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Clasificación y características del cáncer de intervalo en el programa de detección precoz de cáncer de mama en el Principado de Asturias
Radiología. 2013;55(5):408---415
www.elsevier.es/rx
ORIGINAL
Clasificación y características del cáncer de intervalo en el programa de detección precoz de cáncer de mama en el Principado de Asturias M.A. Prieto García a,∗ , R. Delgado Sevillano b , C. Baldó Sierra b , E. González Díaz b , A. López Secades b , J.A. Llavona Amor b y B. Vidal Marín b a b
Servicio de Salud Poblacional, Consejería de Salud y Servicios Sanitarios del Principado de Asturias, Oviedo, Asturias, Espa˜ na Servicio de Salud del Principado de Asturias (SESPA), Oviedo, Asturias, Espa˜ na
Recibido el 11 de mayo de 2011; aceptado el 3 de noviembre de 2011 Disponible en Internet el 19 de abril de 2012
PALABRAS CLAVE Cáncer de mama; Cáncer de intervalo; Cribado; Programa poblacional; Evaluación; Resultados
∗
Resumen Objetivo: Revisar y clasificar los carcinomas de intervalo (CI) del programa de detección precoz de cáncer de mama del Principado de Asturias (PDPCM). Como objetivo secundario se plantea la descripción de sus características anatomopatológicas, así como de su tama˜ no y estadio en el momento del diagnóstico. Material y métodos: Se incluyeron los CI del PDPCM correspondientes al período 2003-2007. Se clasificaron según el protocolo de los programas de detección precoz de cáncer de mama, mediante doble lectura sin consenso ni enmascaramiento, con arbitrio. Hubo 10 lectores diferentes, todos ellos radiólogos del PDPCM. Resultados: No pudo ser clasificado el 33,7% del total de CI; del resto, el 40,67% se etiquetaron de intervalos verdaderos, el 31,4% como falsos negativos, el 23,7% como signos mínimos y el 4,23% se consideraron ocultos. El 70% de los CI se diagnosticaron en el segundo a˜ no del período entre cribados y un 71,7% tras un cribado subsiguiente. El 76,9% resultaron carcinomas ductales infiltrantes, el 61,1% se detectó en estadio II, y el 78,7% eran mayores de 10 mm cuando fueron diagnosticados. Conclusiones: La tasa de CI y la proporción de falsos negativos son superiores a las recomendadas por las guías europeas de calidad. El diagnóstico del CI es más tardío que el de los tumores detectados dentro del PDPCM. El estudio de los CI conlleva una importante labor formativa para los radiólogos del PDPCM. © 2011 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (M.A. Prieto García).
0033-8338/$ – see front matter © 2011 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.rx.2011.11.012
Clasificación y características del cáncer de intervalo
KEYWORDS Breast cancer; Interval cancer; Screening; Community-based program; Evaluation; Results
409
Classification and characteristics of interval cancers in the Principality of Asturias’s breast cancer screening program Abstract Objective: To review and classify the interval cancers found in the Principality of Asturias’s Breast Cancer Screening Program (PDPCM). A secondary objective was to determine the histological characteristics, size, and stage of the interval cancers at the time of diagnosis. Material and methods: We included the interval cancers in the PDPCM in the period 2003-2007. Interval cancers were classified according to the breast cancer screening program protocol, with double reading without consensus, without blinding, with arbitration. Mammograms were interpreted by 10 radiologists in the PDPCM. Results: A total of 33.7% of the interval cancers could not be classified; of the interval cancers that could be classified, 40.67% were labeled true interval cancers, 31.4% were labeled false negatives on screening, 23.7% had minimal signs, and 4.23% were considered occult. A total of 70% of the interval cancers were diagnosed in the year of the period between screening examinations and 71.7% were diagnosed after subsequent screening. A total of 76.9% were invasive ductal carcinomas, 61.1% were stage II when detected, and 78.7% were larger than 10 mm when detected. Conclusions: The rate of interval cancers and the rate of false negatives in the PDPCM are higher than those recommended in the European guidelines. Interval cancers are diagnosed later than the tumors detected at screening. Studying interval cancers provides significant training for the radiologists in the PDPCM. © 2011 SERAM. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción El cáncer de mama es el tumor más frecuente entre las mujeres en Espa˜ na, y el que causa el mayor número de muertes en términos absolutos1 . Los programas de detección precoz mediante mamografía para mujeres entre 50 y 69 a˜ nos, han probado ser efectivos en la reducción de la mortalidad por esta causa2 , razón por la cual, las sociedades científicas y las autoridades sanitarias los recomiendan1,3,4 . En el Estado Espa˜ nol, los programas de detección precoz tienen una cobertura del 100%5 . Aun habiendo demostrado su efectividad, estos programas tienen limitaciones que deben ser conocidas y evaluadas. Una de ellas es el cáncer de intervalo (CI). Se define el CI como aquel tumor primario de mama diagnosticado en una mujer a la que se le ha realizado una prueba de cribado, con o sin valoración adicional, cuyo resultado de malignidad fue negativo. Para que tenga la consideración de un CI, el diagnóstico debe realizarse antes de la siguiente invitación al programa o bien, en un plazo igual al intervalo de cribado si la mujer ya ha alcanzado la edad máxima de participación en el programa6 . Los CI forman un grupo muy heterogéneo por su origen, características radiológicas e histológicas comportamiento evolutivo. Para su estudio y clasificación dentro de los programas de detección precoz de cáncer de mama se dividen, según su relación con la última mamografía de cribado en intervalo verdadero, signos mínimos, falso negativo y oculto. En caso de no tener acceso a la mamografía diagnóstica o a la última mamografía de cribado, se clasifican como no evaluables (tabla 1)7 . La monitorización de los CI es un componente clave para el control de calidad del programa de cribado del cáncer
de mama, tanto para evaluar la periodicidad de la prueba, como la calidad de la actividad radiológica8 . Asimismo, la revisión de las mamografías con resultado de falso negativo proporciona una oportunidad para mejorar las habilidades y competencia de los radiólogos implicados en el programa, y representa un papel importante en su formación continuada en caso de que esta evaluación se realice de forma rutinaria9 . El objetivo principal de este estudio es revisar y clasificar los CI del programa de detección precoz de cáncer de mama del Principado de Asturias (PDPCM) en el período 2003 a 2007 según los resultados de la revisión de las mamografías de cribado y de diagnóstico del cáncer. Como objetivo secundario se plantea la descripción de las características anatomopatológicas de los CI, y de su tama˜ no y estadio en el momento del diagnóstico.
Material y métodos En el período comprendido entre enero de 2003 y diciembre de 2007, ambos inclusive, se realizaron dentro del PDPCM 189.446 estudios de cribado, se diagnosticaron 493 cánceres y se identificaron 178 CI. En nuestro estudio se incluyeron todos los cánceres de mama diagnosticados fuera del programa en mujeres que están participando en él, así como los detectados en aquellas mujeres que habían salido del programa por superar la edad exigida y aún no habían trascurrido los 2 a˜ nos desde su último cribado. Se decidió incluir los carcinomas ductales in situ, pero no se incluyeron ni los cánceres detectados en los controles precoces (los realizados con una periodicidad inferior a los 2 a˜ nos) ni el carcinoma lobulillar in situ.
410 Tabla 1
M.A. Prieto García et al Criterios de clasificación del cáncer de intervalo
Intervalo verdadero
Signos mínimos Falso negativo
Oculto No evaluable
La mamografía de cribado es normal, mientras que la realizada en el momento del diagnóstico es patológica. El tumor debido a su rápido crecimiento se hace clínicamente evidente antes de la siguiente revisión del cribado Pueden verse anomalías sutiles en la mamografía de cribado que no necesariamente debe considerarse que requieran evaluación La anomalía es potencialmente visible y debería haberse evaluado. Las causas pueden ser: Errores del observador Falso negativo de las pruebas complementarias, cuando existe una sospecha de lesión en la mamografía que no se confirma en las exploraciones complementarias Técnica incorrecta, cuando la lesión se debe a problemas técnicos de la mamografía de cribado Cáncer invisible en la mamografía, tanto en la de cribado como en la del momento del diagnóstico No se dispone de la mamografía de cribado o de la diagnóstica, por lo tanto no se puede clasificar en ninguna de las categorías anteriores
Consideramos cumplidos los requisitos de tratamiento confidencial de los datos mediante el seguimiento de las exigencias impuestas por los diferentes hospitales que cedieron las mamografías que sirvieron de base al estudio. Así mismo, no se valoró como necesaria la obtención de un permiso específico por parte de las mujeres participantes en el PDPCM que resultaron incluidas en este estudio como consecuencia de padecer un CI, ya que no fueron manejados otros datos diferentes a los habituales en el programa y este estudio debe de ser considerado como una actividad de rutina para asegurar una calidad mínima en el servicio que tenemos comprometido con dichas mujeres. El registro de los cánceres de mama en la población diana del programa se obtuvo a partir de los informes de biopsias realizadas en los hospitales de la red hospitalaria de utilización pública. Se identificaron manualmente todas las que presentaban resultado de malignidad y se cruzaron con la base de datos del programa para comprobar la participación de la mujer en él. Para cada CI se registraron las fechas de la mamografía de cribado, de las pruebas adicionales si las hubiera y del diagnóstico histológico. Se completó la información de cada caso incluido en el estudio con el nombre del centro diagnóstico, el número de historia clínica, el tipo histológico y el estadio y tama˜ no tumoral en el momento de la detección. De cada centro diagnóstico se recabaron las mamografías diagnósticas y se emparejaron con las mamografías de cribado para poder realizar las comparaciones. Como resultado de este proceso se identificaron un total de 178 CI y de 118 se recopilaron todos los datos necesarios para su clasificación. En todos los casos se empleó mamografía convencional, trabajando siempre con originales para evitar la pérdida de calidad técnica de las copias10 . El CI se clasificó siguiendo el protocolo común de los programas de detección precoz de cáncer de mama7 , en las categorías que se presentan en la tabla 1. Para la clasificación radiológica del CI, las mamografías fueron leídas de forma centralizada, con doble lectura sin consenso, y con arbitrio. No se intercalaron
mamografías normales, únicamente mamografías con diagnóstico de CI. El procedimiento de lectura estableció una clasificación preliminar del CI, llevada a cabo por 2 radiólogos de forma independiente, tras la revisión de la mamografía de cribado previa a la aparición del CI. Seguidamente, los mismos radiólogos, también de forma individual, valoraron conjuntamente la mamografía de cribado y la realizada en el momento del diagnóstico, procediendo a la clasificación definitiva. En caso de discrepancia entre ambos lectores, un tercer radiólogo dirimió el resultado definitivo. Todos los lectores son radiólogos del programa de detección precoz de cáncer de mama, aunque ninguno de ellos leyó las mamografías de la unidad a la que están adscritos. En total fueron 10 los lectores participantes. Se llevó a cabo un análisis estadístico de tipo descriptivo incluyendo el cálculo de los intervalos de confianza para el 95% de los resultados obtenidos, mediante el programa informático SPSS 11.0 para Windows. La valoración de la existencia de significación estadística de las diferencias obtenidas en los resultados, se realizó comparando los intervalos de confianza.
Resultados En el período analizado, la tasa de detección de cáncer en el PDPCM fue de 2,61 tumores por cada 1.000 mujeres seleccionadas y la de CI de 0,94. Del total de 118 CI que pudieron ser clasificados, 48 fueron etiquetados como verdaderos negativos (40,67%; IC del 95%: 31,4-50), 37 falsos negativos (31,35%; IC del 95%: 22,5-40,1), 28 como signos mínimos (23,72%; IC del 95%: 15,6-31,8) y 5 casos (4,23%; IC del 95%: 0,2-8,3) fueron consideraron ocultos. Dentro de los 37 CI clasificados en el grupo de falsos negativos, fueron etiquetados como debidos a errores del observador 23 de ellos, lo que supuso un 19,49% (IC del 95%: 11,9-27,1) del total de CI, 11 casos fueron clasificados como falsos negativos de las pruebas
Clasificación y características del cáncer de intervalo Tabla 2
411
Resultados de la clasificación del cáncer de intervalo N.◦ absoluto
Porcentaje del total
Porcentaje de los evaluados Proporción
IC del 95%
Intervalo verdadero Signos mínimos
48 28
27 15,7
40,7 23,7
31,4-50 15,6-31,8
Falso negativo Error del observador De las pruebas complementarias Por técnica incorrecta
37 23 11 3
20,8 12,9 6,2 1,7
31,4 19,5 9,3 2,5
22,5-40,1 11,9-27,1 3,6-15 0,1-5,8
5 60 178
2,8 33,7
4,2
0,2-8,3
Ocultos No evaluables Total
complementarias (9,32%; IC del 95%: 3,6-15), y en 3 casos se consideró que el origen había sido una técnica incorrecta (2,54%; IC del 95%: 0,1-5,8) (tabla 2). Al relacionar el tiempo transcurrido entre la mamografía de cribado y el diagnóstico del CI, se observó que estos fueron diagnosticados con más frecuencia en el segundo a˜ no tras la prueba, de forma que la detección se realizó en el 30% de los casos (IC del 95%: 22,7-37,2) en el primer a˜ no, y en el 70% restante (IC del 95%: 62,8-77,3) entre los 12 y los 24 meses. Hay que aclarar, que en 11 casos no se pudo determinar el momento del diagnóstico. Esta distribución observada para el conjunto de todos los CI se mantuvo de forma constante en todos los grupos en los que fue clasificado, excepto en los etiquetados como ocultos que fueron diagnosticados con más frecuencia en los primeros 12 meses tras el cribado. En el caso concreto de los intervalos verdaderos, que en nuestro estudio se detectaron en una proporción en los primeros 12 meses del 12,5% (IC del 95%: 2,1-22,8) y en el segundo a˜ no del 87,5% (IC del 95%: 77,1-97,9), y de los clasificados como signos mínimos que se diagnosticaron en el no en una proporción del 25% (IC del 95%: 7,2-42,8), primer a˜ y entre los 12 y 24 meses tras cribado del 75% (IC del 95%: 57,2-92,9), las diferencias en los porcentajes de detección no resultaron estadísticamente entre el primer y el segundo a˜ significativas (tabla 3). En 19 de los 178 casos de CI no se llegó a conocer si la visita de cribado previa al diagnóstico de cáncer de mama se había correspondido con el cribado inicial o con un cribado subsiguiente del programa. Respecto al resto, un 28,3% de los casos (IC del 95%: 20,1-35,6) tuvieron lugar tras la primera visita de cribado, mientras que el 71,7% restante (IC del 95%: 64,4-79) ocurrieron tras acudir más de una vez al programa. Comparando estos datos según los grupos en los que se clasificaron los CI, se observó que todos ellos tuvieron una distribución muy parecida entre sí, siendo más frecuentes tras cribados sucesivos en una proporción que va desde el 66 al 80%. Tal es así, que el 75,5% (IC del 95%: 62,4-88,6) de los intervalos verdaderos, el 77,3% (IC del 95%: 57,5-97) de los catalogados como signos mínimos, el 72,9% (IC del 95%: 57,3-88,6) del total de falsos negativos y el 80% (IC del 95%: 34,5-99,8) de los ocultos, se diagnosticaron tras un cribado subsiguiente; dentro de los CI incluidos en el grupo de falsos negativos, también aparecieron en nuestro estudio tras un
cribado subsiguiente el 72,7% (IC del 95%: 41,8-98,6) de los debidos a pruebas complementarias y el 77,3% (IC del 95%: 57,5-97) de los considerados consecuencia de errores del observador (tabla 3). Respecto a las características histológicas de los CI, se diagnosticaron 137 casos de carcinoma ductal infiltrante (CDI), que supusieron un 76,9% (IC del 95%: 70,5-83,4) del total, mientras que como carcinomas lobulillares infiltrantes (CLI) se clasificaron 20 casos, un 11,23% (IC del 95%: 6,31-16,15). Además, se detectaron 6 carcinomas ductales in situ. Analizando las características histológicas en relación con la clasificación del CI, los CDI resultaron en nuestro estudio los más frecuentes en todos los grupos. Constituyeron el 85,4% (IC del 95%: 74,4-96,4) de todos los CI etiquetados como intervalos verdaderos, el 83,8% (IC del 95%: 70,5-97) del total de falsos negativos y el 73,8% (IC del 95%: 53,7-94) de los catalogados como signos mínimos. Dentro de los clasificados como falsos negativos, también presentaron estas características histológicas el 87% (IC del 95%: 71-100) de los debidos a error del observador y el 72,7% (IC del 95%: 41,8-100) de motivados por la falta de confirmación de la sospecha tras las pruebas complementarias. Así mismo, fueron identificados como CDI el 100% de los CI clasificados como ocultos y de los falsos negativos debidos a una técnica incorrecta. Por otra parte, de los 6 carcinomas ductales in situ detectados, solamente se pudieron clasificar 2 de ellos que resultaron ser intervalos verdaderos (tabla 3). En relación con el tama˜ no del tumor cabe se˜ nalar, que el 78,7% de los CI (IC del 95%: 71,6-85,8) eran mayores de 10 mm. Analizando esta proporción según los distintos tipos de CI se observó que era muy similar en todos ellos sin que se apreciaran diferencias significativas. En nuestro estudio resultaron carcinomas invasivos mayores de 10 mm el 100% de los CI ocultos, el 84,2% (IC del 95%: 71,3-97,1) de los intervalos verdaderos, el 80% (IC del 95%: 61,2-99,8) de los clasificados como signos mínimos y el 76,5% (IC del 95%: 60,792,2) de los falsos negativos. Dentro de estos últimos, el porcentaje de CI invasivos mayores de 10 mm debidos a error del observador fue del 76,2% (IC del 95%: 55,6-97,1). Con respecto al estadio en el que se detectó el CI, en un 16,3% (29 tumores de los 178) no se pudo averiguar por falta de datos. Entre los restantes, el 61,1% (IC del 95%: 52,9-69,2) del total se detectó en estadio II (6 de cada 10 de ellos en estadio IIA), un 32,2% (IC del 95%:
412
Tabla 3
Cáncer de intervalo clasificado según características del cribado, histología del tumor y estadio en el momento del diagnóstico (proporción e IC del 95%) Tipos de CI Total CI
Tiempo desde el cribado
Tipo de cribado Histología
Estadio
Menos de 12 meses 12 meses y más Inicial Sucesivos
Intervalos verdaderos
Signos mínimos
Total de falsos negativos
FN por error del observador
FN de las pruebas complementarias
FN por técnica incorrecta
Ocultos
30 (22,7-37,2)
12,5 (2,1-22,8)
25 (7,2-42,8)
37,8 (20,8-54,8)
43,5 (21-66)
27,2 (0,1-58,1)
33,3
66,6
70 (62,8-77,3)
87,5 (77,1-97,9)
75 (57,2-92,9)
62,1 (45,2-79,1)
56,5 (34,1-79)
72,8 (41,8-100)
66,6
33,3
28,9 (21,5-36,2) 71,1 (63,7-78,4)
24,5 (11,4-37,5) 75,5 (62,4-88,6)
22,7 (2,9-42,5) 77,3 (87,5-97)
27,1 (11,3-42,7) 72,9 (57,3-88,6)
22,7 (2,9-42,5) 77,3 (87,5-97)
27,3 (0,1-58,1) 72,7 (41,8-100)
33,3 66,7
20 80
Cdis CDI CLI Otros
4,1 76,9 (70,5-83,4) 11,2 (6,3-16,1) 2,1 (0,1-71,6)
85,4 (74,4-96,4) 8,3 (0,1-17,2) 13,1 (0,1-29)
73,8 (53,7-94) 13,1 (0,1-29) 2,7
83,8 (70,5-97) 13,5 (1,1-25,9)
87 (71-100) 13 (0,1-29) 9,1 (0,1-30,6)
72,7 (41,8-100) 18,1 (0,1-45,5)
100
100
0 I II III
4,76 32,2 61 2,38
21,4 (7,8-35) 71,4 (56,5-86,3)
3,22 27,3 (6,4-48,1) 72,7 (51,8-93,6) 3,22
33,3 (0,2-69,7) 44,4 (6,4-82,4)
50 50
50 50
(0,1-12,4) (24,4-40) (52,9-69,2) (0,1-8,2)
38,7 (19,9-57,4) 54,8 (35,7-74)
11,11 40 60 11,11
(0,1-37,2) (16-64) (36-84) (0,1-37,2)
CDI: carcinoma ductal infiltrante; Cdis: carcinoma ductal in situ; CI: cáncer de intervalo; CLI: carcinoma lobulillar infiltrante; FN: falsos negativos.
M.A. Prieto García et al
Clasificación y características del cáncer de intervalo 24,4-40) en estadio I, un 2% en estadio III y un 4,7% en estadio 0. Si analizamos los datos según la clasificación del CI, se observó que en todos los grupos los diagnósticos fueron más frecuentes en el estadio II que en el I, aunque estas diferencias solo presentaron significación estadística en el caso de los intervalos verdaderos, con un 71,4% de diagnósticos (IC del 95%: 56,2-86,3) en estadio II y un 21,4% de detecciones (IC del 95%: 7,8-35) en estadio I, y entre los catalogados como signos mínimos con un 72,7% de diagnósticos (IC del 95%: 51,8-93,6) en estadio II y un 27,3% de detecciones (IC del 95%: 6,4-48,1) en estadio I (tabla 3).
Discusión En nuestro estudio hemos encontrado una tasa de CI y una proporción de falsos negativos dentro de ellos más elevadas de lo recomendado por la Guía Europea de Calidad9 . Como posibles causas explicativas del origen de un CI se pueden considerar tanto características intrínsecas del tumor, como peculiaridades del cribado mediante el cual se esté intentando la detección precoz. Esta multiplicidad de factores de distinta naturaleza complican la explicación de las causas por las que puede surgir un CI11 . La elevada tasa de CI puede deberse a varias circunstancias en relación con los criterios del programa de detección precoz de cáncer de mama en nuestra Comunidad Autónoma, entre las que se pueden incluir el hecho de que la lectura sea única en un 80% aproximadamente de las valoraciones, que no se exija ningún período de entrenamiento a los radiólogos lectores en el programa, y el que en el momento en que se llevó a cabo el estudio, en los cribados sucesivos se realizaba solamente proyección oblicua medio lateral. Respecto a esta última circunstancia, hay que tener en cuenta la existencia de estudios que encuentran una disminución del riesgo de CI después de la implantación de la doble proyección, que se estima del 0,46 en los primeros 12 meses y del 0,64 en el segundo a˜ no del cribado12 . Otro factor que creemos que está en relación con este dato es que la identificación de los CI se realiza a partir de los informes de biopsias realizadas, por lo que la exhaustividad para detectarlo ha sido mayor que en otros estudios publicados. En relación con la proporción de falsos negativos, el estándar que las guías europeas9 establecen es el 20% del total del CI. En nuestro estudio se clasificó como falso negativo el 31,3% de los CI, proporción que supera claramente el estándar. La variabilidad en la literatura revisada al respecto es alta, con clasificaciones que van desde el 10,67% de falsos negativos en el Programa de Navarra, al 60% en otros estudios publicados7,13 . Creemos que este hallazgo puede estar en relación, además de con las circunstancias ya mencionadas en este apartado para la valoración de la elevada tasa de CI, con la metodología de clasificación utilizada en nuestro estudio, ya que la proporción de falsos negativos se incrementa cuando se realizan lecturas informadas sin incluir mezcla de casos y lecturas repetidas sin consenso8 . Aunque intuitivamente es obvia la relación entre la proporción de falsos negativos y la experiencia del radiólogo, no se han encontrado estudios que relacionen dichas circunstancias. Sí está documentada, en cambio, la influencia de esta última en el riesgo de aparición de falsos positivos
413 en el cribado de cáncer de mama, de tal forma que estos disminuyen significativamente, tanto si aumenta el número de a˜ nos de experiencia del radiólogo, como si lo hace el número de lecturas en el a˜ no previo. La reducción afecta tanto al resultado de falsos positivos global como de pruebas invasivas14 . Respecto a la caracterización de los CI encontrados en nuestro estudio en relación con las características de la prueba de cribado, se puede concluir que aparecen de forma más frecuente en el segundo a˜ no tras el cribado, y, preferentemente, tras una ronda subsiguiente, lo que trasluce un comportamiento similar al de los tumores que se detectan a través del programa de cribado. Estos tumores son diagnosticados tras el cribado inicial en una proporción de un 20,1% (IC del 95%: 15,7-24,6), y tras un cribado subsiguiente en el 79,8% (IC del 95%: 75,4-84,2) de los casos. En relación con el tama˜ no y estadio en el que se encuentran los CI en el momento de su aparición, cabe rese˜ nar que la mayor proporción son mayores de 10 mm y se clasifican como estadio II o mayor, situación que concuerda con la bibliografía consultada13,15 (tabla 3). Estos hallazgos son compatibles con un diagnóstico desencadenado habitualmente por la aparición de síntomas clínicos, que es lo esperable en los CI, y en tumores que presentan mayoritariamente características histológicas de carcinomas ductales infiltrantes. Además, suponen la demostración de que los CI en su conjunto se detectan cuando tienen un mayor tama˜ no que los tumores diagnosticados dentro del PDPCM; entre estos últimos el porcentaje de carcinomas invasivos mayores de 10 mm es del 61,52% (IC del 95%: 56,9-66,1), y la proporción de tumores detectados en estadio II o más del 33,67% (IC del 95%: 29,7-37,5), mientras que entre los CI son el 78,72% (IC del 95%: 71,6-85,8) y el 62,8% (IC del 95%: 54,7-70,9) respectivamente. Analizando estos resultados según los tipos de CI se observa, que cuando los intervalos verdaderos son detectados, el porcentaje de los que son mayores de 10 mm (84,2%; IC del 95%: 71,3-97,1) y el de los que se encuentran en estadio II o mayor (72,7%; IC del 95%: 58,4-87) son significativamente superiores a los encontrados en los tumores diagnosticados a través del PDPCM. Lo mismo ocurre con la proporción de falsos negativos detectados en estadio II o mayor (62,5%; IC del 95%: 44,1-80,8). Otro dato que consideramos de interés en relación con el estadio en el momento del diagnóstico, es que tal y como era esperable, dos terceras partes de los tumores detectados en el estadio 0 fueron considerados intervalos verdaderos, es decir, no presentaban hallazgos en la mamografía de cribado. Estos tumores en los que no se verifica ninguna alteración radiológica en el cribado previo al diagnóstico, y que además es poco probable que causen síntomas debido al estadio en que son detectados, parecen corresponder a hallazgos casuales o a prácticas preventivas oportunistas en el período entre 2 rondas del programa. Respecto a la histología de los CI detectados, aunque se podría esperar una mayor proporción de CLI por sus mayores dificultades para el diagnóstico por imagen debido a sus particularidades radiológicas16,17 , en nuestro estudio no se corrobora este hecho, ya que no hubo diferencias en la proporción de aparición de CLI entre los CI y los tumores
414 detectados en el programa, entre los que su porcentaje es del 8%. Una de las posibles debilidades de nuestro estudio es el elevado número de lectores. Siempre teniendo en cuenta que no existe consenso sobre el procedimiento más adecuado para la clasificación de los CI18 , optamos por el hecho de que la lectura la realizaran 10 radiólogos del programa por el interés mostrado en participar. Se consideró que además del cumplimiento con el objetivo de la clasificación del CI, este modo de lectura aportaba un mejor conocimiento por parte de los profesionales de sus causas, lo que facilitaría la introducción de mejoras en el proceso de lectura en el programa19 . Aunque somos conscientes de las dificultades que puede suponer la homogeneización de un grupo tan numeroso, se prefirió asumir una hipotética disminución en la precisión de la clasificación, en aras a un incremento del conocimiento y de las posibilidades de análisis de causas, así como del aprendizaje que aporta la revisión por pares20 . Otra debilidad identificada es la alta proporción de CI que no se han podido clasificar debido a las dificultades logísticas que presentan los estudios de este tipo, ya que es necesario localizar los diferentes estudios mamográficos de las mujeres que, en ocasiones, siguen tratamiento en diferentes centros, algunos de los cuales pueden estar fuera de la red de utilización pública, y que, en ocasiones, no mantienen una buena trazabilidad de los estudios radiológicos. Además, las normas sobre préstamos de documentación difieren de unos centros a otros y fueron cambiando a lo largo del período del estudio. De todas formas, la magnitud de CI no clasificables coincide con la encontrada en otros estudios13 , y creemos, que no supone un riesgo para los resultados obtenidos al no haber relación aparente y plausible entre las causas que influyen en las características del CI o en su clasificación en los diferentes grupos, y las que implican la imposibilidad de llevar a cabo el estudio. En resumen, podemos concluir, que determinadas características de nuestro programa, como son el no exigir a los radiólogos cierta experiencia previa en la lectura de mamografías o la utilización de proyección única en los cribados subsiguientes, favorecen la aparición con una tasa mayor de lo aconsejado de CI y de la proporción dentro de ellos de los falsos negativos. Así mismo, podemos asegurar a través de este estudio, que en nuestro programa de detección precoz del cáncer de mama, los tumores detectados como consecuencia del cribado son en el momento de su diagnóstico de menor tama˜ no y estadio que los CI. Además, consideramos que aunque la monitorización del CI es una actividad de garantía de calidad, que se realiza habitualmente en los programas de detección precoz de cáncer de mama, la clasificación de los mismos y la difusión de los resultados son mucho menos frecuentes. La aceptación de los protocolos de evaluación del CI comunes7 por parte de los diferentes programas, y la difusión de sus resultados permitirán conocer mejor este importante aspecto de la calidad de los cribados.
Autoría 1. Responsables de la integridad del estudio: CBS, RDS, EGD, MAPG, BVM, JALA y ALS.
M.A. Prieto García et al 2. Concepción del estudio: CBS, RDS, EGD, ALS, JALA, MAPG y BVM. 3. Dise˜ no del estudio: EGD, JALA, ALS, CBS, Ramón Delgado Sevillano, MAPG y BVM. 4. Obtención de los datos: CBS, RDS, EGD, ALS, JALA, MAPG y BVM. 5. Análisis e interpretación de los datos: CBS, RDS, EGD, ALS, JALA, MAPG y BVM. 6. Tratamiento estadístico: MAPG. 7. Búsqueda bibliográfica: CBS, RDS y MAPG. 8. Redacción del trabajo: CBS, RDS EGD, JALA, ALS, BVM y MAPG. 9. Revisión del manuscrito con aportaciones intelectualmente relevantes: CBS, RDS, EGD y MAPG. 10. Aprobación de la versión final: CBS, RDS, EGD, ALS, JALA, MAPG y BVM.
Conflicto de intereses Todos los autores trabajan bien de forma parcial, o bien a tiempo completo, en el Programa de Detección Precoz de Cáncer de Mama del Principado de Asturias.
Agradecimientos A los servicios de Documentación Médica de los Hospitales de Jarrio, Carmen y Severo Ochoa, San Agustín, HUCA, Jove, Cabue˜ nes, Cruz Roja, Oriente, Álvarez Buylla, Adaro y Valle del Nalón, y al Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Monte Naranco.
Bibliografía 1. Cabanes A, Pérez-Gómez B, Aragonés N, Pollán M, na, 1975-2006. López-Abente G. La situación del cáncer en Espa˜ Madrid: Instituto de Salud Carlos III; 2009. p. 20-83. 2. Kerlikowske K, Grady D, Rubin SM, Sandrock C, Ernster VL. Efficacy of screening mammography. A meta-analysis. JAMA. 1995;273:149---54. 3. Marzo Castillejo M, Bellas Beceiro B, Nuin Villanueva M, Peguera Cierco P, Moreno Baquerano M. Cancer prevention strategies. Aten Primaria. 2007;39 Suppl 3:S47---66. 4. Recomendación del consejo de 2 de diciembre de 2003 sobre el cribado de cáncer. Diario Oficial de la Unión Europea [consultado 27 Jul 2010]. Disponible en: http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2003:327: 0034:0038:ES:PDF 5. Ascunce N, Salas D, Zubizarreta R, Almazán R, Ibᘠnez J, Ederra M. Cancer screening in Spain. Ann Oncol. 2010;21 Suppl 3:iii43---51. 6. Mosquera Osés J. Mamografía de cribado. Controversias. Radiologia. 2010;52 Suppl 1:S3---6. 7. Almazán Ortega R, Álvarez Benito M, Casamitjana Abella M, Fernández Echegaray R, Fernández Llanes AB, Miranda García J, et al. Protocolo para la evaluación de los cánceres de intervalo de los programas de detección precoz del cáncer de mama. Red de Programas de Detección Precoz de Cáncer de Mama. 2009 [consultado 24/6/2010]. Disponible en: http://ppc. cesga.es/html/documentacion/informes/informes01.html 8. Houssami N, Irwig L, Ciatto S. Radiological surveillance of interval breast cancers in screening programmes. Lancet Oncol. 2006;7:259---65.
Clasificación y características del cáncer de intervalo 9. Perry N, Broeders M, de Wolf C, Törnberg S, Holland R, editores. European Guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis. Fourth ed. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities; 2006. 10. Michelena MJ, Rueda JR, Sarriugarte J, Ima˜ na FJ, Pericas I, Izarzugaza I. Cánceres de Intervalo en el Programa de Detección Precoz del Cancer de Mama. Proyecto de Investigación Comisionada. Red de Programas de Detección Precoz de Cáncer de Mama. 2007 [consultado 5 May 2010]. Disponible en: http://ppc.cesga.es/html/documentacion/informes/informes 01.html 11. McGlynn EA. The outcomes utility index: will outcomes data tell us what we want to know? Int J Qual Health Care. 1998;10:485---90. 12. Seigneurin A, Exbrayat C, Labarère J, Colonna M. Comparison of interval breast cancer rates for two-versus single-view screening mammography: a population-based study. Breast. 2009;18:284---8. 13. Baré M, Sentís M, Galceran J, Ameijide A, Andreu X, Ganau S, et al. Interval breast cancers in a community screening programme: frequency, radiological classification and prognostic factors. Eur J Cancer Prev. 2008;17:414---21. 14. Zubizarreta Alberdi R, Fernández Llanes AB, Almazán Ortega R, Velarde Collado JM, Queiro Verdes T, Natal Ramos C. Efecto de la experiencia del radiólogo sobre el riesgo de falso positivo
415
15.
16.
17.
18.
19.
20.
en programas de detección precoz de cáncer de mama. 2009. [consultado 5 May 2010]. Disponible en: http://www. postermedic.com/parcdesalutmar/postimas094094/pdfbaja/ postimas094094.pdf Mellado M, Murillo A, Osa A, Barcos A, Apesteguía L, María Martínez-Pe˜ nuela J. Cáncer de intervalo. Experiencia en el Programa de Prevención de Cáncer de Mama de Navarra (19902000). Radiologia. 2004;46:314---9. Krecke KN, Gisvold JJ. Invasive lobular carcinoma of the breast: mammographic findings and extent of disease at diagnosis in 184 patients. AJR Am J Roentgenol. 1993;161:957---60. López JK, Bassett LW. Invasive lobular carcinoma of the breast: spectrum of mammographic, US, and MR imaging findings. Radiographics. 2009;29:165---76. Gower-Thomas K, Fielder HMP, Branston L, Greening S, Beer H, Rogers C. Reviewing interval cancers: time well spent? Clin Radiol. 2002;57:384---8. Pirola ME, Houssami N, Maltagliati E, Ceresa P, Quattrocchi M, Marinoni G, et al. Quality of mammography screening in the Milan programme: evidence of improved sensitivity based on interval cancer proportional incidence and radiological review. Breast. 2009;18:208---10. Grainger DW. Peer review as professional responsibility: a quality control system only as good as the participants. Biomaterials. 2007;28:5199---203.
www.elsevier.es/rx
ORIGINAL
Clasificación y características del cáncer de intervalo en el programa de detección precoz de cáncer de mama en el Principado de Asturias M.A. Prieto García a,∗ , R. Delgado Sevillano b , C. Baldó Sierra b , E. González Díaz b , A. López Secades b , J.A. Llavona Amor b y B. Vidal Marín b a b
Servicio de Salud Poblacional, Consejería de Salud y Servicios Sanitarios del Principado de Asturias, Oviedo, Asturias, Espa˜ na Servicio de Salud del Principado de Asturias (SESPA), Oviedo, Asturias, Espa˜ na
Recibido el 11 de mayo de 2011; aceptado el 3 de noviembre de 2011 Disponible en Internet el 19 de abril de 2012
PALABRAS CLAVE Cáncer de mama; Cáncer de intervalo; Cribado; Programa poblacional; Evaluación; Resultados
∗
Resumen Objetivo: Revisar y clasificar los carcinomas de intervalo (CI) del programa de detección precoz de cáncer de mama del Principado de Asturias (PDPCM). Como objetivo secundario se plantea la descripción de sus características anatomopatológicas, así como de su tama˜ no y estadio en el momento del diagnóstico. Material y métodos: Se incluyeron los CI del PDPCM correspondientes al período 2003-2007. Se clasificaron según el protocolo de los programas de detección precoz de cáncer de mama, mediante doble lectura sin consenso ni enmascaramiento, con arbitrio. Hubo 10 lectores diferentes, todos ellos radiólogos del PDPCM. Resultados: No pudo ser clasificado el 33,7% del total de CI; del resto, el 40,67% se etiquetaron de intervalos verdaderos, el 31,4% como falsos negativos, el 23,7% como signos mínimos y el 4,23% se consideraron ocultos. El 70% de los CI se diagnosticaron en el segundo a˜ no del período entre cribados y un 71,7% tras un cribado subsiguiente. El 76,9% resultaron carcinomas ductales infiltrantes, el 61,1% se detectó en estadio II, y el 78,7% eran mayores de 10 mm cuando fueron diagnosticados. Conclusiones: La tasa de CI y la proporción de falsos negativos son superiores a las recomendadas por las guías europeas de calidad. El diagnóstico del CI es más tardío que el de los tumores detectados dentro del PDPCM. El estudio de los CI conlleva una importante labor formativa para los radiólogos del PDPCM. © 2011 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (M.A. Prieto García).
0033-8338/$ – see front matter © 2011 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.rx.2011.11.012
Clasificación y características del cáncer de intervalo
KEYWORDS Breast cancer; Interval cancer; Screening; Community-based program; Evaluation; Results
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Classification and characteristics of interval cancers in the Principality of Asturias’s breast cancer screening program Abstract Objective: To review and classify the interval cancers found in the Principality of Asturias’s Breast Cancer Screening Program (PDPCM). A secondary objective was to determine the histological characteristics, size, and stage of the interval cancers at the time of diagnosis. Material and methods: We included the interval cancers in the PDPCM in the period 2003-2007. Interval cancers were classified according to the breast cancer screening program protocol, with double reading without consensus, without blinding, with arbitration. Mammograms were interpreted by 10 radiologists in the PDPCM. Results: A total of 33.7% of the interval cancers could not be classified; of the interval cancers that could be classified, 40.67% were labeled true interval cancers, 31.4% were labeled false negatives on screening, 23.7% had minimal signs, and 4.23% were considered occult. A total of 70% of the interval cancers were diagnosed in the year of the period between screening examinations and 71.7% were diagnosed after subsequent screening. A total of 76.9% were invasive ductal carcinomas, 61.1% were stage II when detected, and 78.7% were larger than 10 mm when detected. Conclusions: The rate of interval cancers and the rate of false negatives in the PDPCM are higher than those recommended in the European guidelines. Interval cancers are diagnosed later than the tumors detected at screening. Studying interval cancers provides significant training for the radiologists in the PDPCM. © 2011 SERAM. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción El cáncer de mama es el tumor más frecuente entre las mujeres en Espa˜ na, y el que causa el mayor número de muertes en términos absolutos1 . Los programas de detección precoz mediante mamografía para mujeres entre 50 y 69 a˜ nos, han probado ser efectivos en la reducción de la mortalidad por esta causa2 , razón por la cual, las sociedades científicas y las autoridades sanitarias los recomiendan1,3,4 . En el Estado Espa˜ nol, los programas de detección precoz tienen una cobertura del 100%5 . Aun habiendo demostrado su efectividad, estos programas tienen limitaciones que deben ser conocidas y evaluadas. Una de ellas es el cáncer de intervalo (CI). Se define el CI como aquel tumor primario de mama diagnosticado en una mujer a la que se le ha realizado una prueba de cribado, con o sin valoración adicional, cuyo resultado de malignidad fue negativo. Para que tenga la consideración de un CI, el diagnóstico debe realizarse antes de la siguiente invitación al programa o bien, en un plazo igual al intervalo de cribado si la mujer ya ha alcanzado la edad máxima de participación en el programa6 . Los CI forman un grupo muy heterogéneo por su origen, características radiológicas e histológicas comportamiento evolutivo. Para su estudio y clasificación dentro de los programas de detección precoz de cáncer de mama se dividen, según su relación con la última mamografía de cribado en intervalo verdadero, signos mínimos, falso negativo y oculto. En caso de no tener acceso a la mamografía diagnóstica o a la última mamografía de cribado, se clasifican como no evaluables (tabla 1)7 . La monitorización de los CI es un componente clave para el control de calidad del programa de cribado del cáncer
de mama, tanto para evaluar la periodicidad de la prueba, como la calidad de la actividad radiológica8 . Asimismo, la revisión de las mamografías con resultado de falso negativo proporciona una oportunidad para mejorar las habilidades y competencia de los radiólogos implicados en el programa, y representa un papel importante en su formación continuada en caso de que esta evaluación se realice de forma rutinaria9 . El objetivo principal de este estudio es revisar y clasificar los CI del programa de detección precoz de cáncer de mama del Principado de Asturias (PDPCM) en el período 2003 a 2007 según los resultados de la revisión de las mamografías de cribado y de diagnóstico del cáncer. Como objetivo secundario se plantea la descripción de las características anatomopatológicas de los CI, y de su tama˜ no y estadio en el momento del diagnóstico.
Material y métodos En el período comprendido entre enero de 2003 y diciembre de 2007, ambos inclusive, se realizaron dentro del PDPCM 189.446 estudios de cribado, se diagnosticaron 493 cánceres y se identificaron 178 CI. En nuestro estudio se incluyeron todos los cánceres de mama diagnosticados fuera del programa en mujeres que están participando en él, así como los detectados en aquellas mujeres que habían salido del programa por superar la edad exigida y aún no habían trascurrido los 2 a˜ nos desde su último cribado. Se decidió incluir los carcinomas ductales in situ, pero no se incluyeron ni los cánceres detectados en los controles precoces (los realizados con una periodicidad inferior a los 2 a˜ nos) ni el carcinoma lobulillar in situ.
410 Tabla 1
M.A. Prieto García et al Criterios de clasificación del cáncer de intervalo
Intervalo verdadero
Signos mínimos Falso negativo
Oculto No evaluable
La mamografía de cribado es normal, mientras que la realizada en el momento del diagnóstico es patológica. El tumor debido a su rápido crecimiento se hace clínicamente evidente antes de la siguiente revisión del cribado Pueden verse anomalías sutiles en la mamografía de cribado que no necesariamente debe considerarse que requieran evaluación La anomalía es potencialmente visible y debería haberse evaluado. Las causas pueden ser: Errores del observador Falso negativo de las pruebas complementarias, cuando existe una sospecha de lesión en la mamografía que no se confirma en las exploraciones complementarias Técnica incorrecta, cuando la lesión se debe a problemas técnicos de la mamografía de cribado Cáncer invisible en la mamografía, tanto en la de cribado como en la del momento del diagnóstico No se dispone de la mamografía de cribado o de la diagnóstica, por lo tanto no se puede clasificar en ninguna de las categorías anteriores
Consideramos cumplidos los requisitos de tratamiento confidencial de los datos mediante el seguimiento de las exigencias impuestas por los diferentes hospitales que cedieron las mamografías que sirvieron de base al estudio. Así mismo, no se valoró como necesaria la obtención de un permiso específico por parte de las mujeres participantes en el PDPCM que resultaron incluidas en este estudio como consecuencia de padecer un CI, ya que no fueron manejados otros datos diferentes a los habituales en el programa y este estudio debe de ser considerado como una actividad de rutina para asegurar una calidad mínima en el servicio que tenemos comprometido con dichas mujeres. El registro de los cánceres de mama en la población diana del programa se obtuvo a partir de los informes de biopsias realizadas en los hospitales de la red hospitalaria de utilización pública. Se identificaron manualmente todas las que presentaban resultado de malignidad y se cruzaron con la base de datos del programa para comprobar la participación de la mujer en él. Para cada CI se registraron las fechas de la mamografía de cribado, de las pruebas adicionales si las hubiera y del diagnóstico histológico. Se completó la información de cada caso incluido en el estudio con el nombre del centro diagnóstico, el número de historia clínica, el tipo histológico y el estadio y tama˜ no tumoral en el momento de la detección. De cada centro diagnóstico se recabaron las mamografías diagnósticas y se emparejaron con las mamografías de cribado para poder realizar las comparaciones. Como resultado de este proceso se identificaron un total de 178 CI y de 118 se recopilaron todos los datos necesarios para su clasificación. En todos los casos se empleó mamografía convencional, trabajando siempre con originales para evitar la pérdida de calidad técnica de las copias10 . El CI se clasificó siguiendo el protocolo común de los programas de detección precoz de cáncer de mama7 , en las categorías que se presentan en la tabla 1. Para la clasificación radiológica del CI, las mamografías fueron leídas de forma centralizada, con doble lectura sin consenso, y con arbitrio. No se intercalaron
mamografías normales, únicamente mamografías con diagnóstico de CI. El procedimiento de lectura estableció una clasificación preliminar del CI, llevada a cabo por 2 radiólogos de forma independiente, tras la revisión de la mamografía de cribado previa a la aparición del CI. Seguidamente, los mismos radiólogos, también de forma individual, valoraron conjuntamente la mamografía de cribado y la realizada en el momento del diagnóstico, procediendo a la clasificación definitiva. En caso de discrepancia entre ambos lectores, un tercer radiólogo dirimió el resultado definitivo. Todos los lectores son radiólogos del programa de detección precoz de cáncer de mama, aunque ninguno de ellos leyó las mamografías de la unidad a la que están adscritos. En total fueron 10 los lectores participantes. Se llevó a cabo un análisis estadístico de tipo descriptivo incluyendo el cálculo de los intervalos de confianza para el 95% de los resultados obtenidos, mediante el programa informático SPSS 11.0 para Windows. La valoración de la existencia de significación estadística de las diferencias obtenidas en los resultados, se realizó comparando los intervalos de confianza.
Resultados En el período analizado, la tasa de detección de cáncer en el PDPCM fue de 2,61 tumores por cada 1.000 mujeres seleccionadas y la de CI de 0,94. Del total de 118 CI que pudieron ser clasificados, 48 fueron etiquetados como verdaderos negativos (40,67%; IC del 95%: 31,4-50), 37 falsos negativos (31,35%; IC del 95%: 22,5-40,1), 28 como signos mínimos (23,72%; IC del 95%: 15,6-31,8) y 5 casos (4,23%; IC del 95%: 0,2-8,3) fueron consideraron ocultos. Dentro de los 37 CI clasificados en el grupo de falsos negativos, fueron etiquetados como debidos a errores del observador 23 de ellos, lo que supuso un 19,49% (IC del 95%: 11,9-27,1) del total de CI, 11 casos fueron clasificados como falsos negativos de las pruebas
Clasificación y características del cáncer de intervalo Tabla 2
411
Resultados de la clasificación del cáncer de intervalo N.◦ absoluto
Porcentaje del total
Porcentaje de los evaluados Proporción
IC del 95%
Intervalo verdadero Signos mínimos
48 28
27 15,7
40,7 23,7
31,4-50 15,6-31,8
Falso negativo Error del observador De las pruebas complementarias Por técnica incorrecta
37 23 11 3
20,8 12,9 6,2 1,7
31,4 19,5 9,3 2,5
22,5-40,1 11,9-27,1 3,6-15 0,1-5,8
5 60 178
2,8 33,7
4,2
0,2-8,3
Ocultos No evaluables Total
complementarias (9,32%; IC del 95%: 3,6-15), y en 3 casos se consideró que el origen había sido una técnica incorrecta (2,54%; IC del 95%: 0,1-5,8) (tabla 2). Al relacionar el tiempo transcurrido entre la mamografía de cribado y el diagnóstico del CI, se observó que estos fueron diagnosticados con más frecuencia en el segundo a˜ no tras la prueba, de forma que la detección se realizó en el 30% de los casos (IC del 95%: 22,7-37,2) en el primer a˜ no, y en el 70% restante (IC del 95%: 62,8-77,3) entre los 12 y los 24 meses. Hay que aclarar, que en 11 casos no se pudo determinar el momento del diagnóstico. Esta distribución observada para el conjunto de todos los CI se mantuvo de forma constante en todos los grupos en los que fue clasificado, excepto en los etiquetados como ocultos que fueron diagnosticados con más frecuencia en los primeros 12 meses tras el cribado. En el caso concreto de los intervalos verdaderos, que en nuestro estudio se detectaron en una proporción en los primeros 12 meses del 12,5% (IC del 95%: 2,1-22,8) y en el segundo a˜ no del 87,5% (IC del 95%: 77,1-97,9), y de los clasificados como signos mínimos que se diagnosticaron en el no en una proporción del 25% (IC del 95%: 7,2-42,8), primer a˜ y entre los 12 y 24 meses tras cribado del 75% (IC del 95%: 57,2-92,9), las diferencias en los porcentajes de detección no resultaron estadísticamente entre el primer y el segundo a˜ significativas (tabla 3). En 19 de los 178 casos de CI no se llegó a conocer si la visita de cribado previa al diagnóstico de cáncer de mama se había correspondido con el cribado inicial o con un cribado subsiguiente del programa. Respecto al resto, un 28,3% de los casos (IC del 95%: 20,1-35,6) tuvieron lugar tras la primera visita de cribado, mientras que el 71,7% restante (IC del 95%: 64,4-79) ocurrieron tras acudir más de una vez al programa. Comparando estos datos según los grupos en los que se clasificaron los CI, se observó que todos ellos tuvieron una distribución muy parecida entre sí, siendo más frecuentes tras cribados sucesivos en una proporción que va desde el 66 al 80%. Tal es así, que el 75,5% (IC del 95%: 62,4-88,6) de los intervalos verdaderos, el 77,3% (IC del 95%: 57,5-97) de los catalogados como signos mínimos, el 72,9% (IC del 95%: 57,3-88,6) del total de falsos negativos y el 80% (IC del 95%: 34,5-99,8) de los ocultos, se diagnosticaron tras un cribado subsiguiente; dentro de los CI incluidos en el grupo de falsos negativos, también aparecieron en nuestro estudio tras un
cribado subsiguiente el 72,7% (IC del 95%: 41,8-98,6) de los debidos a pruebas complementarias y el 77,3% (IC del 95%: 57,5-97) de los considerados consecuencia de errores del observador (tabla 3). Respecto a las características histológicas de los CI, se diagnosticaron 137 casos de carcinoma ductal infiltrante (CDI), que supusieron un 76,9% (IC del 95%: 70,5-83,4) del total, mientras que como carcinomas lobulillares infiltrantes (CLI) se clasificaron 20 casos, un 11,23% (IC del 95%: 6,31-16,15). Además, se detectaron 6 carcinomas ductales in situ. Analizando las características histológicas en relación con la clasificación del CI, los CDI resultaron en nuestro estudio los más frecuentes en todos los grupos. Constituyeron el 85,4% (IC del 95%: 74,4-96,4) de todos los CI etiquetados como intervalos verdaderos, el 83,8% (IC del 95%: 70,5-97) del total de falsos negativos y el 73,8% (IC del 95%: 53,7-94) de los catalogados como signos mínimos. Dentro de los clasificados como falsos negativos, también presentaron estas características histológicas el 87% (IC del 95%: 71-100) de los debidos a error del observador y el 72,7% (IC del 95%: 41,8-100) de motivados por la falta de confirmación de la sospecha tras las pruebas complementarias. Así mismo, fueron identificados como CDI el 100% de los CI clasificados como ocultos y de los falsos negativos debidos a una técnica incorrecta. Por otra parte, de los 6 carcinomas ductales in situ detectados, solamente se pudieron clasificar 2 de ellos que resultaron ser intervalos verdaderos (tabla 3). En relación con el tama˜ no del tumor cabe se˜ nalar, que el 78,7% de los CI (IC del 95%: 71,6-85,8) eran mayores de 10 mm. Analizando esta proporción según los distintos tipos de CI se observó que era muy similar en todos ellos sin que se apreciaran diferencias significativas. En nuestro estudio resultaron carcinomas invasivos mayores de 10 mm el 100% de los CI ocultos, el 84,2% (IC del 95%: 71,3-97,1) de los intervalos verdaderos, el 80% (IC del 95%: 61,2-99,8) de los clasificados como signos mínimos y el 76,5% (IC del 95%: 60,792,2) de los falsos negativos. Dentro de estos últimos, el porcentaje de CI invasivos mayores de 10 mm debidos a error del observador fue del 76,2% (IC del 95%: 55,6-97,1). Con respecto al estadio en el que se detectó el CI, en un 16,3% (29 tumores de los 178) no se pudo averiguar por falta de datos. Entre los restantes, el 61,1% (IC del 95%: 52,9-69,2) del total se detectó en estadio II (6 de cada 10 de ellos en estadio IIA), un 32,2% (IC del 95%:
412
Tabla 3
Cáncer de intervalo clasificado según características del cribado, histología del tumor y estadio en el momento del diagnóstico (proporción e IC del 95%) Tipos de CI Total CI
Tiempo desde el cribado
Tipo de cribado Histología
Estadio
Menos de 12 meses 12 meses y más Inicial Sucesivos
Intervalos verdaderos
Signos mínimos
Total de falsos negativos
FN por error del observador
FN de las pruebas complementarias
FN por técnica incorrecta
Ocultos
30 (22,7-37,2)
12,5 (2,1-22,8)
25 (7,2-42,8)
37,8 (20,8-54,8)
43,5 (21-66)
27,2 (0,1-58,1)
33,3
66,6
70 (62,8-77,3)
87,5 (77,1-97,9)
75 (57,2-92,9)
62,1 (45,2-79,1)
56,5 (34,1-79)
72,8 (41,8-100)
66,6
33,3
28,9 (21,5-36,2) 71,1 (63,7-78,4)
24,5 (11,4-37,5) 75,5 (62,4-88,6)
22,7 (2,9-42,5) 77,3 (87,5-97)
27,1 (11,3-42,7) 72,9 (57,3-88,6)
22,7 (2,9-42,5) 77,3 (87,5-97)
27,3 (0,1-58,1) 72,7 (41,8-100)
33,3 66,7
20 80
Cdis CDI CLI Otros
4,1 76,9 (70,5-83,4) 11,2 (6,3-16,1) 2,1 (0,1-71,6)
85,4 (74,4-96,4) 8,3 (0,1-17,2) 13,1 (0,1-29)
73,8 (53,7-94) 13,1 (0,1-29) 2,7
83,8 (70,5-97) 13,5 (1,1-25,9)
87 (71-100) 13 (0,1-29) 9,1 (0,1-30,6)
72,7 (41,8-100) 18,1 (0,1-45,5)
100
100
0 I II III
4,76 32,2 61 2,38
21,4 (7,8-35) 71,4 (56,5-86,3)
3,22 27,3 (6,4-48,1) 72,7 (51,8-93,6) 3,22
33,3 (0,2-69,7) 44,4 (6,4-82,4)
50 50
50 50
(0,1-12,4) (24,4-40) (52,9-69,2) (0,1-8,2)
38,7 (19,9-57,4) 54,8 (35,7-74)
11,11 40 60 11,11
(0,1-37,2) (16-64) (36-84) (0,1-37,2)
CDI: carcinoma ductal infiltrante; Cdis: carcinoma ductal in situ; CI: cáncer de intervalo; CLI: carcinoma lobulillar infiltrante; FN: falsos negativos.
M.A. Prieto García et al
Clasificación y características del cáncer de intervalo 24,4-40) en estadio I, un 2% en estadio III y un 4,7% en estadio 0. Si analizamos los datos según la clasificación del CI, se observó que en todos los grupos los diagnósticos fueron más frecuentes en el estadio II que en el I, aunque estas diferencias solo presentaron significación estadística en el caso de los intervalos verdaderos, con un 71,4% de diagnósticos (IC del 95%: 56,2-86,3) en estadio II y un 21,4% de detecciones (IC del 95%: 7,8-35) en estadio I, y entre los catalogados como signos mínimos con un 72,7% de diagnósticos (IC del 95%: 51,8-93,6) en estadio II y un 27,3% de detecciones (IC del 95%: 6,4-48,1) en estadio I (tabla 3).
Discusión En nuestro estudio hemos encontrado una tasa de CI y una proporción de falsos negativos dentro de ellos más elevadas de lo recomendado por la Guía Europea de Calidad9 . Como posibles causas explicativas del origen de un CI se pueden considerar tanto características intrínsecas del tumor, como peculiaridades del cribado mediante el cual se esté intentando la detección precoz. Esta multiplicidad de factores de distinta naturaleza complican la explicación de las causas por las que puede surgir un CI11 . La elevada tasa de CI puede deberse a varias circunstancias en relación con los criterios del programa de detección precoz de cáncer de mama en nuestra Comunidad Autónoma, entre las que se pueden incluir el hecho de que la lectura sea única en un 80% aproximadamente de las valoraciones, que no se exija ningún período de entrenamiento a los radiólogos lectores en el programa, y el que en el momento en que se llevó a cabo el estudio, en los cribados sucesivos se realizaba solamente proyección oblicua medio lateral. Respecto a esta última circunstancia, hay que tener en cuenta la existencia de estudios que encuentran una disminución del riesgo de CI después de la implantación de la doble proyección, que se estima del 0,46 en los primeros 12 meses y del 0,64 en el segundo a˜ no del cribado12 . Otro factor que creemos que está en relación con este dato es que la identificación de los CI se realiza a partir de los informes de biopsias realizadas, por lo que la exhaustividad para detectarlo ha sido mayor que en otros estudios publicados. En relación con la proporción de falsos negativos, el estándar que las guías europeas9 establecen es el 20% del total del CI. En nuestro estudio se clasificó como falso negativo el 31,3% de los CI, proporción que supera claramente el estándar. La variabilidad en la literatura revisada al respecto es alta, con clasificaciones que van desde el 10,67% de falsos negativos en el Programa de Navarra, al 60% en otros estudios publicados7,13 . Creemos que este hallazgo puede estar en relación, además de con las circunstancias ya mencionadas en este apartado para la valoración de la elevada tasa de CI, con la metodología de clasificación utilizada en nuestro estudio, ya que la proporción de falsos negativos se incrementa cuando se realizan lecturas informadas sin incluir mezcla de casos y lecturas repetidas sin consenso8 . Aunque intuitivamente es obvia la relación entre la proporción de falsos negativos y la experiencia del radiólogo, no se han encontrado estudios que relacionen dichas circunstancias. Sí está documentada, en cambio, la influencia de esta última en el riesgo de aparición de falsos positivos
413 en el cribado de cáncer de mama, de tal forma que estos disminuyen significativamente, tanto si aumenta el número de a˜ nos de experiencia del radiólogo, como si lo hace el número de lecturas en el a˜ no previo. La reducción afecta tanto al resultado de falsos positivos global como de pruebas invasivas14 . Respecto a la caracterización de los CI encontrados en nuestro estudio en relación con las características de la prueba de cribado, se puede concluir que aparecen de forma más frecuente en el segundo a˜ no tras el cribado, y, preferentemente, tras una ronda subsiguiente, lo que trasluce un comportamiento similar al de los tumores que se detectan a través del programa de cribado. Estos tumores son diagnosticados tras el cribado inicial en una proporción de un 20,1% (IC del 95%: 15,7-24,6), y tras un cribado subsiguiente en el 79,8% (IC del 95%: 75,4-84,2) de los casos. En relación con el tama˜ no y estadio en el que se encuentran los CI en el momento de su aparición, cabe rese˜ nar que la mayor proporción son mayores de 10 mm y se clasifican como estadio II o mayor, situación que concuerda con la bibliografía consultada13,15 (tabla 3). Estos hallazgos son compatibles con un diagnóstico desencadenado habitualmente por la aparición de síntomas clínicos, que es lo esperable en los CI, y en tumores que presentan mayoritariamente características histológicas de carcinomas ductales infiltrantes. Además, suponen la demostración de que los CI en su conjunto se detectan cuando tienen un mayor tama˜ no que los tumores diagnosticados dentro del PDPCM; entre estos últimos el porcentaje de carcinomas invasivos mayores de 10 mm es del 61,52% (IC del 95%: 56,9-66,1), y la proporción de tumores detectados en estadio II o más del 33,67% (IC del 95%: 29,7-37,5), mientras que entre los CI son el 78,72% (IC del 95%: 71,6-85,8) y el 62,8% (IC del 95%: 54,7-70,9) respectivamente. Analizando estos resultados según los tipos de CI se observa, que cuando los intervalos verdaderos son detectados, el porcentaje de los que son mayores de 10 mm (84,2%; IC del 95%: 71,3-97,1) y el de los que se encuentran en estadio II o mayor (72,7%; IC del 95%: 58,4-87) son significativamente superiores a los encontrados en los tumores diagnosticados a través del PDPCM. Lo mismo ocurre con la proporción de falsos negativos detectados en estadio II o mayor (62,5%; IC del 95%: 44,1-80,8). Otro dato que consideramos de interés en relación con el estadio en el momento del diagnóstico, es que tal y como era esperable, dos terceras partes de los tumores detectados en el estadio 0 fueron considerados intervalos verdaderos, es decir, no presentaban hallazgos en la mamografía de cribado. Estos tumores en los que no se verifica ninguna alteración radiológica en el cribado previo al diagnóstico, y que además es poco probable que causen síntomas debido al estadio en que son detectados, parecen corresponder a hallazgos casuales o a prácticas preventivas oportunistas en el período entre 2 rondas del programa. Respecto a la histología de los CI detectados, aunque se podría esperar una mayor proporción de CLI por sus mayores dificultades para el diagnóstico por imagen debido a sus particularidades radiológicas16,17 , en nuestro estudio no se corrobora este hecho, ya que no hubo diferencias en la proporción de aparición de CLI entre los CI y los tumores
414 detectados en el programa, entre los que su porcentaje es del 8%. Una de las posibles debilidades de nuestro estudio es el elevado número de lectores. Siempre teniendo en cuenta que no existe consenso sobre el procedimiento más adecuado para la clasificación de los CI18 , optamos por el hecho de que la lectura la realizaran 10 radiólogos del programa por el interés mostrado en participar. Se consideró que además del cumplimiento con el objetivo de la clasificación del CI, este modo de lectura aportaba un mejor conocimiento por parte de los profesionales de sus causas, lo que facilitaría la introducción de mejoras en el proceso de lectura en el programa19 . Aunque somos conscientes de las dificultades que puede suponer la homogeneización de un grupo tan numeroso, se prefirió asumir una hipotética disminución en la precisión de la clasificación, en aras a un incremento del conocimiento y de las posibilidades de análisis de causas, así como del aprendizaje que aporta la revisión por pares20 . Otra debilidad identificada es la alta proporción de CI que no se han podido clasificar debido a las dificultades logísticas que presentan los estudios de este tipo, ya que es necesario localizar los diferentes estudios mamográficos de las mujeres que, en ocasiones, siguen tratamiento en diferentes centros, algunos de los cuales pueden estar fuera de la red de utilización pública, y que, en ocasiones, no mantienen una buena trazabilidad de los estudios radiológicos. Además, las normas sobre préstamos de documentación difieren de unos centros a otros y fueron cambiando a lo largo del período del estudio. De todas formas, la magnitud de CI no clasificables coincide con la encontrada en otros estudios13 , y creemos, que no supone un riesgo para los resultados obtenidos al no haber relación aparente y plausible entre las causas que influyen en las características del CI o en su clasificación en los diferentes grupos, y las que implican la imposibilidad de llevar a cabo el estudio. En resumen, podemos concluir, que determinadas características de nuestro programa, como son el no exigir a los radiólogos cierta experiencia previa en la lectura de mamografías o la utilización de proyección única en los cribados subsiguientes, favorecen la aparición con una tasa mayor de lo aconsejado de CI y de la proporción dentro de ellos de los falsos negativos. Así mismo, podemos asegurar a través de este estudio, que en nuestro programa de detección precoz del cáncer de mama, los tumores detectados como consecuencia del cribado son en el momento de su diagnóstico de menor tama˜ no y estadio que los CI. Además, consideramos que aunque la monitorización del CI es una actividad de garantía de calidad, que se realiza habitualmente en los programas de detección precoz de cáncer de mama, la clasificación de los mismos y la difusión de los resultados son mucho menos frecuentes. La aceptación de los protocolos de evaluación del CI comunes7 por parte de los diferentes programas, y la difusión de sus resultados permitirán conocer mejor este importante aspecto de la calidad de los cribados.
Autoría 1. Responsables de la integridad del estudio: CBS, RDS, EGD, MAPG, BVM, JALA y ALS.
M.A. Prieto García et al 2. Concepción del estudio: CBS, RDS, EGD, ALS, JALA, MAPG y BVM. 3. Dise˜ no del estudio: EGD, JALA, ALS, CBS, Ramón Delgado Sevillano, MAPG y BVM. 4. Obtención de los datos: CBS, RDS, EGD, ALS, JALA, MAPG y BVM. 5. Análisis e interpretación de los datos: CBS, RDS, EGD, ALS, JALA, MAPG y BVM. 6. Tratamiento estadístico: MAPG. 7. Búsqueda bibliográfica: CBS, RDS y MAPG. 8. Redacción del trabajo: CBS, RDS EGD, JALA, ALS, BVM y MAPG. 9. Revisión del manuscrito con aportaciones intelectualmente relevantes: CBS, RDS, EGD y MAPG. 10. Aprobación de la versión final: CBS, RDS, EGD, ALS, JALA, MAPG y BVM.
Conflicto de intereses Todos los autores trabajan bien de forma parcial, o bien a tiempo completo, en el Programa de Detección Precoz de Cáncer de Mama del Principado de Asturias.
Agradecimientos A los servicios de Documentación Médica de los Hospitales de Jarrio, Carmen y Severo Ochoa, San Agustín, HUCA, Jove, Cabue˜ nes, Cruz Roja, Oriente, Álvarez Buylla, Adaro y Valle del Nalón, y al Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Monte Naranco.
Bibliografía 1. Cabanes A, Pérez-Gómez B, Aragonés N, Pollán M, na, 1975-2006. López-Abente G. La situación del cáncer en Espa˜ Madrid: Instituto de Salud Carlos III; 2009. p. 20-83. 2. Kerlikowske K, Grady D, Rubin SM, Sandrock C, Ernster VL. Efficacy of screening mammography. A meta-analysis. JAMA. 1995;273:149---54. 3. Marzo Castillejo M, Bellas Beceiro B, Nuin Villanueva M, Peguera Cierco P, Moreno Baquerano M. Cancer prevention strategies. Aten Primaria. 2007;39 Suppl 3:S47---66. 4. Recomendación del consejo de 2 de diciembre de 2003 sobre el cribado de cáncer. Diario Oficial de la Unión Europea [consultado 27 Jul 2010]. Disponible en: http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2003:327: 0034:0038:ES:PDF 5. Ascunce N, Salas D, Zubizarreta R, Almazán R, Ibᘠnez J, Ederra M. Cancer screening in Spain. Ann Oncol. 2010;21 Suppl 3:iii43---51. 6. Mosquera Osés J. Mamografía de cribado. Controversias. Radiologia. 2010;52 Suppl 1:S3---6. 7. Almazán Ortega R, Álvarez Benito M, Casamitjana Abella M, Fernández Echegaray R, Fernández Llanes AB, Miranda García J, et al. Protocolo para la evaluación de los cánceres de intervalo de los programas de detección precoz del cáncer de mama. Red de Programas de Detección Precoz de Cáncer de Mama. 2009 [consultado 24/6/2010]. Disponible en: http://ppc. cesga.es/html/documentacion/informes/informes01.html 8. Houssami N, Irwig L, Ciatto S. Radiological surveillance of interval breast cancers in screening programmes. Lancet Oncol. 2006;7:259---65.
Clasificación y características del cáncer de intervalo 9. Perry N, Broeders M, de Wolf C, Törnberg S, Holland R, editores. European Guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis. Fourth ed. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities; 2006. 10. Michelena MJ, Rueda JR, Sarriugarte J, Ima˜ na FJ, Pericas I, Izarzugaza I. Cánceres de Intervalo en el Programa de Detección Precoz del Cancer de Mama. Proyecto de Investigación Comisionada. Red de Programas de Detección Precoz de Cáncer de Mama. 2007 [consultado 5 May 2010]. Disponible en: http://ppc.cesga.es/html/documentacion/informes/informes 01.html 11. McGlynn EA. The outcomes utility index: will outcomes data tell us what we want to know? Int J Qual Health Care. 1998;10:485---90. 12. Seigneurin A, Exbrayat C, Labarère J, Colonna M. Comparison of interval breast cancer rates for two-versus single-view screening mammography: a population-based study. Breast. 2009;18:284---8. 13. Baré M, Sentís M, Galceran J, Ameijide A, Andreu X, Ganau S, et al. Interval breast cancers in a community screening programme: frequency, radiological classification and prognostic factors. Eur J Cancer Prev. 2008;17:414---21. 14. Zubizarreta Alberdi R, Fernández Llanes AB, Almazán Ortega R, Velarde Collado JM, Queiro Verdes T, Natal Ramos C. Efecto de la experiencia del radiólogo sobre el riesgo de falso positivo
415
15.
16.
17.
18.
19.
20.
en programas de detección precoz de cáncer de mama. 2009. [consultado 5 May 2010]. Disponible en: http://www. postermedic.com/parcdesalutmar/postimas094094/pdfbaja/ postimas094094.pdf Mellado M, Murillo A, Osa A, Barcos A, Apesteguía L, María Martínez-Pe˜ nuela J. Cáncer de intervalo. Experiencia en el Programa de Prevención de Cáncer de Mama de Navarra (19902000). Radiologia. 2004;46:314---9. Krecke KN, Gisvold JJ. Invasive lobular carcinoma of the breast: mammographic findings and extent of disease at diagnosis in 184 patients. AJR Am J Roentgenol. 1993;161:957---60. López JK, Bassett LW. Invasive lobular carcinoma of the breast: spectrum of mammographic, US, and MR imaging findings. Radiographics. 2009;29:165---76. Gower-Thomas K, Fielder HMP, Branston L, Greening S, Beer H, Rogers C. Reviewing interval cancers: time well spent? Clin Radiol. 2002;57:384---8. Pirola ME, Houssami N, Maltagliati E, Ceresa P, Quattrocchi M, Marinoni G, et al. Quality of mammography screening in the Milan programme: evidence of improved sensitivity based on interval cancer proportional incidence and radiological review. Breast. 2009;18:208---10. Grainger DW. Peer review as professional responsibility: a quality control system only as good as the participants. Biomaterials. 2007;28:5199---203.