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sécurité cardiovasculaire dans les essais cliniques concernant le diabète de type 2 ?
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Dossier thématique « Certitudes et incertitudes liées à l’intérêt du contrôle glycémique »
Comment expliquer la controverse à propos de l’efficacité/sécurité cardiovasculaire dans les essais cliniques concernant le diabète de type 2 ? How to explain the controversy on the cardiovascular efficacy/safety from clinical studies conducted in type 2 diabetes?
M. Krempf, B. Charbonnel
Résumé
Université de Nantes, France
Il y a peut-être une controverse pour les études d’efficacité, les études qui évaluent le bénéfice cardiovasculaire d’une réduction glycémique quelles que soient les stratégies hypoglycémiantes utilisées. Après les résultats de l’étude VADT à 10 ans, ces études convergent dans le sens d’un bénéfice cardiovasculaire d’une réduction glycémique, mais cette conclusion est bien sûr ouverte à débat puisqu’il ne s’agit pas, stricto sensu, du critère de jugement primaire de l’étude ; d’autre part, la surmortalité observée dans le bras intensif de l’étude ACCORD est toujours l’objet de débats. En revanche, pour les études dites de sécurité cardiovasculaire, qui comparent une médication antidiabétique donnée à un placebo, sans différence glycémique entre les deux bras, ou mineure, il n’y a pas réellement de controverse. Toutes ces études ont montré une sécurité cardiovasculaire des médications évaluées, et l’une d’entre elles (EMPA-REG OUTCOME pour l’empagliflozine) a même démontré un bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire, sans rapport avec la baisse glycémique. On ne peut donc que regretter l’absence de telles études pour les sulfamides hypoglycémiants pour lesquels il reste un doute sur leur sécurité cardiovasculaire, précisément faute d’études spécifiques. Attendre un bénéfice pleiotrope d’une médication hypoglycémiante n’est pas la seule question clinique. La question principale pour un diabétologue est celle-ci : est-ce que faire baisser la glycémie avec une médication donnée apporte un bénéfice cardiovasculaire ?
Mots-clés : Médicaments antidiabétiques – grandes études d’événements – bénéfice cardiovasculaire – sécurité cardiovasculaire.
Summary Journée thématique 2015 de la Société francophone du diabète (SFD)
Correspondance Michel Krempf Université de Nantes 44035 Nantes cedex 1 [email protected] © 2015 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.
There is a controversy for the studies of efficacy, the studies which have evaluated the cardiovascular benefit of a blood glucose reduction (whatever were the antidiabetic agents used, generally in combination, to get HbA1c to target). After the results of VADT at 10 years, these studies converge to a cardiovascular benefit of reducing blood glucose, even though this trend remains largely opened to debate. However the excess mortality risk observed in the ACCORD intensive arm remains a controversial issue. On the other hand, for the so-called cardiovascular safety studies, which compare a given antidiabetic agent to placebo, without blood glucose difference, or minor, between both arms, there is not really a controversy. All these studies showed a cardiovascular safety of the drug which was evaluated and one of them (EMPA-REG OUTCOME for empagliflozine) even demonstrated a reduction in cardiovascular mortality, probably
Médecine des maladies Métaboliques - Décembre 2015 - Vol. 9 - N°8
Comment expliquer la controverse à propos de l’efficacité/sécurité cardiovasculaire dans les essais cliniques concernant le diabète de type 2 ?
due to a pleiotropic effect, i.e. not related to the blood glucose lowering effect of empagliflozin. It is a pity not having such safety studies for sulfonylureas for which there is a concern on their cardiovascular safety, precisely because specific studies are lacking. Expecting a pleiotropic benefit of an antidiabetic medication is relevant but the main clinical question is: does lowering blood glucose with a given medication results in a cardiovascular benefit?
Key-words: Antidiabetic agents – outcome studies – cardiovascular benefit – cardiovascular safety.
Introduction • Controverse à propos de l’efficacité/sécurité cardiovasculaire dans les essais cliniques concernant le diabète de type 2 (DT2) ? Il n’est pas certain qu’il existe réellement une controverse sur ce sujet, il existe plutôt d’importants malentendus, liés à une mauvaise compréhension de l’objectif des différents essais cliniques. L’erreur communément faite est une analyse identique de toutes les études d’événements cardiovasculaires concernant le DT2, il y en a maintenant beaucoup, et de ne pas faire la distinction entre les trois types d’études qui ont pu être menées : – d’une part, les études d’efficacité qui concernent la valeur cible d’HbA1c, et non pas les médications antidiabétiques utilisées pour l’obtenir ; – d’autre part, les études de sécurité qui concernent les médications antidiabétiques, sans avoir l’objectif de faire baisser l’HbA1c ; – enfin, les études cherchant à corriger au mieux, par rapport au traitement conventionnel, un autre facteur de risque majeur cardiovasculaire ou tous, dont la glycémie, comme par exemple STENO 2 [1] ou ADDITION-Europe [2], mais qui ne seront pas abordées ici. • Nous allons considérer les deux premiers types d’études. Rappelons, en préambule, qu’une bonne étude pose une seule question, même si des objectifs dits secondaires peuvent soulever différentes hypothèses à évaluer par des études spécifiques ultérieures. • Une première question a été posée par les quatre grandes études d’événements cardiovasculaires classiques : UKPDS, ACCORD,
ADVANCE, et VADT. La question était la suivante : est-ce que faire baisser l’HbA1c, quels que soient les moyens thérapeutiques utilisés, prévient les complications cardiovasculaires du DT2 ? Ces études ne posent pas la question de l’efficacité de chacune des médications antidiabétiques utilisées, qu’il a fallu généralement combiner pour atteindre l’objectif d’HbA1c. • Une deuxième question, différente de la précédente, a été posée par huit grandes études d’événements : UGDP pour les sulfamides hypoglycémiants, PROactive pour la pioglitazone, ORIGIN pour l’insuline glargine, ELIXA pour le lixisénatide, SAVOR-TIMI 53, EXAMINE et TECOS pour les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-4) et, récemment, EMPA-REG OUTCOME pour l’empagliflozine (un inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose de type 2, ou inhibiteur SGLT2). D’autres études sont en cours, avec la même question, pour les autres inhibiteurs SGLT2, ou pour les agonistes du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1). La question était la suivante : est-ce qu’une médication antidiabétique donnée est bénéfique, délétère, ou neutre (c’est-à-dire avec une bonne sécurité) comparée à un placebo, sans diminution glycémique ou mineure entre les deux bras de l’étude (du fait d’une intensification supplémentaire des traitements antidiabétiques dans le bras placebo pour compenser l’action hypoglycémiante de la médication évaluée) ?
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Les études d’efficacité • Est-ce que faire baisser la glycémie prévient les complications cardiovasculaires du DT2 ? L’étude VADT à 10 ans change la donne. • Il est habituel de dire qu’un contrôle glycémique strict n’a finalement pas grand intérêt pour prévenir ou stabiliser les complications cardiovasculaires du DT2, sur le vu des résultats des quatre grandes études d’événements qui posaient précisément cette question : UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT. Dans ces quatre études, qui comparaient un contrôle glycémique dit « standard » à un contrôle glycémique strict, le critère de jugement primaire de morbi-mortalité cardiovasculaire ne montrait pas de différence significative entre les deux niveaux de contrôle glycémique. D’où la conclusion, à vrai dire un peu rapide : un bon contrôle glycémique du DT2 prévient les complications microvasculaires de la maladie (rétinopathie, néphropathie, etc.) mais n’est pas bien important pour ce qui représente pourtant la principale cause de morbi-mortalité de la maladie, à savoir le risque cardiovasculaire. À cet égard, c’est contrôler les autres facteurs de risque (lipides, hypertension artérielle, etc.) qui importe. • L’étude VADT vient de publier ses résultats après 10 ans de suivi et, très clairement, même si le débat reste ouvert, ces résultats permettent de « revisiter » les conclusions un peu hâtives qui avaient, jusqu’alors, été proposées. – L’étude VADT, publiée en 2009 [3], avait recruté 1 791 anciens combattants (Veterans) américains, de 60 ans de moyenne d’âge, avec 11,5 années de recul de la maladie diabétique, un très mauvais contrôle glycémique lors du recrutement (HbA1c moyenne à 9,4 %) et, dans plus de 40 % des cas, des complications cardiovasculaires constituées. Ces patients ont été randomisés vers une stratégie hypoglycémiante intensive (n = 892) ou conventionnelle (n = 899). Assez logiquement, pour ce niveau de déséquilibre initial et pour cette durée de diabète, la plupart des patients étaient – ou ont dû être – mis sous insuline, en particulier dans le bras intensif : 95 % des patients (70 % dans le bras conventionnel). L’insuline était associée à différents
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initialement intensif, à 7,8 % au terme de la première année de suivi, tandis que l’HbA1c restait à peu près stable dans le bras initialement conventionnel, à 8,3 %. Il n’en reste pas moins qu’il a persisté une différence entre les deux bras, de 0,5 % la première année du suivi, puis de 0,2 à 0,3 % pendant les 3 ans après la fin de l’essai, différence de contrôle glycémique qui n’a réellement disparue qu’à la fin du suivi. Le critère de jugement primaire a été significativement réduit au terme des 10 ans de suivi, de 17 % (hazard ratio, HR = 0,83 [intervalle de confiance à 95 %, IC 95 % : 0,70 à 0,99] ; p = 0,04). Cela représente 8,6 événements cardiovasculaires majeurs prévenus pour 1 000 patientannées, ou encore un événement prévenu pour 116 patient-années. Ce résultat apparait cependant moins favorable sur le critère combiné le plus utilisé actuellement (mortalité cardiovasculaire, IDM et AVC non fatal) [4]. La mortalité cardiovasculaire a été réduite, mais de manière non significative, de 12 %. La mortalité de toutes causes a été identique dans les deux groupes (tableau I). – Ce résultat permet, ce que font d’ailleurs les auteurs dans leur discussion, de « revisiter » les résultats des quatre grandes études d’événements (UKPDS – ACCORD – ADVANCE – VADT) ayant évalué si une diminution glycémique présentait ou non un bénéfice cardiovasculaire. • Il ressort que, finalement, les quatre études sont bien concordantes en faveur du traitement intensif : • UKPDS (environ 4 000 patients nouvellement diagnostiqués) : réduction du risque d’IDM de 16 %, à la limite
négative de la significativité à 10 ans, puis significative durant le suivi, suivi qui a été très long, et a également objectivé une réduction de la mortalité. Dans l’UKPDS, la différence d’HbA1c entre les deux bras a été modérée, de 0,9 %, différence qui a immédiatement disparu à la fin de l’étude, raison pour laquelle on a invoqué, pour expliquer le bon résultat au-delà de 10 ans, « une mémoire glycémique »… Ceci dit, pour une étude sur un nombre relativement limité de patients et avec une différence modérée d’HbA1c, ce bon résultat se dessinait nettement en fin d’essai, autrement dit sans qu’il soit nécessairement besoin de faire appel à ce concept de mémoire glycémique. • ACCORD (plus de 10 000 patients, avec plus de 10 ans de durée moyenne de diabète, et souvent des complications déjà constituées) : avec une différence d’HbA1c entre les deux bras relativement importante, de 1,1 %, il a été observé une réduction significative du risque d’IDM de 24 % après les 3,5 années de l’étude, étude interrompue à ce moment-là du fait d’un excès de mortalité. Cette surmortalité vient bien sûr, et légitimement, occulter le possible bénéfice coronarien. Cet excès de mortalité n’a été observé que dans ACCORD, pas dans les trois autres études, et a été mis sur le compte d’une thérapeutique trop agressive [5], additionnant en excès les médications antidiabétiques chez des patiens « non répondeurs » à
Tableau I. Étude VADT : suivi à 10 ans. Effet du contrôle intensif de la glycémie sur le taux des événements cardiovasculaires majeurs et la mortalité [d’après 4]. Le critère de jugement primaire était le délai de survenue du premier événement cardiovasculaire majeur, un critère composite : accident cardiaque aigu, accident vasculaire cérébral, apparition ou aggravation d’une insuffisance cardiaque, amputation pour gangrène ischémique, ou décès de causes cardiovasculaires. Critère de jugement Critère primaire : - événement cardiovasculaire majeur Critères secondaires : - décès de causes cardiovasculaires - décès de toute cause
Traitement Événements1
conventionnel Taux2
Traitement Événements1
intensif Taux2
Hazard ratio [IC 95 %]
p
288/688
52,7
253/703
44,1
0,83 [0,70-0,99]
0,04
83/818
11,3
74/837
10,0
0,88 [0,64-1,20]
0,42
258/818
30,3
275/837
32,0
1,05 [0,89-1,25]
0,54
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nombre de participants avec événements/nombre total de participants. 2 taux pour 1 000 années-personnes. IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %.
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des combinaisons thérapeutiques habituelles. Le sur-risque d’hypoglycémies sévères dans le bras intensif a – peut-être – ainsi joué un rôle dans la surmortalité, d’autant que le risque d’IDM non fatal était significativement abaissé de 24 %. • ADVANCE (plus de 10 000 patients, avec plus de 10 ans de durée moyenne de diabète, et souvent des complications déjà constituées, mais avec un diabète au départ peu déséquilibré, à 7,5 % d’HbA1c, ce qui explique qu’il n’a pas fallu de thérapeutiques aussi agressives que dans ACCORD pour obtenir un contrôle strict) : aucune différence de morbi-mortalité cardiovasculaire entre les deux bras, ni à la fin de l’étude, ni après 10 ans de suivi. Il y a une grosse différence entre ADVANCE et les trois autres études, la faible différence d’HbA1c entre les deux bras. À la fin de l’étude, cette différence était de 0,67 % (6,5 versus 7,3 %), mais l’intensification thérapeutique a été très progressive dans ADVANCE et la différence d’HbA1c a finalement été minime pendant les premières années de l’étude, pour n’être supérieure à 0,4 % que pendant environ 2 ans… Pendant le suivi, cette différence a immédiatement disparu. Autrement dit, résultat négatif, mais pour une bien faible différence d’HbA1c sur le temps entre les deux bras, ce qui limite évidemment les conclusions, puisque la question même posée par ces études repose sur une différence suffisante d’HbA1c. • VADT ressemble à ACCORD, même type de population, même type de thérapeutique, mais avec une différence plus importante d’HbA1c, de 1,5 % pendant l’étude, et qui s’est maintenue, même si à un moindre degré et en s’atténuant progressivement, pendant au moins 3 à 4 années du suivi. Un bénéfice cardiovasculaire a été observé, sans surmortalité. • Dès lors, les conclusions provisoires que l’on peut proposer, en 2015, sur cette question centrale du bénéfice cardiovasculaire de la réduction glycémique dans le DT2, sont les suivantes : • La réduction glycémique prévient les complications cardiovasculaires du
DT2, à condition qu’il s’agisse d’une réduction glycémique suffisante, de l’ordre de 1 % ou plus de baisse d’HbA1c. • Ce bénéfice prendrait un peu de temps, mais moins que ce que l’on avait tendance à dire, de l’ordre de 5 ans, ce qui correspond bien à ce que l’on connaît de la physiopathologie des complications du diabète (entre autres, le rôle de la glycation des protéines…). • Contrairement à ce qui était suggéré jusqu’alors, ce bénéfice ne se limite pas aux patients nouvellement diagnostiqués et sans complications, mais s’observe chez tous les patients, y compris les patients avec une durée de diabète importante et des complications déjà constituées. • La leçon d’ACCORD est de dire qu’il ne faut pas additionner inconsidérément toutes les thérapeutiques disponibles lorsqu’un patient répond mal au traitement, mais plutôt analyser au cas par cas les raisons de cette résistance au traitement et d’éviter les hypoglycémies sévères. Une approche cardiologique du DT2 ne doit donc pas se limiter, comme on l’entend parfois, à tort, à prescrire une statine et à contrôler l’hypertension artérielle, elle doit également comporter le contrôle glycémique strict et donc avoir pour objectif, du moins pour une majorité des patients, et avec si possible des stratégies thérapeutiques limitant le risque hypoglycémique, une HbA1c ≤ 7 %. Dès lors qu’il est important, à la fois pour des raisons microvasculaires et cardiovasculaires, de faire baisser la glycémie, la question de savoir quels sont les meilleurs médicaments ou quelles sont les meilleures combinaisons à utiliser en toute sécurité devient une question importante pour le clinicien et en termes de santé publique. C’est l’objet du deuxième type d’essais cliniques menés dans le DT2.
Les études de sécurité des médications antidiabétiques • La question, différente de la précédente, a été posée par sept grandes études d’événements cardiovasculaires :
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UGDP pour les sulfamides hypoglycémiants, PROactive pour la pioglitazone, ORIGIN pour l’insuline glargine, ELIXA pour le lixisénatide, SAVOR-TIMI 53, EXAMINE et TECOS pour les inhibiteurs DPP4, EMPA-REG OUTCOME pour un inhibiteur SGLT2. D’autres études sont en cours, avec la même question, pour les agonistes du récepteur du GLP-1 de longue durée d’action et d’autres inhibiteurs SGLT2. Rappelons la question qui est posée : est-ce qu’une médication antidiabétique donnée est bénéfique, délétère, ou neutre (c’est-à-dire avec une bonne sécurité) comparée à un placebo, sans diminution glycémique ou mineure entre les deux bras de l’étude (du fait d’une intensification supplémentaire des traitements antidiabétiques dans le bras placebo pour compenser l’action hypoglycémiante de la médication évaluée) ? • C’est un vrai malentendu, et non pas une controverse, que d’interpréter les résultats de ces études à la lumière des quatre études d’efficacité évaluant la valeur cible d’HbA1c. Dans ces dernières, nous avons vu qu’une différence d’HbA1c était recherchée entre les deux bras, et un résultat positif était observé si une différence relativement importante avait été obtenue. Dans les études de sécurité, c’est exactement l’inverse, l’HbA1c doit être identique (ou à peu près) entre les deux bras. Il faut comprendre que le résultat attendu est un résultat de sécurité, autrement dit de neutralité (« non infériorité ») par rapport au placebo avec le traitement étudié. Les agences de santé veulent s’assurer qu’il n’y a pas d’effet délétère propre à la médication, après la controverse soulevée, à vrai dire à tort, autour d’un risque cardiovasculaire spécifique à la rosiglitazone. Il faut aussi comprendre qu’en cas de résultat de supériorité cardiovasculaire, ce bénéfice serait lié à une action spécifique, dite « pléiotrope » de la molécule évaluée, puisque observé sans diminution glycémique. C’est l’objet des premiers débats autour de la diminution de mortalité cardiovasculaire observée dans EMPA-REG OUTCOME : ce bénéfice de l’empagliflozine n’est généralement pas attribué à ses propriétés, par ailleurs connues de diminution glycémique, car la différence entre les deux bras de
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observationnelles. L’UKPDS avait posé la question de la sécurité cardiovasculaire des SH, mais comme critère de jugement secondaire post-hoc, et avec de nombreuses erreurs méthodologiques (en particulier le fait que l’analyse n’a porté que sur une partie des patients). Les résultats étaient ambigus, neutralité cardiovasculaire en monothérapie, surmortalité en bithérapie (SH associés à la metformine). ADVANCE ne posait pas cette question de la sécurité cardiovasculaire des SH, puisqu’elle a comparé deux types de SH, le gliclazide dans le bras intensif, à d’autres SH dans le bras standard. BARI 2D est sans doute l’étude la plus convaincante, dans le sens d’une sécurité cardiovasculaire des SH, puisqu’elle a comparé une stratégie d’apport d’insuline (SH et insuline) à une stratégie insulino-sensibilisatrice (metformine et glitazones), avec un résultat de neutralité. Faute de bonnes études d’événements, il existe une vraie controverse sur la sécurité cardiovasculaire des SH, surtout basée sur les mauvais résultats des SH dans les études observationnelles. • La pioglitazone (PROactive [7]) : il y a des arguments pour une action pleiotrope des glitazones, basés sur de nombreuses études
expérimentales. Dans PROactive, avec une différence mineure d’HbA1c entre les deux bras (0,5 %), il y avait une tendance pour une supériorité cardiovasculaire, significative sur le classique MACE (décès cardiovasculaire, IDM et AVC non mortel) qui n’était cependant qu’un critère de jugement secondaire. Pour le critère de jugement primaire, il était ajouté au MACE des gestes de revascularisation et les événements au niveau du pied. Il a été montré, certes une réduction des événements sous pioglitazone comparée au placebo, mais non significative. Ces résultats étaient compensés par le sur-risque bien connu de décompensation d’insuffisance cardiaque. • L’insuline glargine (ORIGIN [8]) : la question de la sécurité cardiovasculaire de l’insuline est une vieille question car, expérimentalement, il y a des arguments pour et contre et, dans les études observationnelles, les patients sous insuline se comportent moins bien que les patients sous antidiabétiques en comprimés. Au départ, l’étude ORIGIN était conçue pour le pré-diabète mais, finalement, 80 % des patients inclus dans l’étude étaient des diabétiques (avec une moyenne de durée du diabète de plus de 5 ans). Ces patients étaient très bien contrôlés à
Les points essentiels • C’est une erreur, dans les nombreuses grandes études d’événements cardiovasculaires disponibles chez les diabétiques de type 2, de confondre les études qui posent la question de la valeur cible d’HbA1c (UKPDS - ACCORD - ADVANCE - VADT), quelles que soient les médications antidiabétiques utilisées pour faire baisser la glycémie, et les études (toutes les autres) qui posent la question de la sécurité cardiovasculaire d’un médicament antidiabétique donné, comparé à un placebo, sans diminution glycémique entre les deux bras car les autres traitements antidiabétiques sont intensifiés davantage dans le bras placebo. • Les résultats positifs de l’étude VADT à 10 ans permettent de relire les résultats des grandes études ayant évalué le niveau d’HbA1c, généralement considérées comme négatives : en fait, dès lors que la diminution d’HbA1c est importante, on observe un bénéfice cardiovasculaire, qui prend un certain temps pour atteindre la significativité, 5 ans dans VADT. • Les études de sécurité cardiovasculaire de chacun des antidiabétiques sont maintenant nombreuses et ont montré la sécurité cardiovasculaire des médications étudiées (notamment l’insuline et la sitagliptine), avec des réserves pour la pioglitazone et, peut-être, la saxagliptine (risque d’insuffisance cardiaque dans les deux cas). • Ces études de sécurité cardiovasculaire manquent pour les anciens médicaments, en particulier pour les sulfamides hypoglycémiants pour lesquels les études observationnelles suggèrent qu’ils pourraient s’accompagner d’un sur-risque cardiovasculaire. • Le dessin des études de sécurité, à niveau glycémique à peu près égal entre les deux bras, ne répond pas à la vraie question clinique : est-ce que faire baisser la glycémie avec une médication antidiabétique donnée présente un bénéfice cardiovasculaire ? Les effets observés sans rapport avec la baisse glycémique sont à attribuer à un bénéfice pleiotrope, comme avec l’empagliflozine (étude EMPA-REG OUTCOME), qui a démontré une baisse spectaculaire de la mortalité cardiovasculaire.
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l’inclusion (HbA1c à 6,4 %) sous des traitements peu agressifs… C’est peut-être ce qui explique que l’insuline, bien titrée sur la glycémie à jeun, n’ait pas fait réellement mieux en termes glycémiques que l’intensification progressive du traitement oral dans le bras contrôle (6,2 versus 6,5 %, respectivement, au terme des 6 ans de l’étude). On est donc là typiquement dans une étude de sécurité où l’on compare l’insuline glargine à une stratégie hypoglycémiante par voie orale, pour l’essentiel SH et metformine, sans différence glycémique nette entre les deux bras. Le résultat est une neutralité cardiovasculaire, c’est-à-dire de sécurité, ce qui est un renseignement important pour cette insuline. • Les inhibiteurs DPP-4 (SAVORTIMI 53 [9], EXAMINE [10], et TECOS [11]) : ces trois études ont montré des résultats similaires, à savoir une bonne sécurité cardiovasculaire des inhibiteurs DPP-4, sans supériorité, mais, à vrai dire, les arguments expérimentaux en faveur d’une action pleiotrope de ces médications étaient modestes et faibles. À titre d’illustration, le résultat du critère de jugement primaire pour la sitagliptine dans l’étude TECOS [11] est présenté dans la figure 1. La superposition des deux courbes montre bien, qu’en termes de complications cardiovasculaires, la sitagliptine (en plus des autres traitements du diabète) fait exactement comme le placebo, autrement dit présente une bonne sécurité. Conformément au dessin de ce type d’études, il y a eu peu de différence d’HbA1c entre les deux bras, dans les trois études, de l’ordre de 0,3 %. Le seul résultat inattendu concerne l’étude SAVOR-TIMI 53 où il a été montré un sur-risque d’insuffisance cardiaque sous saxagliptine (0,7 % d’excès de risque absolu), sans véritable explication mécanistique [9]. Est-ce l’effet du hasard et d’une « malchance statistique », ou est-ce un effet secondaire propre à la saxagliptine, pour des raisons de sélectivité ? La question reste ouverte, mais montre l’intérêt potentiel de ce type d’études de
sécurité. Seule une nouvelle étude adressant spécifiquement ce problème pourrait répondre de manière définitive, mais il est peu probable qu’elle soit un jour réalisée. • L’empagliflozine, un inhibiteur SGLT2 (EMPA-REG OUTCOME [12, 13]) Les inhibiteurs SGLT2 diminuent l’HbA 1c, en moyenne d’environ 0,7 % (pour une valeur de base de 8 %), sont d’une certaine manière des diurétiques, et entraînent aussi une perte de poids modérée, et une baisse de la pression artérielle systolique de l’ordre de 3 à 4 mm Hg ; il y a donc un certain rationnel pour espérer un effet cardiovasculaire positif au-delà de la baisse glycémique. Dans l’étude EMPA-REG OUTCOME, un peu plus de 7 000 patients DT2 en prévention cardiovasculaire secondaire, ont été randomisés suivant le dessin habituel : ajouter l’empagliflozine ou un placebo en plus du traitement antidiabétique (l’insuline dans 48 % des cas), et qui pouvait être intensifié davantage dans le bras placebo, du moins après les 6 premiers mois. Le résultat a surpris par l’amplitude du bénéfice, mais aussi par certaines discordances : le critère de
jugement primaire (MACE 3-points : mort cardiovasculaire, IDM et AVC non fatal) a été significativement amélioré dans les bras empagliflozine, de 14 % (p = 0,04), mais ce résultat positif est entièrement dû à une baisse spectaculaire (et précoce) de la mortalité cardiovasculaire de 38 % (p < 0,01), tandis que l’IDM et l’AVC ne sont pas diminués. Cette baisse de la mortalité se répartit entre réduction de la mortalité par insuffisance cardiaque (le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été réduit de 35 % sous empagliflozine), les morts subites, et d’autres causes de mortalité cardiovasculaire qui ne sont pas décrites. Le mécanisme de cette réduction de la mortalité, sans rapport a priori (ou partiellement) avec une baisse glycémique ou tensionnelle, ne sont pas connus. L’empagliflozine a donc démontré dans cette étude plus qu’une sécurité cardiovasculaire, mais une supériorité, sur la mortalité. L’origine de ce bénéfice reste à préciser, comme évoqué précédemment, et il n’est pas nécessairement transposable aux patients sans antécédents cardiovasculaires.
IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %
Figure 1. Étude TECOS : courbes de Kaplan-Meier pour le critère de jugement primaire (population analysée en intention de traiter [ITT]) [d’après 11]. Le critère de jugement primaire était un critère composite : décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal, ou hospitalisation pour angor instable.
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Dossier thématique « Certitudes et incertitudes liées à l’intérêt du contrôle glycémique »
Conclusion • Il y a peut-être une controverse pour les études d’efficacité, les études qui évaluent le bénéfice cardiovasculaire d’une réduction glycémique quelles que soient les stratégies hypoglycémiantes utilisées. Après les résultats de l’étude VADT à 10 ans, ces études convergent dans le sens d’un bénéfice cardiovasculaire d’une réduction glycémique, mais cette conclusion est bien sûr ouverte à débat puisqu’il ne s’agit pas, stricto sensu, du critère de jugement primaire de l’étude, et qu’il y a eu la surmortalité dans ACCORD. • En revanche, pour les études de sécurité cardiovasculaire, dès lors que l’on a bien compris qu’il ne fallait en aucune manière les confondre avec les précédentes, il n’y a pas réellement de controverse. Pour l’instant, toutes ces études ont montré une sécurité cardiovasculaire des médications évaluées, et on ne peut que regretter leur absence pour les sulfamides hypoglycémiants. Il reste un doute pour cette classe thérapeutique, précisément faute des études spécifiques. Si controverse il y a, c’est sur l’intérêt de ces études de sécurité. Les cliniciens attendent des études de supériorité qui montrent un bénéfice. Attendre un bénéfice pleiotrope, au-delà de la baisse glycémique, est sans doute trop ambitieux, même si, sous empagliflozine, un tel bénéfice semble avoir été trouvé. Finalement, attendre un bénéfice pleiotrope d’une médication hypoglycémiante peut être intéressant, mais relève beaucoup du hasard, alors que, pour un diabétologue, la vraie question clinique est : est-ce que faire baisser la glycémie avec une médication donnée apporte un bénéfice cardiovasculaire ? Les études de sécurité ne répondent malheureusement pas à cette question, et elles sont donc généralement ennuyeuses, à l’exception notable de l’étude EMPA-REG OUTCOME. La vérité oblige à dire que, dans une maladie évolutive comme le diabète de type 2 qui nécessite généralement un empilement progressif des médications, le dessin d’une étude d’efficacité répondant à la vraie question clinique est bien difficile à imaginer…
NOTE : ce texte correspond à la présentation des auteurs lors de la session « Rôle délétère de l’hyperglycémie : résultats des études interventionnelles » de la Journée thématique 2 015 de la Société francophone du diabète (SFD) « Certitudes et incertitudes liées à l’intérêt du contrôle glycémique », Paris, 11 décembre 2015. Déclaration d’intérêt • Michel Krempf déclare avoir perçu des honoraires ou financements pour des activités scientifiques, de conseil, des conférences, des participations à un congrès ou réunion scientifique (voyage et hébergement) de la part de : Abbott, Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Janssen, Merck-Sharpe & Dohme (MSD), Novartis, Novo Nordisk, Sanofi. • Bernard Charbonnel déclare avoir perçu des honoraires ou financements pour des activités de conseil, des conférences, des participations à un congrès ou réunion scientifique (voyage et hébergement) de la part de : AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, BristolMyers Squibb, Janssen, Lilly, Merck-Sharpe & Dohme (MSD), Novartis, Novo Nordisk, Sanofi, Takeda. Signification des acronymes des études citées • ACCORD : Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes • ADDITION-Europe : Anglo-Danish-Dutch study of Intensive Treatment In people with screen detected diabetes in primary care • ADVANCE : Action in Diabetes and Vascular disease: preterax and diamicron modified release Controlled Evaluation • BARI 2D : B y p a s s A n g i o p l a s t y Revascularization Investigation 2 Diabetes • ELIXA : Evaluation of LIXisenatide in Acute coronary syndrome
• EMPA-REG OUTCOME : Empagliflozin cardiovascular outcome events in type 2 diabetes mellitus patients • EXAMINE : EXamination of cardiovascular outcomes: Alogliptin vs. standard of care in patients with type 2 diabetes mellitus and acute coronary syndrome • ORIGIN : Outcome Reduction with an Initial Glargine INtervention • PROactive : PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events • SAVOR-TIMI 53 : Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus-Thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) Group • STENO 2 : Steno Diabetes Center intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes • TECOS : Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin • VADT : Veterans Affairs Diabetes Trial • UGDP : University Group Diabetes Program • UKPDS : United Kingdom Prospective Diabetes Study
Références [1] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-91. [2] Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, et al. Effect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet 2011;378:156-67 [Erratum in: Lancet 2012;379:804]. [3] Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-39 [Erratum in: N Engl J Med 2009;361:1028]. [4] Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, et al; VADT Investigators. Follow-up of glycemic
control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;372:2197-206 [Erratum in: N Engl J Med 2015;373:198]. [5] Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, et al; Action to Control cardiovascular Risk in Diabetes Investigators. Epidemiologic relationships between A1C and all-cause mortality during a median 3.4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care 2010;33:983-90. [6] Meinert CL, Knatterud GL, Prout TE, Klimt CR. A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adultonset diabetes. II. Mortality results. Diabetes 1970;19(Suppl.):789-830. [7] Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al; PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitazone Clinical Trial in macroVascular Events): a randomized controlled trial. Lancet 2005;366:1279-89. [8] ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012;367:319-28. [9] Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:1317-26. [10] White WB, Cannon CP, Heller SR, et al; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327-35. [11] Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:232-42. [12] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015 Sept 17 [Epub ahead of print]. [13] Zinman B, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin (EMPA-REG OUTCOME™). Cardiovasc Diabetol 2014;13:102.
Médecine des maladies Métaboliques - Décembre 2015 - Vol. 9 - N°8
Dossier thématique « Certitudes et incertitudes liées à l’intérêt du contrôle glycémique »
Comment expliquer la controverse à propos de l’efficacité/sécurité cardiovasculaire dans les essais cliniques concernant le diabète de type 2 ? How to explain the controversy on the cardiovascular efficacy/safety from clinical studies conducted in type 2 diabetes?
M. Krempf, B. Charbonnel
Résumé
Université de Nantes, France
Il y a peut-être une controverse pour les études d’efficacité, les études qui évaluent le bénéfice cardiovasculaire d’une réduction glycémique quelles que soient les stratégies hypoglycémiantes utilisées. Après les résultats de l’étude VADT à 10 ans, ces études convergent dans le sens d’un bénéfice cardiovasculaire d’une réduction glycémique, mais cette conclusion est bien sûr ouverte à débat puisqu’il ne s’agit pas, stricto sensu, du critère de jugement primaire de l’étude ; d’autre part, la surmortalité observée dans le bras intensif de l’étude ACCORD est toujours l’objet de débats. En revanche, pour les études dites de sécurité cardiovasculaire, qui comparent une médication antidiabétique donnée à un placebo, sans différence glycémique entre les deux bras, ou mineure, il n’y a pas réellement de controverse. Toutes ces études ont montré une sécurité cardiovasculaire des médications évaluées, et l’une d’entre elles (EMPA-REG OUTCOME pour l’empagliflozine) a même démontré un bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire, sans rapport avec la baisse glycémique. On ne peut donc que regretter l’absence de telles études pour les sulfamides hypoglycémiants pour lesquels il reste un doute sur leur sécurité cardiovasculaire, précisément faute d’études spécifiques. Attendre un bénéfice pleiotrope d’une médication hypoglycémiante n’est pas la seule question clinique. La question principale pour un diabétologue est celle-ci : est-ce que faire baisser la glycémie avec une médication donnée apporte un bénéfice cardiovasculaire ?
Mots-clés : Médicaments antidiabétiques – grandes études d’événements – bénéfice cardiovasculaire – sécurité cardiovasculaire.
Summary Journée thématique 2015 de la Société francophone du diabète (SFD)
Correspondance Michel Krempf Université de Nantes 44035 Nantes cedex 1 [email protected] © 2015 - Elsevier Masson SAS - Tous droits réservés.
There is a controversy for the studies of efficacy, the studies which have evaluated the cardiovascular benefit of a blood glucose reduction (whatever were the antidiabetic agents used, generally in combination, to get HbA1c to target). After the results of VADT at 10 years, these studies converge to a cardiovascular benefit of reducing blood glucose, even though this trend remains largely opened to debate. However the excess mortality risk observed in the ACCORD intensive arm remains a controversial issue. On the other hand, for the so-called cardiovascular safety studies, which compare a given antidiabetic agent to placebo, without blood glucose difference, or minor, between both arms, there is not really a controversy. All these studies showed a cardiovascular safety of the drug which was evaluated and one of them (EMPA-REG OUTCOME for empagliflozine) even demonstrated a reduction in cardiovascular mortality, probably
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Comment expliquer la controverse à propos de l’efficacité/sécurité cardiovasculaire dans les essais cliniques concernant le diabète de type 2 ?
due to a pleiotropic effect, i.e. not related to the blood glucose lowering effect of empagliflozin. It is a pity not having such safety studies for sulfonylureas for which there is a concern on their cardiovascular safety, precisely because specific studies are lacking. Expecting a pleiotropic benefit of an antidiabetic medication is relevant but the main clinical question is: does lowering blood glucose with a given medication results in a cardiovascular benefit?
Key-words: Antidiabetic agents – outcome studies – cardiovascular benefit – cardiovascular safety.
Introduction • Controverse à propos de l’efficacité/sécurité cardiovasculaire dans les essais cliniques concernant le diabète de type 2 (DT2) ? Il n’est pas certain qu’il existe réellement une controverse sur ce sujet, il existe plutôt d’importants malentendus, liés à une mauvaise compréhension de l’objectif des différents essais cliniques. L’erreur communément faite est une analyse identique de toutes les études d’événements cardiovasculaires concernant le DT2, il y en a maintenant beaucoup, et de ne pas faire la distinction entre les trois types d’études qui ont pu être menées : – d’une part, les études d’efficacité qui concernent la valeur cible d’HbA1c, et non pas les médications antidiabétiques utilisées pour l’obtenir ; – d’autre part, les études de sécurité qui concernent les médications antidiabétiques, sans avoir l’objectif de faire baisser l’HbA1c ; – enfin, les études cherchant à corriger au mieux, par rapport au traitement conventionnel, un autre facteur de risque majeur cardiovasculaire ou tous, dont la glycémie, comme par exemple STENO 2 [1] ou ADDITION-Europe [2], mais qui ne seront pas abordées ici. • Nous allons considérer les deux premiers types d’études. Rappelons, en préambule, qu’une bonne étude pose une seule question, même si des objectifs dits secondaires peuvent soulever différentes hypothèses à évaluer par des études spécifiques ultérieures. • Une première question a été posée par les quatre grandes études d’événements cardiovasculaires classiques : UKPDS, ACCORD,
ADVANCE, et VADT. La question était la suivante : est-ce que faire baisser l’HbA1c, quels que soient les moyens thérapeutiques utilisés, prévient les complications cardiovasculaires du DT2 ? Ces études ne posent pas la question de l’efficacité de chacune des médications antidiabétiques utilisées, qu’il a fallu généralement combiner pour atteindre l’objectif d’HbA1c. • Une deuxième question, différente de la précédente, a été posée par huit grandes études d’événements : UGDP pour les sulfamides hypoglycémiants, PROactive pour la pioglitazone, ORIGIN pour l’insuline glargine, ELIXA pour le lixisénatide, SAVOR-TIMI 53, EXAMINE et TECOS pour les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase IV (DPP-4) et, récemment, EMPA-REG OUTCOME pour l’empagliflozine (un inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose de type 2, ou inhibiteur SGLT2). D’autres études sont en cours, avec la même question, pour les autres inhibiteurs SGLT2, ou pour les agonistes du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1). La question était la suivante : est-ce qu’une médication antidiabétique donnée est bénéfique, délétère, ou neutre (c’est-à-dire avec une bonne sécurité) comparée à un placebo, sans diminution glycémique ou mineure entre les deux bras de l’étude (du fait d’une intensification supplémentaire des traitements antidiabétiques dans le bras placebo pour compenser l’action hypoglycémiante de la médication évaluée) ?
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Les études d’efficacité • Est-ce que faire baisser la glycémie prévient les complications cardiovasculaires du DT2 ? L’étude VADT à 10 ans change la donne. • Il est habituel de dire qu’un contrôle glycémique strict n’a finalement pas grand intérêt pour prévenir ou stabiliser les complications cardiovasculaires du DT2, sur le vu des résultats des quatre grandes études d’événements qui posaient précisément cette question : UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT. Dans ces quatre études, qui comparaient un contrôle glycémique dit « standard » à un contrôle glycémique strict, le critère de jugement primaire de morbi-mortalité cardiovasculaire ne montrait pas de différence significative entre les deux niveaux de contrôle glycémique. D’où la conclusion, à vrai dire un peu rapide : un bon contrôle glycémique du DT2 prévient les complications microvasculaires de la maladie (rétinopathie, néphropathie, etc.) mais n’est pas bien important pour ce qui représente pourtant la principale cause de morbi-mortalité de la maladie, à savoir le risque cardiovasculaire. À cet égard, c’est contrôler les autres facteurs de risque (lipides, hypertension artérielle, etc.) qui importe. • L’étude VADT vient de publier ses résultats après 10 ans de suivi et, très clairement, même si le débat reste ouvert, ces résultats permettent de « revisiter » les conclusions un peu hâtives qui avaient, jusqu’alors, été proposées. – L’étude VADT, publiée en 2009 [3], avait recruté 1 791 anciens combattants (Veterans) américains, de 60 ans de moyenne d’âge, avec 11,5 années de recul de la maladie diabétique, un très mauvais contrôle glycémique lors du recrutement (HbA1c moyenne à 9,4 %) et, dans plus de 40 % des cas, des complications cardiovasculaires constituées. Ces patients ont été randomisés vers une stratégie hypoglycémiante intensive (n = 892) ou conventionnelle (n = 899). Assez logiquement, pour ce niveau de déséquilibre initial et pour cette durée de diabète, la plupart des patients étaient – ou ont dû être – mis sous insuline, en particulier dans le bras intensif : 95 % des patients (70 % dans le bras conventionnel). L’insuline était associée à différents
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Dossier thématique « Certitudes et incertitudes liées à l’intérêt du contrôle glycémique » traitement par voie orale, en premier lieu la rosiglitazone, suivie de la metformine et du glimépiride. Le traitement était plus lourd dans le bras intensif et, moyennant quoi, l’HbA1c a été bien réduite, de façon stable pendant toute la durée de l’étude, à 6,9 % dans le bras intensif versus 8,4 % dans le bras conventionnel (différence importante de 1,5 % entre les deux bras). La quasi-totalité des patients était sous antiagrégants plaquettaires, sous statines, et avait une pression artérielle bien contrôlée. Le critère primaire était un composite (major cardiovascular events, MACE) associant mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde (IDM) et accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal, insuffisance cardiaque, et différents gestes de revascularisation. Au terme de l’étude, d’une durée moyenne de 5,5 ans, ce critère primaire était réduit, de 12 %, mais cette réduction n’était pas significative (à noter le nombre de patients, inférieur à 2 000, ce qui limitait la puissance de l’étude…). La mortalité de toutes causes était similaire dans les deux bras. – Après la fin de l’essai clinique proprement dit, comme dans UKPDS et ADVANCE, les patients ont été suivis, en utilisant une base de données centralisée pour les événements « durs » (92,4 % des patients) et en collectant d’autres données par des questionnaires annuels (77,7 % des patients). Les résultats de ce suivi, au total sur à peu près 10 ans (en tenant compte des années de l’essai clinique), viennent d’être publiés [4]. À la fin des 5,5 années de l’essai clinique, la différence d’HbA1c entre les deux bras initiaux de l’étude s’est ensuite réduite, avec une remontée de l’HbA1c dans le bras
initialement intensif, à 7,8 % au terme de la première année de suivi, tandis que l’HbA1c restait à peu près stable dans le bras initialement conventionnel, à 8,3 %. Il n’en reste pas moins qu’il a persisté une différence entre les deux bras, de 0,5 % la première année du suivi, puis de 0,2 à 0,3 % pendant les 3 ans après la fin de l’essai, différence de contrôle glycémique qui n’a réellement disparue qu’à la fin du suivi. Le critère de jugement primaire a été significativement réduit au terme des 10 ans de suivi, de 17 % (hazard ratio, HR = 0,83 [intervalle de confiance à 95 %, IC 95 % : 0,70 à 0,99] ; p = 0,04). Cela représente 8,6 événements cardiovasculaires majeurs prévenus pour 1 000 patientannées, ou encore un événement prévenu pour 116 patient-années. Ce résultat apparait cependant moins favorable sur le critère combiné le plus utilisé actuellement (mortalité cardiovasculaire, IDM et AVC non fatal) [4]. La mortalité cardiovasculaire a été réduite, mais de manière non significative, de 12 %. La mortalité de toutes causes a été identique dans les deux groupes (tableau I). – Ce résultat permet, ce que font d’ailleurs les auteurs dans leur discussion, de « revisiter » les résultats des quatre grandes études d’événements (UKPDS – ACCORD – ADVANCE – VADT) ayant évalué si une diminution glycémique présentait ou non un bénéfice cardiovasculaire. • Il ressort que, finalement, les quatre études sont bien concordantes en faveur du traitement intensif : • UKPDS (environ 4 000 patients nouvellement diagnostiqués) : réduction du risque d’IDM de 16 %, à la limite
négative de la significativité à 10 ans, puis significative durant le suivi, suivi qui a été très long, et a également objectivé une réduction de la mortalité. Dans l’UKPDS, la différence d’HbA1c entre les deux bras a été modérée, de 0,9 %, différence qui a immédiatement disparu à la fin de l’étude, raison pour laquelle on a invoqué, pour expliquer le bon résultat au-delà de 10 ans, « une mémoire glycémique »… Ceci dit, pour une étude sur un nombre relativement limité de patients et avec une différence modérée d’HbA1c, ce bon résultat se dessinait nettement en fin d’essai, autrement dit sans qu’il soit nécessairement besoin de faire appel à ce concept de mémoire glycémique. • ACCORD (plus de 10 000 patients, avec plus de 10 ans de durée moyenne de diabète, et souvent des complications déjà constituées) : avec une différence d’HbA1c entre les deux bras relativement importante, de 1,1 %, il a été observé une réduction significative du risque d’IDM de 24 % après les 3,5 années de l’étude, étude interrompue à ce moment-là du fait d’un excès de mortalité. Cette surmortalité vient bien sûr, et légitimement, occulter le possible bénéfice coronarien. Cet excès de mortalité n’a été observé que dans ACCORD, pas dans les trois autres études, et a été mis sur le compte d’une thérapeutique trop agressive [5], additionnant en excès les médications antidiabétiques chez des patiens « non répondeurs » à
Tableau I. Étude VADT : suivi à 10 ans. Effet du contrôle intensif de la glycémie sur le taux des événements cardiovasculaires majeurs et la mortalité [d’après 4]. Le critère de jugement primaire était le délai de survenue du premier événement cardiovasculaire majeur, un critère composite : accident cardiaque aigu, accident vasculaire cérébral, apparition ou aggravation d’une insuffisance cardiaque, amputation pour gangrène ischémique, ou décès de causes cardiovasculaires. Critère de jugement Critère primaire : - événement cardiovasculaire majeur Critères secondaires : - décès de causes cardiovasculaires - décès de toute cause
Traitement Événements1
conventionnel Taux2
Traitement Événements1
intensif Taux2
Hazard ratio [IC 95 %]
p
288/688
52,7
253/703
44,1
0,83 [0,70-0,99]
0,04
83/818
11,3
74/837
10,0
0,88 [0,64-1,20]
0,42
258/818
30,3
275/837
32,0
1,05 [0,89-1,25]
0,54
1
nombre de participants avec événements/nombre total de participants. 2 taux pour 1 000 années-personnes. IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %.
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Comment expliquer la controverse à propos de l’efficacité/sécurité cardiovasculaire dans les essais cliniques concernant le diabète de type 2 ?
des combinaisons thérapeutiques habituelles. Le sur-risque d’hypoglycémies sévères dans le bras intensif a – peut-être – ainsi joué un rôle dans la surmortalité, d’autant que le risque d’IDM non fatal était significativement abaissé de 24 %. • ADVANCE (plus de 10 000 patients, avec plus de 10 ans de durée moyenne de diabète, et souvent des complications déjà constituées, mais avec un diabète au départ peu déséquilibré, à 7,5 % d’HbA1c, ce qui explique qu’il n’a pas fallu de thérapeutiques aussi agressives que dans ACCORD pour obtenir un contrôle strict) : aucune différence de morbi-mortalité cardiovasculaire entre les deux bras, ni à la fin de l’étude, ni après 10 ans de suivi. Il y a une grosse différence entre ADVANCE et les trois autres études, la faible différence d’HbA1c entre les deux bras. À la fin de l’étude, cette différence était de 0,67 % (6,5 versus 7,3 %), mais l’intensification thérapeutique a été très progressive dans ADVANCE et la différence d’HbA1c a finalement été minime pendant les premières années de l’étude, pour n’être supérieure à 0,4 % que pendant environ 2 ans… Pendant le suivi, cette différence a immédiatement disparu. Autrement dit, résultat négatif, mais pour une bien faible différence d’HbA1c sur le temps entre les deux bras, ce qui limite évidemment les conclusions, puisque la question même posée par ces études repose sur une différence suffisante d’HbA1c. • VADT ressemble à ACCORD, même type de population, même type de thérapeutique, mais avec une différence plus importante d’HbA1c, de 1,5 % pendant l’étude, et qui s’est maintenue, même si à un moindre degré et en s’atténuant progressivement, pendant au moins 3 à 4 années du suivi. Un bénéfice cardiovasculaire a été observé, sans surmortalité. • Dès lors, les conclusions provisoires que l’on peut proposer, en 2015, sur cette question centrale du bénéfice cardiovasculaire de la réduction glycémique dans le DT2, sont les suivantes : • La réduction glycémique prévient les complications cardiovasculaires du
DT2, à condition qu’il s’agisse d’une réduction glycémique suffisante, de l’ordre de 1 % ou plus de baisse d’HbA1c. • Ce bénéfice prendrait un peu de temps, mais moins que ce que l’on avait tendance à dire, de l’ordre de 5 ans, ce qui correspond bien à ce que l’on connaît de la physiopathologie des complications du diabète (entre autres, le rôle de la glycation des protéines…). • Contrairement à ce qui était suggéré jusqu’alors, ce bénéfice ne se limite pas aux patients nouvellement diagnostiqués et sans complications, mais s’observe chez tous les patients, y compris les patients avec une durée de diabète importante et des complications déjà constituées. • La leçon d’ACCORD est de dire qu’il ne faut pas additionner inconsidérément toutes les thérapeutiques disponibles lorsqu’un patient répond mal au traitement, mais plutôt analyser au cas par cas les raisons de cette résistance au traitement et d’éviter les hypoglycémies sévères. Une approche cardiologique du DT2 ne doit donc pas se limiter, comme on l’entend parfois, à tort, à prescrire une statine et à contrôler l’hypertension artérielle, elle doit également comporter le contrôle glycémique strict et donc avoir pour objectif, du moins pour une majorité des patients, et avec si possible des stratégies thérapeutiques limitant le risque hypoglycémique, une HbA1c ≤ 7 %. Dès lors qu’il est important, à la fois pour des raisons microvasculaires et cardiovasculaires, de faire baisser la glycémie, la question de savoir quels sont les meilleurs médicaments ou quelles sont les meilleures combinaisons à utiliser en toute sécurité devient une question importante pour le clinicien et en termes de santé publique. C’est l’objet du deuxième type d’essais cliniques menés dans le DT2.
Les études de sécurité des médications antidiabétiques • La question, différente de la précédente, a été posée par sept grandes études d’événements cardiovasculaires :
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UGDP pour les sulfamides hypoglycémiants, PROactive pour la pioglitazone, ORIGIN pour l’insuline glargine, ELIXA pour le lixisénatide, SAVOR-TIMI 53, EXAMINE et TECOS pour les inhibiteurs DPP4, EMPA-REG OUTCOME pour un inhibiteur SGLT2. D’autres études sont en cours, avec la même question, pour les agonistes du récepteur du GLP-1 de longue durée d’action et d’autres inhibiteurs SGLT2. Rappelons la question qui est posée : est-ce qu’une médication antidiabétique donnée est bénéfique, délétère, ou neutre (c’est-à-dire avec une bonne sécurité) comparée à un placebo, sans diminution glycémique ou mineure entre les deux bras de l’étude (du fait d’une intensification supplémentaire des traitements antidiabétiques dans le bras placebo pour compenser l’action hypoglycémiante de la médication évaluée) ? • C’est un vrai malentendu, et non pas une controverse, que d’interpréter les résultats de ces études à la lumière des quatre études d’efficacité évaluant la valeur cible d’HbA1c. Dans ces dernières, nous avons vu qu’une différence d’HbA1c était recherchée entre les deux bras, et un résultat positif était observé si une différence relativement importante avait été obtenue. Dans les études de sécurité, c’est exactement l’inverse, l’HbA1c doit être identique (ou à peu près) entre les deux bras. Il faut comprendre que le résultat attendu est un résultat de sécurité, autrement dit de neutralité (« non infériorité ») par rapport au placebo avec le traitement étudié. Les agences de santé veulent s’assurer qu’il n’y a pas d’effet délétère propre à la médication, après la controverse soulevée, à vrai dire à tort, autour d’un risque cardiovasculaire spécifique à la rosiglitazone. Il faut aussi comprendre qu’en cas de résultat de supériorité cardiovasculaire, ce bénéfice serait lié à une action spécifique, dite « pléiotrope » de la molécule évaluée, puisque observé sans diminution glycémique. C’est l’objet des premiers débats autour de la diminution de mortalité cardiovasculaire observée dans EMPA-REG OUTCOME : ce bénéfice de l’empagliflozine n’est généralement pas attribué à ses propriétés, par ailleurs connues de diminution glycémique, car la différence entre les deux bras de
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Dossier thématique « Certitudes et incertitudes liées à l’intérêt du contrôle glycémique » l’étude étaient volontairement faible. Il est proposé, mais à vrai dire sans preuves, d’expliquer ce bénéfice par « une baisse de la pression osmotique », ou « un effet anti-arythmique »… Il est certain que la confirmation de ce résultat avec les autres molécules des inhibiteurs SGLT2 (dapaglifozine, ou canaglifozine) sera un élément important pour cette classe thérapeutique et pour l’identification des mécanismes. Dans ces études, le traitement à évaluer ou le placebo sont donnés en plus des traitements habituels du diabète. Il est demandé aux investigateurs, qui sont en aveugle, d’intensifier les traitements au mieux des recommandations, ce qui explique que, dans toutes ces études, il y a eu davantage de traitements oraux ou d’insuline dans le bras placebo pour compenser l’action hypoglycémiante du traitement actif et maintenir ainsi l’HbA1c à peu près équivalente dans les deux bras. • Les résultats de ces études de sécurité, en résumé : • Les sulfamides hypoglycémiants (SH) : l’UGDP [6] a montré une surmortalité cardiovasculaire sous SH (tolbutamide) comparée à l’insuline. Il s’agissait de la première étude randomisée de l’histoire de la médecine, et elle comportait de nombreuses erreurs méthodologiques qui empêchent de conclure formellement, mais le signal est là, conforté par toutes les études
observationnelles. L’UKPDS avait posé la question de la sécurité cardiovasculaire des SH, mais comme critère de jugement secondaire post-hoc, et avec de nombreuses erreurs méthodologiques (en particulier le fait que l’analyse n’a porté que sur une partie des patients). Les résultats étaient ambigus, neutralité cardiovasculaire en monothérapie, surmortalité en bithérapie (SH associés à la metformine). ADVANCE ne posait pas cette question de la sécurité cardiovasculaire des SH, puisqu’elle a comparé deux types de SH, le gliclazide dans le bras intensif, à d’autres SH dans le bras standard. BARI 2D est sans doute l’étude la plus convaincante, dans le sens d’une sécurité cardiovasculaire des SH, puisqu’elle a comparé une stratégie d’apport d’insuline (SH et insuline) à une stratégie insulino-sensibilisatrice (metformine et glitazones), avec un résultat de neutralité. Faute de bonnes études d’événements, il existe une vraie controverse sur la sécurité cardiovasculaire des SH, surtout basée sur les mauvais résultats des SH dans les études observationnelles. • La pioglitazone (PROactive [7]) : il y a des arguments pour une action pleiotrope des glitazones, basés sur de nombreuses études
expérimentales. Dans PROactive, avec une différence mineure d’HbA1c entre les deux bras (0,5 %), il y avait une tendance pour une supériorité cardiovasculaire, significative sur le classique MACE (décès cardiovasculaire, IDM et AVC non mortel) qui n’était cependant qu’un critère de jugement secondaire. Pour le critère de jugement primaire, il était ajouté au MACE des gestes de revascularisation et les événements au niveau du pied. Il a été montré, certes une réduction des événements sous pioglitazone comparée au placebo, mais non significative. Ces résultats étaient compensés par le sur-risque bien connu de décompensation d’insuffisance cardiaque. • L’insuline glargine (ORIGIN [8]) : la question de la sécurité cardiovasculaire de l’insuline est une vieille question car, expérimentalement, il y a des arguments pour et contre et, dans les études observationnelles, les patients sous insuline se comportent moins bien que les patients sous antidiabétiques en comprimés. Au départ, l’étude ORIGIN était conçue pour le pré-diabète mais, finalement, 80 % des patients inclus dans l’étude étaient des diabétiques (avec une moyenne de durée du diabète de plus de 5 ans). Ces patients étaient très bien contrôlés à
Les points essentiels • C’est une erreur, dans les nombreuses grandes études d’événements cardiovasculaires disponibles chez les diabétiques de type 2, de confondre les études qui posent la question de la valeur cible d’HbA1c (UKPDS - ACCORD - ADVANCE - VADT), quelles que soient les médications antidiabétiques utilisées pour faire baisser la glycémie, et les études (toutes les autres) qui posent la question de la sécurité cardiovasculaire d’un médicament antidiabétique donné, comparé à un placebo, sans diminution glycémique entre les deux bras car les autres traitements antidiabétiques sont intensifiés davantage dans le bras placebo. • Les résultats positifs de l’étude VADT à 10 ans permettent de relire les résultats des grandes études ayant évalué le niveau d’HbA1c, généralement considérées comme négatives : en fait, dès lors que la diminution d’HbA1c est importante, on observe un bénéfice cardiovasculaire, qui prend un certain temps pour atteindre la significativité, 5 ans dans VADT. • Les études de sécurité cardiovasculaire de chacun des antidiabétiques sont maintenant nombreuses et ont montré la sécurité cardiovasculaire des médications étudiées (notamment l’insuline et la sitagliptine), avec des réserves pour la pioglitazone et, peut-être, la saxagliptine (risque d’insuffisance cardiaque dans les deux cas). • Ces études de sécurité cardiovasculaire manquent pour les anciens médicaments, en particulier pour les sulfamides hypoglycémiants pour lesquels les études observationnelles suggèrent qu’ils pourraient s’accompagner d’un sur-risque cardiovasculaire. • Le dessin des études de sécurité, à niveau glycémique à peu près égal entre les deux bras, ne répond pas à la vraie question clinique : est-ce que faire baisser la glycémie avec une médication antidiabétique donnée présente un bénéfice cardiovasculaire ? Les effets observés sans rapport avec la baisse glycémique sont à attribuer à un bénéfice pleiotrope, comme avec l’empagliflozine (étude EMPA-REG OUTCOME), qui a démontré une baisse spectaculaire de la mortalité cardiovasculaire.
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Comment expliquer la controverse à propos de l’efficacité/sécurité cardiovasculaire dans les essais cliniques concernant le diabète de type 2 ?
l’inclusion (HbA1c à 6,4 %) sous des traitements peu agressifs… C’est peut-être ce qui explique que l’insuline, bien titrée sur la glycémie à jeun, n’ait pas fait réellement mieux en termes glycémiques que l’intensification progressive du traitement oral dans le bras contrôle (6,2 versus 6,5 %, respectivement, au terme des 6 ans de l’étude). On est donc là typiquement dans une étude de sécurité où l’on compare l’insuline glargine à une stratégie hypoglycémiante par voie orale, pour l’essentiel SH et metformine, sans différence glycémique nette entre les deux bras. Le résultat est une neutralité cardiovasculaire, c’est-à-dire de sécurité, ce qui est un renseignement important pour cette insuline. • Les inhibiteurs DPP-4 (SAVORTIMI 53 [9], EXAMINE [10], et TECOS [11]) : ces trois études ont montré des résultats similaires, à savoir une bonne sécurité cardiovasculaire des inhibiteurs DPP-4, sans supériorité, mais, à vrai dire, les arguments expérimentaux en faveur d’une action pleiotrope de ces médications étaient modestes et faibles. À titre d’illustration, le résultat du critère de jugement primaire pour la sitagliptine dans l’étude TECOS [11] est présenté dans la figure 1. La superposition des deux courbes montre bien, qu’en termes de complications cardiovasculaires, la sitagliptine (en plus des autres traitements du diabète) fait exactement comme le placebo, autrement dit présente une bonne sécurité. Conformément au dessin de ce type d’études, il y a eu peu de différence d’HbA1c entre les deux bras, dans les trois études, de l’ordre de 0,3 %. Le seul résultat inattendu concerne l’étude SAVOR-TIMI 53 où il a été montré un sur-risque d’insuffisance cardiaque sous saxagliptine (0,7 % d’excès de risque absolu), sans véritable explication mécanistique [9]. Est-ce l’effet du hasard et d’une « malchance statistique », ou est-ce un effet secondaire propre à la saxagliptine, pour des raisons de sélectivité ? La question reste ouverte, mais montre l’intérêt potentiel de ce type d’études de
sécurité. Seule une nouvelle étude adressant spécifiquement ce problème pourrait répondre de manière définitive, mais il est peu probable qu’elle soit un jour réalisée. • L’empagliflozine, un inhibiteur SGLT2 (EMPA-REG OUTCOME [12, 13]) Les inhibiteurs SGLT2 diminuent l’HbA 1c, en moyenne d’environ 0,7 % (pour une valeur de base de 8 %), sont d’une certaine manière des diurétiques, et entraînent aussi une perte de poids modérée, et une baisse de la pression artérielle systolique de l’ordre de 3 à 4 mm Hg ; il y a donc un certain rationnel pour espérer un effet cardiovasculaire positif au-delà de la baisse glycémique. Dans l’étude EMPA-REG OUTCOME, un peu plus de 7 000 patients DT2 en prévention cardiovasculaire secondaire, ont été randomisés suivant le dessin habituel : ajouter l’empagliflozine ou un placebo en plus du traitement antidiabétique (l’insuline dans 48 % des cas), et qui pouvait être intensifié davantage dans le bras placebo, du moins après les 6 premiers mois. Le résultat a surpris par l’amplitude du bénéfice, mais aussi par certaines discordances : le critère de
jugement primaire (MACE 3-points : mort cardiovasculaire, IDM et AVC non fatal) a été significativement amélioré dans les bras empagliflozine, de 14 % (p = 0,04), mais ce résultat positif est entièrement dû à une baisse spectaculaire (et précoce) de la mortalité cardiovasculaire de 38 % (p < 0,01), tandis que l’IDM et l’AVC ne sont pas diminués. Cette baisse de la mortalité se répartit entre réduction de la mortalité par insuffisance cardiaque (le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été réduit de 35 % sous empagliflozine), les morts subites, et d’autres causes de mortalité cardiovasculaire qui ne sont pas décrites. Le mécanisme de cette réduction de la mortalité, sans rapport a priori (ou partiellement) avec une baisse glycémique ou tensionnelle, ne sont pas connus. L’empagliflozine a donc démontré dans cette étude plus qu’une sécurité cardiovasculaire, mais une supériorité, sur la mortalité. L’origine de ce bénéfice reste à préciser, comme évoqué précédemment, et il n’est pas nécessairement transposable aux patients sans antécédents cardiovasculaires.
IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %
Figure 1. Étude TECOS : courbes de Kaplan-Meier pour le critère de jugement primaire (population analysée en intention de traiter [ITT]) [d’après 11]. Le critère de jugement primaire était un critère composite : décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal, ou hospitalisation pour angor instable.
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Conclusion • Il y a peut-être une controverse pour les études d’efficacité, les études qui évaluent le bénéfice cardiovasculaire d’une réduction glycémique quelles que soient les stratégies hypoglycémiantes utilisées. Après les résultats de l’étude VADT à 10 ans, ces études convergent dans le sens d’un bénéfice cardiovasculaire d’une réduction glycémique, mais cette conclusion est bien sûr ouverte à débat puisqu’il ne s’agit pas, stricto sensu, du critère de jugement primaire de l’étude, et qu’il y a eu la surmortalité dans ACCORD. • En revanche, pour les études de sécurité cardiovasculaire, dès lors que l’on a bien compris qu’il ne fallait en aucune manière les confondre avec les précédentes, il n’y a pas réellement de controverse. Pour l’instant, toutes ces études ont montré une sécurité cardiovasculaire des médications évaluées, et on ne peut que regretter leur absence pour les sulfamides hypoglycémiants. Il reste un doute pour cette classe thérapeutique, précisément faute des études spécifiques. Si controverse il y a, c’est sur l’intérêt de ces études de sécurité. Les cliniciens attendent des études de supériorité qui montrent un bénéfice. Attendre un bénéfice pleiotrope, au-delà de la baisse glycémique, est sans doute trop ambitieux, même si, sous empagliflozine, un tel bénéfice semble avoir été trouvé. Finalement, attendre un bénéfice pleiotrope d’une médication hypoglycémiante peut être intéressant, mais relève beaucoup du hasard, alors que, pour un diabétologue, la vraie question clinique est : est-ce que faire baisser la glycémie avec une médication donnée apporte un bénéfice cardiovasculaire ? Les études de sécurité ne répondent malheureusement pas à cette question, et elles sont donc généralement ennuyeuses, à l’exception notable de l’étude EMPA-REG OUTCOME. La vérité oblige à dire que, dans une maladie évolutive comme le diabète de type 2 qui nécessite généralement un empilement progressif des médications, le dessin d’une étude d’efficacité répondant à la vraie question clinique est bien difficile à imaginer…
NOTE : ce texte correspond à la présentation des auteurs lors de la session « Rôle délétère de l’hyperglycémie : résultats des études interventionnelles » de la Journée thématique 2 015 de la Société francophone du diabète (SFD) « Certitudes et incertitudes liées à l’intérêt du contrôle glycémique », Paris, 11 décembre 2015. Déclaration d’intérêt • Michel Krempf déclare avoir perçu des honoraires ou financements pour des activités scientifiques, de conseil, des conférences, des participations à un congrès ou réunion scientifique (voyage et hébergement) de la part de : Abbott, Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Janssen, Merck-Sharpe & Dohme (MSD), Novartis, Novo Nordisk, Sanofi. • Bernard Charbonnel déclare avoir perçu des honoraires ou financements pour des activités de conseil, des conférences, des participations à un congrès ou réunion scientifique (voyage et hébergement) de la part de : AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, BristolMyers Squibb, Janssen, Lilly, Merck-Sharpe & Dohme (MSD), Novartis, Novo Nordisk, Sanofi, Takeda. Signification des acronymes des études citées • ACCORD : Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes • ADDITION-Europe : Anglo-Danish-Dutch study of Intensive Treatment In people with screen detected diabetes in primary care • ADVANCE : Action in Diabetes and Vascular disease: preterax and diamicron modified release Controlled Evaluation • BARI 2D : B y p a s s A n g i o p l a s t y Revascularization Investigation 2 Diabetes • ELIXA : Evaluation of LIXisenatide in Acute coronary syndrome
• EMPA-REG OUTCOME : Empagliflozin cardiovascular outcome events in type 2 diabetes mellitus patients • EXAMINE : EXamination of cardiovascular outcomes: Alogliptin vs. standard of care in patients with type 2 diabetes mellitus and acute coronary syndrome • ORIGIN : Outcome Reduction with an Initial Glargine INtervention • PROactive : PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events • SAVOR-TIMI 53 : Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus-Thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) Group • STENO 2 : Steno Diabetes Center intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes • TECOS : Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin • VADT : Veterans Affairs Diabetes Trial • UGDP : University Group Diabetes Program • UKPDS : United Kingdom Prospective Diabetes Study
Références [1] Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-91. [2] Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, et al. Effect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet 2011;378:156-67 [Erratum in: Lancet 2012;379:804]. [3] Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360:129-39 [Erratum in: N Engl J Med 2009;361:1028]. [4] Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, et al; VADT Investigators. Follow-up of glycemic
control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;372:2197-206 [Erratum in: N Engl J Med 2015;373:198]. [5] Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, et al; Action to Control cardiovascular Risk in Diabetes Investigators. Epidemiologic relationships between A1C and all-cause mortality during a median 3.4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care 2010;33:983-90. [6] Meinert CL, Knatterud GL, Prout TE, Klimt CR. A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adultonset diabetes. II. Mortality results. Diabetes 1970;19(Suppl.):789-830. [7] Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al; PROactive investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitazone Clinical Trial in macroVascular Events): a randomized controlled trial. Lancet 2005;366:1279-89. [8] ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012;367:319-28. [9] Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:1317-26. [10] White WB, Cannon CP, Heller SR, et al; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327-35. [11] Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:232-42. [12] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015 Sept 17 [Epub ahead of print]. [13] Zinman B, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Rationale, design, and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin (EMPA-REG OUTCOME™). Cardiovasc Diabetol 2014;13:102.
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