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Citocinas y cirrosis hepática
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EDITORIALES
Citocinas y cirrosis hepática 62.258
Joan Genescà y Maria Buti Servicio de Medicina Interna/Hepatología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona. España.
Las citocinas son pequeñas moléculas polipeptídicas cuya producción está estrechamente regulada a nivel transcripcional y es generalmente de corta duración. Dentro de esta definición se incluyen mediadores secretados principalmente por los leucocitos (linfocitos y monocitos sobre todo), así como productos de otras células implicados en la comunicación celular. Este proceso de comunicación celular interviene esencialmente en la génesis y amplificación de la respuesta inflamatoria y en la regulación de la respuesta inmunitaria. Dentro de la familia de las citocinas, las interleucinas son un subgrupo de productos de los leucocitos que regulan funciones leucocitarias o facilitan la comunicación entre leucocitos. Las citocinas ejercen su función a través de receptores específicos en la superficie celular, muchos de ellos compartidos, al menos en parte, por varias citocinas. La unión al receptor desencadena una cascada de activación de segundos mensajeros que también en muchos casos es compartida por diversas citocinas y que finaliza con la activación de la transcripción de genes específicos. En el suero se pueden detectar formas solubles de algunos de estos receptores celulares que proceden de la proteinólisis de las porciones extracelulares de estos receptores de membrana. Estos receptores solubles tienen capacidad de unirse a la citocina y, por lo tanto, compiten con los receptores celulares, actuando como inhibidores y reguladores de la actividad de la citocina en cuestión. En general, los valores de estos receptores solubles son más elevados que los de la propia citocina y se encuentran aumentados en situaciones o enfermedades en que también aumentan los de la citocina. De hecho, la determinación de las concentraciones séricas del receptor soluble de una citocina es una manera indirecta de calibrar el grado de activación de las vías en que ésta implicada. No es de extrañar que unas moléculas como las citocinas, que tienen unas acciones tan amplias y generales que abarcan todo el proceso inflamatorio e inmunorregulador, se encuentren elevadas en su producción y en sus valores séricos en la mayoría de los procesos patológicos en que se han evaluado. Detectar si alguna de ellas tiene, en alguna enfermedad concreta, un papel predominante o determinante constituye un objetivo. La cirrosis hepática representa el estadio final de un proceso de inflamación crónica, activación inmunitaria crónica y fibrogénica de una víscera que tiene un peso físico y funcional muy importante en nuestro
Este trabajo ha sido financiado en parte por la Red Nacional de Investigación en Hepatología y Gastroenterología (C03/02). Correspondencia: Maria Buti. Hospital General Universitari Vall d’Hebron. Paseo Vall d’Hebron, 119. 08035 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 7-1-2004; aceptado para su publicación el 19-1-2004.
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organismo. Tampoco sorprende pues que se puedan detectar elevaciones en la producción de diversas citocinas en la cirrosis hepática. Esta activación de citocinas obedece tanto al proceso inmunológico e inflamatorio local hepático como a las consecuencias sistémicas de la cirrosis hepática. Estas alteraciones sistémicas tanto hemodinámicas como inmunológicas convierten a la cirrosis hepática en un estado de «sepsis controlada» permanente o endotoxemia crónica, que empeora al ritmo en que se deteriora la función hepática. No es impensable, por lo tanto, que valores séricos elevados de diversas citocinas –las interleucinas 1, 2 y 6, el interferón gamma, el factor de necrosis tumoral (TNF)– se encuentren elevados en la cirrosis hepática y se incrementen con el empeoramiento de la función hepática1,2. De igual forma que existe una importante activación de diversas citocinas en la cirrosis hepática, se puede detectar la presencia aumentada en suero de formas solubles de diversos receptores. El artículo de García Ruiz et al3 que aparece en el presente número viene a añadir información suplementaria en este tema. Los autores encuentran concentraciones séricas elevadas de receptor soluble de la interleucina 2 (sIL-2R) y del receptor soluble p55 del TNF (sTNF-R) en pacientes con cirrosis hepática que se correlacionan con el grado de función hepática. La interleucina 2 es una potente citocina producto de las células T activadas y constituye un importante factor de crecimiento T para la amplificación de la activación celular. El sIL-2R, al competir por la interleucina 2, actúa como modulador de esta activación celular T. Diversos estudios han evaluado el papel de las concentraciones de sIL-2R en enfermedades hepáticas. En general, se encuentran valores elevados del receptor en las hepatitis agudas y en las diferentes formas de hepatitis crónica: alcohólica, por virus de las hepatitis B y C y autoinmunitaria. Los pacientes con hepatitis crónica viral activa suelen tener valores más altos que los pacientes con formas menos activas o inactivas. También los pacientes en estadio de cirrosis hepática presentan más sIL-2R sérico que los controles y los enfermos de hepatitis crónica. En algunos estudios, además, los valores más elevados se observan en pacientes con hepatocarcinoma concomitante4. No todos los estudios detectan las diferencias de valores de sIL-2R entre pacientes con cirrosis de etiología enólica y viral objetivadas por García Ruiz et al. Otro aspecto relevante del sIL2R es el hecho de que sus valores se incrementan considerablemente durante el tratamiento antiviral de la hepatitis crónica C con interferón, para normalizarse posteriormente en los pacientes que responden a él. Algunos autores incluso propugnaron el uso de las concentraciones del receptor para la supervisión del tratamiento antiviral5. En definitiva, la presencia de valores elevados de sIL-2R en las enfermedades hepáticas más frecuentes es constante y tienden a incrementarse con el deterioro de la función hepática. Sin embargo, el papel y las implicaciones patogénicas de esta elevación del sIL-2R sérico están por determinar. Med Clin (Barc) 2004;122(12):457-8
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A diferencia de la interleucina 2 y el sIL-2R, el TNF es de las pocas citocinas en que se ha documentado un papel patogénico importante en algunos procesos patológicos como la enfermedad de Crohn o la artitis reumatoidea, lo que ha conducido a la utilización de anticuerpos anti-TNF como parte del arsenal terapéutico de estas enfermedades. Dentro de las enfermedades hepáticas, se reconoce claramente que el TNF está implicado en la patogenia de la lesión celular hepática inducida por el alcohol. Fármacos que inhiben el TNF (pentoxifilina y anticuerpos anti-TNF) se usan en el tratamiento de la hepatitis alcohólica aguda. El TNF es la citocina proinflamatoria principal y su producción radica fundamentalmente en las células del sistema macrofágico. De forma similar a lo que ocurría con el sIL-2R, se han demostrado concentraciones elevadas de TNF y sTNF-R no sólo en la enfermedad hepática alcohólica, sino también en hepatitis crónicas virales. Los pacientes con cirrosis hepática presentan asimismo valores más elevados y, entre ellos, aquellos con ascitis y con más disfunción hepática2,6. A diferencia también de la interleucina 2, es posible que el TNF tenga además un papel patogénico importante en las alteraciones hemodinámicas características de la cirrosis hepática. Se ha demostrado en estudios experimentales que la inhibición del TNF mejora el trastorno circulatorio hiperdinámico de la rata con hipertensión portal. Además, se ha probado que en pacientes cirróticos con ascitis los monocitos circulantes producen de forma espontánea TNF, probablemente como consecuencia de la exposición a productos bacterianos. Esta producción disminuye al administrar antibióticos a los pacientes con cirrosis7. También se ha comprobado una producción aumentada de TNF por parte de los ganglios mesentéricos tanto en modelos experimentales como en pacientes con cirrosis8,9. Esta producción local de TNF es consecuencia del fenómeno de la translocación bacteriana (paso de bacterias intestinales a ganglios mesentéricos), que ocurre con elevada frecuencia en la cirrosis hepática con ascitis. El TNF producido por este mecanismo podría tener un efecto local esplácnico y estimular, por diversos mecanismos, la producción de óxido nítrico. Al estimular la producción del óxido nítrico, principal causa de la vasodilatación en la cirrosis, se incrementaría la vasodilata-
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ción esplácnica existente. En este sentido, el TNF podría tener un papel agravante del trastorno hemodinámico en las fases más avanzadas de la cirrosis hepática. En resumen, en la cirrosis hepática los valores elevados de citocinas y sus receptores son frecuentes. La producción aumentada de estos mediadores tiende a incrementarse con la progresión de la enfermedad hepática. Aunque no se conoce bien el papel patogénico de estos polipéptidos en la progresión la lesión hepática y en el deterioro de los trastornos asociados a la cirrosis, el TNF podría, de entre todas las citocinas, tener un papel relevante en el empeoramiento de las alteraciones hemodinámicas que acompañan a la cirrosis hepática. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Tilg H, Wilmer A, Vogel W, Herold M, Nölchen B, Judmaier G, et al. Serum levels of cytokines in chronic liver diseases. Gastroenterology 1992;103:264-74. 2. Genesca J, González A, Segura R, Catalán R, Martí R, Varela E, et al. Interleukin-6, nitric oxide, and the clinical and hemodynamic alterations of patients with liver cirrhosis. Am J Gastroenterol 1999;94:169-77. 3. García Ruiz P, Canora Lebrato J, Díez Ruiz A, Fuchs D, Wachter H. Receptores solubles de la interleucina 2 y del factor de necrosis tumoral en la cirrosis hepática de diversas etiologías. Relación con el pronóstico y la gravedad clínica. Med Clin (Barc) 2004;122:441-3. 4. Izzo F, Curley S, Maio P, Leonardo E, Imparato L, Giglio S, et al. Correlation of soluble interleukin-2 receptor levels with severity of chronic hepatitis C virus liver injury and development of hepatocellular cancer. Surgery 1996;120:100-5. 5. Naveau S, Balian A, Degos F, Daurat V, Chevret S, Gayno S, et al. Prognostic value of the soluble interleukin-2 receptor in chronic hepatitis C treated with interferon-alfa. Multicenter GER-CYT 04 Group. J Hepatol 1999;31:612-7. 6. Lin SY, Wang YY, Sheu WH. Increased serum leptin concentrations correlate with soluble tumour necrosis factor receptor levels in patients with cirrhosis. Clin Endocrinol 2002;57:805-11. 7. Albillos A, De la Hera A, González M, Moya JL, Calleja JL, Monserrat J, et al. Increased lipopolysaccharide binding protein in cirrhotic patients with marked immune and hemodynamic derangement. Hepatology 2003;37: 208-17. 8. Wiest R, Das S, Cadelina G, García-Tsao G, Milstien S, Groszmann RJ. Bacterial translocation in cirrhotic rats stimulates eNOS-derived NO production and impairs mesenteric vascular contractility. J Clin Invest 1999;104:1223-33. 9. Genescà J, Martí R, Rojo F, Campos F, Peribáñez V, Gónzalez A, et al. Increased tumor necrosis factor α production in mesenteric lymph nodes of cirrhotic patients. Gut 2003;52:1054-9.
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Las citocinas son pequeñas moléculas polipeptídicas cuya producción está estrechamente regulada a nivel transcripcional y es generalmente de corta duración. Dentro de esta definición se incluyen mediadores secretados principalmente por los leucocitos (linfocitos y monocitos sobre todo), así como productos de otras células implicados en la comunicación celular. Este proceso de comunicación celular interviene esencialmente en la génesis y amplificación de la respuesta inflamatoria y en la regulación de la respuesta inmunitaria. Dentro de la familia de las citocinas, las interleucinas son un subgrupo de productos de los leucocitos que regulan funciones leucocitarias o facilitan la comunicación entre leucocitos. Las citocinas ejercen su función a través de receptores específicos en la superficie celular, muchos de ellos compartidos, al menos en parte, por varias citocinas. La unión al receptor desencadena una cascada de activación de segundos mensajeros que también en muchos casos es compartida por diversas citocinas y que finaliza con la activación de la transcripción de genes específicos. En el suero se pueden detectar formas solubles de algunos de estos receptores celulares que proceden de la proteinólisis de las porciones extracelulares de estos receptores de membrana. Estos receptores solubles tienen capacidad de unirse a la citocina y, por lo tanto, compiten con los receptores celulares, actuando como inhibidores y reguladores de la actividad de la citocina en cuestión. En general, los valores de estos receptores solubles son más elevados que los de la propia citocina y se encuentran aumentados en situaciones o enfermedades en que también aumentan los de la citocina. De hecho, la determinación de las concentraciones séricas del receptor soluble de una citocina es una manera indirecta de calibrar el grado de activación de las vías en que ésta implicada. No es de extrañar que unas moléculas como las citocinas, que tienen unas acciones tan amplias y generales que abarcan todo el proceso inflamatorio e inmunorregulador, se encuentren elevadas en su producción y en sus valores séricos en la mayoría de los procesos patológicos en que se han evaluado. Detectar si alguna de ellas tiene, en alguna enfermedad concreta, un papel predominante o determinante constituye un objetivo. La cirrosis hepática representa el estadio final de un proceso de inflamación crónica, activación inmunitaria crónica y fibrogénica de una víscera que tiene un peso físico y funcional muy importante en nuestro
Este trabajo ha sido financiado en parte por la Red Nacional de Investigación en Hepatología y Gastroenterología (C03/02). Correspondencia: Maria Buti. Hospital General Universitari Vall d’Hebron. Paseo Vall d’Hebron, 119. 08035 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 7-1-2004; aceptado para su publicación el 19-1-2004.
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A diferencia de la interleucina 2 y el sIL-2R, el TNF es de las pocas citocinas en que se ha documentado un papel patogénico importante en algunos procesos patológicos como la enfermedad de Crohn o la artitis reumatoidea, lo que ha conducido a la utilización de anticuerpos anti-TNF como parte del arsenal terapéutico de estas enfermedades. Dentro de las enfermedades hepáticas, se reconoce claramente que el TNF está implicado en la patogenia de la lesión celular hepática inducida por el alcohol. Fármacos que inhiben el TNF (pentoxifilina y anticuerpos anti-TNF) se usan en el tratamiento de la hepatitis alcohólica aguda. El TNF es la citocina proinflamatoria principal y su producción radica fundamentalmente en las células del sistema macrofágico. De forma similar a lo que ocurría con el sIL-2R, se han demostrado concentraciones elevadas de TNF y sTNF-R no sólo en la enfermedad hepática alcohólica, sino también en hepatitis crónicas virales. Los pacientes con cirrosis hepática presentan asimismo valores más elevados y, entre ellos, aquellos con ascitis y con más disfunción hepática2,6. A diferencia también de la interleucina 2, es posible que el TNF tenga además un papel patogénico importante en las alteraciones hemodinámicas características de la cirrosis hepática. Se ha demostrado en estudios experimentales que la inhibición del TNF mejora el trastorno circulatorio hiperdinámico de la rata con hipertensión portal. Además, se ha probado que en pacientes cirróticos con ascitis los monocitos circulantes producen de forma espontánea TNF, probablemente como consecuencia de la exposición a productos bacterianos. Esta producción disminuye al administrar antibióticos a los pacientes con cirrosis7. También se ha comprobado una producción aumentada de TNF por parte de los ganglios mesentéricos tanto en modelos experimentales como en pacientes con cirrosis8,9. Esta producción local de TNF es consecuencia del fenómeno de la translocación bacteriana (paso de bacterias intestinales a ganglios mesentéricos), que ocurre con elevada frecuencia en la cirrosis hepática con ascitis. El TNF producido por este mecanismo podría tener un efecto local esplácnico y estimular, por diversos mecanismos, la producción de óxido nítrico. Al estimular la producción del óxido nítrico, principal causa de la vasodilatación en la cirrosis, se incrementaría la vasodilata-
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