Cartílago articular normal: anatomía, fisiología, metabolismo y envejecimiento



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Cartílago articular normal: anatomía, fisiología, metabolismo y envejecimiento C.H. Roux El cartílago articular (CA) recubre las superficies articulares de las articulaciones diartrodiales. Se divide en distintas zonas y consta de una matriz extracelular (MEC) constituida por líquido intersticial, colágeno, proteoglucanos, proteínas no colágenas, lípidos, etcétera. También se divide en varias regiones y contiene un único tipo de célula: el condrocito. La nutrición del CA se realiza a partir de dos fuentes: esencialmente a partir del líquido sinovial por difusión, pero también a partir del hueso subcondral. La lubricación se realiza por el líquido sinovial (ácido hialurónico, lubricina, lípidos, etc.) con cuatro tipos de régimen de lubricación. El CA está sometido a estreses fisiológicos (beneficiosos), a estreses excesivos (tan perjudiciales como la inmovilización) y a tensiones de cizallamiento y de compresión. La homeostasis del CA se logra gracias a un equilibrio anabolismo/catabolismo que depende de la mecanotransducción, en la que intervienen los cilios primarios, integrinas, la vía de la proteincinasa activada por mitógeno (MAPK, mitogen-activated protein kinase), los canales de Ca2+ mecanosensibles, la conexina 43 (Cx43), otras proteínas y el factor CITED2. El condrocito está adaptado a la hipoxia, sintetiza agrecano y colágeno II, interviene en el metabolismo del colesterol y posee transportadores de glucosa (GLUT). Los factores anabólicos son esencialmente el factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1), las proteínas morfogenéticas óseas (BMP, bone morphogenetic proteins), el factor de crecimiento transformante ␤ (TGF-␤, transforming growth factor β) y las citocinas antiinflamatorias (interleucina [IL]-4, IL-10, IL-13). Los factores catabólicos son esencialmente proteasas y citocinas inflamatorias (IL-1␤, factor de necrosis tumoral [TNF, tumor necrosis factor]-␣, IL-6, etc.). En los ancianos, se observa sobre todo una reducción condrocítica cuantitativa, una menor capacidad de mantener la MEC, una respuesta reducida a los factores de crecimiento, un incremento de la producción de las especies reactivas de oxígeno y una reducción de la autofagia. En la MEC, se observa una acumulación patógena de productos finales de glucosilación avanzada y de sus receptores (RAGE). En la regulación epigenética en los ancianos, intervienen histonas desacetilasas, la metilación de las histonas y microácidos ribonucleicos (micro-ARN) no codificantes que participan en la homeostasis © 2016 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Condrocito; Matriz extracelular; Colágeno, Proteoglucanos; Homeostasis; Tribología, Factores anabólicos y catabólicos; Senescencia

Plan ■

Introducción

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Anatomía Macroscopia Microscopia

2 2 2

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Componentes del cartílago articular Matriz extracelular Condrocito

2 2 2

EMC - Aparato locomotor Volume 49 > n◦ 2 > junio 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S1286-935X(16)78239-6

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Fisiología Nutrición del cartílago Lubricación articular Modelos tribológicos Mecanobiología Propiedades mecánicas Homeostasis

2 2 2 3 3 3 4

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Metabolismo Actividades del condrocito Factores anabólicos Factores catabólicos

5 5 6 7

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Envejecimiento Condrocitos Matriz extracelular Epigenética

7 8 8 9

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 Introducción El cartílago articular (CA) hialino es un tejido elástico poroso que recubre las superficies articulares de las articulaciones diartrodiales y es el elemento esencial de un sistema tribológico (tribología: ciencia de la fricción) perfecto [1] .

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 Anatomía

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Macroscopia El CA es firme, elástico, liso, brillante, blanco azulado en los jóvenes y blanco amarillento en los ancianos. Su índice de refracción elevado hace que las fibras de colágeno sean invisibles, por lo que recibe la denominación de hialino. Su grosor (0,1-5 mm) es mayor en las zonas que soportan más carga, lo que se debe a una adaptación funcional precoz a las tensiones mecánicas, y es máximo en los miembros inferiores, en el centro de las superficies articulares cóncavas y en la periferia de las convexas. Este grosor es mayor en varones que en mujeres [2, 3] .

Microscopia Condrocitos Los condrocitos están alojados en unas cavidades (condroplastos) que contienen una única célula o un grupo de células (en este caso, hay cavidades secundarias). El núcleo es central y acidófilo, redondeado con un contorno regular, pero con seudoindentaciones y uno o dos nucléolos. El retículo endoplásmico es abundante, liso o granuloso en fase de síntesis de la matriz. Las mitocondrias son alargadas o redondeadas. El aparato de Golgi es bien visible y existen inclusiones: glucógeno, lípidos. No hay células en división. El entorno pericondrocítico está constituido por conglomerados de colágeno, que tienen una función de protección y son reconocibles por su estriación característica cada 64 nm.

Diferentes zonas del cartílago (Fig. 1) Se distinguen cuatro zonas [4, 5] susceptibles de responder de forma diferente a las cargas mecánicas debido a una heterogeneidad estructural, secundaria a una adaptación precoz a las tensiones mecánicas externas en los primeros a˜ nos de vida [6] .

 Componentes del cartílago articular Se distingue la matriz extracelular (MEC) y los elementos celulares [5] .

Matriz extracelular La MEC es un gel constituido principalmente por agua, colágeno (sobre todo tipo II) y proteoglucanos (sobre todo agrecano).

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Figura 1. Esquema de las diferentes zonas del cartílago articular. 1. Zona superficial o zona tangencial (< 30%) Condrocitos aplanados Fibras de colágeno paralelas a la superficie; 2. zona de transición o intermedia (40-60%) Condrocitos esféricos Fibras de colágeno entremezcladas; 3. zona media o radial (< 30%). Condrocitos en filas. Fibras de colágeno perpendiculares a la superficie; 4. tide mark; 5. zona calcificada (5-10%). Condrocitos más peque˜ nos.

y un sustrato para los elementos estructurales y las molénalización. El origen puede ser la síntesis de culas de se˜ novo por el condrocito, o alimentario. El colesterol tiene un papel estructural importante, mientras que los fosfolípidos intervienen en la lubricación.

Regiones de la matriz extracelular Se distinguen tres regiones o compartimentos [5] .

Condrocito [8] Los condrocitos son los únicos elementos celulares del cartílago, dejando aparte la zona superficial. Sólo representan el 1% del volumen total en el ser humano, nos mientras que ese porcentaje es mayor en los peque˜ animales.

 Fisiología Nutrición del cartílago [9] En los adultos, la nutrición de los condrocitos se realiza sobre todo por difusión (a través de poros) de sustancias nutritivas fijadas a la albúmina del líquido sinovial. En el hueso subcondral, se han descrito conductos vasculares en la artrosis, que son infrecuentes en el cartílago normal más allá de la tide mark. Sin embargo, existen argumentos para una nutrición de origen subcondral del CA, más importante para las células de la zona calcificada, con transportes de moléculas tanto en animales como en el ser humano [10] . En realidad, existe una combinación de los dos aportes, con un predominio del líquido sinovial [9] .

Proteínas no colágenas

Lubricación articular

Constituyen el 15-20% del peso seco del cartílago. Sólo no número de ellas. se ha estudiado un peque˜

Coeficiente de fricción (fuerza friccional/fuerza normal)

Lípidos [7]

Para el CA normal, es siempre muy bajo [11] , cercano a cero, con diferencias notables según las condiciones y la técnica de medición.

Constituyen el 1% del cartílago (esencialmente colesterol, ácidos grasos, fosfolípidos) y son una fuente de energía

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Lubricantes El líquido sinovial tiene un papel esencial. Sus componentes interactúan entre sí: proteínas séricas, ácido hialurónico, lubricina, lípidos y quizá condroitín sulfato.

Modelos tribológicos [1] El bajo coeficiente de fricción y el desgaste mínimo en régimen hidrodinámico (50% del ciclo de marcha) se atribuyen a una película fluida, homogénea y continua, y en régimen límite (con un espesor continuo de la película lubricante menor de 100 nm) a una lubricación por las diversas moléculas del líquido sinovial y del cartílago. La lubricación límite suele considerarse predominante en posición de pie. Se han propuesto cuatro tipos de lubricación, que probablemente se combinen in vivo.

Mecanobiología El cartílago de los jóvenes soporta a diario entre 4.700 y 5.400 ciclos de carga, con picos de fuerza de 1,2-7,2 veces el peso del cuerpo en la rodilla y 2,5-5,8 veces el peso del cuerpo en la cadera. La rugosidad del CA hace que la presión no sea uniforme. En la cadera puede alcanzar los 18 megapascales (MPa) (1 MPa = 106 Pa= 1.000.000 newtons [N]/m2 = 10 bar). La resonancia magnética (RM) muestra que, durante la carga, el cartílago se deforma poco, con un período más rápido inicialmente. La recuperación se produce en 90 minutos [12] . La rigidez se debe a la organización espacial de la MEC en la zona superficial, a la estructura fibrilar del colágeno que protege de las tensiones (tensión y cizallamiento) y al alto contenido en proteoglucanos [5] . Los estreses fisiológicos son necesarios para la regulación de la actividad de síntesis de los condrocitos [13] , con efectos anabólicos, anticatabólicos y antiinflamatorios potentes [14] . En los animales y en el ser humano, un ejercicio moderado aumenta el grosor del cartílago y el contenido en proteoglucanos [15] , pero es difícil comparar los distintos estudios disponibles, debido a la heterogeneidad metodológica. In vitro, los resultados son variables, dependiendo de la duración y del tipo de compresión. Una compresión cíclica intermitente a baja frecuencia aumenta la síntesis de los proteoglucanos y la expresión génica de los componentes de la MEC [13] . Una presión hidrostática aplicada de forma cíclica y una tensión compresiva pueden estimular la síntesis de la proteína central del agrecano [5] . En el cartílago humano, una compresión dinámica aumenta la síntesis de los proteoglucanos y del colágeno, mientras que una carga cíclica de baja intensidad aplicada sobre el condrocito inhibe las respuestas catabólicas e inflamatorias mediadas por interleucina (IL)-1 y factor de necrosis tumoral (TNF)-␣. Una carga moderada en la rodilla en ratones suprime la actividad de las colagenasas, gelatinasas y metaloproteinasa de la matriz (MMP matrix metalloproteinase)-13 [16] . Una tensión cíclica de baja amplitud inhibe la expresión de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS, inducible nitric oxide synthase) bajo la influencia de IL-1␤, ciclo-oxigenasa 2 (Cox2), MMP-9 y MMP-13, y aumenta la síntesis del inhibidor tisular de las metaloproteasas (TIMP-II, tissue inhibitor of metalloproteases), de agrecano y de colágeno II. Un efecto parecido se obtiene con una compresión dinámica que se traduce por una inhibición de la producción de óxido nítrico (NO) y de prostaglandinas E2 (PGE2). Diversos mecanismos [12, 13] que aún no se comprenden por comnalización. El pleto implican una serie de cascadas de se˜ estrés de las tensiones y compresiones provoca una respuesta antiinflamatoria en la que interviene la vía de transducción del factor nuclear kappa B (NF-␬B, nuclear factor kappa B) al que inhiben, pero existen mecanismos independientes y también interviene una liberación EMC - Aparato locomotor

de IL-4 mediada por integrinas, con participación del citoesqueleto de actina, una perturbación mecánica de los canales activados por el estiramiento, una vía purinérgica que implica la liberación de adenosintrifosfato (ATP) y la activación posterior de purinorreceptor (P2) o del adenosinmonofosfato cíclico (AMPc), así como la vía de la proteincinasa activada por mitógeno (MAPK, mitogen activated protein kinase). Un estrés excesivo, o una carga estática (incluso fisiológica, pero prolongada) suprime la síntesis de la matriz y favorece la condrólisis, disminuye la producción de colágeno II, de la proteína central del agrecano y de las proteínas de enlace, disminuye la rigidez del cartílago, reduce la viabilidad de los condrocitos y aumenta la expresión de agrecanasas en los cartílagos bovinos explantados. En ratones adultos, una compresión cíclica de 4,5-9,0 N produce lesiones del cartílago cuya gravedad aumenta con la duración, así como un adelgazamiento de dicho cartílago [17] . Las carreras prolongadas en los perros reducen el contenido en proteoglucanos de la zona superficial. La identificación de un umbral crítico es difícil, debido a la existencia de diferencias según las especies. El cartílago humano parece más resistente que el bovino, donde el umbral crítico para la mortalidad celular y las lesiones del colágeno parece estar en 15-20 MPa [13] . In vitro, una compresión axial estática inhibe la síntesis matricial, mientras que una compresión dinámica de 0,1-1 Hz la estimula. Una sobrecarga activa la integrina ␣5␤1, que altera la red de actina del citoesqueleto y estimula a los miembros de NF-␬B y de la familia MAPK: cinasas reguladas nal extracelular (ERK, extracellular signal-regulated por se˜ kinases), cinasa de la región N-terminal de jun (JNK, jun N-terminal kinase) y p38 MAPK. Estos factores aumentan la producción de NO, de enzimas proteolíticas (MMP-1, MMP-8 y MMP-13), de disintegrina y metaloproteasas con motivo trombospondina (ADAMTS, a disintegrin-like and metalloproteinases with thrombospondin) (4 y 5), de especies reactivas de oxígeno (ROS), de citocinas (IL-1, TNF-␣) y de prostaglandinas (PGE2), lo que provoca lesiones del nales mecánicas pueden cartílago. Indirectamente, las se˜ interactuar con los canales iónicos activados por estiramiento o aumentar los niveles de calcio intracelular, lo que estimula la producción de caspasas (3 y 9) y da lugar a la apoptosis [13] . Las proteasas aumentan la actividad catabólica y destructiva por la producción de fibronectina, de fragmentos de colágeno que se unen a las integrinas y anexina V que induce las citocinas. La obesidad y la sobrecarga se combinan para interferir con la función condrocítica, como se ha demostrado en modelos experimentales (ratones obesos) con intervención de adipocinas, en particular de la leptina, con una sinergia entre leptina e IL-1 que activa las proteasas. Por el contrario, la inmovilización provoca un adelgazamiento del cartílago, una pérdida de proteoglucanos y un reblandecimiento. Mientras que una presión hidrostática fisiológica (5-15 MPa) aumenta la síntesis de cartílago bovino en relación con la duración del apoyo, las presiones más bajas (0,5-2,0 MPa) la inhiben (cartílago bovino y también humano). La movilización articular previene la pérdida de los proteoglucanos y el aumento de las proteasas. En el ser humano después de una lesión medular, el grosor del cartílago femoral medido con ecografía muestra una correlación negativa con la gravedad y la duración de la enfermedad [18] . Una carga estática reducida o una inmovilización estimulan el receptor de IL-1 que activa ERK1/2, AP-1 y MMP, lo que disminuye la síntesis del agrecano y del colágeno II [13] .

Propiedades mecánicas [19, 20] Existe una teoría bifásica, lineal (la más simple) o no, y una teoría trifásica ampliamente aceptada. Las tensiones son de dos tipos: cizallamiento y compresión.

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Cizallamiento La matriz sólida sostiene toda la carga aplicada, mientras que las fibras de colágenos proporcionan la rigidez debido a su disposición tangencial en la zona superficial. La exudación es escasa y el comportamiento viscoelástico se debe a interacciones entre los constituyentes de la matriz sólida y, aparentemente, los proteoglucanos.

Catabolismo

Mediciones: compresión confinada, indentación Proporcionan una estimación de la rigidez (módulo de agregación) cuyos valores para un cartílago normal son de 0,5-0,9 MPa. El módulo de Young (constante que relaciona tensión y deformación) es de 0,45-0,80 MPa. La permeabilidad (constante de proporcionalidad) es de 10−15 -10−16 m4 /Ns, en unidades estándar internacionales según la ley de Darcy. Es más elevada en superficie y más baja en profundidad. Disminuye con la compresión. El coeficiente de Poisson, que caracteriza la contracción perpendicularmente al esfuerzo aplicado, suele ser menor de 0,4.

Condrona [21] En la mayoría de los casos, se explora mediante aspiración con micropipeta o con microscopia de fuerza atómica (MFA). La matriz pericelular (MPC) es más rígida que el condrocito. Los valores del módulo de Young de la MPC parecen comparables en todas las capas de cartílago humano. La rigidez del condrocito de la zona superficial es mayor que en las otras zonas. Los núcleos de los condrocitos, que transmiten las fuerzas mecánicas, son in vitro más rígidos que las células, mientras que in vivo la rigidez es comparable. La ruptura de los filamentos intermedios de vimentina reduce 2,8 veces la rigidez del condrocito humano, mientras que la ruptura de los filamentos de actina reduce drásticamente el módulo elástico y la viscosidad.

Homeostasis [21, 22] En condiciones fisiológicas, el condrocito mantiene un equilibrio anabolismo/catabolismo (Fig. 2). Además de

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IGF-1 BMP

MMP Agrecano IL-1 IGF-1

MMP Agrecanasas

Compresión El comportamiento también es viscoelástico debido a interacciones entre el líquido y la fase sólida (fuerza de arrastre friccional) y entre los componentes de la fase sólida. Los sitios de agrecano cargados negativamente están próximos, lo que incrementa la capacidad de repulsión, limita la expulsión de agua y de iones positivos, y aumenta la rigidez. El líquido intersticial atrapado soporta el 70-100% de una carga dinámica aplicada. En compresión estática, la presión del líquido disminuye progresivamente hasta 0 (estado de equilibrio), momento en el que la carga es soportada por la matriz. Una parte del líquido se escapa del cartílago y otra parte pasa a la matriz, con una fricción muy importante (fenómeno de disipación por fricción). La permeabilidad del cartílago disminuye durante el aumento de la compresión, lo que incrementa la rigidez. La rigidez correlaciona con la concentración de proteoglucanos, pero no con la concentración de colágeno. Un segundo fenómeno de disipación independiente del flujo corresponde a las deformaciones de las macromoléculas sólidas (dependiente del tiempo). Un tercer mecanismo de disipación es la fricción de superficie que depende de la rugosidad y de la lubricación. La resistencia a la compresión se ve favorecida por el aumento de la concentración de agrecano de la capa superficial a la capa profunda. Durante la relajación, el agua y los iones positivos expulsados se reintroducen por atracción eléctrica [1] .

Anabolismo

IL-1 IL-18 TNFα

IL-6

TIMP Colágeno tipo II Aggrécane

TNFα

BMP TGFβ

Agrecanasa

Condrocitos

Colágeno tipo II

Figura 2. Homeostasis (según [23] ). En la artrosis: aumento de las MMP y agrecanasas, inhibición de la expresión del colágeno II y del agrecano. IL: interleucina; IGF: factor de crecimiento insulínico; MMP: metaloproteasas de la matriz; TIMP: inhibidor tisular de metaloproteasa; TNF: factor de necrosis tumoral; TGF: factor de crecimiento transformante; BMP: proteínas morfogenéticas óseas.

muchos receptores, hay varios microácidos ribonucleicos (miARN) que pueden intervenir. Tanto el miR-140 como el miR-675 parecen estar implicados en la regulación del colágeno humano, el miR-181a podría influir negativamente en la retroalimentación en el mantenimiento de la homeostasis y otros son reguladores de vías de mecanotransducción: miR-221, miR-222 y miR-365 [24] .

Mecanotransducción Es el proceso molecular por el que las células conviernales bioquímicas. Las ten las fuerzas mecánicas en se˜ tensiones se transmiten directamente, en el caso de las compresiones (estática o dinámica), o por la presión del líquido sinovial en las tensiones de cizallamiento. Una tensión de tracción sólo se produce en casos particulares (yoga, estiramientos). Una compresión dinámica incrementa la expresión de los genes del agrecano y del colágeno II, mientras que una compresión estática la disminuye. En el cartílago bovino, la expresión de los proteoglucanos y del colágeno II es mayor con el cizallamiento que con la compresión. Las tensiones osmótica e hidrostática asociadas aumentan la expresión de genes del anabolismo (agrecano, colágeno II) y del catabolismo (MMP-3 y MMP-13). En la actualidad, se insiste en el papel de los cilios primarios [25] , que responden en unos minutos, con cambios de longitud, a las modificaciones de la osmolaridad, en particular durante las compresiones alternativas. También son sensibles al entorno pericelular más alejado y nales de la mecason un compartimento para muchas se˜ notransducción. Su número y su longitud son menores en la zona superficial, y se adaptan a los efectos mecánicos de las cargas. Una carga mecánica sólo activa la vía del Ca2+ intracelular en los condrocitos con cilios [26] . Los ratones con deleción de la proteína polaris (necesaria para la formación de los cilios) carecen de respuesta de mecanotransducción. Los cilios de los condrocitos de la zona superficial, en una zona de carga, están implantados en el lado del hueso subcondral, al contrario que en la zona que no está sometida a carga, lo que sugiere su intervención en nales Hh la mecanotransducción [27] . El aumento de las se˜ provocado por una carga mecánica requiere la presencia de cilios. Los mecanismos moleculares incluyen las integrinas, la vía MAPK/ERK, los canales de calcio, así como diversas citocinas y factores de crecimiento. EMC - Aparato locomotor

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Las integrinas transmembrana fijan la célula a la MEC y la unen al citoesqueleto. Una tensión mecánica provoca una modificación de las integrinas con una conexión más fuerte entre integrina y MEC. Las integrinas ␣2, ␣3, ␤1 y el proteoglucano NG2, presentes en los cilios primarios de los condrocitos, parecen participar en el contacto con las moléculas de la MEC. Los receptores de membrana del condrocito parecen importantes para la fijación a la MEC. En presencia de fibronectina, la integrina ␣5␤1 estimula la vía MAPK, conductor central de las fuerzas de cizallamiento y de compresión. La familia MAPK (ERK, JNK, p38 cinasa) participa en la nal mecánica. El flujo líquido activa transducción de la se˜ a ERK, lo que reduce la expresión del gen del agrecano. Un estrés hiperosmótico participa en la regulación de varios genes que intervienen en la transducción mediante las vías p38, JNK y ERK. Los canales de Ca2+ mecanosensibles, regulados por las fuerzas y también por las condiciones ambientales (temperatura, MEC) incluyen la vía de la fosfolipasa (PLC)inositol 1,4,5 trifosfato intracelular, los canales iónicos activados por el estiramiento y el canal de potencial receptor transitorio vainilloide 4 (TRPV4, transient receptor potential vanilloid 4), que utiliza el Ca2+ inducido por una carga mecánica y que se ha encontrado en la membrana celular de los condrocitos y en los cilios. Se activa por el edema celular inducido por la hipotonía. En el condrocito, regula la expresión del factor de transcripción SOX9 e interviene en la respuesta al estrés osmótico. Su bloqueo in vitro o in vivo (ratón knock-out) bloquea la respuesta a la hipoosmolaridad. Las mutaciones de TRPV4 provocan una degeneración articular. Los cilios de los condrocitos humanos más próximos a la superficie expresan los hemicanales de la conexina 43 (Cx43) [28] . En la mecanotransducción purinérgica, interviene la liberación de ATP por su mediación. Al igual que la entrada de Ca2+ , el ATP es un segundo mensajero en muchos sistemas, como la mecanotransducción. Una vez liberado de la célula, el ATP se une a receptores de la purina, de los que se han identificado varios en el condrocito articular humano. Una carga mecánica aumenta el AMPc del condrocito. Es otro segundo mensajero cuya producción está catalizada por la AC6 adenilciclasa, enzima localizada en los cilios. Se han identificado otras proteínas implicadas en los procesos mecanosensibles, relacionadas con la función ciliar, como el biglucano, MMP-9, la proteína reguladora CBP/p300 interacting transactivator with ED-rich tail 2 (CITED2) y AHNAK («gigante» en hebreo), que interviene nalización. En ratas, se ha demostrado la intervenen la se˜ ción intracelular de la miosina no muscular II (NMMII) y de las integrinas ␣1, ␤1 y ␤3 así como del miembro A de la familia de genes homólogos de RAS (RhoA, ras homolog gene family, member A) y de paxilina [29] . El factor de transcripción CITED2 podría tener un papel central, pues su expresión in vitro aumenta por una presión hidrostática y un flujo de cizallamiento moderados e in vivo por la movilización articular [14] .

 Metabolismo Con un nivel de remodelación del CA muy bajo y una producción de ATP por glucólisis anaerobia, los condrocitos se encargan de la síntesis y la degradación de las proteínas de la matriz bajo la influencia de varios factores anabólicos y catabólicos. Mantienen un sistema de membrana activo de intercambios de cationes Na+ , K+ , Ca2+ , H+ , cuyas concentraciones intracelulares fluctúan según la carga y la composición de la MEC. EMC - Aparato locomotor

Actividades del condrocito Síntesis y modulación Los condrocitos expresan factores que modulan la actividad de los factores de transcripción SMAD1 y RUNX2, y previenen la osificación encondral. Uno de ellos es C-11 (de la familia erythroblast transformation-specific [ETS]), que inhibe la actividad hipertrofiante de RUNX2. La capacidad de mineralización, que es exclusiva de los condrocitos de la zona profunda, está controlada por la proteína relacionada con la parathormona/Indian Hedgehog (PTHrP/Ihh, parathyroid hormone-related protein/Indian hedgehog). Los condrocitos se encargan de la síntesis de agrecano y de colágeno II bajo la influencia de las condiciones fisicoquímicas del espacio pericelular y de muchos factores como SOX9 (L-SOX5 y SOX6 en su ausencia), esencial para la expresión de los genes Col-2 A1 y del agrecano, miR-140, que es protector contra la artrosis, miR-145, regulador de SOX9, miR-675, que estimula la expresión de Col-2 A1 [23] , así como GADD45 ␤ [30] . La biosíntesis de los glucosaminoglucanos (GAG) se realiza en el aparato de Golgi a partir de la glucosa convertida en glucosamina, y la síntesis del ácido hialurónico se produce en el retículo endoplásmico. El catabolismo comienza por la parte proteica bajo la acción de la MMP (estromelisina, agrecanasas). El colágeno de tipo II en el ser humano, codificado por el gen COL2A1, se sintetiza en el retículo endoplásmico rugoso con intervención, además de los factores ya citados, de la Krüppel-box del colágeno, que inhibe la expresión de colágeno II en el condrocito, así como de las proteínas de dedo de zinc ubicuas Sp1 y Sp3, nan un papel importante e intervienen en que desempe˜ la disminución de la expresión de colágeno II inducida por IL-1␤ e IL-6. NF-␬B, bajo la influencia de la IL-1␤, reduce la expresión del colágeno II. Las moléculas de procolágeno se transfieren al aparato de Golgi. Después de la escisión de los extremos propeptídicos, el tropocolágeno sale del condrocito y se ensambla en la MEC para formar fibrillas de colágeno. La degradación de produce por la colagenasa. Se expresan varias moléculas, implicadas en la síntesis del colesterol y de los ácidos grasos, así como el receptor LOX-1, que es un receptor basurero (scavenger) de la lipoproteína de baja densidad oxidada (oxLDL, oxidized low-density lipoprotein) y el receptor LXR, sensible a los derivados oxigenados del colesterol y activador de genes protectores. La membrana del condrocito presenta una gran abundancia de colesterol, que tiene un papel estructural importante. El colesterol favorece la condrogénesis y la viabilidad condrocítica, y es necesario para la expresión de Ihh. Es un sustrato para la síntesis de eicosanoides y de prostaglandinas. Los ácidos grasos omega 3 tienen un efecto inhibidor sobre la degradación de la matriz y la inflamación, que, por el contrario, se incrementa por los ácidos grasos omega 6. Los lípidos peroxidados inhiben la síntesis de la matriz y son degradativos [7] .

Hipoxia El condrocito vive en un entorno con baja concentración de oxígeno: 10% en la superficie, menos del 1% en la zona profunda. En este entorno al que está adaptado, el condrocito sintetiza más colágeno II y agrecano, y menos MMP-1, MMP-13 y fragmentos de escisión del colágeno II que en las condiciones normales de oxigenación. Los condrocitos porcinos presentan en condiciones de hipoxia una producción menor de PGE2 y de NO en respuesta a la IL-1 y al TNF-␣. El factor inducible por hipoxia 1␣ (HIF-1␣, hypoxia inducible factor 1-α) es un factor de transcripción heterodimérico (␣/␤) regulado por el oxígeno molecular (O2 ) y es importante para la supervivencia y la función del condrocito. El condrocito posee proteínas transportadoras

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de la glucosa constitucionales (GLUT-3 y GLUT-8) e inducibles por citocina (GLUT-1,6). In vitro, el aumento de HIF-1␣ inhibe la expresión de colágeno I, favorece la expresión de los GLUT y de factores angiogénicos como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor), así como de otros muchos genes que intervienen en el metabolismo del cartílago y la diferenciación condrocítica, como SOX9, TGF-␤ y el factor de crecimiento del tejido conjuntivo. La deleción del na de apoptogen Epas 1, que codifica HIF-1␣, se acompa˜ sis condrocítica. El 2-metoxiestradiol, inhibidor de HIF-1, provoca en ratones degradaciones del cartílago comparables a la artrosis. La hipoxia interviene a la vez por un efecto anabólico (HIF-2␣) y por una acción anticatabólica (HIF-1␣) [31] .

Factores anabólicos [23, 32] Familia de los factores de crecimiento transformantes ␤ La superfamilia de los TGF-␤ consta de unos 40 miembros, como las activinas y las proteínas morfogenéticas óseas (BMP). El TGF-␤ se expresa a un alto nivel en el cartílago y se secreta en forma inactiva. La activación se produce por medio de receptores serina/treonina transmembrana que permiten la transnal a través de las proteína Smad con dos misión de la se˜ vías, una protectora (ALK5/Smad2/3P) y otra deletérea (ALK1/Smad1/5/8P), dependiendo del ligando fijado [33] . Los TGF-␤1, 2, y 3 activados estimulan potentemente la síntesis de proteoglucanos y del colágeno II. Intervienen en la mecanotransducción a través de las integrinas. Una compresión mecánica del cartílago, fisiológica o nalización Smad2/3P protectora y excesiva, activa la se˜ bloquea la diferenciación condrocítica terminal [34] al aumentar la expresión de PTHrP. El TGF-␤ favorece de forma débil la proliferación condrocítica y se opone al efecto inhibidor de la IL-1 sobre la síntesis de los proteoglucanos. Los ratones knock-out con anomalías de la vía TGF-␤ tienen una degeneración articular prematura. El TGF-␤ induce la expresión de ADAMTS en el condrocito humano y aumenta la degradación del agrecano, por lo que interviene en el recambio de los proteoglucanos. Al final, los efectos sobre la matriz son variables, tanto anabólicos (ALK5, Smad2, 3) como catabólicos (ALK1, Smad1, 5, 8). El TGF-␤ también puede activar las vías ERK, JNK y p38 MAPK, cuya inhibición disminuye la síntesis de proteoglucanos inducida por el TGF-␤ [35] . También intervienen varios correceptores: endoglina (ALK1), betaglucano (Smad y MAPK), CD109 (Smad2/3). Las BMP constituyen una gran subclase de la superfamilia TGF-␤. Las BMP 2, 4 (papel embriológico fundamental junto con los inhibidores nordina y cordina), 6, 7, 9, 13 (proteínas morfogénicas derivadas del cartílago 2 [CDMP2, cartilage derived morphogenic proteins 2]) y 15 (CDMP-1) aumentan la síntesis del agrecano y del colágeno II por el condrocito in vitro. Las BMP 2, 7 y 9 se oponen a varias respuestas catabólicas inducidas por la IL-1␤, en particular la inducción de MMP-1 y MMP-13, la disminución de la expresión de TIMP y de la síntesis de los proteoglucanos por el condrocito humano. La BMP-7 (proteína osteogénica 1 [OP-1, osteogenic protein 1]) es el estimulante más potente in vitro de la síntesis del agrecano y del colágeno II, superando al factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1). Al final, se ha demostrado la necesidad de la vía BMP para la homeostasis del cartílago normal in vitro con efectos pleiótropos. Los condrocitos expresan antagonisnalización BMP, lo que permite tas/inhibidor de la vía de se˜ el mantenimiento del fenotipo [36] . Las CDMP 1 y 2 expresadas en el condrocito intervienen en la formación del cartílago.

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Familia de los factores de crecimiento fibroblástico [37] Consta de más de 20 glucoproteínas cuya acción se ejerce a través de receptores transmembrana con actividad tirosina cinasa (receptores de los factores de crecimiento fibroblástico 1-4 [FGFR-1-4], fibroblast growth factors receptors 1-4). Se ha implicado a varios FGF, pero el que más se ha estudiado es el factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF, basic fibroblast growth factor) (FGF-2) producido en el cartílago y que se asocia al perlecano en la MEC. Sus efectos son ambiguos: catabólicos en el ser humano y condroprotectores en la rata. Es un mitógeno potente de los condrocitos adultos, con efectos disociados en cuanto a la mitogénesis y la síntesis de los proteoglucanos: estimulante en dosis baja, efecto contrario en dosis alta. Se libera en caso de lesión mecánica o cuando el cartílago está sometido a carga. Modula la proliferación condrocítica y el anabolismo. In vitro, inhibe las actividades anabólicas del IGF-1 y de OP-1. La deleción del FGFR-3 en los ratones tiene efectos catabólicos, mientras que la deleción de FGFR-1 tiene efectos anabólicos. FGF2 y FGF-8 tienen efectos catabólicos, mientras que FGF-9 y FGF-8 aumentan la síntesis condrocítica de la matriz y FGF-19 favorece la reparación del cartílago en ratas. Las diferencias de acción podrían deberse a la expresión nalización mal conocide receptores o de vías de se˜ das. En el proceso intervienen las cascadas p38 MPK y ERK1/2.

Factor de crecimiento insulínico El condrocito expresa IGF-1, receptores de IGF-1 en diferentes estadios y sus proteínas de unión (IGFBP), lo que constituye un sistema regulador. La leptina aumenta la síntesis de IGF-1 y de TGF-␤ [38] . IGF-1 estimula la síntesis del colágeno II y de los proteoglucanos, con intervención de las vías de la proteína cinasa B (AKT) y ERK, favorece la supervivencia de los condrocitos y estimula in vitro la síntesis de los proteoglucanos y del colágeno con una buena calidad de la matriz extracelular, además de favorecer la diferenciación condrocítica en cultivo (cartílago bovino). La asociación simultánea o secuencial de varios factores parece aumentar la eficacia.

Citocinas antiinflamatorias [39] Son esencialmente la IL-4, IL-10 e IL-13: • la IL-4 tiene un importante efecto condroprotector por disminución de las MMP y por inhibición de la degradación de los proteoglucanos y de la apoptosis condrocítica; • la IL-10 estimula la síntesis de los proteoglucanos y del colágeno II, inhibe la producción de MMP y la apoptosis condrocítica, y estimula la proliferación condrocítica por mediación de las BMP; la IL-13 tiene un efecto condroprotector y reduce la producción de las MMP y de las citocinas inflamatorias por inhibición del antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1Ra).

Otros factores anabólicos • • •

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Pueden citarse [40] : factor de crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF, connective tissue growth factor). Estimula la expresión genética del agrecano y de los colágenos II y IX; factor de crecimiento hepatocítico (HGF, hepatocyte growth factor). Se ha encontrado en la zona profunda del cartílago y podría estar producido por los osteoblastos; glucoproteína del cartílago humano-39 (HC-gp39, human cartilage glycoprotein-39). Es una lectina identificada en el condrocito. Inhibe la respuesta a varias citocinas inflamatorias; galectina-3. También es una lectina, sintetizada por el condrocito. Tiene un papel protector; EMC - Aparato locomotor

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• PTHrP (inhibición de la diferenciación terminal del condrocito), T3 (estimulación de la síntesis de colágeno X y de los proteoglucanos).

Factores catabólicos [40, 41] Proteasas La familia de las MMP dependientes de zinc engloba más de 26 endoproteasas como las colagenasas (MMP-1, MMP-8, MMP-13), las gelatinasas (MMP-2 y MMP-9), las estromelisinas (MMP-3, MMP-7, MMP-10 y MMP-11) y las MMP de membrana, como la MMP de tipo membrana 14 ([MT]-MMP 1-4) y las adamalisinas (ADAM y subgrupo ADAMTS). Se inhiben por los TIMP. Metaloproteinasa de la matriz 13 (colagenasa 3) Se secreta por los condrocitos hipertróficos en forma latente y se activa por mediación de su dominio estructural N-terminal, al igual que las MMP-1, MMP-8 y MMP-13. Interviene en la degradación del colágeno II con una actividad 5-6 veces superior sobre este tipo de colágeno que otras MMP, como la MMP-1, también implicada en el desarrollo de la artrosis. La MMP-13 se encuentra sobre todo en las zonas media y profunda del CA, mientras que la MMP-1 y MMP-8 están en la zona superficial. Los ratones knock-out para MMP-13 sufren menos erosiones cartilaginosas. La pérdida de agrecano abre la puerta a una degradación del colágeno II mediada por MMP-14 que también parece intervenir en la degradación de otras proteínas de la matriz. Los sustratos de MMP-2 y MMP9 (gelatinasas) son los colágenos IV y V, mientras que MMP-3 (estromelisina) tiene una amplia especificidad de sustratos, incluidos el agrecano de la matriz. Por su parte, MT-MMP-1 tiene actividad colagenolítica y agrecanasa. Disintegrina y metaloproteasas con motivo trombospondina Entre los 19 miembros de la familia de las ADAMTS, sólo cinco son capaces de degradar el cartílago y de actuar sobre la pareja agrecano-proteoglucano. Dos agrecanasas (ADAMTS-4 y ADAMTS-5) parecen particularmente implicadas, con una regulación muy precisa para mantener un equilibrio entre el anabolismo y el catabolismo del agrecano. En el cartílago humano y en los condrocitos, la expresión del ARN mensajero (ARNm) de ADAMTS-4 se induce por la acción de citocinas catabólicas como la IL-1␤, TNF-␣, así como por la acción del TGF-␤. En cambio, la expresión del ARNm de ADAMTS-5 no depende de estas mismas citocinas. Otras proteasas La catepsina B (tiol proteasa), que se expresa en el cartílago, escinde los colágenos II, IX y XI y es un activador de las MMP. Las serinproteasas activadoras del plasminógeno también parecen estar implicadas.

Otros factores catabólicos Fibronectina Sus fragmentos de degradación aumentan la pérdida de proteoglucanos y disminuyen su síntesis, con intervención de la integrina ␣5 ␤1. Activan la MMP-13 e inducen NO con intervención de la vía MAP: ERK, p38, JNK y el receptor CD44 del hialuronano. Fragmentos del colágeno II Al igual que los fragmentos de fibronectina, se fijan a receptores integrinas de los condrocitos, con producción de citocinas, quimiocinas y proteinasas. Receptor con dominio discoidina 2 (DDR2, discoidin domain receptor 2) Pertenece a la familia de los receptores de la tirosina cinasa y es un receptor de las fibrillas de colágeno II que, EMC - Aparato locomotor

tras su activación, induce sobre todo MMP-13 por la vía MAPK. Neuromediadores La leptina y el receptor de leptina, así como varios neuropéptidos, en particular la sustancia P, se han detectado en los condrocitos y podrían intervenir en la producción de citocinas inflamatorias.

Factores inflamatorios Citocinas Interleucina-1␤. La familia de la IL-1 consta de 11 miembros, entre ellos la IL-1␤, que aumenta la síntesis de prostaglandinas y de las principales enzimas proteolíticas implicadas en la degradación del cartílago. MMP y ADAMTS, así como la expresión de múltiples mediadores proinflamatorios, como el TNF-␣ y la IL-8, la complementan. La IL-1␤ reduce la actividad anabólica del condrocito, sobre todo por una acción negativa sobre los proteoglucanos y sobre la síntesis del colágeno. Además, reduce la síntesis de factores inhibidores (TIMP). Parece inducir la apoptosis condrocítica por un mecanismo mal conocido. Aparentemente, está modulada por el IL-1Ra, entre otros. Factor de necrosis tumoral-␣. Se sintetiza en forma de un precursor proteico de 76 aminoácidos y se activa por la acción de la enzima convertidora de TNF-␣ (TACE, TNF-α converting enzyme). Ejerce sus efectos a través de dos receptores, TNF-R75 y TNF-R55, implicado en los tejidos. El TNF-␣ reduciría la actividad anabólica del condrocito al inhibir la síntesis de los constituyentes de la MEC, sobre todo de los proteoglucanos. También tendría efectos sobre el catabolismo al inducir la secreción de MMP y de ADAMTS. Interleucina-6. Se produce en particular por el condrocito, bajo la influencia de la IL-1 y del TNF-␣. Disminuye la producción de colágeno II y aumenta la de las MMP. Su papel es ambiguo, porque los ratones con deleción del gen de la IL-6 tienen lesiones degenerativas más marcadas y puede inducir la producción de factores protectores, como las TIMP. La oncostatina M (OSM), perteneciente a la familia de la IL-6, actúa en sinergia con otros mediadores inflamatorios y tiene efectos catabólicos sobre el colágeno y los proteoglucanos. Otras citocinas. La IL-17 y la IL-18 se expresan a nivel del cartílago y de la membrana sinovial de las articulacionar un papel, al igual que nes artrósicas y podrían desempe˜ el factor inhibidor de la leucemia (LIF, leukemia inhibitory factor). La IL-17 y la IL-18 inhiben la síntesis condrocítica de los proteoglucanos. Otros factores inflamatorios Eicosanoides. La PGE2 tiene un efecto potenciador de los otros mediadores de la inflamación e influye en la producción de MMP, mientras que el leucotrieno B4 estimula la producción de IL-1␤ y de TNF-␣. Receptores activados por proteasas. Entre los cuatro receptores de proteasas activados conocidos, los receptores de tipo 2 (PAR2) se expresan en el condrocito humano y se modulan por citocinas proinflamatorias y factores de crecimiento. Su activación podría inducir las citocinas proinflamatorias en asociación con NO, COX2, PGE2 y MMP. Óxido nítrico. Sintetizado por la iNOS, puede inducir la apoptosis de los condrocitos, reducir los principales procesos anabólicos y aumentar los procesos catabólicos.

 Envejecimiento Con la edad, se observa una reducción del grosor del cartílago que afecta prioritariamente a la zona superficial, con diferencias según las estructuras: es más marcada en

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el fémur que en la tibia, tanto en varones como en mujeres [3] . Corresponde tanto a una pérdida celular como a una reducción de la matriz.

Condrocitos Senescencia [33] Se observa un acortamiento de los telómeros, disfunciones de la actividad de síntesis, una reducción de las mitosis y un aumento de la actividad ␤-galactosidasa, indicativos de fenotipos senescentes. El acortamiento de los telómeros puede sugerir un proceso de senescencia intrínseca, aunque en realidad parece más bien extrínseca, inducida por los diversos estreses oxidativos, inflamatorios u oncogénicos. Se produce un desarrollo del fenotipo de senescencia secretoria, asociado a la producción de IL-1, IL-6, MMP-3, MMP-13 y de colágeno tipo X. La producción de MMP-13 estimulada por la IL-1␤ aumenta con la edad. También se produce una acumulación de neoepítopos (colágeno desnaturalizado o escindido). El aumento de expresión de las MMP con la edad provoca degradaciones de la matriz, en las que también están implicadas diversas colagenasas y la catepsina K. Otros factores de senescencia celular intervienen: factores de unión a repeticiones teloméricas (TRF, telomeric repeat binding factors) 1 y 2 que forman y mantienen la estructura de los telómeros, proteína del gen de reparación de la lesión por rayos X complementario del gen defectivo en células de hámster chino 5 (XRCC 5, X ray repair complementing defective repair in chinese hamster cells 5) que intervienen en la reparación del ADN bicatenario, y sirtuina 1 (SIRT1) que previene la interrupción del crecimiento, la senescencia y la apoptosis, cuyo aumento de na del incremento la expresión en el cartílago se acompa˜ de colágeno II, colágeno IX, agrecano y proteína oligomérica de la matriz del cartílago (COMP, cartilage oligomeric matrix protein). Los factores protectores de los oxidantes se producen menos y la menor tolerancia a los oxidantes provoca un acortamiento de los telómeros [42] y una acumulación de las lesiones del ADN. La expresión de la caveolina 1 está aumentada, lo que provoca un fenotipo senescente. La activación de la vía Wnt canónica inhibe la expresión de MMP-13 inducida por IL-1, mediada por NF-␬B en los condrocitos humanos, lo que sugiere una posible protección de Wnt respecto a la edad, dado que las actividades de la proteína con dominio del grupo de alta movilidad 2 (HMGB 2, high mobility group box protein 2), que son importantes para la supervivencia condrocítica, y de Wnt se localizan en la zona superficial del cartílago. La capacidad de los condrocitos de mantener la MEC está alterada, su actividad de síntesis está disminuida y las proteínas de unión son menos funcionales; en el buey, su viscosidad intrínseca es más baja [43] . El colágeno es más rígido debido a enlaces cruzados en los que interviene la no e pentosidina. Los proteoglucanos son de menor tama˜ irregulares.

un incremento de la mortalidad de los condrocitos, a la pérdida del estatus inmaduro y al incremento de ROS en los ancianos. La ausencia de condrocitos da lugar a una acumulación de residuos de apoptosis que producen pirofosfatos y calcio básicos, cuyos depósitos pueden estimular la producción de mediadores inflamatorios.

Respuestas a los factores de crecimiento Los factores anabólicos se producen en menor cantidad [8] , y la sensibilidad del condrocito senescente a los factores de crecimiento TGF-␤, bFGF, IGF-1, OP-1 es menor. Las anomalías relacionadas con la edad de la vía nalización TGF-␤, en particular con el aumento de la de se˜ proporción ALK1/ALK5, podrían ser la causa de la pérdida del estado quiescente del condrocito, con adquisición de un fenotipo autolítico que culmine en la degradación de la MEC. Asimismo, en la vía FGF podría intervenir el incremento de la proporción FGFR1/FGFR3, causante de una expresión de marcadores de la senescencia. También es verosímil una alteración de la vía IGF-1, cuya supresión retrasa los procesos de senescencia en varias especies, así como una alteración de la vía OP-1. Ambas pueden estar relacionadas con los estreses oxidativos [45] . En resumen, se observa una ruptura del equilibrio anabolismo/catabolismo, con un predominio de este último [33] .

Especies reactivas del oxígeno Las ratas ancianas tienen una producción condrocítica elevada de ROS y una actividad antioxidante de la catalasa reducida. La actividad y el número de mitocondrias, que desempe˜ nan un papel importante en la protección celular contra las ROS, se reducen con la edad. Las consecuencias son lesiones del ADN, el acortamiento de los telómeros, la disminución de la producción de la matriz, la senescencia del condrocito, la apoptosis y el aumento de las MMP y de citocinas proinflamatorias, que son factores de degradación del cartílago. Las ROS pueden intervenir por distintas vías de se˜ nalización [33] , en particular por la inhibición de la vía IRS-1PI-3 cinasa AKT, que favorece la síntesis de matriz, o por la activación de la vía ERK MAPK, que suprime la expresión por el condrocito de los agrecanos, colágeno II y SOX 9, y cuya activación prolongada puede inducir una senescencia celular. Las ROS inhiben la vía AKT mediante LDL oxidadas, cuya fijación al receptor LOX-1 del condrocito induce una senescencia prematura con un fenotipo de condrocito hipertrófico en el cartílago artrósico bovino [46] .

Autofagia Una deficiencia de la autofagia se ha observado en cartílagos de ratones y de seres humanos ancianos. Es más intensa en la zona superficial con lesiones de la matriz y paucicelularidad. Una activación excesiva de mTOR, observada en ancianos, podría intervenir en la regulación de la autofagia y ser la causa de un fenotipo senescente [42] .

Celularidad

Matriz extracelular [47, 48]

El número de condrocitos se reduce con la edad. Se ha observado una reducción del 30% en la cadera entre los nos. Parece menor en la rodilla en otro tra30 y los 70 a˜ bajo (5%) y es más importante en la zona superficial. Se ha sospechado un aumento de la apoptosis y/o de la muerte celular por mecanismos distintos a ésta (retículo endoplásmico, disfunción mitocondrial). Los argumentos a favor de un aumento de la apoptosis apenas son convincentes, y en el cartílago normal de ancianos ya no hay actividad proliferativa condrocítica [44] . La HMGB 2 que regula la transcripción génica mediante la organización de la cromatina se reduce con la edad. Su disminución se asocia a

El cartílago de los ancianos presenta una acumulación de productos finales de la glucosilación avanzada (AGE, advanced glycation end products), la mayoría de los cuáles aún no se han caracterizado, y que se producen por una reacción no enzimática espontánea entre azúcares reductores y grupos aminados libres de los prótidos, lípidos o ácidos nucleicos, con un aumento de los enlaces cruzados pentosidina (marcador) del colágeno II, lo que le vuelve rígido y quebradizo. El fenómeno, presente en la diabetes y en ancianos no diabéticos, corresponde a una acumulación de azúcares en la MEC. El aumento de los AGE es patógeno. Aumenta la inflamación y el estrés oxidativo.

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En el condrocito, el incremento de los AGE correlaciona con la reducción de la actividad anabólica. Suprimen la producción de colágeno II y aumentan la expresión de TNF-␣, de PGE2, de óxido nítrico, de MMP y de ADAMTS. El condrocito expresa receptores (RAGE) cuya activación por ligandos aumenta la producción de MMP-13 y activa la vía ERK MAPK y NF-␬B [47] . no, Se han observado también modificaciones de tama˜ de estructura y de sulfatación del agrecano, lo que modifica las capacidades de resiliencia y de hidratación del cartílago. Con la edad, el agrecano aumenta su contenido de monómeros de pesos moleculares menores, debido a un recambio más lento.

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Epigenética [49–52] En la regulación epigenética de la expresión de los genes en algunas afecciones relacionadas con la edad intervienen en particular la metilación del ADN, la metilación y acetilación de las histonas y los micro-ARN. Las histonas desacetilasas (sirtuina) son dependientes del ADN y están controladas por la proporción NAD+/NADH, en relación con la edad. Las SIRT1 tienen un papel protector para el cartílago. Favorecen la supervivencia y la expresión de genes de la matriz. El TNF-␣ escinde e inactiva a SIRT1 y contribuye a la reducción de la expresión de genes de la matriz. Los ratones heterocigotos para SIRT1 que tienen una expresión de SIRT1 reducida parecen tener una apoptosis condrocítica aumentada y desarrollan una artrosis precoz. La metilación de las histonas está implicada en la expresión dependiente de la edad del factor nuclear citoplásmico de transcripción de células T activadas, que es un factor de homeostasis del cartílago. nos ARN no codificantes miR-199a-3p y miRLos peque˜ 193b se elevan con la edad, mientras que miR-320c disminuye. Estas dos elevaciones de micro-ARN son paralelas a la reducción de la expresión del agrecano y del colágeno in vitro, lo que sugiere que tienen una actividad antianabólica y que podrían intervenir en la reducción con la edad de los genes de la matriz. Por ejemplo, miR140 es abundante en el cartílago articular y parece tener un factor protector contra la artrosis, y miR-675 estimula la síntesis del colágeno. Aún se han realizado pocos estudios sobre el papel de los micro-ARN en la artrosis y las relaciones con la edad, así como sobre el ARN largo no codificante.

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E – 14-015  Cartílago articular normal: anatomía, fisiología, metabolismo y envejecimiento

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C.H. Roux, MD-PhD ([email protected]). Laboratoire motricité humaine éducation sport santé (LAHMESS) EA6309, Université de Nice-Sophia Antipolis, 261, boulevard du Mercantour, 06205 Nice, France. Service de rhumatologie, Hôpital Pasteur 2, 30, voie Romaine, CS 51069, 06001 Nice cedex, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Roux CH. Cartílago articular normal: anatomía, fisiología, metabolismo y envejecimiento. EMC - Aparato locomotor 2016;49(2):1-10 [Artículo E – 14-015].

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