- Email: [email protected]
Choroba refluksowa przełyku jako objaw maskujący chorobę mitochondrialną
P R AC A K A Z U I S T YC Z N A
Choroba refluksowa przełyku jako objaw maskujący chorobę mitochondrialną Gastroesophageal reflux disease as sign of mitochondrial disease Marlena Jakubczyk1, Mieczysława Czerwionka-Szaflarska1, Grażyna Swincow1, Inga Adamska1, Władysław Lasek2, Iwona Trzcińska2, Tatiana Janiszewska3 1 Katedra i Klinika Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu Kierownik: prof. dr hab. n. med. Mieczysława Czerwionka-Szaflarska 2 Katedra i Zakład Radiologii i Diagnostyki Obrazowej Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu Kierownik: prof. dr n. med. Władysław Lasek 3 Poradnia Neurologii Dziecięcej Wojewódzkiego Szpitala im. dra J. Biziela w Bydgoszczy Kierownik: dr n. med. Tatiana Janiszewska
Dziewczynka 10-miesięczna, została przyjęta do kliniki z podejrzeniem zaburzeń oddychania w przebiegu refluksu żołądkowo-przełykowego. Od urodzenia obserwowano opóźniony rozwój psychomotoryczny, uogólnioną wiotkość mięśni, w 8 m.ż. wystąpił incydent zatrzymania oddechu. W badaniu endoskopowym górnego odcinka przewodu pokarmowego stwierdzono ubytek nabłonka o średnicy 4 mm, a w badaniu histopatologicznym zapalenie błony śluzowej przełyku I°, zastosowano inhibitor pompy protonowej. U dziecka obserwowano nasiloną kwasicę metaboliczną, wymagającą ciągłego dożylnego uzupełniania wodorowęglanów. W badaniach laboratoryjnych wykazano podwyższone stężenie mleczanów, w badaniu GC-MS – obecność kwasu a-ketoglutarowego oraz pozostałych metabolitów cyklu cytrynowego, świadczące o pierwotnych lub wtórnych zaburzeniach energetycznych. W badaniu MR głowy stwierdzono zmiany charakterystyczne dla podostrej martwiczej encefalopatii Leigha. W wieku 14 miesięcy, podczas infekcji dróg oddechowych wystąpiły zaburzenia oddychania, które zakończyły się zejściem śmiertelnym. Przedstawiamy przypadek, aby zwrócić uwagę, że choroby mitochondrialne są niedostatecznie znane i często nieprawidłowo diagnozowane i leczone. Słowa kluczowe: choroba mitochondrialna, refluks żołądkowo-przełykowy Ten-month-old girl, was admitted to hospital with suspicion of respiratory disorders in the course of gastroesophageal reflux. Medical history revealed psychomotor retardation, muscles hypoatrophy and incident of dyspnoe. In laboratory tests metabolic acidosis (pH 7,30; HCO3 9,6 mmo/l; BE – 14,2 mmol/l) was found. In upper gastrointestinal tract endoscopy ulceration local of gastric mucosa 4 mm diameter was observed, in histhopathology I° oesophagitis was found. Proton pump inhibitor was prescribed. In additional laboratory tests high level of lactic acid, in serum and alfa-ketoglutaronic acid and other metabolites of citirc acid cycle in urine were found. In MRI characteristic features of necrotic Leigh encephalopathy were observed. When patient was 14 month old respiratory disorders during upper respiratory tract infection were observed and this incident caused death. Presented case showed that mitochondrial diseases are still insuficiently known and often misdiagnosed in Poland. Key words: mitochondrial diseas, gastroesophageal reflux disease Pediatr Pol 2008; 83 (2): 189–194 © 2008 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne
189
C
horoby mitochondrialne są grupą chorób metabolicznych, w których defekt dotyczy enzymów biorących udział w procesach biochemicznych, takich jak cykl kwasu cytrynowego, biosynteza aminokwasów, utlenianie kwasów tłuszczowych oraz fosforylacja oksydatywna. Końcowym efektem uszkodzenia funkcji enzymów mitochondrialnych są niedobory energii chemicznej w postaci ATP, powstającego w procesie fosforyzacji oksydacyjnej. Choroby mitochondrialne mogą być wynikiem defektów genomu mitochondrialnego (dotyczą wówczas obu płci, ale kodowane są wyłącznie po linii matczynej) albo defektów genomu jądrowego – kodującego białka
Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów
mitochondrialne. W obu przypadkach występuje duża różnorodność objawów klinicznych, głównie miopatia, encefalopatia i neuropatia. Charakterystyczna jest duża różnorodność nasilenia objawów klinicznych od ciężkich zmian w wielu narządach, poprzez rozległe zmiany w pojedynczym narządzie, do poronnych, lokalnych i późno się ujawniających [1–6]. Do objawów systemowych w zespołach mitochondrialnych należą: kwasica mleczanowa, kardiomiopatia, zaburzenia przewodnictwa w układzie bodźco-przewodzącym serca, retinopatia barwnikowa, zaćma, glomerulopatia, dysfunkcja proksymalnej części nefronu, uszkodzenie wątroby, napadowe nudności,
P E D I AT R I A P O L S K A tom 83, nr 2, marzec–kwiecień 2008
190
wymioty, egzo- i endokrynna niewydolność trzustki, pancytopenia, utrata słuchu, zaburzenia psychiczne, zwłaszcza depresje [7]. Objawy neurologiczne to: zahamowanie lub regres w rozwoju psychoruchowym, zła tolerancja wysiłku i osłabienie siły mięśniowej, padaczka, wymioty, niedobory somatyczne, zanik nerwu wzrokowego, oftalmoplegia, opsoklonie, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki. W chorobach tych występuje również niedosłuch, ataksja obwodowa, neuropatia, incydenty udaropodobne, objawy gastroenterologiczne (wynikające z obniżonego napięcia mięśniowego, również mięśni gładkich przewodu pokarmowego), zaburzenia hormonalne [8]. Ze względu na zróżnicowany obraz kliniczny, choroby mitochondrialne można podzielić na kilka zespołów. Obok zespołu Leigha wyróżnia się m.in.: MERRF (myoclonic epilepsy with ragged red fibers – padaczkę miokloniczną z nieprawidłowymi czerwonymi włóknami mięśniowymi); MELAS (mitochondrial myopathy-encephalopathy-lactic acidosis-stroke – encefalopatię mitochondrialną z kwasicą mleczanową i epizodami podobnymi do udaru mózgu); LHON (leber hereditary optic nerve atrophy – dziedziczną neuropatię wzrokową Lebera); NARP (neuropathy, ataxia, rethinopathy – neuropatię obwodową z ataksją i barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki); zespół Kearnsa-Sayre’a; zespół Pearsona; MNGIE (mitochondrial neuro-gastro-intestinal encephalomyopathy – mitochondrialna encefalopatia nerwowo-żołądkowo-jelitowa); PEO (progressive external ophtalmoplegia – heterogenną grupę chorób, których główną cechą jest uszkodzenie mięśni gałkoruchowych); miopatie tłuszczowe, chorobę Menkesa; chorobę Alpersa [9–11]. Zespół Leigha (subacute necrotizing encephalopathy) – podostra martwicza encepfalopatia – jest genetycznie heterogenną encefalopatią mitochondrialną charakteryzującą się symetrycznym zajęciem szarych struktur podkorowych (wzgórza, zwojów podstawy) oraz nakrywki pnia mózgu, rzadziej również rdzenia. Klinicznie zespół ujawnia się około 6. miesiąca życia wymiotami, zahamowaniem wzrostu, napadami hiperwentylacji, hipotonią mięśniową, ataksją, oczopląsem lub raczej dysocjacją ruchów gałek ocznych, zanikiem nerwu wzrokowego. Skóra jest cienka, pokryta delikatnym meszkiem, potliwa. Biochemicznie stwierdza się podwyższone stężenie mleczanu i alaniny w surowicy oraz płynie mózgowo-rdzeniowym. Alkaloza oddechowa przechodzi z czasem w kwasicę metaboliczno-oddechową. W połowie przypadków badaniami enzymatycznymi ujawnić można różne deficyty enzymatyczne, upośledzające metabolizm pirogronianu i funkcję łańcucha oddechowego mitochondriów. Rozpoznanie opiera się na obrazie rezo-
nansu magnetycznego oraz na badaniu pośmiertnym. Badanie MR wykazuje symetryczne zmiany w obrębie pnia mózgu (98%), rdzenia (60%), skorupy (55%), móżdżku (50%), jądra ogoniastego (41%). Rzadziej występują zmiany w istocie białej i gałce bladej [10, 12]. Według BARKOVICHA [13] patognomonicznym objawem chorób mitochondrialnych w MR są zmiany w głęboko położonej substancji szarej i obwodowo w substancji białej. Bardzo pomocnym badaniem w diagnostyce neuroobrazowej zespołu Leigha jest spektroskopia rezonansu magnetycznego (MRS). Wzrost stosunku mleczanu do kreatyniny (marker zaburzeń metabolizmu tlenowego) jest charakterystyczny dla wszystkich encefalopatii mitochondrialnych. W badaniu sekcyjnym stwierdza się gliozy, jamistości i rozrost włośniczek w pniu mózgu, jądrach podstawy i wzgórzu. Rokowanie jest niepomyślne. Zgon następuje przy objawach niewydolności ośrodka oddechowego [7, 14–16]. Opis przypadku Dziewczynka 10-miesięczna, rodziców młodych, zdrowych (w dalszej rodzinie, ze strony matki, niewyjaśniony zgon niemowlęcia), urodzona z ciąży I, porodu I, rozwiązanego o czasie cięciem cesarskim z powodu przedwczesnego odklejania się łożyska, z masą ciała 2380 g, oceniona na 10 pkt w skali Apgar. Pierwszy raz była hospitalizowana w wieku 5 miesięcy z powodu zapalenia gardła i wymiotów w szpitalu powiatowym. Obserwowano wówczas nasiloną kwasicę metaboliczną, traktowaną wówczas jako kwasicę w przebiegu dyspepsji. W wieku 7 miesięcy była hospitalizowana na oddziale neurologii z powodu opóźnienia rozwoju psychomotorycznego. W badaniach laboratoryjnych wykazano wówczas podwyższone stężenie kwasu mlekowego w surowicy (5,23 mmol/l przy normie do 2,2 mmol/l), nieznacznie podwyższone stężenie amoniaku i CPK, przy prawidłowych wskaźnikach wątrobowych. Wykluczono wrodzone zakażenie cytomegalowirusem i toksoplazmozę, nie wykryto zaburzeń metabolicznych metodą tandemowej spektrometrii mas. U niemowlęcia wdrożono rehabilitację ruchową. W dwukrotnie wykonanej gazometrii obserwowano kwasicę metaboliczną ze znacznym niedoborem zasad (BE – 9,60 – 11,40 mmol/l). Podczas dwóch hospitalizacji (6 i 7 miesiąc życia) w Klinice Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii w Bydgoszczy diagnozowano przyczyny masywnych ulewań oraz słabego przyrostu masy ciała. Wykluczono wówczas nadwrażliwość pokarmową, zakażenie dróg moczowych, rozpoznano kwaśny refluks żołądkowo-przełykowy (całkowity czas pH < 4 – 9,4%), zalecono postępowanie
P R AC A K A Z U I S T YC Z N A Marlena Jakubczyk i inni
r
Choroba refluksowa przełyku jako objaw maskujący chorobę mitochondrialną
191
zachowawcze. W wieku 8 miesięcy, z niewyjaśnionych wówczas przyczyn (podczas upałów), nastąpiło nagłe zatrzymanie oddechu i krążenia, dziecko było reanimowane, hospitalizowane na OIOM, a następnie na Oddziale Pulmonologii i Alergologii Wojewódzkiego Szpitala Dziecięcego. Kolejny raz z powodu zaburzeń oddychania dziewczynka była leczona w szpitalu powiatowym zaledwie 2 tygodnie po wypisaniu ze Szpitala Wojewódzkiego. Ze względu na podejrzenie zaburzeń oddychania (również SIDS) w przebiegu refluksu żołądkowo-przełykowego oraz z powodu utrzymującej się kwasicy metabolicznej przekazano dziecko do naszej Kliniki z rozpoznaniem: refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie oskrzeli, opóźnienie rozwoju psychomotorycznego. Przy przyjęciu dziecko było w średnim stanie ogólnym. W badaniu przedmiotowym z odchyleń od stanu prawidłowego stwierdzono duszność średniego stopnia (przyspieszony, płytki oddech, zaciąganie przepony), przy braku zmian osłuchowych nad polami płucnymi, ponadto opóźnienie rozwoju motorycznego, hipotonię mięśniową i mimowolne ruchy gałek ocznych określane wówczas jako oczopląs. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono znaczną kwasicę metaboliczną (pH 7,30; HCO3 9,6 mmo/l; BE –14,2 mmol/l) oraz leukocytozę (16,73 k/ml). Kontynuowano leczenie zapalenia oskrzeli, wyrównywano zaburzenia gospodarki kwasowo-zasadowej. Ze względu na wcześniej rozpoznany refluks żołądkowo-przełykowy oraz uporczywe krztuszenia i ulewania wykonano badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego, stwierdzając w przełyku ubytek nabłonka o średnicy 4 mm. W badaniu histopatologicznym wykazano zapalenie błony śluzowej przełyku Iº. Wykluczono zespół złego wchłaniania jako przyczynę niedoboru masy ciała i opóźnionego rozwoju psychomotorycznego. Po konsultacji chirurga dziecięcego odstąpiono od chirurgicznego leczenia refluksu żołądkowo-przełykowego ze względu na prawidłowy czas opróżniania żołądka. Do leczenia włączono inhibitor pompy protonowej (omeprazol – 1 mg/kg m.c doustnie). Podczas pobytu w klinice obserwowano nadal nasiloną kwasicę metaboliczną, wymagającą ciągłego dożylnego uzupełniania wodorowęglanów. W badaniach laboratoryjnych wykazano podwyższone stężenia mleczanów (6,72 mmol/l). Wskaźniki wątrobowe, nerkowe, hormony tarczycy, proteinogram, lipidogram, immunoglobuliny, badania mikrobiologiczne były prawidłowe. Neurolog stwierdził obniżone napięcie mięśniowe, zalecił wykonanie badania MR głowy oraz dalszą diagnostykę w kierunku chorób metabolicznych. W wykonanym badaniu kwasów organicznych w moczu metodą GC-MS wykazano silny sygnał kwasu a-ketoglutarowego oraz
innych metabolitów cyklu cytrynowego, świadczące o pierwotnych lub wtórnych zaburzeniach energetycznych. Początek choroby w wieku 5–6 miesięcy, wymioty, zahamowanie wzrostu, hipotonia mięśniowa, oczopląs, delikatna cienka skóra, kwasica mleczanowa nasuwały podejrzenie choroby mitochondrialnej. W badaniu MR głowy stwierdzono obustronnie we wzgórzu, tylnej części mostu i przedniej części rdzenia przedłużonego, symetrycznie położone, nie ulegające wzmocnieniu kontrastowemu, niewielkie ogniska hiperintensywne w obrazach T2WI i FLAIR – obraz mózgowia mógł odpowiadać początkowym zmianom charakterystycznym dla podostrej martwiczej encefalopatii Leigha (ryc. 1). W istocie białej okołokomorowej w okolicach ciemieniowo-potylicznych uwidoczniono również obszary podwyższonego sygnału, najprawdopodobniej odpowiadające opóźnionej mie-
Ryc. 1. Przykładowe symetryczne, ogniska hiperintensywne we wzgórzu i rdzeniu przedłużonym Fig. 1. Example of symetric hyperintensive foci in thalamus and medulla oblongata
P E D I AT R I A P O L S K A tom 83, nr 2, marzec–kwiecień 2008
192
linizacji. Dziewczynka konsultowana była w Poradni Metabolicznej CZD w Warszawie, zalecono leczenie objawowe, zaplanowano hospitalizację i diagnostykę w kierunku zespołu Leigha (genetyczną, biopsję mięśni). W leczeniu zastosowano wodorowęglany doustnie uzyskując poprawę wskaźników gazometrycznych, dziecko nie wymagało dożylnego wyrównywania zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej. Dziewczynka przez kolejne trzy miesiące jeszcze kilkakrotnie była hospitalizowana w szpitalu powiatowym z powodu wymiotów i kwasicy metabolicznej. W wieku 14 miesięcy (był to okres zaplanowanej hospitalizacji w CZD) podczas infekcji dróg oddechowych wystąpiły zaburzenia oddychania, po kilkunastogodzinnej hospitalizacji dziewczynka zmarła. W badaniu sekcyjnym mózgu makroskopowo wykazano rozsiane ogniska o obniżonej konsystencji, szczególnie w jądrach podkorowych odpowiadające obszarom zniszczeń tkanki mózgowej w MR. Badanie histopatologiczne wykazało typowe dla zespołu Leigha, zlokalizowane głównie w moście obszary przebarwień.
Omówienie Choroby mitochondrialne są przez lekarzy w Polsce nadal mało znane, a rozpoznanie bywa często ustalane dopiero po wielu miesiącach, a nawet latach od wystąpienie pierwszych objawów. Wynika to z rzadkości występowania i niedostatecznej znajomości tych chorób oraz niedostrzegania ewidentnych objawów i zespołów chorobowych. Pacjenci krążą przez wiele lat po różnych ośrodkach klinicznych z błędnymi rozpoznaniami, są niewłaściwie leczeni [5]. Zespół Leigha jako pierwszy opisał londyński anatomopatolog DENIS LEIGH w 1951 r. [19]. Od tego czasu ukazały się zarówno opisy przypadków, jak i próby wyjaśnienia przyczynowego (genetycznego i enzymatycznego) różnorodności i wielonarządowości objawów. Choroba Leigha wykazuje dużą heterogenność pod względem dziedziczenia. Jest dziedziczona zarówno poprzez genom mitochondrialny mt DNA (choroba dziedziczona jest wówczas od matki), jak i DNA jądrowe – (autosomalnie recesywnie oraz w sposób sprzężony z chromosomem X). Obecnie znanych jest kilkadziesiąt mutacji genowych wywołujących chorobę Leigha (np. T8993G, T8993C, T8990G, T8990C, A8344G, A3243G…..), chociaż np. mutacje T8990G i T8990C występują również w NARP [17, 18]. Najlepiej poznanym i najczęściej spotykanym defektem w materiale genetycznym u pacjentów z chorobą Leigha jest mutacja w genie SURF1, stwierdza się ją u 10–20% chorych. Ze względu na dużą heterogenność genetyczną oraz brak szerokiego dostępu do badań ge-
netycznych w pełnym zakresie, dla rozpoznanie choroby, wg FIRSH i wsp. [17] wystarczy charakterystyczny obraz kliniczny. Według SALICH i wsp. [20] zespół Leigha ujawnia się najczęściej między 11 miesiącem a 7 rokiem życia. Chłopiec opisany przez Leigha do 6. miesiąca rozwijał się prawidłowo, podczas infekcji nagle przestał płakać, ssać, stwierdzono brak reakcji źrenic na światło, głuchotę, spastyczne ustawienie kończyn. Badanie dna oka wykazało zanik nerwu wzrokowego. Po trzech dniach wystąpiła śpiączka, hipertermia i zejście śmiertelne [19]. VOGEL [21] opisuje dziecko, które od 3 m.ż. leczone było z powodu refluksu żołądkowo-przełykowego, zmarło z powodu niewydolności oddechowej w wieku 15 miesięcy. Chorobę Leigha rozpoznano dopiero na podstawie badania sekcyjnego. U naszej pacjentki pierwsze objawy – wymioty, pojawiły się w wieku 5. miesięcy. Wymioty, podobnie jak krztuszenie się, spowodowane były prawdopodobnie uogólnioną hipotonią oraz obniżonym napięciem mięśniowym w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym dolnego zwieracza przełyku. Należy również zwrócić uwagę, że pierwszy raz zaburzenia w gospodarce kwasowo-zasadowej obserwowano po ostrym nieżycie żołądkowo-jelitowym i traktowano je jako przedłużające się nieprawidłowości po ostrej biegunce. Przebieg choroby u dziewczynki był zdecydowanie mniej burzliwy w porównaniu z przypadkiem opisanym przez Leigha. Wymioty i zaostrzenia zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej na początku występowały zawsze w przebiegu infekcji wirusowej i ustępowały po podaniu wodorowęglanów. Pływające ruchy gałek ocznych zaobserwowano dopiero po około 3. miesiącach od pierwszych objawów choroby. Taki „remitujący” przebieg choroby opóźnił podejrzenie choroby metabolicznej, tym bardziej, że incydenty zaburzeń oddychania nigdy nie miały obiektywnych świadków i były traktowane jako incydenty zakrztuszenia. W wieku 8. miesięcy u dziewczynki doszło do zatrzymania oddechu i krążenia. Jako przyczynę można rozważać zachłyśnięcie, zwłaszcza że dziecko często ulewało pokarm. W wieku 10. miesięcy u dziecka opisywano już charakterystyczne zmiany w obrazie MR, w tym również w pniu mózgu, gdzie zlokalizowane są ośrodki oddechowe – czyli zatrzymanie oddechu mogło być pochodzenia ośrodkowego. U opisywanej przez nas dziewczynki w badaniu kwasów organicznych w moczu metodą GC-MS wykazano silny sygnał kwasu a-ketoglutarowego oraz innych metabolitów cyklu cytrynowego, świadczące o pierwotnych lub wtórnych zaburzeniach energetycznych. Biorąc pod uwagę, że wszystkie reakcje w cyklu Krebsa są odwracalne, możemy przypuszczać,
P R AC A K A Z U I S T YC Z N A Marlena Jakubczyk i inni
r
Choroba refluksowa przełyku jako objaw maskujący chorobę mitochondrialną
193
że defekt enzymatyczny u naszej pacjentki dotyczył prawdopodobnie kompleksu enzymatycznego dehydrogenazy a-2-ketoglutarowej (stąd wysokie stężenie kwasu a-ketoglutarowego oraz pozostałych metabolitów cyklu cytrynowego w moczu) [5, 6, 9]. Niedobór kompleksu dehydrogenazy a-2-ketoglutarowej jako pierwsi opisali DURAN i wsp. [22] w 1980 r. u 5-letniego chłopca. Pierwsze objawy zaobserwowano u pacjenta w wieku 2. lat jako opóźnienie rozwoju psychomotorycznego, dystrofię mięśniową, opóźniony wiek kostny. LEE i wsp. [23] opisali 9-miesięczną dziewczynkę, u której po napadzie drgawek gorączkowych nastąpiło porażenie połowicze, a następnie pełnoobjawowy zespół mitochondrialny. Pacjentka zmarła w wieku 14. miesięcy z powodu niewydolności oddechowej, najprawdopodobniej wieloczynnikowej (niewydolność pnia mózgu, hipotonia mięśniowa, trudna do wyrównania kwasica oddechowo-metaboliczna podczas infekcji dróg oddechowych). W badaniu sekcyjnym wykazano ogniskowo rozsiane obszary o obniżonej konsystencji, szczególnie w jądrach podkorowych, odpowiadające obszarom zniszczeń tkanki mózgowej w badaniu MR. Badanie histopatologiczne mózgu nie wykazało charakterystycznych dla opisywanego zespołu zmian o typie gliozy, jamistości i rozrostu włośniczek, a jedyną nieprawidłowością typową dla zespołu Leigha były obszary przebarwień występujące głównie w moście. Zgodnie z dotychczas opublikowanymi wynikami badań pośmiertnych pacjentów z tym zespołem, charakterystyczne anatomopatologiczne nieprawidłowości występują nie u wszystkich, ponadto ogniskowa lokalizacja zmian bywa trudna do uchwycenia w badaniu mikroskopowym, szczególnie gdy badanie sekcyjne nie jest wykonywane w ośrodku ukierunkowanym na taką diagnostykę [24]. Zgon pacjentki i jej badanie pośmiertne odbyło się w ośrodku, który nie prowadził jej diagnostyki. Według PRONICKIEGO i wsp. [24] wykazanie zaburzeń mitochondrialnych z jednoczesnymi zmianami w OUN (nawet niecharakterystycznymi) w badaniu sekcyjnym upoważnia do rozpoznania choroby mitochondrialnej. Opisywana przez nas pacjentka urodziła się z dystrofią wewnątrzmaciczną, od początku rozwijała się z opóźnieniem nieznacznego stopnia, intensywnie ulewała, oddawała luźne stolce, okresowo występował nieregularny oddech. Była diagnozowana w kierunku alergii, refluksu żołądkowo-przełykowego, a zaburzenia oddychania traktowane były jako wynik zachłyśnięć (również zatrzymanie krążenia, a następnie posocznicę traktowano jako powikłania po zachłyśnięciu). Leczona była w trzech szpitalach na sześciu oddzia-
łach. Zaplanowana diagnostyka w kierunku choroby Leigha (m.in. genetyczna, biopsja mięśni), niestety nie odbyła się ze względu na zgon pacjentki. Opisany przypadek i przytoczone piśmiennictwo wskazują, że choroby mitochondrialne są rzadko rozpoznawane, a różnorodność objawów klinicznych sprawia, że dzieci są leczone z innych powodów. Przedstawiając ten przypadek chcieliśmy zwrócić uwagę, że w diagnostyce różnicowej ulewań, luźnych stolców, zaburzeń oddychania, szczególnie psychomotorycznego, dzieci opóźnionych w rozwoju należy uwzględnić również choroby metaboliczne.
PIŚMIENNICTWO 1.
Pronicka E. Zespół Leigha z deficytem aktywności oksydazy cytochromu c – nowe perspektywy diagnostyczne. Pediatr Pol 2000; 7(3): 171–175.
2.
DiMauro S, De Vivo DC. Genetic hetrogeneity in Leigh syndrome. Ann Neurol 1996; 40: 5–7 (letter).
3.
Mayes PA. Bioenergetyka i metabolizm węglowodanów oraz lipidów. W: Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Biochemia Harpera, Warszawa: PZWL; 1998. p. 131–336.
4.
Lassiter K, Ojano-Dirain C, Iqbal M, Pumford NR, Tinsley N, Lay J, i wsp. Differential expression of mitochondrial and extramitochondrial proteins in lymphocytes of male broilers with low and high feed efficiency. Poult Sci 2006; 85(12): 2251–2259.
5.
Mierzewska H, Mroczek K, Pronicki M, Pronicka E, Kaczmarewicz E, Bartnik E, i wsp. Zespół MELAS – mitochondrialna encefalopatia z kwasicą mleczanową i epizodami udaropodobnymi: przytpadki potwierdzone miochemicznie i molekurarnie oraz diagnostyka różnicowa przyczyn udarów. Neurol Neurochir Pol 2002; 36: 457–470.
6.
Sykut-Cegielska J, Pronicki M, Karczmarewicz E, Czarnowska E, Kmieć T, Woźniewicz B, i wsp. Miopatia mitochondrialna – obraz kliniczny, biochemiczny i histopatologiczny u czterech chłopców. Pediatr Pol 2000; 3: 185–191.
7.
DiMauro S, Cytochrom Coxidase deficiency. Pediatr Res 1990; 28(5): 536–541.
8.
Emich-Widera E. Encephalopatie mitochondrialne. W: Marszał E, red. Leukodystrofie oraz inne choroby ośrodkowego układu nerwowego z uszkodzeniem istoty białej u dzieci i młodzieży. Katowice: Śl.AM; 1998.
9.
Zeviani M, Spinazzola A. Mitochondrial disorders. Curr Neurol 2003; 3: 423–432.
10. De Vivo DC. The expanding clinical spectrum of mitochondrial diseases. Brain Dev 1993; 15(1): 1–22. 11. Lombes A, Bonilla E, Dimauro S. Mitochondrial encephalomyopathies. Rev Neurol 1989; 145(10): 671–689. 12. Galluci M, Migliori O, Aytan E, i wsp. White matter diseases in children – neuroradiological aspect. Rivista di Neuroradiologia 1993; 6(suppl.): 1, 73–77.
P E D I AT R I A P O L S K A tom 83, nr 2, marzec–kwiecień 2008
194
13. Barkovich A. Toxic and metabolic brain disorders. W: Pediatric Neuroimagin. New York: Raven Press Ltd; 1995. 14. Mierzewska H. Choroby mitochondriane. W: Kozubski W, Liberski PP, red. Warszawa: PZWL; 2004. 15. Pronicka E. Choroby metaboliczne. W: Kubicka K, Kawalec W, red. Pediatria. Warszawa: PZWL; 2006. p. 174–209. 16. Behrman RJ, red. Podręcznik Pediatrii NELSON. Warszawa: PWN; 1996. p. 405–416.
23. Lee C, Born M, Salomons GS, Jakobs C, Woelfle J. Hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome as a presenting feature of L-2-hydroxyglutaric aciduria. J Child Neurol 2006; 21(6): 538–540. 24. Pronicki M, Grajkowska W, Woźniewicz B, Sykut-Cegielska J. Ośrodkowy układ nerwowy w badaniu pośmiertnym u dzieci z kwasicą mleczanową i zespołem Leigha – analiza retrospektywna. Pediatr Pol 2000; 75(3): 193–198.
17. Firsh HV, Hurst JA. Oxford desk reference clinical genetics; common consultation. Oxford University Press; 2006. 18. Zhang Y, Yang YL, Sun F, Cai X, Qian N. Clinical and molecular
Adres do korespondencji:
survey in 124 Chinese patients with Leigh or Leigh-like syndro-
Prof. dr hab. n. med. Mieczysława Czerwionka-Szaflarska
me. J Inherit Metab Dis 2007; 30: 265.
Katedra i Klinika Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii
19. Leigh D. Subacute necrotizing encephalomyelopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1951; 14: 216–221. 20. Salih MA, Abdel-Gader AG, Zahraa JN, Al-Rayess MM, Alora-
Collegium Medicum im. L.Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu ul. M. Curie-Skłodowskiej 9
iny IA, Hassan HH, i wsp. Stroke due to mitochondrial disor-
85-094 Bydgoszcz
ders in Saudi children. Saudi Med J 2006; 27(suppl. 1): 81–90.
tel. +48-52-5854850, fax +48-52-5854086
21. Vogel H. Burden of Prof. in the postmortem diagnosis of mitochondrial disease: Leigh disease. Pediatr Dev Pathol 2004; 7: 615–619. 22. Duran M, Kamerling JP, Bakker HD, van Gennip AH,Wadman SK. L-2-Hydroxyglutaric aciduria: an inborn error of metabolism? J Inherit Metab Dis 1980; 3(4): 109–112.
e-mail: [email protected] Pracę nadesłano 27.04.2007 r.
Choroba refluksowa przełyku jako objaw maskujący chorobę mitochondrialną Gastroesophageal reflux disease as sign of mitochondrial disease Marlena Jakubczyk1, Mieczysława Czerwionka-Szaflarska1, Grażyna Swincow1, Inga Adamska1, Władysław Lasek2, Iwona Trzcińska2, Tatiana Janiszewska3 1 Katedra i Klinika Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu Kierownik: prof. dr hab. n. med. Mieczysława Czerwionka-Szaflarska 2 Katedra i Zakład Radiologii i Diagnostyki Obrazowej Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu Kierownik: prof. dr n. med. Władysław Lasek 3 Poradnia Neurologii Dziecięcej Wojewódzkiego Szpitala im. dra J. Biziela w Bydgoszczy Kierownik: dr n. med. Tatiana Janiszewska
Dziewczynka 10-miesięczna, została przyjęta do kliniki z podejrzeniem zaburzeń oddychania w przebiegu refluksu żołądkowo-przełykowego. Od urodzenia obserwowano opóźniony rozwój psychomotoryczny, uogólnioną wiotkość mięśni, w 8 m.ż. wystąpił incydent zatrzymania oddechu. W badaniu endoskopowym górnego odcinka przewodu pokarmowego stwierdzono ubytek nabłonka o średnicy 4 mm, a w badaniu histopatologicznym zapalenie błony śluzowej przełyku I°, zastosowano inhibitor pompy protonowej. U dziecka obserwowano nasiloną kwasicę metaboliczną, wymagającą ciągłego dożylnego uzupełniania wodorowęglanów. W badaniach laboratoryjnych wykazano podwyższone stężenie mleczanów, w badaniu GC-MS – obecność kwasu a-ketoglutarowego oraz pozostałych metabolitów cyklu cytrynowego, świadczące o pierwotnych lub wtórnych zaburzeniach energetycznych. W badaniu MR głowy stwierdzono zmiany charakterystyczne dla podostrej martwiczej encefalopatii Leigha. W wieku 14 miesięcy, podczas infekcji dróg oddechowych wystąpiły zaburzenia oddychania, które zakończyły się zejściem śmiertelnym. Przedstawiamy przypadek, aby zwrócić uwagę, że choroby mitochondrialne są niedostatecznie znane i często nieprawidłowo diagnozowane i leczone. Słowa kluczowe: choroba mitochondrialna, refluks żołądkowo-przełykowy Ten-month-old girl, was admitted to hospital with suspicion of respiratory disorders in the course of gastroesophageal reflux. Medical history revealed psychomotor retardation, muscles hypoatrophy and incident of dyspnoe. In laboratory tests metabolic acidosis (pH 7,30; HCO3 9,6 mmo/l; BE – 14,2 mmol/l) was found. In upper gastrointestinal tract endoscopy ulceration local of gastric mucosa 4 mm diameter was observed, in histhopathology I° oesophagitis was found. Proton pump inhibitor was prescribed. In additional laboratory tests high level of lactic acid, in serum and alfa-ketoglutaronic acid and other metabolites of citirc acid cycle in urine were found. In MRI characteristic features of necrotic Leigh encephalopathy were observed. When patient was 14 month old respiratory disorders during upper respiratory tract infection were observed and this incident caused death. Presented case showed that mitochondrial diseases are still insuficiently known and often misdiagnosed in Poland. Key words: mitochondrial diseas, gastroesophageal reflux disease Pediatr Pol 2008; 83 (2): 189–194 © 2008 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne
189
C
horoby mitochondrialne są grupą chorób metabolicznych, w których defekt dotyczy enzymów biorących udział w procesach biochemicznych, takich jak cykl kwasu cytrynowego, biosynteza aminokwasów, utlenianie kwasów tłuszczowych oraz fosforylacja oksydatywna. Końcowym efektem uszkodzenia funkcji enzymów mitochondrialnych są niedobory energii chemicznej w postaci ATP, powstającego w procesie fosforyzacji oksydacyjnej. Choroby mitochondrialne mogą być wynikiem defektów genomu mitochondrialnego (dotyczą wówczas obu płci, ale kodowane są wyłącznie po linii matczynej) albo defektów genomu jądrowego – kodującego białka
Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów
mitochondrialne. W obu przypadkach występuje duża różnorodność objawów klinicznych, głównie miopatia, encefalopatia i neuropatia. Charakterystyczna jest duża różnorodność nasilenia objawów klinicznych od ciężkich zmian w wielu narządach, poprzez rozległe zmiany w pojedynczym narządzie, do poronnych, lokalnych i późno się ujawniających [1–6]. Do objawów systemowych w zespołach mitochondrialnych należą: kwasica mleczanowa, kardiomiopatia, zaburzenia przewodnictwa w układzie bodźco-przewodzącym serca, retinopatia barwnikowa, zaćma, glomerulopatia, dysfunkcja proksymalnej części nefronu, uszkodzenie wątroby, napadowe nudności,
P E D I AT R I A P O L S K A tom 83, nr 2, marzec–kwiecień 2008
190
wymioty, egzo- i endokrynna niewydolność trzustki, pancytopenia, utrata słuchu, zaburzenia psychiczne, zwłaszcza depresje [7]. Objawy neurologiczne to: zahamowanie lub regres w rozwoju psychoruchowym, zła tolerancja wysiłku i osłabienie siły mięśniowej, padaczka, wymioty, niedobory somatyczne, zanik nerwu wzrokowego, oftalmoplegia, opsoklonie, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki. W chorobach tych występuje również niedosłuch, ataksja obwodowa, neuropatia, incydenty udaropodobne, objawy gastroenterologiczne (wynikające z obniżonego napięcia mięśniowego, również mięśni gładkich przewodu pokarmowego), zaburzenia hormonalne [8]. Ze względu na zróżnicowany obraz kliniczny, choroby mitochondrialne można podzielić na kilka zespołów. Obok zespołu Leigha wyróżnia się m.in.: MERRF (myoclonic epilepsy with ragged red fibers – padaczkę miokloniczną z nieprawidłowymi czerwonymi włóknami mięśniowymi); MELAS (mitochondrial myopathy-encephalopathy-lactic acidosis-stroke – encefalopatię mitochondrialną z kwasicą mleczanową i epizodami podobnymi do udaru mózgu); LHON (leber hereditary optic nerve atrophy – dziedziczną neuropatię wzrokową Lebera); NARP (neuropathy, ataxia, rethinopathy – neuropatię obwodową z ataksją i barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki); zespół Kearnsa-Sayre’a; zespół Pearsona; MNGIE (mitochondrial neuro-gastro-intestinal encephalomyopathy – mitochondrialna encefalopatia nerwowo-żołądkowo-jelitowa); PEO (progressive external ophtalmoplegia – heterogenną grupę chorób, których główną cechą jest uszkodzenie mięśni gałkoruchowych); miopatie tłuszczowe, chorobę Menkesa; chorobę Alpersa [9–11]. Zespół Leigha (subacute necrotizing encephalopathy) – podostra martwicza encepfalopatia – jest genetycznie heterogenną encefalopatią mitochondrialną charakteryzującą się symetrycznym zajęciem szarych struktur podkorowych (wzgórza, zwojów podstawy) oraz nakrywki pnia mózgu, rzadziej również rdzenia. Klinicznie zespół ujawnia się około 6. miesiąca życia wymiotami, zahamowaniem wzrostu, napadami hiperwentylacji, hipotonią mięśniową, ataksją, oczopląsem lub raczej dysocjacją ruchów gałek ocznych, zanikiem nerwu wzrokowego. Skóra jest cienka, pokryta delikatnym meszkiem, potliwa. Biochemicznie stwierdza się podwyższone stężenie mleczanu i alaniny w surowicy oraz płynie mózgowo-rdzeniowym. Alkaloza oddechowa przechodzi z czasem w kwasicę metaboliczno-oddechową. W połowie przypadków badaniami enzymatycznymi ujawnić można różne deficyty enzymatyczne, upośledzające metabolizm pirogronianu i funkcję łańcucha oddechowego mitochondriów. Rozpoznanie opiera się na obrazie rezo-
nansu magnetycznego oraz na badaniu pośmiertnym. Badanie MR wykazuje symetryczne zmiany w obrębie pnia mózgu (98%), rdzenia (60%), skorupy (55%), móżdżku (50%), jądra ogoniastego (41%). Rzadziej występują zmiany w istocie białej i gałce bladej [10, 12]. Według BARKOVICHA [13] patognomonicznym objawem chorób mitochondrialnych w MR są zmiany w głęboko położonej substancji szarej i obwodowo w substancji białej. Bardzo pomocnym badaniem w diagnostyce neuroobrazowej zespołu Leigha jest spektroskopia rezonansu magnetycznego (MRS). Wzrost stosunku mleczanu do kreatyniny (marker zaburzeń metabolizmu tlenowego) jest charakterystyczny dla wszystkich encefalopatii mitochondrialnych. W badaniu sekcyjnym stwierdza się gliozy, jamistości i rozrost włośniczek w pniu mózgu, jądrach podstawy i wzgórzu. Rokowanie jest niepomyślne. Zgon następuje przy objawach niewydolności ośrodka oddechowego [7, 14–16]. Opis przypadku Dziewczynka 10-miesięczna, rodziców młodych, zdrowych (w dalszej rodzinie, ze strony matki, niewyjaśniony zgon niemowlęcia), urodzona z ciąży I, porodu I, rozwiązanego o czasie cięciem cesarskim z powodu przedwczesnego odklejania się łożyska, z masą ciała 2380 g, oceniona na 10 pkt w skali Apgar. Pierwszy raz była hospitalizowana w wieku 5 miesięcy z powodu zapalenia gardła i wymiotów w szpitalu powiatowym. Obserwowano wówczas nasiloną kwasicę metaboliczną, traktowaną wówczas jako kwasicę w przebiegu dyspepsji. W wieku 7 miesięcy była hospitalizowana na oddziale neurologii z powodu opóźnienia rozwoju psychomotorycznego. W badaniach laboratoryjnych wykazano wówczas podwyższone stężenie kwasu mlekowego w surowicy (5,23 mmol/l przy normie do 2,2 mmol/l), nieznacznie podwyższone stężenie amoniaku i CPK, przy prawidłowych wskaźnikach wątrobowych. Wykluczono wrodzone zakażenie cytomegalowirusem i toksoplazmozę, nie wykryto zaburzeń metabolicznych metodą tandemowej spektrometrii mas. U niemowlęcia wdrożono rehabilitację ruchową. W dwukrotnie wykonanej gazometrii obserwowano kwasicę metaboliczną ze znacznym niedoborem zasad (BE – 9,60 – 11,40 mmol/l). Podczas dwóch hospitalizacji (6 i 7 miesiąc życia) w Klinice Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii w Bydgoszczy diagnozowano przyczyny masywnych ulewań oraz słabego przyrostu masy ciała. Wykluczono wówczas nadwrażliwość pokarmową, zakażenie dróg moczowych, rozpoznano kwaśny refluks żołądkowo-przełykowy (całkowity czas pH < 4 – 9,4%), zalecono postępowanie
P R AC A K A Z U I S T YC Z N A Marlena Jakubczyk i inni
r
Choroba refluksowa przełyku jako objaw maskujący chorobę mitochondrialną
191
zachowawcze. W wieku 8 miesięcy, z niewyjaśnionych wówczas przyczyn (podczas upałów), nastąpiło nagłe zatrzymanie oddechu i krążenia, dziecko było reanimowane, hospitalizowane na OIOM, a następnie na Oddziale Pulmonologii i Alergologii Wojewódzkiego Szpitala Dziecięcego. Kolejny raz z powodu zaburzeń oddychania dziewczynka była leczona w szpitalu powiatowym zaledwie 2 tygodnie po wypisaniu ze Szpitala Wojewódzkiego. Ze względu na podejrzenie zaburzeń oddychania (również SIDS) w przebiegu refluksu żołądkowo-przełykowego oraz z powodu utrzymującej się kwasicy metabolicznej przekazano dziecko do naszej Kliniki z rozpoznaniem: refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie oskrzeli, opóźnienie rozwoju psychomotorycznego. Przy przyjęciu dziecko było w średnim stanie ogólnym. W badaniu przedmiotowym z odchyleń od stanu prawidłowego stwierdzono duszność średniego stopnia (przyspieszony, płytki oddech, zaciąganie przepony), przy braku zmian osłuchowych nad polami płucnymi, ponadto opóźnienie rozwoju motorycznego, hipotonię mięśniową i mimowolne ruchy gałek ocznych określane wówczas jako oczopląs. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono znaczną kwasicę metaboliczną (pH 7,30; HCO3 9,6 mmo/l; BE –14,2 mmol/l) oraz leukocytozę (16,73 k/ml). Kontynuowano leczenie zapalenia oskrzeli, wyrównywano zaburzenia gospodarki kwasowo-zasadowej. Ze względu na wcześniej rozpoznany refluks żołądkowo-przełykowy oraz uporczywe krztuszenia i ulewania wykonano badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego, stwierdzając w przełyku ubytek nabłonka o średnicy 4 mm. W badaniu histopatologicznym wykazano zapalenie błony śluzowej przełyku Iº. Wykluczono zespół złego wchłaniania jako przyczynę niedoboru masy ciała i opóźnionego rozwoju psychomotorycznego. Po konsultacji chirurga dziecięcego odstąpiono od chirurgicznego leczenia refluksu żołądkowo-przełykowego ze względu na prawidłowy czas opróżniania żołądka. Do leczenia włączono inhibitor pompy protonowej (omeprazol – 1 mg/kg m.c doustnie). Podczas pobytu w klinice obserwowano nadal nasiloną kwasicę metaboliczną, wymagającą ciągłego dożylnego uzupełniania wodorowęglanów. W badaniach laboratoryjnych wykazano podwyższone stężenia mleczanów (6,72 mmol/l). Wskaźniki wątrobowe, nerkowe, hormony tarczycy, proteinogram, lipidogram, immunoglobuliny, badania mikrobiologiczne były prawidłowe. Neurolog stwierdził obniżone napięcie mięśniowe, zalecił wykonanie badania MR głowy oraz dalszą diagnostykę w kierunku chorób metabolicznych. W wykonanym badaniu kwasów organicznych w moczu metodą GC-MS wykazano silny sygnał kwasu a-ketoglutarowego oraz
innych metabolitów cyklu cytrynowego, świadczące o pierwotnych lub wtórnych zaburzeniach energetycznych. Początek choroby w wieku 5–6 miesięcy, wymioty, zahamowanie wzrostu, hipotonia mięśniowa, oczopląs, delikatna cienka skóra, kwasica mleczanowa nasuwały podejrzenie choroby mitochondrialnej. W badaniu MR głowy stwierdzono obustronnie we wzgórzu, tylnej części mostu i przedniej części rdzenia przedłużonego, symetrycznie położone, nie ulegające wzmocnieniu kontrastowemu, niewielkie ogniska hiperintensywne w obrazach T2WI i FLAIR – obraz mózgowia mógł odpowiadać początkowym zmianom charakterystycznym dla podostrej martwiczej encefalopatii Leigha (ryc. 1). W istocie białej okołokomorowej w okolicach ciemieniowo-potylicznych uwidoczniono również obszary podwyższonego sygnału, najprawdopodobniej odpowiadające opóźnionej mie-
Ryc. 1. Przykładowe symetryczne, ogniska hiperintensywne we wzgórzu i rdzeniu przedłużonym Fig. 1. Example of symetric hyperintensive foci in thalamus and medulla oblongata
P E D I AT R I A P O L S K A tom 83, nr 2, marzec–kwiecień 2008
192
linizacji. Dziewczynka konsultowana była w Poradni Metabolicznej CZD w Warszawie, zalecono leczenie objawowe, zaplanowano hospitalizację i diagnostykę w kierunku zespołu Leigha (genetyczną, biopsję mięśni). W leczeniu zastosowano wodorowęglany doustnie uzyskując poprawę wskaźników gazometrycznych, dziecko nie wymagało dożylnego wyrównywania zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej. Dziewczynka przez kolejne trzy miesiące jeszcze kilkakrotnie była hospitalizowana w szpitalu powiatowym z powodu wymiotów i kwasicy metabolicznej. W wieku 14 miesięcy (był to okres zaplanowanej hospitalizacji w CZD) podczas infekcji dróg oddechowych wystąpiły zaburzenia oddychania, po kilkunastogodzinnej hospitalizacji dziewczynka zmarła. W badaniu sekcyjnym mózgu makroskopowo wykazano rozsiane ogniska o obniżonej konsystencji, szczególnie w jądrach podkorowych odpowiadające obszarom zniszczeń tkanki mózgowej w MR. Badanie histopatologiczne wykazało typowe dla zespołu Leigha, zlokalizowane głównie w moście obszary przebarwień.
Omówienie Choroby mitochondrialne są przez lekarzy w Polsce nadal mało znane, a rozpoznanie bywa często ustalane dopiero po wielu miesiącach, a nawet latach od wystąpienie pierwszych objawów. Wynika to z rzadkości występowania i niedostatecznej znajomości tych chorób oraz niedostrzegania ewidentnych objawów i zespołów chorobowych. Pacjenci krążą przez wiele lat po różnych ośrodkach klinicznych z błędnymi rozpoznaniami, są niewłaściwie leczeni [5]. Zespół Leigha jako pierwszy opisał londyński anatomopatolog DENIS LEIGH w 1951 r. [19]. Od tego czasu ukazały się zarówno opisy przypadków, jak i próby wyjaśnienia przyczynowego (genetycznego i enzymatycznego) różnorodności i wielonarządowości objawów. Choroba Leigha wykazuje dużą heterogenność pod względem dziedziczenia. Jest dziedziczona zarówno poprzez genom mitochondrialny mt DNA (choroba dziedziczona jest wówczas od matki), jak i DNA jądrowe – (autosomalnie recesywnie oraz w sposób sprzężony z chromosomem X). Obecnie znanych jest kilkadziesiąt mutacji genowych wywołujących chorobę Leigha (np. T8993G, T8993C, T8990G, T8990C, A8344G, A3243G…..), chociaż np. mutacje T8990G i T8990C występują również w NARP [17, 18]. Najlepiej poznanym i najczęściej spotykanym defektem w materiale genetycznym u pacjentów z chorobą Leigha jest mutacja w genie SURF1, stwierdza się ją u 10–20% chorych. Ze względu na dużą heterogenność genetyczną oraz brak szerokiego dostępu do badań ge-
netycznych w pełnym zakresie, dla rozpoznanie choroby, wg FIRSH i wsp. [17] wystarczy charakterystyczny obraz kliniczny. Według SALICH i wsp. [20] zespół Leigha ujawnia się najczęściej między 11 miesiącem a 7 rokiem życia. Chłopiec opisany przez Leigha do 6. miesiąca rozwijał się prawidłowo, podczas infekcji nagle przestał płakać, ssać, stwierdzono brak reakcji źrenic na światło, głuchotę, spastyczne ustawienie kończyn. Badanie dna oka wykazało zanik nerwu wzrokowego. Po trzech dniach wystąpiła śpiączka, hipertermia i zejście śmiertelne [19]. VOGEL [21] opisuje dziecko, które od 3 m.ż. leczone było z powodu refluksu żołądkowo-przełykowego, zmarło z powodu niewydolności oddechowej w wieku 15 miesięcy. Chorobę Leigha rozpoznano dopiero na podstawie badania sekcyjnego. U naszej pacjentki pierwsze objawy – wymioty, pojawiły się w wieku 5. miesięcy. Wymioty, podobnie jak krztuszenie się, spowodowane były prawdopodobnie uogólnioną hipotonią oraz obniżonym napięciem mięśniowym w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym dolnego zwieracza przełyku. Należy również zwrócić uwagę, że pierwszy raz zaburzenia w gospodarce kwasowo-zasadowej obserwowano po ostrym nieżycie żołądkowo-jelitowym i traktowano je jako przedłużające się nieprawidłowości po ostrej biegunce. Przebieg choroby u dziewczynki był zdecydowanie mniej burzliwy w porównaniu z przypadkiem opisanym przez Leigha. Wymioty i zaostrzenia zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej na początku występowały zawsze w przebiegu infekcji wirusowej i ustępowały po podaniu wodorowęglanów. Pływające ruchy gałek ocznych zaobserwowano dopiero po około 3. miesiącach od pierwszych objawów choroby. Taki „remitujący” przebieg choroby opóźnił podejrzenie choroby metabolicznej, tym bardziej, że incydenty zaburzeń oddychania nigdy nie miały obiektywnych świadków i były traktowane jako incydenty zakrztuszenia. W wieku 8. miesięcy u dziewczynki doszło do zatrzymania oddechu i krążenia. Jako przyczynę można rozważać zachłyśnięcie, zwłaszcza że dziecko często ulewało pokarm. W wieku 10. miesięcy u dziecka opisywano już charakterystyczne zmiany w obrazie MR, w tym również w pniu mózgu, gdzie zlokalizowane są ośrodki oddechowe – czyli zatrzymanie oddechu mogło być pochodzenia ośrodkowego. U opisywanej przez nas dziewczynki w badaniu kwasów organicznych w moczu metodą GC-MS wykazano silny sygnał kwasu a-ketoglutarowego oraz innych metabolitów cyklu cytrynowego, świadczące o pierwotnych lub wtórnych zaburzeniach energetycznych. Biorąc pod uwagę, że wszystkie reakcje w cyklu Krebsa są odwracalne, możemy przypuszczać,
P R AC A K A Z U I S T YC Z N A Marlena Jakubczyk i inni
r
Choroba refluksowa przełyku jako objaw maskujący chorobę mitochondrialną
193
że defekt enzymatyczny u naszej pacjentki dotyczył prawdopodobnie kompleksu enzymatycznego dehydrogenazy a-2-ketoglutarowej (stąd wysokie stężenie kwasu a-ketoglutarowego oraz pozostałych metabolitów cyklu cytrynowego w moczu) [5, 6, 9]. Niedobór kompleksu dehydrogenazy a-2-ketoglutarowej jako pierwsi opisali DURAN i wsp. [22] w 1980 r. u 5-letniego chłopca. Pierwsze objawy zaobserwowano u pacjenta w wieku 2. lat jako opóźnienie rozwoju psychomotorycznego, dystrofię mięśniową, opóźniony wiek kostny. LEE i wsp. [23] opisali 9-miesięczną dziewczynkę, u której po napadzie drgawek gorączkowych nastąpiło porażenie połowicze, a następnie pełnoobjawowy zespół mitochondrialny. Pacjentka zmarła w wieku 14. miesięcy z powodu niewydolności oddechowej, najprawdopodobniej wieloczynnikowej (niewydolność pnia mózgu, hipotonia mięśniowa, trudna do wyrównania kwasica oddechowo-metaboliczna podczas infekcji dróg oddechowych). W badaniu sekcyjnym wykazano ogniskowo rozsiane obszary o obniżonej konsystencji, szczególnie w jądrach podkorowych, odpowiadające obszarom zniszczeń tkanki mózgowej w badaniu MR. Badanie histopatologiczne mózgu nie wykazało charakterystycznych dla opisywanego zespołu zmian o typie gliozy, jamistości i rozrostu włośniczek, a jedyną nieprawidłowością typową dla zespołu Leigha były obszary przebarwień występujące głównie w moście. Zgodnie z dotychczas opublikowanymi wynikami badań pośmiertnych pacjentów z tym zespołem, charakterystyczne anatomopatologiczne nieprawidłowości występują nie u wszystkich, ponadto ogniskowa lokalizacja zmian bywa trudna do uchwycenia w badaniu mikroskopowym, szczególnie gdy badanie sekcyjne nie jest wykonywane w ośrodku ukierunkowanym na taką diagnostykę [24]. Zgon pacjentki i jej badanie pośmiertne odbyło się w ośrodku, który nie prowadził jej diagnostyki. Według PRONICKIEGO i wsp. [24] wykazanie zaburzeń mitochondrialnych z jednoczesnymi zmianami w OUN (nawet niecharakterystycznymi) w badaniu sekcyjnym upoważnia do rozpoznania choroby mitochondrialnej. Opisywana przez nas pacjentka urodziła się z dystrofią wewnątrzmaciczną, od początku rozwijała się z opóźnieniem nieznacznego stopnia, intensywnie ulewała, oddawała luźne stolce, okresowo występował nieregularny oddech. Była diagnozowana w kierunku alergii, refluksu żołądkowo-przełykowego, a zaburzenia oddychania traktowane były jako wynik zachłyśnięć (również zatrzymanie krążenia, a następnie posocznicę traktowano jako powikłania po zachłyśnięciu). Leczona była w trzech szpitalach na sześciu oddzia-
łach. Zaplanowana diagnostyka w kierunku choroby Leigha (m.in. genetyczna, biopsja mięśni), niestety nie odbyła się ze względu na zgon pacjentki. Opisany przypadek i przytoczone piśmiennictwo wskazują, że choroby mitochondrialne są rzadko rozpoznawane, a różnorodność objawów klinicznych sprawia, że dzieci są leczone z innych powodów. Przedstawiając ten przypadek chcieliśmy zwrócić uwagę, że w diagnostyce różnicowej ulewań, luźnych stolców, zaburzeń oddychania, szczególnie psychomotorycznego, dzieci opóźnionych w rozwoju należy uwzględnić również choroby metaboliczne.
PIŚMIENNICTWO 1.
Pronicka E. Zespół Leigha z deficytem aktywności oksydazy cytochromu c – nowe perspektywy diagnostyczne. Pediatr Pol 2000; 7(3): 171–175.
2.
DiMauro S, De Vivo DC. Genetic hetrogeneity in Leigh syndrome. Ann Neurol 1996; 40: 5–7 (letter).
3.
Mayes PA. Bioenergetyka i metabolizm węglowodanów oraz lipidów. W: Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Biochemia Harpera, Warszawa: PZWL; 1998. p. 131–336.
4.
Lassiter K, Ojano-Dirain C, Iqbal M, Pumford NR, Tinsley N, Lay J, i wsp. Differential expression of mitochondrial and extramitochondrial proteins in lymphocytes of male broilers with low and high feed efficiency. Poult Sci 2006; 85(12): 2251–2259.
5.
Mierzewska H, Mroczek K, Pronicki M, Pronicka E, Kaczmarewicz E, Bartnik E, i wsp. Zespół MELAS – mitochondrialna encefalopatia z kwasicą mleczanową i epizodami udaropodobnymi: przytpadki potwierdzone miochemicznie i molekurarnie oraz diagnostyka różnicowa przyczyn udarów. Neurol Neurochir Pol 2002; 36: 457–470.
6.
Sykut-Cegielska J, Pronicki M, Karczmarewicz E, Czarnowska E, Kmieć T, Woźniewicz B, i wsp. Miopatia mitochondrialna – obraz kliniczny, biochemiczny i histopatologiczny u czterech chłopców. Pediatr Pol 2000; 3: 185–191.
7.
DiMauro S, Cytochrom Coxidase deficiency. Pediatr Res 1990; 28(5): 536–541.
8.
Emich-Widera E. Encephalopatie mitochondrialne. W: Marszał E, red. Leukodystrofie oraz inne choroby ośrodkowego układu nerwowego z uszkodzeniem istoty białej u dzieci i młodzieży. Katowice: Śl.AM; 1998.
9.
Zeviani M, Spinazzola A. Mitochondrial disorders. Curr Neurol 2003; 3: 423–432.
10. De Vivo DC. The expanding clinical spectrum of mitochondrial diseases. Brain Dev 1993; 15(1): 1–22. 11. Lombes A, Bonilla E, Dimauro S. Mitochondrial encephalomyopathies. Rev Neurol 1989; 145(10): 671–689. 12. Galluci M, Migliori O, Aytan E, i wsp. White matter diseases in children – neuroradiological aspect. Rivista di Neuroradiologia 1993; 6(suppl.): 1, 73–77.
P E D I AT R I A P O L S K A tom 83, nr 2, marzec–kwiecień 2008
194
13. Barkovich A. Toxic and metabolic brain disorders. W: Pediatric Neuroimagin. New York: Raven Press Ltd; 1995. 14. Mierzewska H. Choroby mitochondriane. W: Kozubski W, Liberski PP, red. Warszawa: PZWL; 2004. 15. Pronicka E. Choroby metaboliczne. W: Kubicka K, Kawalec W, red. Pediatria. Warszawa: PZWL; 2006. p. 174–209. 16. Behrman RJ, red. Podręcznik Pediatrii NELSON. Warszawa: PWN; 1996. p. 405–416.
23. Lee C, Born M, Salomons GS, Jakobs C, Woelfle J. Hemiconvulsion-hemiplegia-epilepsy syndrome as a presenting feature of L-2-hydroxyglutaric aciduria. J Child Neurol 2006; 21(6): 538–540. 24. Pronicki M, Grajkowska W, Woźniewicz B, Sykut-Cegielska J. Ośrodkowy układ nerwowy w badaniu pośmiertnym u dzieci z kwasicą mleczanową i zespołem Leigha – analiza retrospektywna. Pediatr Pol 2000; 75(3): 193–198.
17. Firsh HV, Hurst JA. Oxford desk reference clinical genetics; common consultation. Oxford University Press; 2006. 18. Zhang Y, Yang YL, Sun F, Cai X, Qian N. Clinical and molecular
Adres do korespondencji:
survey in 124 Chinese patients with Leigh or Leigh-like syndro-
Prof. dr hab. n. med. Mieczysława Czerwionka-Szaflarska
me. J Inherit Metab Dis 2007; 30: 265.
Katedra i Klinika Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii
19. Leigh D. Subacute necrotizing encephalomyelopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1951; 14: 216–221. 20. Salih MA, Abdel-Gader AG, Zahraa JN, Al-Rayess MM, Alora-
Collegium Medicum im. L.Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu ul. M. Curie-Skłodowskiej 9
iny IA, Hassan HH, i wsp. Stroke due to mitochondrial disor-
85-094 Bydgoszcz
ders in Saudi children. Saudi Med J 2006; 27(suppl. 1): 81–90.
tel. +48-52-5854850, fax +48-52-5854086
21. Vogel H. Burden of Prof. in the postmortem diagnosis of mitochondrial disease: Leigh disease. Pediatr Dev Pathol 2004; 7: 615–619. 22. Duran M, Kamerling JP, Bakker HD, van Gennip AH,Wadman SK. L-2-Hydroxyglutaric aciduria: an inborn error of metabolism? J Inherit Metab Dis 1980; 3(4): 109–112.
e-mail: [email protected] Pracę nadesłano 27.04.2007 r.