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Comment j’examine et prends en charge les effets indésirables des injections palpébrales de toxine botulique
Pratique Neurologique – FMC 2012;3:231–236
Pour la pratique
Comment j'examine et prends en charge les effets indésirables des injections palpébrales de toxine botulique How I manage adverse effects of botulinum toxin palpebral injections Service de neurologie et pathologie du mouvement, hôpital Roger-Salengro, 2, avenue Oscar-Lambret, 59037 Lille cedex, France
RÉSUMÉ Les effets indésirables potentiels des injections palpébrales de toxine botulique — qu'elles soient destinées au traitement du blépharospasme ou du spasme de l'hémiface — sont nombreux et s'avèrent fréquents lorsqu'ils sont recherchés soigneusement. Il peut s'agir d'une lagophtalmie, d'une diplopie, d'un flou visuel, d'un ptosis, d'un larmoiement, d'une xérophtalmie, d'un œdème ou d'une ecchymose. Les problèmes les plus fréquents dans notre expérience portent sur la sécrétion lacrymale. Leur prise en charge passe souvent par une réduction posologique ou une modification de la concentration du produit. De bonnes connaissances anatomiques et physiologiques sont nécessaires pour choisir la région du muscle dans laquelle l'injection de toxine sera adaptée ; une diminution globale risque d'entraîner une perte du bénéfice des injections et doit donc être évitée. Il est aussi nécessaire de vérifier les traitements concomitants : les aminosides par exemple peuvent induire une hypersensibilité à la toxine. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
A. Kreisler
Mots clés Toxine botulique Muscle orbiculaire des paupières Lagophtalmie Diplopie Flou visuel Ptosis Larmoiement Xérophtalmie Èdème Hématome
Keywords SUMMARY Injections of botulinum toxin in the orbicularis oculi muscle — for treatment of blepharospasm and hemifacial spasm mainly — can be complicated by various side effects, such as lagophthalmos, diplopia, blurred vision, ptosis, lacrimation, dry eye, edema or ecchymosis. The most frequent problem in our department was an impairment of tear secretion (up or down). Good anatomical knowledge is necessary to understand and avoid these side effects. In most cases, it is necessary to reduce the dose of botulinum toxin, although any reduction has to be carefully conducted (i.e., in which part(s) of the muscle do I have to reduce the dose?) to achieve sustained efficacy. It is also sometimes useful to vary the drug concentration. Finally, it is always necessary to check concomitant treatments; e.g. aminoside antibiotherapy can induce hypersensitivity to botulinum toxin.
Botulinum toxin Orbicularis oculi Lagophtalmos Diplopia Blurred vision Ptosis Lacrimation Dry eye Edema Ecchymosis
© 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
a toxine botulique est le traitement de référence des dystonies focales, de par son excellente efficacité chez la plupart des patients. Ses effets indésirables sont rares, transitoires et habituellement bénins (en dehors des troubles de déglutition). Les injections palpébrales ne sont toutefois pas anodines, des effets secondaires étant observés chez environ 20 % des patients
L
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.praneu.2012.07.011
(Defazio et al., 2002 ; Zagui et al., 2008). Dans notre expérience (enquête non publiée, basée sur un interrogatoire rétrospectif exhaustif et menée pendant trois mois auprès de 126 patients consécutifs : 75 cas de spasme de l'hémiface dont un bilatéral, 50 cas de blépharospasme, un cas d'apraxie d'ouverture des paupières, un cas de syncinésies palpébrales ; la posologie moyenne par
Adresse e-mail : alexandre.kreisler@chru-lille. fr
231
A. Kreisler
Pour la pratique
Tableau I. Conduite à tenir face à un effet indésirable survenant au décours d'une injection palpébrale de toxine botulique. Effets indésirables
Conduite à tenir en première intentiona
Conduite à tenir en deuxième intention
Lagophtalmie Diplopie / flou visuel Ptosis
Réduction posologique Réduction posologique Réduction posologique paupière supérieure Réduction posologique paupière inférieure Réduction posologique interne de l'œil
globale globale dans la
– Concentrer la toxine botulique Privilégier les injections prétarsales
dans la
Chirurgie palpébrale
à l'angle
Chirurgie palpébrale
Larmoiement sur ectropion Larmoiement sur hypotonie des voies lacrymales Xérosis Èdème palpébral Allergie Hématome palpébral a
Consultation ophtalmologique rapide pour traitement curatif Concentrer le produit Contre-indication aux injections de toxine botulique Ne pas piquer dans les vaisseaux !
Réduction posologique à proximité des glandes lacrymales principale et accessoire Réduction posologique globale
Injection très lente
Dans tous les cas, commencer par vérifier que l'injection de toxine n'a pas été potentialisée par un autre traitement.
paupière de toxine botulique Botox® était de 18,5 unités), au moins un effet secondaire était rapporté par 33,9 % des patients (61 effets indésirables au total). Le plus souvent légers et de courte durée (n'excédant pas deux semaines dans les deux tiers des cas dans notre expérience), ces effets indésirables sont largement compensés par le bénéfice tiré des injections, aux yeux des malades eux-mêmes ; aussi ces derniers les ont-ils fréquemment oubliés au moment de l'injection suivante et seul un interrogatoire rigoureux permettra de les découvrir et de les prendre en charge (Tableau I). Il est donc utile, d'une part, de disposer d'une liste de ces effets indésirables (qui permettra d'en prévenir les patients et d'en effectuer le recensement à chaque séance d'injection) et, d'autre part, de connaître leur origine afin d'adapter les modalités d'injection. Les effets indésirables des injections palpébrales de toxine botulique et leur prise en charge n'ont jamais fait l'objet d'une description complète à notre connaissance. Ils peuvent être liés à un déficit de l'appareil musculaire palpébral mais aussi à des lésions d'autres structures, dont l'anatomie doit avant toute chose être connue.
comporte une portion orbitaire (périphérique, qui s'insère sur le rebord de l'orbite) et une portion palpébrale (centrale) (Rouvière, 1948) (Fig. 1). Les injections de toxine botulique sont habituellement effectuées dans la portion palpébrale, et plus précisément dans sa région prétarsale, qui recouvre la face antérieure des tarses supérieur et inférieur (Aramideh et al., 1995 ;
RAPPEL D'ANATOMIE FONCTIONNELLE Les mouvements anormaux palpébraux (blépharospasme et spasme de l'hémiface) reposent sur des contractions du muscle orbiculaire des paupières (OP). Ce muscle, formé de fibres concentriques, 232
Figure 1. Principales portions du muscle orbiculaire des paupières. 1 : portion orbitaire ; 2 : portion palpébrale.
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Figure 2. Appareil lacrymal, couche fibroélastique et vascularisation des paupières. 1 et 6 : septum orbitaire ; 2 : glande lacrymale principale ; 3 : glande lacrymale accessoire ; 4 ; tarse supérieur ; 5 ; tarse inférieur ; 7 ; artère sus-orbitaire ; 8 ; artère frontale interne ; 9 ; artère nasale ; 10 ; muscle de Horner ; 11 ; conduit lacrymal ; 12 ; sac lacrymal.
Cakmur et al., 2002). Le muscle de Horner (ou muscle lacrymal postérieur) est une autre portion de l'OP. Il est situé en regard de l'angle interne de l'œil ; sa contraction favorise l'écoulement des larmes en comprimant les canalicules lacrymaux et le sac lacrymal (Fig. 2). L'appareil musculaire palpébral comporte également le releveur de la paupière supérieure, qui s'insère en bas par un tendon sur toute la largeur de la paupière (insertion cutanée et tarsale) et en haut sur le plafond de l'orbite, et le muscle palpébral supérieur (ou muscle de Müller), situé sous le tendon du releveur (Fig. 3) ; un déficit du muscle palpébral supérieur est responsable d'un ptosis de 1 à 3 mm. Les paupières comportent deux couches de tissu cellulaire lâche. La première est située entre le derme et le plan musculaire ; ce tissu est facile à distendre en cas d'épanchement, expliquant la facile diffusion des hématomes dans cette région. La seconde couche est située entre le muscle OP et le plan fibroélastique (tarse pour la région palpébrale et septum pour la région orbitaire) ; on y rencontre les ramifications des artères palpébrales (Fig. 2). Les plus gros vaisseaux sont toutefois situés en toute périphérie du septum, expliquant le faible risque hémorragique lié aux injections prétarsales. L'appareil lacrymal comporte une glande principale, orbitaire (située à la partie antérieure, supérieure et externe de la cavité orbitaire), et une glande accessoire, palpébrale (située dans la partie supérieure et externe de la paupière supérieure) (Fig. 2). On trouve d'autres petites glandes lacrymales réparties dans les paupières : il s'agit des glandes de Krause (situées dans les fornix, ou culsde-sac conjonctivaux, Fig. 3) et de Wolfring (situées dans le tarse). Les glandes lacrymales ont toutes une innervation parasympathique, cholinergique.
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Figure 3. Coupe sagittale de paupière supérieure. 1 ; muscle orbiculaire des paupières ; 2 ; septum orbitaire ; 3 ; tarse supérieur et glande de Meibomius ; 4 ; tendon du releveur de la paupière supérieure ; 5 ; fornix ; 6 ; muscle palpébral supérieur.
EFFETS INDÉSIRABLES CONSÉCUTIFS À UN DÉFICIT MOTEUR Lagophtalmie (déficit d'occlusion palpébrale) Elle repose sur une paralysie de l'OP. Le patient se plaint d'un regard fixe, écarquillé (« un regard de fou » sic). Un tel symptôme était signalé par 7,9 % de nos patients (pas de donnée claire dans la littérature), mais la lagophtalmie n'est parfois par perçue par le malade lui-même et uniquement rapportée par son entourage. Si le déficit est franc et durable, il peut être à l'origine d'une xérophtalmie. La prise en charge repose sur une diminution globale de la posologie de toxine injectée dans l'OP, ce qui n'a habituellement pas de retentissement sur l'efficacité des injections puisqu'il s'agit d'un surdosage. À titre indicatif, la réduction posologique peut être de l'ordre de 20 % en première intention ; ce chiffre variera selon l'importance du déficit et l'habitude de l'injecteur. Si la symptomatologie est fruste, transitoire, et surtout n'entraîne pas de xérophtalmie, elle peut ne pas nécessiter d'adaptation posologique. En cas de signe de surdosage inhabituel (c'est-à-dire qu'un effet indésirable survient alors que le patient reçoit de longue date le même schéma d'injection, habituellement parfaitement supporté), il convient toujours de vérifier l'absence d'interaction médicamenteuse, notamment la prise d'un aminoside qui peut potentialiser l'effet de la toxine botulique (Huang et al., 2000). 233
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Diplopie / flou visuel
ce cas, le problème sera résolu en diminuant la posologie de toxine dans la paupière inférieure ; si cette diminution posologique induit une perte sensible d'efficacité, il est parfois efficace d'injecter la paupière inférieure en deux points au lieu d'un seul. Une geste chirurgical peut aussi être effectué pour retendre la paupière inférieure, surtout si l'ectropion existe indépendamment des injections de toxine botulique (vieillissement, séquelle de paralysie faciale. . .). Le larmoiement peut aussi être lié à un déficit du muscle de Horner, qui désamorce la pompe lacrymale. L'hypotonie du canal lacrymal est difficile à reconnaître et nécessite un examen ophtalmologique. Il convient de diminuer la dose de toxine botulique à proximité de l'angle interne de l'œil, dans la paupière inférieure comme supérieure. Une geste chirurgical peut là encore être proposé en dernier recours. Enfin, l'action anticholinergique exercée par la toxine sur les glandes lacrymales peut faire l'objet d'une compensation excessive. La conduite à tenir est alors identique à celle proposée en cas de xérophtalmie (cf. infra). Un larmoiement était rapporté par 8,7 % de nos patients.
Ils reposent sur une paralysie des muscles oculomoteurs, ou du muscle ciliaire en cas de simple flou visuel. La diplopie est exceptionnelle (0,8 % de nos patients), et fait habituellement suite à l'injection d'une forte dose de toxine qui migre depuis l'OP jusqu'aux muscles oculomoteurs. La prise en charge repose là-encore principalement sur une diminution posologique. Il est également possible de jouer sur la concentration du produit. Les conséquences du facteur de dilution n'ont pas été suffisamment évaluées, notamment au niveau palpébral. Les résultats des études sont contradictoires, mais il semble que dans certaines conditions une forte dilution accroisse l'effet des injections (Francisco, 2004 ; Lim et Seet, 2008). Il est donc raisonnable de proposer de doubler la concentration du produit si la réduction posologique est inopérante.
Ptosis Il repose sur une paralysie du releveur de la paupière supérieure ou du muscle de Müller. C'est l'effet indésirable le plus fréquent dans la littérature (en moyenne 3,39 % et jusqu'à 23 % des cas (Defazio et al., 2002 ; Zagui et al., 2008)) mais minoritaire dans notre expérience (2,4 % de nos patients). Il survient habituellement au décours des premières injections, puis disparaît avec l'adaptation de la stratégie d'injection (Defazio et al., 2002). Celle-ci repose sur une réduction de la posologie dans la paupière supérieure, qui nécessite parfois une compensation en augmentant la posologie dans la paupière inférieure ou par l'ajout de points d'injection dans le procérus ou le corrugator. Il convient également de veiller à injecter le plus à distance possible du milieu des paupières pour s'éloigner du releveur et du muscle de Müller. Il est enfin possible de remplacer les injections orbitaires par des injections prétarsales, dont le risque d'induire un ptosis semble plus faible (Aramideh et al., 1995 ; Cakmur et al., 2002).
Larmoiement Il peut reposer sur trois phénomènes distincts. La conduite à tenir repose sur une diminution posologique mais qui sera ciblée en fonction de la cause pour limiter au maximum le risque de perte d'efficacité. Une éversion du bord libre de la paupière inférieure (ectropion), liée à un déficit de la moitié inférieure de l'OP, constitue une cause facile à identifier, soit par l'interrogatoire du patient ou de son accompagnant, soit par l'examen clinique. Le déficit n'est pas toujours évident lors de la simple inspection aussi est-il nécessaire de tester le tonus et la motricité de la paupière inférieure par un snap test (en cas d'hypotonie, après traction vers le bas de la paupière inférieure, celle-ci ne se replace pas spontanément au contact de la conjonctive ; le patient cligne pour remettre en place la paupière). Dans 234
EFFETS INDÉSIRABLES NON LIÉS À UN DÉFICIT MUSCULAIRE Xérophtalmie (ou xérosis) Elle est consécutive à l'effet anticholinergique qu'exerce la toxine botulique sur les glandes lacrymales principale, accessoire, de Krause et de Wolfring. C'est le problème le plus fréquent dans notre expérience (10,3 % des patients), sensiblement plus rare dans la littérature (2,29 % dans la méta-analyse de Zagui et al. (2008)). Le patient peut ressentir une sécheresse oculaire, l'impression d'avoir du sable dans l'œil, une sensation de paupières collées le matin, un larmoiement paradoxal (comme indiqué dans le paragraphe précédent), une photophobie, un prurit, voire une douleur à type de brûlure. Ces symptômes sont généralement modérés et transitoires mais il convient de les prendre très au sérieux car des complications peuvent survenir, telles qu'une conjonctivite, une kératite, une ulcération cornéenne voire une kératomalacie. Il est donc capital de bien informer les malades du risque de xérosis et de ses symptômes de façon à ce qu'ils puissent, le cas échéant, solliciter une consultation ophtalmologique sans attendre. Le traitement est alors double. Il concerne dans un premier temps la xérophtalmie ellemême ; le traitement repose habituellement sur l'application pluriquotidienne d'un substitut lacrymal visqueux (tels l'hydroxypropyl, l'alcool polyvinylique, les gels de carbomères synthétiques ou les dérivés de l'acide hyaluronique). Ces traitements ne sont cependant pas toujours suffisants en cas de kératite sèche et les collyres
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ophtalmologiques peuvent même s'avérer toxiques en cas d'utilisation chronique s'ils contiennent un conservateur (Vaede et al., 2010) ; une consultation ophtalmologique doit donc être systématiquement requise. Après disparition de la xérophtalmie, il convient d'adapter le schéma des injections de façon à éviter qu'elle ne récidive. Il faut alors diminuer la posologie de toxine injectée à proximité des glandes lacrymales principale et accessoire, ou décaler le point d'injection dans la portion orbitaire s'il était auparavant situé dans la portion prétarsale ; il existe alors toutefois un risque de moindre efficacité (Aramideh et al., 1995 ; Cakmur et al., 2002), à compenser par une augmentation posologique (classiquement de 10 à 20 %). Il est parfois nécessaire de diminuer la posologie de toxine dans l'ensemble des paupières pour atténuer l'effet anticholinergique sur les glandes de Krause et de Wolfring.
Èdème palpébral Il est habituellement lié à une compression des canaux lymphatiques, suite à l'injection d'un volume important. Exceptionnellement, l'œdème rentre dans le cadre d'une réaction allergique et sera associé à des lésions cutanées érythémateuses. Nous n'avons observé qu'un seul cas de réaction allergique (douteuse) au cours des huit dernières années au CHRU de Lille, soit après environ 4000 injections palpébrales ; selon la littérature, la fréquence des réactions allergiques suite à une injection intramusculaire de toxine botulique A est inférieure à 1 sur 1000 (Brueggemann et al., 2008). En cas d'œdème simple, le traitement repose sur l'administration d'un produit plus concentré plutôt que sur une réduction posologique. Une réaction allergique non équivoque contre-indique toute nouvelle injection de toxine botulique ; une prise en charge chirurgicale de la dystonie palpébrale sera alors proposée. Si les manifestations sont douteuses, on peut discuter dans un premier temps le changement de type de toxine. On privilégiera alors l'utilisation d'une autre toxine botulique de type A, le type B étant particulièrement douloureux au niveau des paupières. Si les manifestations d'allure allergique persistent, elles contre-indiqueront de nouvelles injections. Seuls deux patients de notre série (1,6 %) signalaient un œdème palpébral.
Hématome palpébral Il est souvent voyant car les liquides diffusent facilement dans le tissu cellulaire palpébral. La survenue d'un hématome est difficile à éviter, même en prêtant attention à piquer à distance des vaisseaux. Le fait d'injecter très lentement le produit semble cependant en réduire le risque. Dans notre expérience, la présence d'un traitement antiagrégant ou anticoagulant n'accroît pas le risque d'hématome mais favorise leur diffusion. Cet effet indésirable était constaté par 4,8 % de nos patients.
Pour la pratique
Points essentiels Les effets indésirables des injections palpébrales de toxine botulique ne sont pas rares. Habituellement bénins, certains d'entre eux exposent toutefois les patients à des complications ophtalmologiques graves. Dans notre expérience, les effets indésirables les plus fréquents portaient sur la sécrétion lacrymale. De bonnes connaissances anatomiques sont nécessaires pour en comprendre l'origine. Un interrogatoire du patient et de son entourage ainsi qu'un examen minutieux sont importants pour les reconnaître. Une consultation ophtalmologique peut être nécessaire. La conduite à tenir repose le plus souvent sur une réduction de la posologie de toxine botulique, mais celle-ci doit être autant que possible ciblée pour limiter la diminution du bénéfice des injections.
Déclaration d'intérêts Essais cliniques : en qualité d'investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal pour Allergan France SAS et Ipsen Pharma SAS. Conférences : invitations en qualité d'intervenant pour Allergan France SAS et Ipsen Pharma SAS. Conférences : invitations en qualité d'auditeur (frais de déplacement et d'hébergement pris en charge par une entreprise) pour Allergan SAS et Ipsen Pharma SAS. Remerciements Toute ma gratitude s'adresse aux « injecteurs » du service de Neurologie et Pathologie du Mouvement du CHRU de Lille, pour leur participation au recensement des effets indésirables et le partage de leur expérience clinique : Adrian Degardin, Arnaud Delval, Eugénie Mutez et Clémence Simonin. Je remercie chaleureusement le Docteur Albert Dingli pour sa contribution à l'iconographie.
RÉFÉRENCES Aramideh M, Ongerboer de Visser BW, Brans JW, Koelman JH, Speelman JD. Pretarsal application of botulinum toxin for treatment of blepharospasm. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995;59:309–11. Brueggemann N, Doegnitz L, Harms L, Moser A, Hagenah JM. Skin reactions after intramuscular injection of Botulinum toxin A: a rare side effect. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:231–2. Cakmur R, Ozturk V, Uzunel F, Donmez B, Idiman F. Comparison of preseptal and pretarsal injections of botulinum toxin in the treatment of blepharospasm and hemifacial spasm. J Neurol 2002;249:64–8.
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Pour la pratique Defazio G, Abbruzzese G, Girlanda P, Vacca L, Currà A, De Salvia R, et al. Botulinum toxin A treatment for primary hemifacial spasm: a 10-year multicenter study. Arch Neurol 2002;59:418–20. Francisco GE. Botulinum toxin: dosing and dilution. Am J Phys Med Rehabil 2004;83(10 Suppl.):S30–7. Huang W, Foster JA, Rogachefsky AS. Pharmacology of botulinum toxin. J Am Acad Dermatol 2000;43(2 Pt 1):249–59. Lim EC, Seet RC. Botulinum toxin: description of injection techniques and examination of controversies surrounding toxin diffusion. Acta Neurol Scand 2008;117:73–84.
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A. Kreisler
Rouvière H. Appareil de la vision. Paupières. Appareil lacrymal. In: Rouvière H, editor. Anatomie humaine descriptive et topographique.. Paris: Masson et Cie; 1948. p. 333-349333-349. Vaede D, Baudouin C, Warnet JM, Brignole-Baudouin F. Preservatives in eye drops: toward awareness of their toxicity. J Fr Ophtalmol 2010;33:505–24. Zagui RM, Matayoshi S, Moura FC. Adverse effects associated with facial application of botulinum toxin: a systematic review with metaanalysis. Arq Bras Oftalmol 2008;71:894–901.
Pour la pratique
Comment j'examine et prends en charge les effets indésirables des injections palpébrales de toxine botulique How I manage adverse effects of botulinum toxin palpebral injections Service de neurologie et pathologie du mouvement, hôpital Roger-Salengro, 2, avenue Oscar-Lambret, 59037 Lille cedex, France
RÉSUMÉ Les effets indésirables potentiels des injections palpébrales de toxine botulique — qu'elles soient destinées au traitement du blépharospasme ou du spasme de l'hémiface — sont nombreux et s'avèrent fréquents lorsqu'ils sont recherchés soigneusement. Il peut s'agir d'une lagophtalmie, d'une diplopie, d'un flou visuel, d'un ptosis, d'un larmoiement, d'une xérophtalmie, d'un œdème ou d'une ecchymose. Les problèmes les plus fréquents dans notre expérience portent sur la sécrétion lacrymale. Leur prise en charge passe souvent par une réduction posologique ou une modification de la concentration du produit. De bonnes connaissances anatomiques et physiologiques sont nécessaires pour choisir la région du muscle dans laquelle l'injection de toxine sera adaptée ; une diminution globale risque d'entraîner une perte du bénéfice des injections et doit donc être évitée. Il est aussi nécessaire de vérifier les traitements concomitants : les aminosides par exemple peuvent induire une hypersensibilité à la toxine. © 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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Mots clés Toxine botulique Muscle orbiculaire des paupières Lagophtalmie Diplopie Flou visuel Ptosis Larmoiement Xérophtalmie Èdème Hématome
Keywords SUMMARY Injections of botulinum toxin in the orbicularis oculi muscle — for treatment of blepharospasm and hemifacial spasm mainly — can be complicated by various side effects, such as lagophthalmos, diplopia, blurred vision, ptosis, lacrimation, dry eye, edema or ecchymosis. The most frequent problem in our department was an impairment of tear secretion (up or down). Good anatomical knowledge is necessary to understand and avoid these side effects. In most cases, it is necessary to reduce the dose of botulinum toxin, although any reduction has to be carefully conducted (i.e., in which part(s) of the muscle do I have to reduce the dose?) to achieve sustained efficacy. It is also sometimes useful to vary the drug concentration. Finally, it is always necessary to check concomitant treatments; e.g. aminoside antibiotherapy can induce hypersensitivity to botulinum toxin.
Botulinum toxin Orbicularis oculi Lagophtalmos Diplopia Blurred vision Ptosis Lacrimation Dry eye Edema Ecchymosis
© 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
a toxine botulique est le traitement de référence des dystonies focales, de par son excellente efficacité chez la plupart des patients. Ses effets indésirables sont rares, transitoires et habituellement bénins (en dehors des troubles de déglutition). Les injections palpébrales ne sont toutefois pas anodines, des effets secondaires étant observés chez environ 20 % des patients
L
© 2012 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.praneu.2012.07.011
(Defazio et al., 2002 ; Zagui et al., 2008). Dans notre expérience (enquête non publiée, basée sur un interrogatoire rétrospectif exhaustif et menée pendant trois mois auprès de 126 patients consécutifs : 75 cas de spasme de l'hémiface dont un bilatéral, 50 cas de blépharospasme, un cas d'apraxie d'ouverture des paupières, un cas de syncinésies palpébrales ; la posologie moyenne par
Adresse e-mail : alexandre.kreisler@chru-lille. fr
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Tableau I. Conduite à tenir face à un effet indésirable survenant au décours d'une injection palpébrale de toxine botulique. Effets indésirables
Conduite à tenir en première intentiona
Conduite à tenir en deuxième intention
Lagophtalmie Diplopie / flou visuel Ptosis
Réduction posologique Réduction posologique Réduction posologique paupière supérieure Réduction posologique paupière inférieure Réduction posologique interne de l'œil
globale globale dans la
– Concentrer la toxine botulique Privilégier les injections prétarsales
dans la
Chirurgie palpébrale
à l'angle
Chirurgie palpébrale
Larmoiement sur ectropion Larmoiement sur hypotonie des voies lacrymales Xérosis Èdème palpébral Allergie Hématome palpébral a
Consultation ophtalmologique rapide pour traitement curatif Concentrer le produit Contre-indication aux injections de toxine botulique Ne pas piquer dans les vaisseaux !
Réduction posologique à proximité des glandes lacrymales principale et accessoire Réduction posologique globale
Injection très lente
Dans tous les cas, commencer par vérifier que l'injection de toxine n'a pas été potentialisée par un autre traitement.
paupière de toxine botulique Botox® était de 18,5 unités), au moins un effet secondaire était rapporté par 33,9 % des patients (61 effets indésirables au total). Le plus souvent légers et de courte durée (n'excédant pas deux semaines dans les deux tiers des cas dans notre expérience), ces effets indésirables sont largement compensés par le bénéfice tiré des injections, aux yeux des malades eux-mêmes ; aussi ces derniers les ont-ils fréquemment oubliés au moment de l'injection suivante et seul un interrogatoire rigoureux permettra de les découvrir et de les prendre en charge (Tableau I). Il est donc utile, d'une part, de disposer d'une liste de ces effets indésirables (qui permettra d'en prévenir les patients et d'en effectuer le recensement à chaque séance d'injection) et, d'autre part, de connaître leur origine afin d'adapter les modalités d'injection. Les effets indésirables des injections palpébrales de toxine botulique et leur prise en charge n'ont jamais fait l'objet d'une description complète à notre connaissance. Ils peuvent être liés à un déficit de l'appareil musculaire palpébral mais aussi à des lésions d'autres structures, dont l'anatomie doit avant toute chose être connue.
comporte une portion orbitaire (périphérique, qui s'insère sur le rebord de l'orbite) et une portion palpébrale (centrale) (Rouvière, 1948) (Fig. 1). Les injections de toxine botulique sont habituellement effectuées dans la portion palpébrale, et plus précisément dans sa région prétarsale, qui recouvre la face antérieure des tarses supérieur et inférieur (Aramideh et al., 1995 ;
RAPPEL D'ANATOMIE FONCTIONNELLE Les mouvements anormaux palpébraux (blépharospasme et spasme de l'hémiface) reposent sur des contractions du muscle orbiculaire des paupières (OP). Ce muscle, formé de fibres concentriques, 232
Figure 1. Principales portions du muscle orbiculaire des paupières. 1 : portion orbitaire ; 2 : portion palpébrale.
Pratique Neurologique – FMC 2012;3:231–236
Figure 2. Appareil lacrymal, couche fibroélastique et vascularisation des paupières. 1 et 6 : septum orbitaire ; 2 : glande lacrymale principale ; 3 : glande lacrymale accessoire ; 4 ; tarse supérieur ; 5 ; tarse inférieur ; 7 ; artère sus-orbitaire ; 8 ; artère frontale interne ; 9 ; artère nasale ; 10 ; muscle de Horner ; 11 ; conduit lacrymal ; 12 ; sac lacrymal.
Cakmur et al., 2002). Le muscle de Horner (ou muscle lacrymal postérieur) est une autre portion de l'OP. Il est situé en regard de l'angle interne de l'œil ; sa contraction favorise l'écoulement des larmes en comprimant les canalicules lacrymaux et le sac lacrymal (Fig. 2). L'appareil musculaire palpébral comporte également le releveur de la paupière supérieure, qui s'insère en bas par un tendon sur toute la largeur de la paupière (insertion cutanée et tarsale) et en haut sur le plafond de l'orbite, et le muscle palpébral supérieur (ou muscle de Müller), situé sous le tendon du releveur (Fig. 3) ; un déficit du muscle palpébral supérieur est responsable d'un ptosis de 1 à 3 mm. Les paupières comportent deux couches de tissu cellulaire lâche. La première est située entre le derme et le plan musculaire ; ce tissu est facile à distendre en cas d'épanchement, expliquant la facile diffusion des hématomes dans cette région. La seconde couche est située entre le muscle OP et le plan fibroélastique (tarse pour la région palpébrale et septum pour la région orbitaire) ; on y rencontre les ramifications des artères palpébrales (Fig. 2). Les plus gros vaisseaux sont toutefois situés en toute périphérie du septum, expliquant le faible risque hémorragique lié aux injections prétarsales. L'appareil lacrymal comporte une glande principale, orbitaire (située à la partie antérieure, supérieure et externe de la cavité orbitaire), et une glande accessoire, palpébrale (située dans la partie supérieure et externe de la paupière supérieure) (Fig. 2). On trouve d'autres petites glandes lacrymales réparties dans les paupières : il s'agit des glandes de Krause (situées dans les fornix, ou culsde-sac conjonctivaux, Fig. 3) et de Wolfring (situées dans le tarse). Les glandes lacrymales ont toutes une innervation parasympathique, cholinergique.
Pour la pratique
Figure 3. Coupe sagittale de paupière supérieure. 1 ; muscle orbiculaire des paupières ; 2 ; septum orbitaire ; 3 ; tarse supérieur et glande de Meibomius ; 4 ; tendon du releveur de la paupière supérieure ; 5 ; fornix ; 6 ; muscle palpébral supérieur.
EFFETS INDÉSIRABLES CONSÉCUTIFS À UN DÉFICIT MOTEUR Lagophtalmie (déficit d'occlusion palpébrale) Elle repose sur une paralysie de l'OP. Le patient se plaint d'un regard fixe, écarquillé (« un regard de fou » sic). Un tel symptôme était signalé par 7,9 % de nos patients (pas de donnée claire dans la littérature), mais la lagophtalmie n'est parfois par perçue par le malade lui-même et uniquement rapportée par son entourage. Si le déficit est franc et durable, il peut être à l'origine d'une xérophtalmie. La prise en charge repose sur une diminution globale de la posologie de toxine injectée dans l'OP, ce qui n'a habituellement pas de retentissement sur l'efficacité des injections puisqu'il s'agit d'un surdosage. À titre indicatif, la réduction posologique peut être de l'ordre de 20 % en première intention ; ce chiffre variera selon l'importance du déficit et l'habitude de l'injecteur. Si la symptomatologie est fruste, transitoire, et surtout n'entraîne pas de xérophtalmie, elle peut ne pas nécessiter d'adaptation posologique. En cas de signe de surdosage inhabituel (c'est-à-dire qu'un effet indésirable survient alors que le patient reçoit de longue date le même schéma d'injection, habituellement parfaitement supporté), il convient toujours de vérifier l'absence d'interaction médicamenteuse, notamment la prise d'un aminoside qui peut potentialiser l'effet de la toxine botulique (Huang et al., 2000). 233
Pour la pratique
A. Kreisler
Diplopie / flou visuel
ce cas, le problème sera résolu en diminuant la posologie de toxine dans la paupière inférieure ; si cette diminution posologique induit une perte sensible d'efficacité, il est parfois efficace d'injecter la paupière inférieure en deux points au lieu d'un seul. Une geste chirurgical peut aussi être effectué pour retendre la paupière inférieure, surtout si l'ectropion existe indépendamment des injections de toxine botulique (vieillissement, séquelle de paralysie faciale. . .). Le larmoiement peut aussi être lié à un déficit du muscle de Horner, qui désamorce la pompe lacrymale. L'hypotonie du canal lacrymal est difficile à reconnaître et nécessite un examen ophtalmologique. Il convient de diminuer la dose de toxine botulique à proximité de l'angle interne de l'œil, dans la paupière inférieure comme supérieure. Une geste chirurgical peut là encore être proposé en dernier recours. Enfin, l'action anticholinergique exercée par la toxine sur les glandes lacrymales peut faire l'objet d'une compensation excessive. La conduite à tenir est alors identique à celle proposée en cas de xérophtalmie (cf. infra). Un larmoiement était rapporté par 8,7 % de nos patients.
Ils reposent sur une paralysie des muscles oculomoteurs, ou du muscle ciliaire en cas de simple flou visuel. La diplopie est exceptionnelle (0,8 % de nos patients), et fait habituellement suite à l'injection d'une forte dose de toxine qui migre depuis l'OP jusqu'aux muscles oculomoteurs. La prise en charge repose là-encore principalement sur une diminution posologique. Il est également possible de jouer sur la concentration du produit. Les conséquences du facteur de dilution n'ont pas été suffisamment évaluées, notamment au niveau palpébral. Les résultats des études sont contradictoires, mais il semble que dans certaines conditions une forte dilution accroisse l'effet des injections (Francisco, 2004 ; Lim et Seet, 2008). Il est donc raisonnable de proposer de doubler la concentration du produit si la réduction posologique est inopérante.
Ptosis Il repose sur une paralysie du releveur de la paupière supérieure ou du muscle de Müller. C'est l'effet indésirable le plus fréquent dans la littérature (en moyenne 3,39 % et jusqu'à 23 % des cas (Defazio et al., 2002 ; Zagui et al., 2008)) mais minoritaire dans notre expérience (2,4 % de nos patients). Il survient habituellement au décours des premières injections, puis disparaît avec l'adaptation de la stratégie d'injection (Defazio et al., 2002). Celle-ci repose sur une réduction de la posologie dans la paupière supérieure, qui nécessite parfois une compensation en augmentant la posologie dans la paupière inférieure ou par l'ajout de points d'injection dans le procérus ou le corrugator. Il convient également de veiller à injecter le plus à distance possible du milieu des paupières pour s'éloigner du releveur et du muscle de Müller. Il est enfin possible de remplacer les injections orbitaires par des injections prétarsales, dont le risque d'induire un ptosis semble plus faible (Aramideh et al., 1995 ; Cakmur et al., 2002).
Larmoiement Il peut reposer sur trois phénomènes distincts. La conduite à tenir repose sur une diminution posologique mais qui sera ciblée en fonction de la cause pour limiter au maximum le risque de perte d'efficacité. Une éversion du bord libre de la paupière inférieure (ectropion), liée à un déficit de la moitié inférieure de l'OP, constitue une cause facile à identifier, soit par l'interrogatoire du patient ou de son accompagnant, soit par l'examen clinique. Le déficit n'est pas toujours évident lors de la simple inspection aussi est-il nécessaire de tester le tonus et la motricité de la paupière inférieure par un snap test (en cas d'hypotonie, après traction vers le bas de la paupière inférieure, celle-ci ne se replace pas spontanément au contact de la conjonctive ; le patient cligne pour remettre en place la paupière). Dans 234
EFFETS INDÉSIRABLES NON LIÉS À UN DÉFICIT MUSCULAIRE Xérophtalmie (ou xérosis) Elle est consécutive à l'effet anticholinergique qu'exerce la toxine botulique sur les glandes lacrymales principale, accessoire, de Krause et de Wolfring. C'est le problème le plus fréquent dans notre expérience (10,3 % des patients), sensiblement plus rare dans la littérature (2,29 % dans la méta-analyse de Zagui et al. (2008)). Le patient peut ressentir une sécheresse oculaire, l'impression d'avoir du sable dans l'œil, une sensation de paupières collées le matin, un larmoiement paradoxal (comme indiqué dans le paragraphe précédent), une photophobie, un prurit, voire une douleur à type de brûlure. Ces symptômes sont généralement modérés et transitoires mais il convient de les prendre très au sérieux car des complications peuvent survenir, telles qu'une conjonctivite, une kératite, une ulcération cornéenne voire une kératomalacie. Il est donc capital de bien informer les malades du risque de xérosis et de ses symptômes de façon à ce qu'ils puissent, le cas échéant, solliciter une consultation ophtalmologique sans attendre. Le traitement est alors double. Il concerne dans un premier temps la xérophtalmie ellemême ; le traitement repose habituellement sur l'application pluriquotidienne d'un substitut lacrymal visqueux (tels l'hydroxypropyl, l'alcool polyvinylique, les gels de carbomères synthétiques ou les dérivés de l'acide hyaluronique). Ces traitements ne sont cependant pas toujours suffisants en cas de kératite sèche et les collyres
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ophtalmologiques peuvent même s'avérer toxiques en cas d'utilisation chronique s'ils contiennent un conservateur (Vaede et al., 2010) ; une consultation ophtalmologique doit donc être systématiquement requise. Après disparition de la xérophtalmie, il convient d'adapter le schéma des injections de façon à éviter qu'elle ne récidive. Il faut alors diminuer la posologie de toxine injectée à proximité des glandes lacrymales principale et accessoire, ou décaler le point d'injection dans la portion orbitaire s'il était auparavant situé dans la portion prétarsale ; il existe alors toutefois un risque de moindre efficacité (Aramideh et al., 1995 ; Cakmur et al., 2002), à compenser par une augmentation posologique (classiquement de 10 à 20 %). Il est parfois nécessaire de diminuer la posologie de toxine dans l'ensemble des paupières pour atténuer l'effet anticholinergique sur les glandes de Krause et de Wolfring.
Èdème palpébral Il est habituellement lié à une compression des canaux lymphatiques, suite à l'injection d'un volume important. Exceptionnellement, l'œdème rentre dans le cadre d'une réaction allergique et sera associé à des lésions cutanées érythémateuses. Nous n'avons observé qu'un seul cas de réaction allergique (douteuse) au cours des huit dernières années au CHRU de Lille, soit après environ 4000 injections palpébrales ; selon la littérature, la fréquence des réactions allergiques suite à une injection intramusculaire de toxine botulique A est inférieure à 1 sur 1000 (Brueggemann et al., 2008). En cas d'œdème simple, le traitement repose sur l'administration d'un produit plus concentré plutôt que sur une réduction posologique. Une réaction allergique non équivoque contre-indique toute nouvelle injection de toxine botulique ; une prise en charge chirurgicale de la dystonie palpébrale sera alors proposée. Si les manifestations sont douteuses, on peut discuter dans un premier temps le changement de type de toxine. On privilégiera alors l'utilisation d'une autre toxine botulique de type A, le type B étant particulièrement douloureux au niveau des paupières. Si les manifestations d'allure allergique persistent, elles contre-indiqueront de nouvelles injections. Seuls deux patients de notre série (1,6 %) signalaient un œdème palpébral.
Hématome palpébral Il est souvent voyant car les liquides diffusent facilement dans le tissu cellulaire palpébral. La survenue d'un hématome est difficile à éviter, même en prêtant attention à piquer à distance des vaisseaux. Le fait d'injecter très lentement le produit semble cependant en réduire le risque. Dans notre expérience, la présence d'un traitement antiagrégant ou anticoagulant n'accroît pas le risque d'hématome mais favorise leur diffusion. Cet effet indésirable était constaté par 4,8 % de nos patients.
Pour la pratique
Points essentiels Les effets indésirables des injections palpébrales de toxine botulique ne sont pas rares. Habituellement bénins, certains d'entre eux exposent toutefois les patients à des complications ophtalmologiques graves. Dans notre expérience, les effets indésirables les plus fréquents portaient sur la sécrétion lacrymale. De bonnes connaissances anatomiques sont nécessaires pour en comprendre l'origine. Un interrogatoire du patient et de son entourage ainsi qu'un examen minutieux sont importants pour les reconnaître. Une consultation ophtalmologique peut être nécessaire. La conduite à tenir repose le plus souvent sur une réduction de la posologie de toxine botulique, mais celle-ci doit être autant que possible ciblée pour limiter la diminution du bénéfice des injections.
Déclaration d'intérêts Essais cliniques : en qualité d'investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal pour Allergan France SAS et Ipsen Pharma SAS. Conférences : invitations en qualité d'intervenant pour Allergan France SAS et Ipsen Pharma SAS. Conférences : invitations en qualité d'auditeur (frais de déplacement et d'hébergement pris en charge par une entreprise) pour Allergan SAS et Ipsen Pharma SAS. Remerciements Toute ma gratitude s'adresse aux « injecteurs » du service de Neurologie et Pathologie du Mouvement du CHRU de Lille, pour leur participation au recensement des effets indésirables et le partage de leur expérience clinique : Adrian Degardin, Arnaud Delval, Eugénie Mutez et Clémence Simonin. Je remercie chaleureusement le Docteur Albert Dingli pour sa contribution à l'iconographie.
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Pour la pratique Defazio G, Abbruzzese G, Girlanda P, Vacca L, Currà A, De Salvia R, et al. Botulinum toxin A treatment for primary hemifacial spasm: a 10-year multicenter study. Arch Neurol 2002;59:418–20. Francisco GE. Botulinum toxin: dosing and dilution. Am J Phys Med Rehabil 2004;83(10 Suppl.):S30–7. Huang W, Foster JA, Rogachefsky AS. Pharmacology of botulinum toxin. J Am Acad Dermatol 2000;43(2 Pt 1):249–59. Lim EC, Seet RC. Botulinum toxin: description of injection techniques and examination of controversies surrounding toxin diffusion. Acta Neurol Scand 2008;117:73–84.
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A. Kreisler
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