Classification histologique et moléculaire des cancers de l’endomètre et leurs implications dans la thérapeutique

Pour citer cet article : Genestie C, et al. Classification histologique et moléculaire des cancers de l'endomètre et leurs implications dans la thérapeutique. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2017.08.004 Bull Cancer 2017; //: ///

Synthèse

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Classification histologique et moléculaire des cancers de l'endomètre et leurs implications dans la thérapeutique Catherine Genestie 1,2, Alexandra Leary 2,3, Mojgan Devassoux-Shisheboran 4, Aurélie Auguste 2

Reçu le 26 juillet 2017 Accepté le 1er août 2017 Disponible sur internet le :

1. University Paris-Saclay, Gustave-Roussy Cancer Center, Department of BioPathology, 94805 Villejuif, France 2. Gynecological Tumors Translational Research Lab, Gustave-Roussy, INSERM U981, 94805 Villejuif, France 3. University Paris-Saclay, Gustave-Roussy Cancer Center, Department of Medical Oncology, 94805 Villejuif, France 4. Hospices Civils de Lyon, Department of Pathology, 69002 Lyon, France

Correspondance : Aurélie Auguste, Gynecological Tumors Translational Research Lab, Gustave-Roussy, INSERM U981, 94805 Villejuif, France. [email protected]

Mots clés Cancer de l'endomètre Classification moléculaire Traitement Syndrome de Lynch

Keywords Endometrial carcinoma Molecular classification Treatment Lynch syndrome

Résumé Le cancer de l'endomètre représente la 4e cause de cancer chez la femme en France et se place au second rang des cancers gynécologiques après le cancer du sein avec 7275 nouveaux cas en 2012. L'incidence de ce cancer tend à augmenter avec une augmentation du vieillissement de la population, du diabète et de l'obésité. Dans de rares cas, un facteur héréditaire a été décrit : le syndrome de Lynch. La prise en charge thérapeutique de la patiente dépend de la biopsie endométriale qui précise le type histologique et le grade histopronostique et de l'IRM permettant la stadification. Les avancées technologiques de ces dernières décennies ont permis de mieux caractériser ces cancers de l'endomètre via des approches génomique, transcriptomique et histologique, et ainsi d'établir de nouvelles classifications plus fines. La dernière classification en date émane de The Cancer Genomic Atlas (TCGA) et a été rendue applicable en routine grâce au consortium international TransPORTEC. Elle se compose de 4 groupes par ordre décroissant de valeur pronostique : (1) ultramutées « POLE » ; (2) hypermutées « MSI » ; (3) bas nombre de copies « NSMP » et (4) haut nombre de copies « Mutées TP53 » (type séreux). Cette meilleure caractérisation combinée à des données mutationnelles ouvre de nouvelles opportunités thérapeutiques.

Summary Histological and molecular classification of endometrial carcinoma and therapeutical implications Endometrial cancer is the fourth cause of cancer in women in France and is the second most common cancer of the gynecologic cancer after breast cancer with 7275 new cases in 2012. The incidence of this neoplasm tends to increase with population aging, diabetes and obesity's

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tome xx > n8x > xx 2017 http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2017.08.004 © 2017 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

BULCAN-420

Pour citer cet article : Genestie C, et al. Classification histologique et moléculaire des cancers de l'endomètre et leurs implications dans la thérapeutique. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2017.08.004

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C. Genestie, A. Leary, M. Devassoux-Shisheboran, A. Auguste

augmentation. In rare cases, a hereditary factor has been described: Lynch's syndrome. The therapeutic management of the patient depends on the endometrial biopsy which specifies the histological type and the histo-prognostic grade as well as the MRI which allow the tumor staging. Within the last decade, improvement in technologies such as genomic, transcriptomic and histological analyses, allowed the establishment of new and finer classifications of endometrial carcinomas. The latest classification proposed by The Cancer Genomic Atlas (TCGA), has been made routinely applicable through the international consortium TransPORTEC. It consists of 4 groups listed from good to poor prognosis: (1) ultra-mutated "POLE''; (2) hyper-mutated "MSI''; (3) low copy number "NSMP'' and (4) high number of copies "TP53 mutated'' (serouslike). This integrated characterization combined with mutational data opens new opportunities for therapeutic strategies.

Introduction

Carcinome de type endométrioïde

L'adénocarcinome de l'endomètre est la tumeur maligne la plus fréquente du corps utérin, loin devant les tumeurs mésenchymateuses malignes. L'incidence du cancer de l'endomètre (CE) en France en 2012, est de 7275 nouveaux cas par an, responsable de 2025 décès par an. Il représente ainsi en termes d'incidence, le quatrième cancer de la femme et le premier cancer du tractus génital féminin, et en termes de mortalité le huitième cancer de la femme, en France. Il correspond à 7 % de tous les cancers invasifs chez la femme. Son incidence annuelle est estimée à 10,8 pour 100 000 femmes dans le monde. L'incidence de ce cancer est quatre fois plus élevée dans les pays industrialisés d'Europe et d'Amérique du Nord par rapport à l'Asie (y compris le Japon), l'Afrique et l'Amérique du Sud. Le taux annuel de mortalité est très faible (moins de 2/100 000) pour les femmes de moins de 50 ans. Il augmente ensuite régulièrement avec l'âge. On estime une survie relative à 5 ans de 84,5 % tous stades et tous types confondus avec un âge moyen au diagnostic de 68 ans. Ce pronostic favorable des CE est en partie dû à un diagnostic précoce mais surtout à une prédominance du type histologique endométrioïde. En effet, ce pronostic s'assombrit pour les autres types histologiques (taux de survie à 5 ans de 40 %) et en cas d'essaimage ganglionnaire ou péritonéal à distance.

L'adénocarcinome de type endométrioïde représente la forme majoritaire des CE (80 %). Il se développe au sein d'une hyperplasie glandulaire avec atypies résultant de lésions précancéreuses qui surviennent lors d'une hyperœstrogènie prolongée [2]. L'hyperplasie glandulaire endométriale est un spectre lésionnel correspondant à des aspects variables. D'après l'OMS 2014, la présence d'atypies nucléaires au sein de l'hyperplasie seule lui confère son caractère néoplasique et précancéreuse, et non l'aspect architectural qui peut être simple ou complexe. Ainsi une hyperplasie non atypique (simple ou complexe) ne constitue qu'une réaction physiologique de l'endomètre à un excès d'œstrogène non contrebalancé par la progestérone et correspond à une augmentation du nombre de glandes. C'est une lésion polyclonale et ne représente pas une véritable néoplasie. En revanche, l'hyperplasie atypique (qu'elle soit simple ou complexe), est une lésion monoclonale, susceptible de se transformer en un adénocarcinome endométrioïde bien différencié dans 23 % des cas, après 5 ans d'évolution en moyenne [3]. Elle est retrouvée adjacente à un adénocarcinome endométrioïde dans 25 à 45 % des cas. Les atypies cytonucléaires sont caractérisées par une perte de polarité, des noyaux arrondis, une anisocaryose, une hyper- ou hypochromasie et un cytoplasme plus éosinophile. Ainsi, l'hyperplasie atypique constitue le précurseur de l'adénocarcinome endométrioïde de l'endomètre, et peut être désignée comme néoplasie intra-épithéliale endométrioïde (endometrioid intraepithelial neoplasia [EIN]) (OMS 2014). L'architecture d'un adénocarcinome endométrioïde est le plus souvent tubuloglandulaire, cribriforme ou parfois en nappes confluentes. Les cellules tumorales sont cylindriques, stratifiées et présentent des atypies cytonucléaires variées [4]. Un adénocarcinome endométrioïde peut présenter des zones de métaplasie mucineuse, malpighienne (dans 25 à 50 % des cas) ou fusiformes. L'évolution d'une hyperplasie atypique vers un cancer est lente (environ 5 ans) [5]. Le grade histopronostique est uniquement appliqué à l'adénocarcinome de type endométrioïde. Le grade défini par la FIGO (Fédération internationale de gynécologieobstétrique) est recommandé. Il est basé sur l'architecture et les

Histopathologie des cancers de l'endomètre

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La première classification des CE était réalisée selon des critères anatomocliniques et divisée en deux grands groupes : type I et type II, chacun présentant une spécificité histologique, moléculaire et clinique [1]. À l'heure actuelle et grâce à l'avancée des signatures moléculaires, cette classification est devenue désuète. D'un point de vue histologique, les CE se distinguent en deux types majoritaires : endométrioïde et non endométrioïde. Le type endométrioïde correspond essentiellement et surtout pour les formes les mieux différenciées au type anatomoclinique I, quant aux carcinomes non endométrioïdes, au type anatomoclinique II (figure 1).

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Pour citer cet article : Genestie C, et al. Classification histologique et moléculaire des cancers de l'endomètre et leurs implications dans la thérapeutique. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2017.08.004

Comittee). Le pronostic de la composante minoritaire est celui du carcinome endométrial s'il est supérieur à 25 %. Ce pourcentage est cependant discuté.

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Classification histologique et moléculaire des cancers de l'endomètre et leurs implications dans la thérapeutique

Carcinomes indifférenciés et carcinomes dédifférenciés Le carcinome dédifférencié renferme un contingent indifférencié, représentant au moins 40 % de la tumeur, et un contingent de carcinome endométrioïde de grade I ou II. Il est différent du carcinome indifférencié (sans aucune différenciation), qui est associé à un abondant infiltrat lymphocytaire et est de mauvais pronostic.

Classification histologique des cancers de l'endomètre selon Bokhman

atypies cytonucléaires [6]. Tout d'abord, l'architecture est classée : G1, G2 et G3 avec respectivement < à 5 % ; entre 6 et 50 % et > à 50 % de zones solides. Puis, si les atypies cytonucléaires sont très importantes (sévères et affectant plus de 50 % des cellules), G1 passe en G2 et G2 en G3 [4].

Carcinome non endométrioïde Les autres CE sont non hormonodépendant, moins fréquents (20 % des CE) et de moins bon pronostic [7]. À l'histologie, ils correspondent soit à un adénocarcinome séreux, soit à cellules claires (CC) ou soit à un carcinosarcome. À l'inverse des carcinomes endométrioïdes où l'hyperplasie atypique des glandes constitue la première étape vers la néoplasie, les cancers séreux et à CC dérivent d'une transformation maligne du revêtement épithélial de surface. Ils se développent le plus souvent sur des lésions de carcinome intra-épithélial dans un contexte de muqueuse atrophique. Histologiquement, un adénocarcinome séreux est constitué par une prolifération tumorale d'architecture papillaire ou solide avec des calcosphérites. Les atypies cytonucléaires sont marquées avec de nombreuses mitoses. L'adénocarcinome à CC comporte un polymorphisme architectural et cellulaire. L'architecture peut être papillaire, glandulaire ou solide. Les cellules tumorales peuvent être claires ou oxyphiles. Le diagnostic est basé surtout sur les atypies nucléaires, avec la présence de cellules en « clou de tapissier ». Le carcinosarcome quant à lui, associe un contingent épithélial malin avec souvent un contingent à CC ou séreux et un contingent mésenchymateux malin.

Carcinome mixte Il correspond à l'association d'un carcinome endométrioïde avec un autre type histologique de mauvais pronostic, le carcinome séreux étant le plus fréquent. Afin de diagnostiquer un carcinome mixte, la composante minoritaire doit être supérieure ou égale à 5 % (OMS 2014) ; à l'exception du contingent à CC qui doit être d'au moins de 50 % (proposition du GOG Pathology

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Formes rares Cette classe regroupe le carcinome épidermoïde, le carcinome mucineux et le carcinome neuroendocrine à petites cellules (comparable à la forme pulmonaire).

Pathogenèse et classifications histologiques ou moléculaires actuelles des carcinomes de l'endomètre Durant les dernières décennies, les CE ont été classés en deux sous-types sur la base des caractéristiques histologiques, de l'expression des récepteurs hormonaux (RH) et de leur grade [1] (figure 1). Le type I est le plus commun, généralement de bas grade, endométrioïde, diploïde, RH-positif et de bon pronostic. Le type II présente un risque métastatique plus élevé, combiné à un mauvais pronostic. Il est généralement de haut grade, aneuploïde, mutés pour p53, RH-négatif et inclue l'histologie à CC, les séreux et les carcinosarcomes. Alors que cette classification binaire a commencé à s'intégrer dans les algorithmes de prise de décision clinique définissant des patients à haut risque, leur valeur pronostique reste sous-optimale puisque 20 % des CE de type I rechutent, tandis que 50 % du type II ne rechuteront pas [1]. De plus, 15–20 % des tumeurs endométrioïdes sont en fait de haut grade et leur place dans ce modèle binaire n'est pas clair [8,9]. Il semble par conséquent évident que les CE sont composés d'un large éventail de maladies présentant des caractéristiques génétiques et moléculaires distinctes (tableau I). De récentes analyses génomiques du The Cancer genome Atlas Research Network (TCGA) combinant analyses génomiques, transcriptomiques et protéomiques réalisées sur 373 cancers de l'endomètre exclusivement de type endométrioïde ou séreux, ont permis d'établir une nouvelle classification moléculaire des CE en identifiant 4 classes distinctes de tumeur listées du meilleur au plus mauvais pronostique :
ultramutées POLE ;
hypermutées avec instabilité microsatellitaire (MSI) ;
à bas nombre de copies ;
à haut nombre de copies (figure 2A et B) [10]. Des efforts ont été faits pour classer les CE dans ces 4 sousgroupes moléculaires en utilisant des techniques disponibles en routine (figure 2D) [11,12]. Tout d'abord, la mutation du gène

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Figure 1

Pour citer cet article : Genestie C, et al. Classification histologique et moléculaire des cancers de l'endomètre et leurs implications dans la thérapeutique. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2017.08.004

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C. Genestie, A. Leary, M. Devassoux-Shisheboran, A. Auguste

TABLEAU I Classification moléculaire des cancers de l'endomètre selon leur histologie Sous-type (Bokhman)

Type I

Instabilité génomique

Diploïde et MSI fréquente (40 %)

Aneuploïdie

Endométrioïde

Séreux

Carcinosarcome

Cellule claire

Rare

>90 %

60–90 %

35 %

PTEN M+ (75–85 %) PIK3CA M+ (50–60 %) PIK3R1 M + (40–50 %)

PTEN M+ (11 %) PIK3CA A+ (45 %) PIK3CA M+ (35 %) PIK3R1 M+ (12 %)

PTEN M+ (19 %) PIK3CA M+ (35 %) PIK3CA A+ (14 %)

PTEN perte (80 %) PIK3CA (18 %)

Mutation KRAS

20–30 %

3%

17 %

0%

Altérations de ErbB

Aucune

ErbB2 A+ 25–30 % (séreux)

ErbB2 A+ (13–20 %) ErbB3 A+/M+ (13 %)

ErbB2 M+ (12 %) ErbB2 A+ (16 %)

Altérations FGFR

FGFR2 M+ (12 %)

FGFR2 M+ (5 %) Fréquentes FGFR1 A+ et FGFR3 A+

FGFR3 A+ (20 %)

–

Wnt/b-caténine

CTNNB1 M+ (25 %)

CTNNB1 M+ (3 %)

–

–

ARID1A M+ (35–40 %)

PPP2R1A M+ (20 %) FBXW7 M+ (20 % des CE indifférenciés) LRPB1 délétion Fréquentes A+ : MYC, CCNE1 et SOX17

PPP2R1A M+ (28 %) FBXW7 M+ (35–40 %) ARID1A M+ (25 %) CCNE1 A+ (42 %) SOX17 A+ (25 %)

ARID1A M+ (25 %) TERT (M+ du promoteur)

Histologie Mutation TP53 Altérations de PI3K

Autres

Type II

Description histologique et génomique comprenant les altérations génomiques majeures décrites selon le sous-type histologique (Bokhman). Tableau inspiré de la revue The Lancet « Endometrial Cancer » [19] avec la permission de The Lancet. M : mutation ; A+ : amplification du nombre de copie du gène.

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POLE (polymerase epsilon exonuclease domain) est recherchée. S'il y a une mutation, il s'agit du groupe 1 « POLE muté ». En absence de mutation, l'expression des protéines impliquées dans le système MMR (MSH6, PMS2, MLH1, MSH2) est testée. Si deux de ces protéines ne sont pas exprimées, il s'agit du groupe 2 « MSI ». Si les protéines sont exprimées, une IHC P53 est réalisée. Si le profil d'expression protéique est celui du gène muté (> 75 % +++ ou complètement négatif), il s'agit du groupe 4 « Serous-Like » et si P53 présente un profil sauvage, il s'agit du groupe 3 moins muté. Ce modèle connu sous le terme de ProMisE (Proactive Molecular Risk classification tool for endometrial cancers) est corrélé avec la survie sans progression, les groupe MSI et POLE n'ayant pas développé de métastase à distance versus 50 et 39 % de métastases à distance à 5 ans dans les groupes P53 mutée et P53 sauvage. La survie sans maladie à 5 ans est de 93 % dans le groupe « POLE ultra-muté », 95 % dans le groupe « MSI » versus 42 % dans le groupe « P53 muté » et 52 % dans le groupe P53 sauvage [11]. Comme le montre la figure 2A, le spectre des CE allant des catégories 1 à 4, démontre respectivement des taux de mutation décroissants avec cependant une augmentation des altérations de TP53 et du nombre de copies somatiques (SCNA). Le groupe « POLE ultra-muté » nouvellement identifié est le plus petit groupe (n = 17) mais définit un sous-ensemble unique,

caractérisé par des mutations dans le domaine exonucléase du gène de la polymérase epsilon (POLE), des transversions fréquentes de C!A, une charge de mutation élevée associés à un excellent pronostic (figure 2B.) [12]. De manière surprenante, dans cette cohorte 60 % des CE « POLE ultra-mutés » sont des endométrioïdes de haute grade dont 35 % arborent des mutations du gène TP53. Environ 30 à 40 % des CE endométrioïdes présentent une perte de protéines de la voie de réparation MMR (Miss Match Repair) (MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) secondaire à l'hyperméthylation du promoteur de MLH1 dans des cas sporadiques, ou des mutations dans l'un des gènes MMR dans le cas de syndrome de Lynch héréditaire [13]. Les défauts de la voie MMR entraînent des altérations dans de courtes séquences répétées d'ADN (MSI). En tant que tel, le statut MSI est la preuve phénotypique des défauts de la voie MMR et explique probablement la forte charge mutationnelle observée dans les tumeurs dites « MSI hyper-mutées ». Quant au sous-groupe MSS, TP53 sauvage, il affiche un faible taux de mutations et de variations du nombre de copies (SCNA) et est associé à un pronostic intermédiaire. Pour finir, le groupe présentant un « nombre élevé de nombre de copies » comprend les tumeurs séreuses et 25 % des CE endométrioïdes de haut grade. Ce groupe montre une instabilité génomique significative avec des SCNA fréquents et un mauvais pronostic.

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Pour citer cet article : Genestie C, et al. Classification histologique et moléculaire des cancers de l'endomètre et leurs implications dans la thérapeutique. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2017.08.004

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Classification histologique et moléculaire des cancers de l'endomètre et leurs implications dans la thérapeutique

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Figure 2

Pour citer cet article : Genestie C, et al. Classification histologique et moléculaire des cancers de l'endomètre et leurs implications dans la thérapeutique. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2017.08.004

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Actuellement, les pathologistes établissent un diagnostic à partir de tissu biopsique, ce qui représente un réel défi. Grâce à une caractérisation approfondie des CE via une approche alliant IHC et génomique, ce diagnostic tend à être facilité, améliorant ainsi sa reproductibilité. En effet, ces différentes analyses ont permis d'affiner la classification des CE et ainsi de se rapprocher de leurs profils moléculaires en proposant de nouveaux marqueurs tels que, la détection de l'absence de mutation TP53 et la présence de RH [14]. Ces études génomiques du TCGA ont également mis en exergue l'hétérogénéité des CE endométrioïdes de haut grade dont un quart sont de mauvais pronostic et caractérisés par un « nombre de copie élevé ». Un autre quart sont quant à eux de bon pronostic et « POLE ultra-muté ». Cela peut favoriser l'intégration de la recherche de mutations de POLE et de l'évaluation de nombre de copies dans l'évaluation du pronostic de tumeurs d'endométrioïdes de haut grade.

Facteurs de risques dans les CE Dans les CE, les facteurs de risque sont majoritairement l'obésité et la prédisposition héréditaire, principalement le syndrome de Lynch (3 % des CE). Le syndrome de Lynch est une maladie autosomale dominante, à pénétrance variable et dont la fréquence se situe entre 1/500 et 1/1000. Dans ce syndrome, le cancer le plus fréquent est le cancer colique (environ 5 % des cancers coliques) et du rectum (syndrome HNPCC : hereditary non polyposis colorectal cancer). Le deuxième cancer est le CE [15], puis les cancers des ovaires, de l'intestin grêle, des voies biliaires et urinaires. Le type histologique et le grade histologique du CE ne sont pas spécifiques. Certains auteurs ont décrit une augmentation des cancers non endométrioïdes, de grade histopronostique élevé et de cancers synchrones ovaire/endomètre. Les carcinomes indifférenciés, tumeur de mauvais pronostic, présenteraient dans 50 % des cas une MSI. Cependant, ces études ont le plus souvent un effectif insuffisant. Seul l'âge apparaît différent. En effet, les patientes porteuses d'un syndrome de Lynch développent un CE plus jeune, l'âge moyen étant de 48 ans. Le syndrome de Lynch résulte de la mutation constitutionnelle d'un des gène du système de réparation des mésappariements postréplicatifs de l'ADN (ou MMR pour MisMatch repair) : MLH1, MSH2, MSH6 et plus rarement PMS2 [16]. Puis une mutation acquise sur le second allèle du gène dans la tumeur. L'accumulation des erreurs dans le patrimoine génétique, notamment dans la répétition de séquences de nucléotides, entraîne l'apparition d'une MSI facilement détectable par PCR. Quand doit-on rechercher le syndrome de Lynch ? Les recommandations actuelles (INCA) sont les suivantes :








devant un CE avant l'âge de 50 ans ; chez des patientes avec antécédents de cancers HNPCC (endomètre, côlon, intestin grêle, urothélium, voies biliaires, estomac, ovaire) ; ou chez un apparenté de 1er degré. Pour ces patientes, une étude immunohistochimique dirigée contre les protéines du système MMR et un test RER doivent être réalisés.

Marqueurs pronostiques dans les CE Des études récentes ont permis d'identifier de nouveaux marqueurs pronostiques tels que la stathmin, L1CAM (L1 cell adhesion molecule) ou encore les mutations du gène POLE. La stathmin est un régulateur de la dynamique des microtubules, marqueur de mauvais pronostique dans un certain nombre de types de tumeurs, y compris dans les CE [17,18]. Cette protéine a été suggérée comme potentiel biomarqueur prédictif pour la résistance aux taxanes [18]. L1CAM a récemment été identifié comme marqueur pronostique négatif parmi les CE de type I, de stade I (n = 1021). De manière importante, ce biomarqueur reste prédictif d'une mauvaise survie par analyse multivariée et a surpassé l'algorithme standard de stratification du risque. Ces résultats ont été validés via une analyse combinée de plus de 800 échantillons issus des essais PORTEC 1 et 2 pour lesquels L1CAM est confirmé comme un prédicteur fort de la rechute à distance (HR = 3,5 ; CI 1,92–6,3) par une analyse multivariée [19]. Soixante pour cent des CE « POLE mutés » sont des tumeurs endométrioïdes de haut grade arborant fréquemment des mutations du gène TP53, avec cependant un excellent pronostic et pourraient être épargnés d'un traitement adjuvant inutile [10,19]. Un pronostic précis nécessitera probablement l'utilisation d'un panel de marqueurs, par exemple la mutation TP53 combinée à un nombre de copies élevé et l'absence de mutation de POLE peut identifier le sous-ensemble des CE endométrioïdes de haut grade ayant un risque accru de rechute métastatique pour lesquels un traitement postopératoire systématique devrait être proposé. La valeur prédictive de ces biomarqueurs devra être évaluée en fonction de leur sensibilité à la chimiothérapie. L'essai PORTEC3 a comparé des patientes atteintes de CE à haut risque traitées par radiothérapie (RT) pelvienne combinée ou non une chimiothérapie adjuvante (CT). Cette étude a permis de démontrer que la combinaison RT-CT avait tendance à augmenter la survie des patientes à cinq ans, et ceci de manière significative pour les patientes atteintes de tumeurs de stades III avec une survie sans échec à 5 ans de 69 % pour les stades III versus 58 % pour les stades I–II (HR 0,66, 95 % CI 0,45–0,97, p = 0,032)

Nouvelle classification moléculaire dans les cancers de l'endomètre

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A. Nouvelle classification moléculaire des CE traduisant leur hétérogénéité génomique et histologique, description des altérations majeures et valeur pronostique de ces 4 groupes. B. Représentation graphique de leur survie sans progression (Log2Rank). Données issues de The Cancer Genome Atlas « Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma » [10] avec la permission de Nature Publishing Group. C. Algorithme ProMiSe permettant la classification rapide des CE. MSI : instabilité microsatellitaire ; MSS : stabilité microsatellitaire ; POLE : Polymérase Epsilon.

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Pour citer cet article : Genestie C, et al. Classification histologique et moléculaire des cancers de l'endomètre et leurs implications dans la thérapeutique. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2017.08.004

Altérations génomiques et potentielles thérapies ciblées dans les CE Il n'existe pas aujourd'hui de thérapies ciblées pour les CE. De multiples analyses génomiques et histologiques ont été menées pour permettre une meilleure compréhension des CE et développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Cependant, la grande majorité de ces études ont été réalisées avant la mise en place de la nouvelle classification (figure 2A). Ainsi les données qui suivent traiteront des CE de type I ou de type II ou dans leur globalité (tableau I).

Les voies de signalisation PI3K-Akt-mTOR et Ras-Mek La voie PI3K/AKT/mTOR (mammalian target of rapamycin) est la voie la plus fréquemment dérégulée dans les CE, principalement dans les CE type I via des mutations de PTEN et/ou PIK3CA. Des altérations génomiques de PTEN décrites sont la perte d'hétérozygotie (40 % des types I) et des mutations somatiques (56 % des types I, 15 à 55 % des hyperplasies avec ou sans atypies et 0 à 11 % des types II) [21,22]. La coexistence de mutations de PTEN avec le phénotype MSI suggère que PTEN serait le gène cible dans les cancers instables. Cependant, d'autres études décrivent la mutation de PTEN dans les tumeurs stables et les hyperplasies atypiques où il n'y a pas de MSI, indiquant que la mutation de PTEN pourrait précéder les altérations des gènes de réparation de l'ADN. Les altérations du gène PTEN dans les glandes endométriales normales augmenteraient la sensibilité de ces cellules à l'effet mitogène des œstrogènes. Sur un terrain d'hyperœstrogènie et de stimulation œstrogénique excessivement anormale, la prolifération des glandes endométriales aboutirait à l'hyperplasie puis au carcinome. Ces altérations activeraient la voie PI3K/AKT. En ce qui concerne les mutations de PIK3CA, plus particulièrement celles situées sur les exons 9 et 20, elles sont détectées dans 24 à 39 % des CE (type I : 28 % ; type mixte I&II : 44 % ; type II : 21 %) [23]. Pour les hyperplasies atypiques, seulement 7 % présentent des mutations de PIK3CA contre 39 % pour les CE de type I, indiquant qu'à l'inverse de l'inactivation de PTEN qui est précoce, il s'agit là d'un événement tardif, intervenant plutôt dans la phase d'invasion du processus néoplasique [24,25]. Les mutations de l'exon 9 de PIK3CA semblent être l'apanage des cancers de type I ; alors que dans les cancers de haut grade (mixtes type I&II ou II), la mutation de PIK3CA est retrouvée dans l'exon 20 [23].

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Malheureusement, malgré une bonne justification biologique concernant la présence de ces altérations géniques et des données précliniques encourageantes, les essais cliniques d'inhibiteurs de la voix PI3K se sont avérés décevants [26]. Plusieurs hypothèses ont été proposées pour expliquer le manque d'effet. Tout d'abord, les inhibiteurs de mTOR (mTORi) ont plutôt un effet cytostatique, avec un avantage principalement en termes de stabilisation de la maladie plutôt qu'en diminution réelle de la tumeur. Deuxièmement, les mTORi peuvent avoir une activité limitée dans une population non sélectionnée. De plus, de récentes analyses génomiques n'ont pas montré de corrélation entre les altérations de la voie PI3K et un bénéfice aux mTORi dans les CE [27,28]. Ainsi l'utilisation des rapalogues pourraient nécessiter des stratégies combinatoires [26]. En conséquence, les inhibiteurs de AKT, PI3K ou double PI3K/mTOR sont testés [29]. Une des limitations des inhibiteurs de première génération a été la tolérance chez les patientes âgées atteintes de CE avec de fréquentes comorbidités. La voie PI3K est également prometteuse car redondante avec les voies IGF1R, KRAS/MEK et ER suggérant qu'une inhibition combinée pourrait être nécessaire pour abroger la résistance et induire un effet antitumoral [26,30]. Il est à noter que les mutations KRAS sont observées dans 10 à 30 % des types I, dès le stade précurseur d'hyperplasie atypique, et avec une fréquence plus importante dans les tumeurs MSI par rapport aux tumeurs stables [31]. Pourtant BRAF est rarement muté dans les CE (2 % en association avec des mutations de PIK3CA) [23]. Une fréquence accrue de mutations inactivatrices de CTNNB1 (b-caténine) dans les CE de type I (14 à 44 %) est observée dès le stade d'hyperplasie atypique, sans anomalie détectable dans les types II. Mutations associées avec une meilleure survie sans progression sous temsirolimus (mTORi) (pour revue [32]). Les CE endométrioïdes mutés pour PTEN ou PIK3CA et exprimant les récepteurs aux estrogènes (RE+) pourraient être indiqués pour une inhibition combinée de PI3K et RE. L'association de l'everolimus avec le letrozole a démontré un taux de réponse objectif de 32 % [30]. Quinze pourcents des CE présentent des mutations de PIK3CA/PTEN et RAS co-existantes. Ceci constitue un rationnel pour une inhibition combinée de PI3K/MEK [33]. Les études en cours démontreront si le ciblage de la voie PI3K nécessitera une approche combinatoire. De telles associations devront être surveillées de près pour les toxicités cumulatives dans cette population de patientes fragiles.

Les gènes de réparation de l'ADN La MSI et la perte d'expression des gènes de réparation de l'ADN (hMLH1, hMSH2, hMSH6 ou PMS2) sont observées dans les CE de type I associés au syndrome de Lynch, mais également dans 25 à 30 % des carcinomes de type I sporadiques. Dans les cancers sporadiques, l'inactivation de hMLH1 est essentiellement due à une hyperméthylation de son promoteur. Dans les tumeurs instables, des mutations des gènes cibles (BAX, IGFIIR,

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(ASCO 2017 [20]). De plus, la toxicité ainsi que l'amélioration des conditions de vie ont pu être évaluées. Le consortium international TransPORTEC a été créé pour mener des études moléculaires et phénotypiques sur des échantillons de tumeurs issus de PORTEC3 afin d'identifier les biomarqueurs pronostiques et prédictifs d'un bénéfice à un traitement adjuvant de carboplatine et de paclitaxel (site web : https://www.msbi.nl/promise/ Projects/PORTEC3.aspx).

Synthèse

Classification histologique et moléculaire des cancers de l'endomètre et leurs implications dans la thérapeutique

Pour citer cet article : Genestie C, et al. Classification histologique et moléculaire des cancers de l'endomètre et leurs implications dans la thérapeutique. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2017.08.004

Synthèse

C. Genestie, A. Leary, M. Devassoux-Shisheboran, A. Auguste

PTEN, Bcl-10, APAF-1 et Caspace-5) ont été mises en évidence [34–36]. En ce qui concerne les CE de type II, il semble exister une augmentation de leur risque chez les patientes aux antécédents de carcinomes mammaires [37], avec des altérations de BRCA1 (LOH dans 75 % des tumeurs) dans les carcinomes séreux [38,39]. Cependant, leurs rôles ne sont pas encore bien définis. La présence de mutations de TP53 (exons 5 à 8) quant à elles, sont observées dans 90 % des CE séreux et 72 % dès le stade de carcinome in situ EIC et même de dysplasie du revêtement endométrial de surface (EmGD) (43 %), suggérant qu'il s'agit d'un événement précoce dans la carcinogenèse [40]. Alors que ces mutations ne sont détectées que dans 10 à 20 % des CE endométrioïdes bien différenciés de type I.

La voie de l'insuline Compte tenu de l'implication du syndrome métabolique et de la résistance à l'insuline dans les CE de type I, l'axe de l'insuline et de son récepteur IGFR1 (insulin growth factor-1 receptor) peut fournir une cible pertinente [32]. Des études rétrospectives suggèrent que l'utilisation de la metformine, agent hypoglycémiant oral, est associée à une amélioration de la survie globale chez les patientes diabétiques atteintes de CE [32]. Cependant, le critère d'évaluation principal est la mortalité toutes causes confondues, ce qui rend difficile toutes conclusions concernant l'impact de la metformine sur la mort liée aux CE. Les études dites de « fenêtre d'opportunité », où les patientes nouvellement diagnostiquées pour un CE ont été traitées avec de la metformine pendant 4 semaines entre leur diagnostic et leur chirurgie, montrent une réduction du marqueur prolifératif Ki67 dans les biopsies appariées, obtenues avant et après le traitement à la metformine [41,42]. Des essais sont en cours combinant la metformine à une chimiothérapie telle que la doxycycline (phase II - NCT02874430) ou à d'autres thérapies ciblées telles que par exemple : des mTORi (everolimus) combiné à un inhibiteur de l'aromatase (letrozole) (phase II - NCT01797523) ; Olaparib combiné à metronomic cyclophosphamide (phase I/II - NCT02755844).

de phase I évaluent actuellement différentes molécules ou combinaisons dans les CE récurrents, telles que le trastuzumab seul (NCT00004074) et la combinaison lapatinib/ixabepilone (NCT01454479).

Les récepteurs FGFR et VEGFR : fibroblast and vascular endothelial growth receptor families Dans les CE, les agents anti-angiogéniques tels que le bévacizumab et le sunitinib ont engendré des taux de réponse objective de 12 à 15 % en monothérapie [44–46]. Une étude combinant le bévacizumab avec l'inhibiteur mTOR, le temsirolimus était positive mais toxique car induisant des fistules intestinales et des perforations [47]. Des mutations activatrices de FGFR-2 ont été identifiées dans 12 % des CE de type I [48]. De manière intéressante, des cellules issus de CE mutées pour FGFR-2 ont démontré une sensibilité aux inhibiteurs sélectifs de FGFR, fournissant une preuve préclinique que les mutations de FGFR-2 pourraient être oncogéniques dans les CE. Le dovitinib, un inhibiteur multispécifiques de FGFR/VEGFR/PDGFR a entraîné une inhibition de la croissance synergique avec une thérapie hormonale, ce qui suggère que le ciblage combiné VEGFR/FGFR et RE peut être efficace pour les tumeurs RE+ et mutées pour FGFR-2 [49]. Les inhibiteurs de VEGF/FGFR multispécifiques (brivanib, lenvatinib) ont montré une activité encourageante (RR = 14–19 % [50,51]). Compte tenu de l'identification récente des amplifications FGFR-1 ou FGFR-3 dans 10–20 % des CE de type II, les amplifications de FGFR pourraient également être utilisées pour sélectionner des patientes atteintes de CE pour des essais impliquant des inhibiteurs de FGFR. Quatre essais sont actuellement en cours dont un essai terminé (NCT01379534). Cet essai de phase II non randomisé a testé l'efficacité du TKI258 sur des patientes atteintes de CE avancé ou métastatique selon la présence de mutations ou non du gène FGFR2. Aucune différence significative de survie entre les deux groupes n'a pu être constatée. Cependant, le traitement seul a démontré une activité qui même si elle est non significative, démontre que l'inhibition de la voie FGFR dans les CE reste prometteuse [52].

Les récepteurs ErbB

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La surexpression de HER2 (ErbB2) a été décrite dans une proportion significative des CE. Cependant les amplifications de HER2, ainsi que les mutations sont limitées aux histologies non endométrioïdes [43]. Malheureusement, les essais impliquant des inhibiteurs d'EGFR et de HER2 dans le cancer de l'endomètre se sont avérés décevants [32]. C'est dans ce contexte qu'un essai de phase I/II testant l'efficacité de l'anticorps MCLA-128 bispécifique dirigé contre HER2 et HER3 (NCT02912949) est en cours. De plus, compte tenu de la prévalence de l'amplification HER2 dans les CE séreux (12–25 %), une autre étude de phase II randomisée est en cours et teste l'association de carboplatine/paclitaxel avec ou sans trastuzumab dans les CE séreux HER2-positifs (3+ par IHC ou amplification par FISH) (NCT01367002). De plus, trois autres essais

Les traitements immunoconjugés Les anticorps dirigés contre les protéines membranaires, ou bien les ligands de récepteurs membranaires peuvent être liés aux cytotoxiques, ceci via des liaisons clivables dans le but de tuer sélectivement les cellules tumorales. Les récepteurs de LHRH sont exprimés dans 80 % des CE et l'AEZS-108 est un agoniste de LHRH conjugué à la doxorubicine via un agent de liaison clivable par protéase. Un essai de phase II a évalué l'effet de l'AEZS108 dans le CE récurent exprimant le récepteur de LHRH. Cet essai a montré une activité avec des toxicités acceptables (12 % de neutropénie de grade 3–4) [53]. Un essai de phase II (NCT00569257) testant l'AESZ-108 seul, et un essai randomisé de phase III comparant la doxorubicine à AESZ-108 (NCT01767155) sont terminés et les résultats en attente.

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Pour citer cet article : Genestie C, et al. Classification histologique et moléculaire des cancers de l'endomètre et leurs implications dans la thérapeutique. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2017.08.004

Les inhibiteurs de PARP ont d'abord été développés dans des cancers de l'ovaire et du sein mutés pour BRCA sur la base de la létalité synthétique démontrée entre les mutations BRCA (résultant en une réparation insuffisante de l'ADN par la recombinaison homologue) et l'inhibition de PARP [54]. Cependant, les données précliniques et cliniques suggèrent maintenant que l'activité des inhibiteurs de PARP pourrait ne pas être limitée aux tumeurs mutées pour BRCA [55]. Des réponses objectives ont été signalées avec des inhibiteurs de PARP dans les cancers ovariens de haut grade séreux (HGSOC) [56] non mutés pour BRCA mais déficients pour la voie de recombinaison homologue. L'homologie génomique significative entre les cancers du sein triple négatif (TNBC), les HGSOC et les CE séreux suggère que les CE génétiquement instables (avec un haut nombre de copie) pourraient également avoir des défauts de la voie RH, prédictifs de la sensibilité aux inhibiteurs de PARP. Les inhibiteurs de PARP sont également synthétiquement létaux dans les modèles de tumeurs MSI ainsi que dans des lignées cellulaires de CE KO pour PTEN. Ces données suggèrent qu'un autre sous-groupe de CE défini par des biomarqueurs différents pourrait bénéficier des iPARP [57–60]. Onze essais sont en cours actuellement, dont un essai de phase I avec l'olaparib terminé pour lequel l'analyse des données concernant les CE est en attente (NCT01237067).

Les immunomodulateurs La restauration de l'immunité anti-tumorale de l'hôte utilisée comme stratégie thérapeutique est en plein essor. Des régulateurs des points de contrôle de la réponse immunitaire (RI) sont aujourd'hui bien décrits, tels que le récepteur PD-1 (Programmed death receptor-1) ou encore CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4) qui favorisent l'évasion de la surveillance immunitaire des tumeurs. Des anticorps thérapeutiques dirigés contre CTLA4, PD-1 ou son ligand PD-L1, ont montré un effet dans d'autres types de tumeurs. Des données récentes suggèrent que 80 % des CE expriment des niveaux élevés de PD-L1, ou des niveaux élevés de lymphocytes PD1 positifs infiltrant la tumeur (TIL PD-1+), qui représentent des biomarqueurs prédictifs candidats pour les anticorps anti-PD-1/ PD-L1 [61,62]. Les résultats de l'essai KEYNOTE-028 (phase Ib NCT02054806) obtenus à partir de patientes atteintes de CE PDL1 positifs traitées avec l'anticorps anti-PD1 (pembrolizumab) ont démontré des résultats encourageant avec un taux de réponse objective de 13 % comparable à une chimiothérapie classique ainsi qu'une activité anti-tumorale durable à 6 et 12 mois [63]. La variabilité de réponse observée dans cette étude pourrait s'expliquer par la forte hétérogénéité dans les

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types de CE inclus, hypothèse actuellement testée pour les CEMSI dans l'essai de phase II (KEYNOTE-158 - NCT02628067). Les CE-MSI et POLE mutés sont décrites comme étant respectivement hyper- et ultramutées. Des données montrent qu'une charge mutationnelle élevée corrèle avec une augmentation de l'expression de PD-1, ce qui pourrait améliorer la réponse aux inhibiteurs de point de contrôle de la RI en raison de l'augmentation de la présentation des néo-antigènes [61]. Ainsi, bien que la grande majorité de CE-POLE soit guérie grâce à un traitement local seul, le petit nombre de rechutes pourrait bénéficier des inhibiteurs de PD1/PDL1 car hypermuté, hypothèse appuyée par des données qui montrent des régressions tumorales objectives dans les tumeurs POLE [64,65]. En ce qui concerne les CE-MSI, un premier essai clinique qui teste le pembrolizumab dans les tumeurs MSI (dont 2 CE) montre un taux de réponse objective de 70 % [66]. Ces données mises à jour et présentées lors de l'ASCO-2016 comprenaient 21 patientes atteintes de tumeurs MSI non colorectales, dont 4 EC, et présentaient un taux de réponse de 42 % (ASCO2016 abstract #103 Diaz et al.).

Perspectives Grâce aux nombreuses avancées technologies ainsi qu'aux nombreux efforts mis en place pour caractériser les cancers de l'endomètre de ces dernières décennies, une nouvelle classification a vu le jour. Elle distingue 4 groupes moléculaires de CE à pronostic croissant :
POLE ultramutés ;
MSI hypermutés ;
à bas nombre de copies ;
à haut nombre de copies (type séreux). Cette nouvelle classification va permettre un meilleur diagnostic des patientes, une meilleure prise en charge chirurgicale et thérapeutique engendrant ainsi une désescalade thérapeutique. De plus, la multitude d'études réalisées sur ces carcinomes ont permis de générer un grand nombre de données désormais disponibles. Il serait primordial dans l'avenir de potentialiser les connaissances actuelles en les intégrant dans cette nouvelle classification, offrant ainsi de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les patientes.

Remerciements : les auteures voudraient remercier la Fondation ARC pour la recherche sur le Cancer ainsi que l'Institut national du cancer (INCa) pour leurs soutiens financiers. Déclaration de liens d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

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Les inhibiteurs de PARP

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Classification histologique et moléculaire des cancers de l'endomètre et leurs implications dans la thérapeutique

Pour citer cet article : Genestie C, et al. Classification histologique et moléculaire des cancers de l'endomètre et leurs implications dans la thérapeutique. Bull Cancer (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2017.08.004

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Synthèse

Classification histologique et moléculaire des cancers de l'endomètre et leurs implications dans la thérapeutique

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Synthèse

C. Genestie, A. Leary, M. Devassoux-Shisheboran, A. Auguste

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tome xx > n8x > xx 2017