cobalamin deficiency with a fast and good response to vitamin replacement and the frequency of neurological disorders following decompensation triggered by general anesthesia using nitrous oxide in patients with latent cobalamin deficiency. # 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.

1.

Introduction

Les atteintes neurologiques au cours des carences en vitamine B12 (ou cobalamine) sont polymorphes et de gravite´ variable (Holmes, 1956 ; Healton et al., 1991 ; Savage et Lindenbaum, 1995). Certaines sont classiques comme le syndrome de scle´rose combine´e de la moelle (qui est aussi e´vocateur) et les neuropathies pe´riphe´riques en particulier sensitives. D’autres sont rares comme les atteintes cognitives ou me´connues telles les manifestations dysautonomiques. Sur le plan physiopathologique, la the´orie traditionnelle incrimine les substrats de´ficients (me´thionine) ou accumule´s (homocyste´ine et acide me´thylmalonique) de´pendants des re´actions enzymatiques catalyse´es par la cobalamine (Scott et al., 1981 ; Metz, 1992 ; Weir et Scott, 1995). Re´cemment, le roˆle joue´ par la surproduction de cytokines neurotoxiques (essentiellement le TNFa et l’interleukine 6) et la re´duction de certains facteurs de croissance (en particulier l’epidermal growth factor [EGF]) a e´te´ avance´ par plusieurs e´quipes (Miller, 2002 ; Scalabrino et Peracchi, 2006). La maladie de Biermer constitue, avec le syndrome de nondissociation de la cobalamine les e´tiologies les plus fre´quentes (Pruthi et Tefferi, 1994 ; Carmel, 1995). Certains patients peuvent avoir des manifestations gravissimes par de´compensation d’un de´ficit latent suite a` une anesthe´sie ge´ne´rale utilisant le protoxyde d’azote (El Otmani et al., 2007). La vitaminothe´rapie B12, classiquement administre´e par voie parente´rale apporte un be´ne´fice dont l’importance de´pend certes du type de l’atteinte neurologique, mais surtout de la pre´cocite´ de son instauration (Savage et Lindenbaum, 1995 ; Vasconcelos et al., 2006). Des e´tudes re´centes ont confirme´ l’inte´reˆt d’un

traitement per os qui serait aussi efficace que la voie parente´rale (Bolaman et al., 2003 ; Butler et al., 2006). Dans cette e´tude, les auteurs de´crivent les aspects cliniques, e´tiologiques et e´volutifs d’une se´rie de patients ayant une carence en cobalamine recrute´s dans un service de neurologie.

2.

Patients et me´thodes

Nous avons analyse´ re´trospectivement les dossiers des patients hospitalise´s entre janvier 1997 et de´cembre 2007 dans un service de neurologie pour des manifestations neurologiques associe´es a` une carence en cobalamine confirme´e par un dosage se´rique (taux infe´rieur a` 200 mg/l). Le type d’atteinte neurologique a e´te´ classe´ par syndrome topographique sur les donne´es cliniques et e´ventuellement paracliniques (e´lectro-neuromyogramme et/ou neuro-imagerie selon l’orientation). Une atteinte dysautonomique e´tait retenue en pre´sence de symptoˆmes ge´nitosphincte´riens (fuite ou re´tention des urines, dysfonction e´rectile) et/ou d’une hypotension arte´rielle orthostatique (baisse de 30 mmHg ou plus de la systolique apre`s le lever) symptomatique, non explique´e par l’importance de l’ane´mie ou par l’utilisation de me´dicaments pouvant affecter le syste`me nerveux autonome. Nous n’avons pas re´alise´ d’exploration paraclinique de cette dysautonomie. Dans le cadre de la recherche e´tiologique de la carence en cobalamine, tous les patients (sauf un qui e´tait suivi pour une maladie de Crohn) avaient eu une fibroscopie digestive haute avec biopsies, la recherche des autoanticorps

265

Tre`s favorable 62 –

Stabilisation < 30 72 heures

Favorable 59 10 jours

Maladie de Biermer Vitiligo H 5

24

Ile´ite de Crohn 26 H 4

32 F 3

H : homme ; F : femme ; VGM : volume globulaire moyen ; SCM : scle´rose combine´e de la moelle. H: man; F: woman; VGM: erythrocyte cell volume; SCM: combined medullar sclerosis.

–

99

Syndrome de SCM Neuropathie sensitive Neuropathie sensitivomotrice Neuropathie sensitive 108

100 F 2

40

Maladie de Biermer Vitiligo Thyroı¨dite Maladie de Biermer

Anesthe´sie ge´ne´rale (fibrome ute´rin) Anesthe´sie ge´ne´rale (ste´nose ile´ale) Utilisation professionnelle chronique (anesthe´siste)

Favorable < 30 5 jours

Favorable < 30 15 jours 129 H 1

65

Maladie de Biermer

Anesthe´sie ge´ne´rale (fracture fe´morale) Anesthe´sie ge´ne´rale (fibrome ute´rin)

Syndrome de´mentiel Syndrome de SCM Syndrome de SCM

Taux de Vit. B12 (mg/l) De´lai d’apparition Type d’atteinte neurologique VGM pre´ope´ratoire (mm3) Circonstance d’utilisation du N2O Ante´ce´dent et comorbidite´ ˆ ge (ans) A

Vingt-sept patients (16 hommes et 11 femmes), d’aˆge moyen de 47 ans (18 a` 70 ans), ont e´te´ retenus. Le syndrome de scle´rose combine´e de la moelle e´tait le syndrome neurologique le plus fre´quemment re´alise´ (67 %) suivi par les neuropathies pe´riphe´riques sensitives (30 %), puis sensitivomotrices chez 15 % des patients. Un patient avait un syndrome de´mentiel de type sous-corticofrontal avec une bonne re´ponse a` la vitaminothe´rapie (El Otmani et al., 2007). Six patients (22 %) avaient des symptoˆmes, parfois associe´s, e´voquant une dysautonomie : fuite urinaire (n = 2), re´tention urinaire (n = 2), dysfonction e´rectile (n = 2) et hypotension arte´rielle orthostatique symptomatique (n = 3). Chez trois patients, ces manifestations dysautonomiques e´taient re´ve´latrices. Trente pour cent des patients avaient une association de deux types d’atteinte ou plus re´alisant le plus souvent un tableau de mye´loneuropathie. Par ailleurs, l’atteinte he´matologique biologique e´tait constante : ane´mie macrocytaire (100 %), une bicytope´nie (35 %) ou une pancytope´nie dans 15 % des cas. Sur le plan e´tiologique, la carence en cobalamine e´tait secondaire a` une maladie de Biermer dans 63 % des cas. Un syndrome de non-dissociation de la cobalamine e´tait probable chez deux patients (8 %) ayant une notion de prise prolonge´e d’un inhibiteur de la pompe a` protons (n = 1) ou de biguanide (n = 1). Un patient avait une ile´ite terminale de Crohn. Chez sept patients, aucune cause n’e´tait retrouve´e. L’incrimination du protoxyde d’azote dans la de´compensation d’un de´ficit latent en cobalamine e´tait retenue dans cinq cas (19 %) (Tableau 1) : quatre patients e´taient ope´re´s sous anesthe´sie ge´ne´rale utilisant ce produit et avaient pre´sente´ une atteinte neurologique postope´ratoire. Chez ces patients, la revue des donne´es biologiques retrouvait la pre´sence d’une macrocytose pre´ope´ratoire. Le cinquie`me patient, un infirmier anesthe´siste ayant un vitiligo et une maladie de Biermer, utilisait couramment le protoxyde d’azote pour le maintien de l’anesthe´sie ge´ne´rale des patients ope´re´s. Sur le plan e´volutif, 22 patients (81 %) e´taient re´gulie`rement suivis. Chez 12 d’entre eux (54 %), le traitement a permis une

Sexe

Re´sultats

Patients

3.

Tableau 1 – Caracte´ristiques des cinq patients ayant une atteinte neurologique induite par le protoxyde d’azote (N2O). Characteristics of the five patients with neurological features induced by nitrous oxide (N2O).

antifacteurs intrinse`ques de Castle (FIC) et anticellules parie´tales de l’estomac (CPE), un bilan biologique de malabsorption et d’autres explorations selon l’orientation. Le diagnostic de maladie de Biermer e´tait retenu en pre´sence d’une gastrite fundique associe´e a` un des anticorps anti-FIC ou anti-CPE (Pruthi et Tefferi, 1994). Chez les patients qui avaient une notion d’anesthe´sie ge´ne´rale pre´ce´dant l’installation des symptoˆmes neurologiques, deux autres parame`tres e´taient recherche´s : l’utilisation du protoxyde d’azote (N2O) durant l’anesthe´sie, et la pre´sence e´ventuelle d’une macrocytose (VGM supe´rieur a` 95 mm3) sur la nume´ration formule sanguine faite lors du bilan pre´anesthe´sique te´moignant d’un de´ficit latent pre´existant en cobalamine. Tous les patients recevaient le meˆme protocole the´rapeutique de vitaminothe´rapie B12 (hydroxycobalamine) en intramusculaire : 1000 mg/j pendant sept jours, puis la meˆme dose par semaine pendant un mois puis mensuellement a` vie. L’e´volution sous traitement e´tait e´value´e seulement sur les parame`tres cliniques subjectifs. Le recul moyen du suivi des patients est de cinq ans.

E´volution sous traitement

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stabilisation des symptoˆmes sans progression clinique rapporte´e. Dix patients (46 %) ont e´te´ ame´liore´s de fac¸on nette dont cinq (23 %) n’ont garde´ aucune plainte clinique. Les paresthe´sies rentrant dans le cadre d’une neuropathie sensitive et les manifestations dysautonomiques e´taient les symptoˆmes qui ont re´pondu le mieux au traitement. Un traitement instaure´ pre´cocement par rapport au de´but des symptoˆmes e´tait associe´ a` une ame´lioration clinique nette et sans se´quelles cliniques. Les patients qui avaient une de´compensation par le protoxyde d’azote e´taient aussi de bons re´pondeurs a` la substitution vitaminique.

4.

Discussion

Dans cette se´rie, la re´partition des atteintes neurologiques par carence en cobalamine est similaire a` celle rapporte´e dans les autres se´ries de la litte´rature me´dicale (Healton et al., 1991 ; Savage et Lindenbaum, 1995 ; Aaron et al., 2005 ; Maamar et al., 2006 ; Misra et Kalita, 2007) : pre´dominance du syndrome de scle´rose combine´e de la moelle, suivi des neuropathies pe´riphe´riques sensitives, puis sensitivomotrices. L’association de plusieurs tableaux est fre´quente. La survenue d’une atteinte cognitive e´voluant rarement vers une de´mence est possible et e´tait retrouve´e chez un patient de cette se´rie. La re´alisation d’un bilan neuropsychologique syste´matique n’a pas e´te´ effectue´e chez tous les patients, ce qui pourrait eˆtre a` l’origine d’une sous-estimation de l’atteinte cognitive dans cette se´rie. Le profil de´mentiel habituellement de´crit est celui d’une de´mence sous-corticofrontale marque´e par un syndrome dysexe´cutif net avec une re´ponse variable au traitement vitaminique (Saracaceanu et al., 1997 ; Larner et al., 1999 ; Lerner et Kanevsky, 2002 ; Behrens et al., 2003 ; Kalita et Misra, 2008). Sur le plan e´tiologique, la maladie de Biermer e´tait la cause la plus fre´quente, note´e chez 63 % des patients de cette se´rie. Le syndrome de non-dissociation de la cobalamine, de description relativement re´cente (Carmel, 1995 ; Andre`s et al., 2003) est caracte´rise´ par la non-libe´ration de la cobalamine des prote´ines alimentaires dont l’origine me´dicamenteuse est fre´quente. Ce syndrome e´tait probable chez deux patients de cette se´rie, dont un avait une prise prolonge´e d’inhibiteur de la pompe a` protons et l’autre, diabe´tique traite´ depuis plusieurs anne´es par un biguanide. Ces deux me´dicaments sont incrimine´s dans la survenue du syndrome de non-dissociation de la cobalamine (Andre`s et al., 2002 ; Andre`s et al., 2003) dont la confirmation ne´cessite la normalite´ d’un test de Shilling, non re´alise´ chez ces patients. D’autres causes des carences en cobalamine sont plus rares comme l’ile´ite terminale de Crohn, retrouve´e chez un patient (l’absorption de la cobalamine se faisant au niveau de l’ile´on terminal), et les de´fauts d’apport (en particulier par re´gime ve´ge´tarien strict). Si les aspects cliniques et e´tiologiques de cette se´rie sont habituels et rejoignent ainsi ceux de la litte´rature me´dicale, deux particularite´s, l’une clinique et l’autre e´tiologique me´ritent d’eˆtre plus analyse´es. D’une part, chez six des 27 patients (22 %), il y avait des symptoˆmes dysautonomiques geˆnants, ge´nitosphincte´riens et/ou une hypotension arte´rielle orthostatique. Ces symptoˆmes e´taient re´ve´lateurs chez trois patients et avaient une re´ponse particulie`rement rapide et totale a` la substitution

vitaminique. La dysautonomie au cours des carences en vitamine B12 est rapporte´e dans plusieurs publications (Toru et al., 1999 ; Beitzke et al., 2002 ; Yag˘ci et al., 2002) mais le caracte`re inaugural est tre`s rare (White et al., 1981 ; Girard et al., 1998). Elle serait due a` une atteinte du syste`me nerveux autonome dans sa composante postganglionnaire, similaire a` celle observe´e chez les diabe´tiques. L’atteinte du syste`me nerveux sympathique est pre´valente comme en te´moigne un effondrement du taux des cate´cholamines chez ces patients (Eisenhofer et al., 1982 ; Toru et al., 1999 ; Beitzke et al., 2002 ; Fehmann, 2003). Certains auteurs ont aussi souligne´ l’e´volution rapidement favorable de la dysautonomie sous vitaminothe´rapie B12 (Kalbfleish et Woods, 1962 ; Girard et al., 1998 ; Moore et al., 2004). D’autre part, chez cinq des 27 patients (19 %), le protoxyde d’azote (N2O) avait vraisemblablement de´compense´ un de´ficit vitaminique latent pre´cipitant ainsi l’atteinte clinique. Ce produit, couramment utilise´ pour le maintien de l’anesthe´sie ge´ne´rale, entraıˆne une oxydation irre´versible de l’atome cobalt de la cobalamine, le rendant inactif (Christensen et al., 1994) et pre´cipitant ainsi l’atteinte neurologique en particulier chez les patients ayant une faible re´serve vitaminique. Quatre patients de cette se´rie avaient subi une chirurgie sous anesthe´sie ge´ne´rale et la revue des donne´es retrouvait l’utilisation du N2O pour le maintien de l’anesthe´sie et la pre´sence d’une macrocytose pre´ope´ratoire te´moin d’une carence infraclinique pre´existante en cobalamine. Chez ces quatre patients, les manifestations neurologiques e´taient installe´es quelques jours apre`s la chirurgie. Une autre e´quipe marocaine (Maamar et al., 2006) avait signale´ la survenue d’une atteinte neurologique chez huit patients parmi 26 (30 %) apre`s une anesthe´sie ge´ne´rale utilisant le N2O, ce qui serait une proportion importante. La survenue d’une atteinte neurologique chez les professionnels de sante´ utilisant le N2O e´tait signale´e par Layser et al. (1978) chez des dentistes utilisant fre´quemment ce produit. Ce me´canisme pourrait eˆtre discute´ chez un patient de cette se´rie ayant une maladie de Biermer et expose´ de fac¸on chronique de part sa profession (infirmier anesthe´siste) a` cet anesthe´sique. Chez les patients de cette se´rie, la vitamine B12 e´tait administre´e par voie intramusculaire. Le rapport re´cent dans des e´tudes controˆle´es (Butler et al., 2006) d’une efficacite´ e´quivalente d’un traitement per os aussi bien sur les manifestations he´matologiques que neurologiques doit inciter a` changer nos habitudes de prescription vers un traitement par voie orale moins couˆteux et surtout moins astreignant pour les patients. Sous substitution vitaminique, l’e´volution des atteintes neurologiques est diversement appre´cie´e dans la litte´rature me´dicale. Certains auteurs rapportent un effet relativement limite´ (Hvas et al., 2001) et d’autres (Bolaman et al., 2003 ; Misra et Kalita, 2007) notent une ame´lioration clinique chez la majorite´ des patients traite´s. Dans cette se´rie, aucun des patients n’a continue´ a` s’aggraver sous traitement. Les patients qui avaient des symptoˆmes minimes, des symptoˆmes dysautonomiques et ceux traite´s pre´cocement (dont ceux ayant eu une de´compensation par le N2O) re´pondaient le mieux au traitement. Ne´anmoins, ce constat doit eˆtre interpre´te´ avec pre´caution compte tenu du caracte`re re´trospectif de cette e´tude et l’absence d’utilisation de parame`tres objectifs d’e´valuation de la re´ponse au traitement.

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5.

Conclusion

D’apre`s cette e´tude, les auteurs insistent sur la fre´quence des manifestations dysautonomiques parfois inaugurales des carences en cobalamine avec une re´ponse rapide et bonne a` la substitution vitaminique et sur la fre´quence des atteintes neurologiques suivant une anesthe´sie ge´ne´rale utilisant le protoxyde d’azote chez des patients ayant un de´ficit latent en cobalamine. Une attention particulie`re est recommande´e avant toute anesthe´sie ge´ne´rale utilisant le N2O chez des patients ayant une macrocytose pre´ope´ratoire qui constitue une contre-indication absolue a` l’utilisation de ce produit.

r e´ f e´ r e n c e s

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