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para anular la expresión del receptor GPR91. Con ello pudo observarse que la magnitud de la respuesta era claramente inferior en el animal que no expresaba dicho receptor. 5) Finalmente, en cuanto a los estudios in vitro, se llevaron a cabo experimentos para identificar qué tipo de células que estuviesen implicadas en la liberación de renina expresaban los receptores GPR91. Se comprobó que dichos receptores se encuentran fundamentalmente en las células endoteliales glomerulares y vasculares de la arteriola aferente. Estudios funcionales añadidos pudieron demostrar además cómo la interacción del succinato con el receptor GPR91 producía una elevación del contenido de calcio en el citosol celular en respuesta tanto al aumento de la concentración de glucosa como de succinato. 6) Los estudios in vivo en el ratón diabético inducido por estreptozotocina, con los receptores GPR91 intactos, o en los animales knock out para dicho receptor, también pudieron demostrar cómo en los primeros se produce un aumento significativo de la producción de renina comparado con el ratón diabético que no expresa el receptor GPR91. De forma complementaria y como un hallazgo importante se pudo demostrar asimismo que en el animal diabético provisto de receptores GPR91 se observaba también un significativo aumento de los niveles de prorrenina. Estos hechos en conjunto apoyan firmemente la participación de los receptores GPR91 en el control fisiopatológico de la síntesis de renina y también de prorrenina en el animal in vivo. Toma I, Kang JJ, Sipos A, Vargas S, Bansal E, Hanner F, et al. Succinate receptor GPR91 provides a direct link between high glucose levels and renin release in murine and rabbit kidney. J Clin Invest. 2008;118:2526-34.
Comentario El presente estudio de Toma et al identifica el succinato, uno de los intermediarios del ciclo de Krebs, principal vía metabólica de los glúcidos en los animales aeróbicos, con la activación del sistema renina angiotensina, a través del incremento de la producción de renina, que es paso limitante del sistema, y además sugiere que este efecto tiene lugar a través de la activación de los receptores GPR91, y que la liberación de renina en el AJG dispara la interacción entre ambos elementos. Por tanto, este trabajo identifica el receptor GPR91 como el elemento que proporciona la señal que pone en marcha la cascada de activación del sistema, probablemente por un mecanismo paracrino. El succinato es un elemento que normalmente se encuentra presente en la mitocondria, pero que puede acumularse también extracelularmente en 264
tejidos periféricos y en la circulación en determinadas circunstancias patológicas en que existe un desequilibrio entre la demanda y el aporte real de oxígeno, lo cual puede producirse en el AJG en diversas situaciones. Por otro lado, se sabe que la hiperglucemia se asocia a una marcada disminución de la tensión de oxígeno y en la respiración mitocondrial, dándose, por tanto, la condiciones adecuadas para que las células endoteliales del AJG puedan percibir el aumento de la concentración de succinato, desencadenando la liberación de renina dirigida a conseguir una redistribución más adecuada del flujo sanguíneo a la situación, en la cual participara probablemente la producción de PGE2 y de NO. Además de la importancia del conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos de las complicaciones de la diabetes, el presente trabajo ofrece la novedosa perspectiva de identificar el receptor GPR91 como una nueva diana terapéutica en el tratamiento de la diabetes mellitus. Bibliografía 1. He W, Miao FJ, Lind DC, Schwandner RT, Wang Z, Gao J, et al. Citric acid cycle inermediates as ligands for orphan G protein coupled receptors. Nature. 2004;429:188-93.
J. L. Tovar
Concentración plasmática de diversos biomarcadores en hijos no hipertensos de padres con hipertensión arterial Los hijos de padres hipertensos presentan un riesgo aumentado de desarrollar hipertensión arterial. Este estudio plantea la hipótesis de que las concentraciones plasmáticas de diversos biomarcadores capaces de influir en dicho desarrollo de hipertensión pueden estar más elevadas en los hijos no hipertensos de padres con hipertensión arterial. Se determinaron los valores de cuatro biomarcadores (cociente albúmina/creatinina en orina, proteína C reactiva circulante, cociente aldosterona/renina y PAI-1) en la descendencia de los sujetos participantes en el estudio Framingham. Los hijos de estos sujetos se clasificaron según la presencia de hipertensión arterial en ninguno (n = 233), uno (n = 474) o ambos (n = 322) progenitores. Se definió la presencia de hipertensión arterial en los padres si ésta se desarrolló antes de los 60 años, tal como se hizo en el estudio longitudinal original de Framingham. Se observó que los niveles plasmáticos de proteína C reactiva eran más elevados en los hijos no hipertensos con un progenitor (mediana: 1,7;
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Q1-Q3: 0,8-3,6 mg/l) o ambos hipertensos (mediana: 1,8; Q1-Q3: 0,7-3,6 mg/l) en comparación con los hijos de padres sin hipertensión (mediana: 1,4; Q1-Q3: 0,7-3,2 mg/l). En el análisis multivariable, la hipertensión paterna se asociaba con una concentración elevada de proteína C reactiva en la descendencia (incremento del 15% por cada progenitor con hipertensión; p = 0,004). Los niveles de los otros marcadores analizados no mostraron diferencias en la descendencia en función de la presencia o ausencia de hipertensión en los padres. En conclusión, la concentración plasmática de proteína C reactiva es más elevada en los hijos no hipertensos de padres con hipertensión arterial, hecho que sugiere que los procesos inflamatorios pueden mediar, al menos parcialmente, en el riesgo familiar de desarrollar hipertensión arterial. Lieb W, Pencina MJ, Wang TJ, Larson MG, Lanier KJ, BEnjamin EJ, et al. Association of parental hypertension with concentrations of select biomarkers in nonhypertensive offspring. Hypertension. 2008;52:381-6.
Comentario Los diversos procesos fisiopatológicos implicados en el desarrollo de hipertensión arterial no se conocen en su totalidad. Los cambios en los niveles de presión arterial son la consecuencia de diversas influencias, tanto ambientales como genéticas, con una variación interindividual entre el 30-60%. Es bien conocido que la hipertensión arterial aparece de forma agregada en familias de sujetos, y que una historia familiar de hipertensión constituye un factor mayor de riesgo para el desarrollo de hipertensión arterial a lo largo de la vida. Varios estudios transversales recientes han mostrado que los niveles de algunos marcadores biológicos se correlacionan con los valores de presión arterial y se asocian prospectivamente con una mayor incidencia de hipertensión arterial. De hecho, datos procedentes del mismo estudio Framingham han mostrado que los niveles de proteína C reactiva circulante, PAI-1 y el cociente albúmina/creatinina en orina predicen la aparición de hipertensión en sujetos no hipertensos. Asimismo, la concentración plasmática de aldosterona y el cociente aldosterona/renina también son predictores de la aparición de hipertensión arterial. Además, hay evidencias de que estos marcadores biológicos siguen un patrón de herencia similar al de los niveles de presión arterial, lo que sugiere la posibilidad de que la influencia genética sobre el riesgo de desarrollar hipertensión pudiera estar mediada por estos marcadores.
El presente estudio da un paso más en esta hipótesis y examina si dichos marcadores biológicos se encuentran elevados en los hijos no hipertensos de sujetos con hipertensión. Dada la importancia de la presión arterial elevada como problema de salud pública de primera magnitud, los resultados de este estudio deben considerarse relevantes, ya que contribuyen a identificar a los sujetos no hipertensos con un mayor riesgo de desarrollar hipertensión en el futuro, permitiendo tanto el estudio de los mecanismos biológicos implicados en dicha elevación de presión arterial como la introducción precoz de estrategias dirigidas a control dicha elevación en sus estadios más iniciales. J. Segura
Defectos de la perfusión tisular: una vía patológica común a la hipertensión arterial, la obesidad y la diabetes mellitus El término microcirculación suele hacer referencia a estructuras vasculares de pequeño calibre, concretamente a pequeñas arterias, arteriolas, capilares y vénulas. El intercambio gaseoso, de nutrientes y metabolitos entre la sangre y los tejidos se produce casi en su totalidad en la microcirculación, por lo que una adecuada perfusión de esta microrred vascular es esencial para asegurar la integridad de los tejidos y de la función de los órganos. Las arterias de mediano y gran calibre y las venas ofrecen relativamente poca resistencia al flujo sanguíneo, y es bien sabido que entre un 70% y un 90% de la presión arterial sistémica es debida a la resistencia que se produce en la microcirculación. Por tanto, dicho territorio microvascular determina las resistencias periféricas locales y globales. Además, los elementos precapilares de la microcirculación protegen los frágiles territorios capilares de las presiones potencialmente lesivas procedentes de las grandes arterias. Este artículo revisa las recientes evidencias, tanto clínicas como experimentales, que muestran que una perfusión inadecuada puede ser la causa subyacente de gran parte de la disfunción tisular y orgánica que se produce en diversos trastornos crónicos como la hipertensión arterial, la obesidad y la diabetes mellitus. Levy BI, Schiffrin EL, Mourad JJ, Agostini D, Vicaut E, Safar ME, et al. Impaired tissue perfusion: a pathology common to hypertension, obesity, and diabetes mellitus. Circulation. 2008;118:968-76.
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para anular la expresión del receptor GPR91. Con ello pudo observarse que la magnitud de la respuesta era claramente inferior en el animal que no expresaba dicho receptor. 5) Finalmente, en cuanto a los estudios in vitro, se llevaron a cabo experimentos para identificar qué tipo de células que estuviesen implicadas en la liberación de renina expresaban los receptores GPR91. Se comprobó que dichos receptores se encuentran fundamentalmente en las células endoteliales glomerulares y vasculares de la arteriola aferente. Estudios funcionales añadidos pudieron demostrar además cómo la interacción del succinato con el receptor GPR91 producía una elevación del contenido de calcio en el citosol celular en respuesta tanto al aumento de la concentración de glucosa como de succinato. 6) Los estudios in vivo en el ratón diabético inducido por estreptozotocina, con los receptores GPR91 intactos, o en los animales knock out para dicho receptor, también pudieron demostrar cómo en los primeros se produce un aumento significativo de la producción de renina comparado con el ratón diabético que no expresa el receptor GPR91. De forma complementaria y como un hallazgo importante se pudo demostrar asimismo que en el animal diabético provisto de receptores GPR91 se observaba también un significativo aumento de los niveles de prorrenina. Estos hechos en conjunto apoyan firmemente la participación de los receptores GPR91 en el control fisiopatológico de la síntesis de renina y también de prorrenina en el animal in vivo. Toma I, Kang JJ, Sipos A, Vargas S, Bansal E, Hanner F, et al. Succinate receptor GPR91 provides a direct link between high glucose levels and renin release in murine and rabbit kidney. J Clin Invest. 2008;118:2526-34.
Comentario El presente estudio de Toma et al identifica el succinato, uno de los intermediarios del ciclo de Krebs, principal vía metabólica de los glúcidos en los animales aeróbicos, con la activación del sistema renina angiotensina, a través del incremento de la producción de renina, que es paso limitante del sistema, y además sugiere que este efecto tiene lugar a través de la activación de los receptores GPR91, y que la liberación de renina en el AJG dispara la interacción entre ambos elementos. Por tanto, este trabajo identifica el receptor GPR91 como el elemento que proporciona la señal que pone en marcha la cascada de activación del sistema, probablemente por un mecanismo paracrino. El succinato es un elemento que normalmente se encuentra presente en la mitocondria, pero que puede acumularse también extracelularmente en 264
tejidos periféricos y en la circulación en determinadas circunstancias patológicas en que existe un desequilibrio entre la demanda y el aporte real de oxígeno, lo cual puede producirse en el AJG en diversas situaciones. Por otro lado, se sabe que la hiperglucemia se asocia a una marcada disminución de la tensión de oxígeno y en la respiración mitocondrial, dándose, por tanto, la condiciones adecuadas para que las células endoteliales del AJG puedan percibir el aumento de la concentración de succinato, desencadenando la liberación de renina dirigida a conseguir una redistribución más adecuada del flujo sanguíneo a la situación, en la cual participara probablemente la producción de PGE2 y de NO. Además de la importancia del conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos de las complicaciones de la diabetes, el presente trabajo ofrece la novedosa perspectiva de identificar el receptor GPR91 como una nueva diana terapéutica en el tratamiento de la diabetes mellitus. Bibliografía 1. He W, Miao FJ, Lind DC, Schwandner RT, Wang Z, Gao J, et al. Citric acid cycle inermediates as ligands for orphan G protein coupled receptors. Nature. 2004;429:188-93.
J. L. Tovar
Concentración plasmática de diversos biomarcadores en hijos no hipertensos de padres con hipertensión arterial Los hijos de padres hipertensos presentan un riesgo aumentado de desarrollar hipertensión arterial. Este estudio plantea la hipótesis de que las concentraciones plasmáticas de diversos biomarcadores capaces de influir en dicho desarrollo de hipertensión pueden estar más elevadas en los hijos no hipertensos de padres con hipertensión arterial. Se determinaron los valores de cuatro biomarcadores (cociente albúmina/creatinina en orina, proteína C reactiva circulante, cociente aldosterona/renina y PAI-1) en la descendencia de los sujetos participantes en el estudio Framingham. Los hijos de estos sujetos se clasificaron según la presencia de hipertensión arterial en ninguno (n = 233), uno (n = 474) o ambos (n = 322) progenitores. Se definió la presencia de hipertensión arterial en los padres si ésta se desarrolló antes de los 60 años, tal como se hizo en el estudio longitudinal original de Framingham. Se observó que los niveles plasmáticos de proteína C reactiva eran más elevados en los hijos no hipertensos con un progenitor (mediana: 1,7;
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Q1-Q3: 0,8-3,6 mg/l) o ambos hipertensos (mediana: 1,8; Q1-Q3: 0,7-3,6 mg/l) en comparación con los hijos de padres sin hipertensión (mediana: 1,4; Q1-Q3: 0,7-3,2 mg/l). En el análisis multivariable, la hipertensión paterna se asociaba con una concentración elevada de proteína C reactiva en la descendencia (incremento del 15% por cada progenitor con hipertensión; p = 0,004). Los niveles de los otros marcadores analizados no mostraron diferencias en la descendencia en función de la presencia o ausencia de hipertensión en los padres. En conclusión, la concentración plasmática de proteína C reactiva es más elevada en los hijos no hipertensos de padres con hipertensión arterial, hecho que sugiere que los procesos inflamatorios pueden mediar, al menos parcialmente, en el riesgo familiar de desarrollar hipertensión arterial. Lieb W, Pencina MJ, Wang TJ, Larson MG, Lanier KJ, BEnjamin EJ, et al. Association of parental hypertension with concentrations of select biomarkers in nonhypertensive offspring. Hypertension. 2008;52:381-6.
Comentario Los diversos procesos fisiopatológicos implicados en el desarrollo de hipertensión arterial no se conocen en su totalidad. Los cambios en los niveles de presión arterial son la consecuencia de diversas influencias, tanto ambientales como genéticas, con una variación interindividual entre el 30-60%. Es bien conocido que la hipertensión arterial aparece de forma agregada en familias de sujetos, y que una historia familiar de hipertensión constituye un factor mayor de riesgo para el desarrollo de hipertensión arterial a lo largo de la vida. Varios estudios transversales recientes han mostrado que los niveles de algunos marcadores biológicos se correlacionan con los valores de presión arterial y se asocian prospectivamente con una mayor incidencia de hipertensión arterial. De hecho, datos procedentes del mismo estudio Framingham han mostrado que los niveles de proteína C reactiva circulante, PAI-1 y el cociente albúmina/creatinina en orina predicen la aparición de hipertensión en sujetos no hipertensos. Asimismo, la concentración plasmática de aldosterona y el cociente aldosterona/renina también son predictores de la aparición de hipertensión arterial. Además, hay evidencias de que estos marcadores biológicos siguen un patrón de herencia similar al de los niveles de presión arterial, lo que sugiere la posibilidad de que la influencia genética sobre el riesgo de desarrollar hipertensión pudiera estar mediada por estos marcadores.
El presente estudio da un paso más en esta hipótesis y examina si dichos marcadores biológicos se encuentran elevados en los hijos no hipertensos de sujetos con hipertensión. Dada la importancia de la presión arterial elevada como problema de salud pública de primera magnitud, los resultados de este estudio deben considerarse relevantes, ya que contribuyen a identificar a los sujetos no hipertensos con un mayor riesgo de desarrollar hipertensión en el futuro, permitiendo tanto el estudio de los mecanismos biológicos implicados en dicha elevación de presión arterial como la introducción precoz de estrategias dirigidas a control dicha elevación en sus estadios más iniciales. J. Segura
Defectos de la perfusión tisular: una vía patológica común a la hipertensión arterial, la obesidad y la diabetes mellitus El término microcirculación suele hacer referencia a estructuras vasculares de pequeño calibre, concretamente a pequeñas arterias, arteriolas, capilares y vénulas. El intercambio gaseoso, de nutrientes y metabolitos entre la sangre y los tejidos se produce casi en su totalidad en la microcirculación, por lo que una adecuada perfusión de esta microrred vascular es esencial para asegurar la integridad de los tejidos y de la función de los órganos. Las arterias de mediano y gran calibre y las venas ofrecen relativamente poca resistencia al flujo sanguíneo, y es bien sabido que entre un 70% y un 90% de la presión arterial sistémica es debida a la resistencia que se produce en la microcirculación. Por tanto, dicho territorio microvascular determina las resistencias periféricas locales y globales. Además, los elementos precapilares de la microcirculación protegen los frágiles territorios capilares de las presiones potencialmente lesivas procedentes de las grandes arterias. Este artículo revisa las recientes evidencias, tanto clínicas como experimentales, que muestran que una perfusión inadecuada puede ser la causa subyacente de gran parte de la disfunción tisular y orgánica que se produce en diversos trastornos crónicos como la hipertensión arterial, la obesidad y la diabetes mellitus. Levy BI, Schiffrin EL, Mourad JJ, Agostini D, Vicaut E, Safar ME, et al. Impaired tissue perfusion: a pathology common to hypertension, obesity, and diabetes mellitus. Circulation. 2008;118:968-76.
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