Consenso 2018 de la Sociedad Española de Anatomía Patológica y la Sociedad Española de Oncología Médica sobre el diagnóstico y tratamiento del cáncer de origen desconocido

Rev Esp Patol. 2019;52(1):33---44

Patología R E V I S TA

E S PA Ñ O L A

D E

www.elsevier.es/patologia

REVISIÓN

Consenso 2018 de la Sociedad Espa˜ nola de Anatomía Patológica y la Sociedad Espa˜ nola de Oncología Médica sobre el diagnóstico y tratamiento del cáncer de origen desconocido Xavier Matías-Guiu a,∗ , Victòria Fusté b , Lara Iglesias c , Carmen Bala˜ ná d , Ángel Concha e , Luis de la Cruz-Merino f , Beatriz Nieto g , Maria Pané h , Julián Sanz i y Ferran Losa j a

Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Lleida y Hospital Universitari de Bellvitge, IRBLLEIDA, IDIBELL, CIBERONC, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Espa˜ na b Servicio de Anatomía Patológica, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Espa˜ na c Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Doce de Octubre , Madrid, Espa˜ na d Servicio de Oncología Médica, Institut Català d’Oncologia, Badalona, Barcelona, Espa˜ na e Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario A Coru˜ na, La Coru˜ na, Espa˜ na f Servicio de Oncología Médica, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, Espa˜ na g Departamento de Oncología Médica, Hospital Universitario de León, León, Espa˜ na h Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitari de Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, Espa˜ na i Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, Espa˜ na j Servicio de Oncología Médica, Institut Català d’Oncologia ICO-Hospitalet/Hospital de Sant Joan Despí - Moisès Broggi, Sant Joan Despí, Barcelona, Espa˜ na Recibido el 26 de julio de 2018; aceptado el 5 de agosto de 2018

PALABRAS CLAVE Cáncer de origen desconocido; Diagnóstico; Inmunohistoquímica; Biopsia; Pronóstico; Quimioterapia;

∗

Resumen El cáncer de origen desconocido se define como un grupo heterogéneo de tumores que se manifiestan con metástasis y para los que no se ha conseguido identificar su localización original. Sus características biológicas y forma de diseminación difieren del resto de tumores primarios, lo que hace que puedan considerarse como una entidad independiente. Aunque se han planteado varias hipótesis sobre su origen, la explicación más plausible sobre su agresividad y quimiorresistencia parece estar relacionada con la inestabilidad cromosómica. Dependiendo del tipo de estudio llevado a cabo, el cáncer de origen desconocido puede llegar a suponer entre el 2-9% de todos los pacientes con cáncer, principalmente entre los 60-75 a˜ nos.

Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (X. Matías-Guiu).

https://doi.org/10.1016/j.patol.2018.08.002 1699-8855/© 2018 Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. en nombre de Sociedad Espa˜ nola de Anatom´ıa Patol´ ogica.

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X. Matías-Guiu et al.

Patología molecular; Anatomía patológica

KEYWORDS Cancer of unknown primary; Diagnosis; Immunohistochemistry; Biopsy; Prognosis; Chemotherapy; Molecular pathology; Histopathology

En este artículo se revisan los principales estudios clínicos, patológicos y moleculares llevados a cabo para el análisis y determinación del origen del cáncer de origen desconocido, así como las principales estrategias terapéuticas y de manejo del paciente, tanto a nivel clínico como de anatomía patológica. © 2018 Publicado por Elsevier Espa˜ na, S.L.U. en nombre de Sociedad Espa˜ nola de Anatom´ıa Patol´ ogica.

2018 Consensus statement by the Spanish Society of Pathology and the Spanish Society of Medical Oncology on the diagnosis and treatment of cancer of unknown primary Abstract Cancer of unknown primary is defined as a heterogeneous group of tumours that present with metastasis, and in which attempts to identify the original site have failed. They differ from other primary tumours in their biological features and how they spread, which means they can be considered a separate entity. There are several hypotheses regarding their origin, but the most plausible explanation for their aggressiveness and chemoresistance seems to involve chromosomal instability. Depending on the type of study done, cancer of unknown primary can account for 2-9% of all cancer patients, mostly 60-75 years old. This article reviews the main clinical, pathological and molecular studies conducted to analyse and determine the origin of cancer of unknown primary. The main strategies for patient management and treatment, by both clinicians and pathologists, are also addressed. © 2018 Published by Elsevier Espa˜ na, S.L.U. on behalf of Sociedad Espa˜ nola de Anatom´ıa Patol´ ogica.

Introducción El cáncer de origen desconocido (COD) se define como un grupo heterogéneo de tumores que se presentan inicialmente con metástasis y en los que un estudio de diagnóstico debidamente estandarizado no es capaz de identificar la localización original de la neoplasia1,2 . En los últimos a˜ nos, varios consensos y guías clínicas internacionales han tratado de definir con mayor claridad cuál debe ser el estudio diagnóstico que se debe llevar a cabo antes de considerar que es un COD. El National Cancer Institute de Norteamérica, la National Comprehensive Cancer Network y la European Society of Medical Oncology han publicado las recomendaciones mínimas sobre esta materia y recuerdan que cualquier cáncer que comienza con presentación metastásica debe pasar por una evaluación inicial antes de ser considerado un COD3,4 . El COD puede considerarse como una entidad independiente dado que viene determinado por unas propiedades biológicas que lo hacen diferente del resto de los tumores primarios conocidos. Además, por lo general, presenta unos patrones de diseminación y un comportamiento clínico atípicos, que no se corresponden con el supuesto lugar de origen5 . Con respecto a la biología del COD, se han sugerido dos hipótesis: la primera establece que la neoplasia podría surgir a partir de una célula madre, sin producir antes una lesión premaligna, ni la formación de un tumor primario; la segunda hipótesis sostiene que es una progresión rápida de la metástasis a partir de un tumor primario muy precoz6 .

Recientemente se ha sugerido que la inestabilidad cromosómica puede ser una explicación plausible, incluso como factor pronóstico de la presentación más agresiva y la quimiorresistencia del COD7 . Se ha demostrado que el COD generalmente no se asocia a mutaciones específicas en oncogenes o genes supresores, pero en cambio se caracteriza por la activación de la angiogénesis (50-89%), la sobreexpresión de oncogenes (10-30%), la mayor presencia de proteínas relacionadas con marcadores de transición epitelio-mesénquima de hipoxia (16-25%) y la activación de se˜ nales intracelulares como AKT o MAPK (20-35%)8 . Esta entidad, dependiendo de la definición utilizada y de la exhaustividad de los procedimientos diagnósticos, puede representar entre un 2% y un 9% de todos los pacientes con cáncer1 . En este sentido, la incidencia del COD podrá ir cambiando en función de la implementación de nuevas tecnologías diagnósticas. En números absolutos, actualmente el COD supone el octavo diagnóstico en cuanto a incidencia1 . La mayor incidencia se sitúa entre los 60 y los 75 a˜ nos de edad del paciente9,10 , y los tumores primarios ocultos subyacentes más frecuentes son básicamente de origen pulmonar y del área biliopancreática, como así se ha observado en el análisis conjunto de más de 800 pacientes recogido en 12 series autópsicas11 .

Estudio clínico básico La evaluación clínica inicial de los pacientes diagnosticados de COD no debería ser exhaustiva, sino orientada a

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determinar la extensión de la enfermedad y a identificar los subtipos de tumores en los que una terapia específica pueda tener un impacto positivo en la evolución y pronóstico del afectado. Algunos de los estudios clínicos básicos que se deberían realizar son la anamnesis y la exploración física, análisis de laboratorio básicos y una tomografía axial computarizada (TAC) de tórax, abdomen y pelvis. La historia clínica completa y la exploración física deben completarse con la exploración genitourinaria y rectal, junto con la mamaria y pélvica en mujeres y la prostática en varones, prestando especial atención a enfermedades previas, biopsias o lesiones extirpadas, lesiones con regresión espontánea, pruebas de imagen previas y antecedentes de neoplasias en familiares. Respecto a los estudios de laboratorio, se recomienda la realización de un hemograma, valoración de electrólitos, creatinina y calcio, pruebas de función hepática y un estudio básico de orina4,12 . La determinación de marcadores tumorales séricos no debe hacerse de forma rutinaria, pues su elevación es poco sensible y específica, y no ha demostrado una buena rentabilidad en el proceso diagnóstico del COD. Sin embargo, en varones sí se recomienda la determinación del antígeno prostático específico (PSA), la gonadotropina coriónica (␤hCG) sérica y la alfa-fetoproteína (AFP) para excluir tumores germinales extragonadales tratables o cáncer de próstata subsidiario de tratamiento endocrino. En el caso de adenocarcinomas con afectación peritoneal en mujeres, debería determinarse el CA1252,13 . Como pruebas radiológicas iniciales, debe realizarse una TAC con contraste de tórax, abdomen y pelvis. En el caso de adenopatías cervicales, se debe completar con una TAC cervical. La tomografía por emisión de positrones (PET) puede ser útil en ciertas presentaciones clínicas, tanto para el diagnóstico como para la estadificación14 , con una sensibilidad del 87% y una especificidad del 71%15 . Una de las limitaciones de la PET es su moderada precisión en la localización anatómica o las anomalías funcionales debidas a la escasa acumulación del trazador en algunos tejidos neoplásicos. En estos casos, la combinación de la PET con la TAC resulta más útil. Un metaanálisis y una revisión sistemática del uso de la combinación de la PET-TAC en pacientes diagnosticados de COD encontró que los tumores primarios fueron detectados en el 37% de los pacientes, con una sensibilidad y una especificidad idénticas del 84%16 . Esta tasa de detección del tumor primario, así como su sensibilidad, aumentan en el caso de escenarios metastásicos concretos, como las adenopatías cervicales17 . Sin embargo, en el único estudio prospectivo realizado, la PET-TAC no resultó superior a la TAC18 . Por tanto, el uso de la PET no se recomienda como prueba inicial y debería estar restringida a presentaciones clínicas específicas (metástasis únicas, linfadenopatías cervicales) y cuando se considere la realización de un tratamiento local o regional. En el caso de las mujeres resulta de utilidad la realización de una mamografía y/o resonancia magnética mamaria, si la mamografía resulta dudosa13 . Por otro lado, los estudios endoscópicos no deberían llevarse a cabo de forma rutinaria, debido a que raramente detectan el tumor primario en pacientes asintomáticos y pueden causar una confusión derivada de resultados falsos positivos19 . La elección de otros

procedimientos diagnósticos debe basarse en la interpretación de la muestra histológica obtenida en la biopsia.

Diagnóstico patológico Optimización de la muestra La obtención de una muestra de tejido suficiente es esencial para el diagnóstico y el estudio del COD, tanto para la tipificación del tumor como para la realización de estudios moleculares adicionales. La muestra debe obtenerse mediante un procedimiento que permita conseguir la mayor cantidad posible de tejido y que resulte poco invasivo para el paciente20 . Aunque el número mínimo de células necesarias para los estudios histológicos y moleculares no está bien establecido, se recomiendan muestras con al menos 400 células21 . Algunos estudios demuestran que las muestras de citología pueden ser útiles en el diagnóstico22,23 ; sin embargo, para poder realizar todos los estudios necesarios son preferibles muestras de tejido sólido obtenidas mediante biopsia con aguja gruesa, biopsia incisional o resección quirúrgica. Por otro lado, es imprescindible la optimización del material obtenido. El material disponible debe distribuirse en múltiples bloques de parafina para conservar la máxima cantidad de tejido posible. Los estudios diagnósticos mediante inmunohistoquímica deben limitarse a paneles razonables, según los datos clínicos y radiológicos disponibles, evitando llevar a cabo tinciones innecesarias. En los casos en los que es previsible la necesidad de técnicas moleculares, es recomendable la realización de secciones seriadas en blanco de forma simultánea a las inmunotinciones de rutina.

Estudio de anatomía patológica básico y clasificación por subtipos morfológicos histopatológicos Tras la evaluación clínica inicial, el examen histopatológico de la muestra, que puede requerir un panel inmunohistoquímico (IHQ) básico, permite una primera clasificación2,24---26 : a) Clasificación inicialLas clasificaciones iniciales más habituales son: • Carcinoma/tumor neuroendocrino: ◦ Adenocarcinoma (60%). ◦ Carcinoma pobremente diferenciado, que incluye adenocarcinoma escasamente diferenciado (20%). ◦ Carcinoma escamoso (epidermoide) y/o transicional (510%). ◦ Tumor neuroendocrino (5%). ◦ Carcinoma indiferenciado. • • • •

Linfoma. Tumor de células germinales extragonadal. Melanoma. Sarcoma.

36 En esta primera clasificación se debe tener en cuenta que el COD se puede deber a tumores en localizaciones, morfología e inmunofenotipos atípicos. Se han de descartar las metástasis más frecuentes de esa localización, y se han de excluir de manera adecuada los tumores con tratamientos específicos efectivos, como los germinales, neuroendocrinos, linfoma y hormonodependientes (próstata en varones y mama en mujeres). Además, los marcadores IHQ pueden tener limitaciones de especificidad y de sensibilidad en esta primera clasificación.

b) Patrones histopatológicos generalesLos patrones histopatológicos generales son los siguientes: carcinoma, sarcomas • Epitelial/epitelioide: «epitelioides», melanoma. • Fusiforme: sarcoma, carcinoma sarcomatoide, melanoma. • Célula peque˜ na: linfoma, sarcoma, neuroendocrino, tumor neuroectodérmico primitivo, melanoma. • Pleomórfico: todos.

c) Segunda clasificación: tumor primario más probable En adenocarcinomas y carcinomas poco diferenciados, la inmunohistoquímica es fundamental. En carcinomas epidermoides, la morfología y la inmunohistoquímica son relativamente inespecíficas, aunque hay subtipos asociados al virus del papiloma humano con mayor especificidad.En algunos casos puede haber diferencias relevantes entre los tumores primarios y sus metástasis. Por ejemplo, en comparación con los tumores primarios, en las metástasis de melanoma aumenta la expresión de citoqueratina (CK) AE1/AE3 (22%) y disminuye la de HMB45 (65%). El marcador S100 se puede expresar en adenocarcinomas de pulmón, mama, endometrio, ri˜ nón (hasta el 80%) y en menor medida en otras localizaciones27 .Ciertos sarcomas epitelioides o fusocelulares pueden confundirse con carcinomas o melanomas. Hay muchos sarcomas que tienen alteraciones moleculares específicas que pueden demostrarse mediante inmunohistoquímica o por hibridación in situ con fluorescencia (FISH)28 . El diagnóstico molecular está especialmente recomendado en sarcomas con morfologías o localizaciones atípicas. d) Clasificación pronóstica de los CODUn 15-20% de los COD presentan un pronóstico favorable24,25 . Estos tumores tienen una mayor quimiosensibilidad y una mejor supervivencia global. Dentro de esta categoría se incluyen carcinomas poco diferenciados de línea media, adenocarcinomas papilares peritoneales en mujeres, adenocarcinoma metastásico solo en ganglios axilares, metástasis de carcinomas epidermoides en ganglios cervicales, metástasis ganglionares únicas, carcinoma neuroendocrino poco diferenciado, tumores resecables y tumores germinales. Por otro lado, están los COD con un pronóstico desfavorable, entre los que se incluyen los adenocarcinomas con metástasis hepáticas, ascitis maligna no papilar y las metástasis cerebrales, óseas o pulmonares múltiples.

X. Matías-Guiu et al.

Estudio de anatomía patológica específico Panel inmunohistoquímico mínimo recomendable El panel IHQ inicial debe basarse en los datos clínicos del paciente (edad, sexo, antecedentes patológicos, localización, etc.) y en el estudio morfológico de la tumoración. Para una aproximación general al COD, el panel IHQ básico debe consistir, principalmente, en marcadores de estirpe epitelial (CK AE1-AE3/CK Cam 5.2/EMA), S-100, vimentina y antígeno leucocitario común (LCA o CD45) (fig. 1). Si se confirma el origen epitelial de la lesión (CK + , S-100 -, vimentina ± y LCA -), la combinación de CK7 y CK20 permitirá dar una primera orientación sobre cuál es el órgano más probable en el que se origina el tumor29 . En general, aunque los carcinomas expresan CK y los tumores mesenquimales expresan vimentina, hay que tener presente las excepciones a dicha regla ya que, por ejemplo, los carcinomas pobremente diferenciados pueden mostrar un patrón impredecible de expresión de CK o perder su expresión (completamente, como es el caso de los de ri˜ nón o de la glándula suprarrenal), en tanto que algunos carcinomas coexpresan vimentina y CK (como lo hacen de forma característica los de endometrio, tiroides y ri˜ nón, entre otros). Por otra parte, algunos tipos de sarcomas, como el epitelioide, el sinovial, los leiomiosarcomas o los tumores malignos de vaina de nervio periférico, pueden coexpresar vimentina y CK, al igual que también ocurre en los tumores polifenotípicos/blastomas, como el sarcoma de Ewing/tumor neuroectodérmico primitivo, el tumor desmoplásico de células peque˜ nas redondas o el meduloblastoma. Una tinción positiva para CD45 y negativa para CK indica un origen hematológico de la lesión, aunque algunos tumores hematolinfoides (sarcoma granulocítico, mielomas, linfoma de Hodgkin o linfomas anaplásicos) pueden tener una expresión muy reducida o nula de CD45 y ser positivos para S100 o EMA. S-100 es altamente específico para lesiones melanocíticas o de origen neural, pudiendo expresar un patrón nuclear y citoplasmático. La vimentina es un filamento intermedio característico de las células mesenquimales. Se encuentra en casi todos los sarcomas, melanomas y en buena parte de los linfomas. Suele desempe˜ nar un papel de soporte junto a otros marcadores. Merece una mención especial la detección de tumores con diferenciación neuroendocrina y los tumores de origen germinal. Para los tumores neuroendocrinos debería incluirse en el panel la sinaptofisina, la cromogranina A y CD56; y en los tumores germinales se debería plantear un panel específico como PLAP, alfa-fetoproteína u OCT 3/4. Cuando las características microscópicas del tumor muestren que este es claramente epitelial, parte de este perfil de marcadores es prescindible. En este caso, el panel inicial puede limitarse a CK7 y CK20 y completarse con el panel ampliado.

Panel inmunohistoquímico ampliado opcional En primer lugar, se han de tener en cuenta una serie de consideraciones. En cada órgano se originan tipos de tumores con perfiles fenotípicos muy diferentes, por lo que en este artículo nos referiremos, en cada caso, al/los más frecuente/s y con mayor relevancia clínica. Los perfiles fenotípicos de los tumores del mismo origen y tipo

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CK – CD45 +

S100 – Vimentina +

LINFOMA

CK – CD45 –

S100 + Vimentina +

MELANOMA

CK –

S100 –

CD45 –

Vimentina +

CK + CD45 –

S100 –

SARCOMA

CARCINOMA

Vimentina +/–

CK7 + CK20 –

CK7 + CK20 +

Pulmón Mama Páncreas Vía biliar Endometrio Tiroides Seroso de ovario Mesotelioma

Urotelial Gástrico Mucinoso de ovario Mucinoso de pulmón Vía biliar Páncreas

CK7 + CK20 + Colon Gástrico Mucinoso de ovario

CK7 – CK20 – Próstata Hepatocelular Renal Adrenal

Figura 1 Panel IHQ mínimo recomendable. IHQ: inmunohistoquímico.

histológico varían de un caso a otro, según su grado de diferenciación y a lo largo de su evolución, por lo que siempre nos referiremos a patrones de expresión en general, sabiendo que cada caso particular puede presentar fenotipos atípicos, aberrantes o excepcionales. Ya que no existe prácticamente ningún marcador absolutamente específico y que se pueda identificar en tumores de distintos tipos histológicos y en neoplasias originadas en diferentes órganos, es recomendable la detección simultánea de varios marcadores para realizar un diagnóstico concluyente. Una vez realizada una primera aproximación mediante un panel inicial (fig. 1), asociando datos clínicos (edad, género, antecedentes personales y familiares, localización de la lesión, datos bioquímicos, radiológicos, etc.) con el patrón histológico del tumor, confirmando que la neoplasia es un carcinoma y descartando razonablemente otros tipos de tumores (melanomas, linfomas, neoplasias germinales, etc.), se estudiarán los patrones de expresión específicos (tabla 1).

Diagnóstico molecular Los avances en inmunohistoquímica han reducido hasta un 15-20% el porcentaje de COD en los que no es posible precisar su origen. Es en este grupo de pacientes donde cobra especial importancia el empleo de plataformas moleculares. Las técnicas moleculares ofrecen información para un posible tratamiento específico. Existen dos grupos de estrategias: las plataformas para la identificación del órgano en el que asienta el tumor primitivo y la secuenciación de última generación para caracterizar el perfil mutacional del tumor.

Plataformas para la identificación del órgano en el que asienta el tumor primitivo Existen varias plataformas moleculares que evalúan la expresión génica, perfil de micro-RNA o patrón epigenético de los COD30---38 . Una vez obtenido el perfil molecular del tumor, este se compara con los resultados de las bases de datos de casos de un número variable de localizaciones y tipos histológicos. Se valora la similitud del perfil molecular del tumor evaluado con estos patrones y se da un diagnóstico que ofrece una o varias localizaciones, estimando las probabilidades de cada una (score de similitud). En la tabla 2 se detallan las principales características de estas plataformas. La decisión de optar por una u otra de las plataformas depende de varios factores, como el acceso a las mismas en los distintos países. Las estrategias de instauración más recientes suelen ser más informativas, ya que analizan un mayor número de localizaciones posibles. En general, estas plataformas tienen una buena correlación con la inmunohistoquímica y reducen los COD en los que no se puede identificar el origen. Las principales dificultades para su aplicación son: 1) detección de tumores poco usuales no siempre cubiertos por las plataformas, como aquellos con localizaciones infrecuentes o tipos histológicos excepcionales; 2) distinguir entre tumores de morfología u origen parecido, que pueden tener rasgos moleculares muy similares, pero distinto tratamiento oncológico; y 3) hasta el momento, no están financiadas por el sistema sanitario público. Los resultados de estas técnicas moleculares son muy dependientes de la cantidad, calidad y porcentaje de células tumorales, por lo que se hace necesario establecer estrategias para obtener y preservar un material óptimo tras efectuar las técnicas inmunohistoquímicas.

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X. Matías-Guiu et al.

Tabla 1

Principales perfiles fenotípicos de los tumores más frecuentes*

Tumor

Marcadores

Mama

GATA3, mamoglobina, GCPDF15, receptores hormonales (estrógenos, progesterona, andrógenos), CA15.3, CK34BE12 Similar a mama, GFAP Similar a mama, S100 PAX8, TTF1, tiroglobulina PTH, GATA3, sinaptofisina, cromogranina A TTF1, napsina A, CEA TTF1, napsina-A, CDX-2, SATB2-, cadherina17-, CEA p40, p63, p16, HPV + , PAX-8, 34BE12 CEA, p16, RE/RP-, HPV + , PAX8, vimentinaPAX8, RE/RP, vimentina, CEA-, WT1-, CA125 PAX8, WT1, RE/RP, vimentina, CA125 PAX8, RE/RP, vimentina, CA125 PAX8, CDX2, WT1-, SATB2-, cadherina17-, TTF1calretinina, WT1, CK5/6, vimentina, podofilina (D2-40), CEACDX2, SATB2, cadherina17, villina, AMARC, CEA, CA19.9 CDX2, cadherina17, SATB ± CDX2, CK17, cadherina17, SATB2 ± , CEA, CA19.9, DPC4CDX2, CK17-, cadherina17, SATB ± arginasa1, HepPar1, glipican3 PAX8, RCC, anhidrasa carbònica IX, glutation reductasa, vimentina, CD10, AMACR, c-KIT SF1, melan-A, alfa-inhibina, sinaptofisina, cromogranina A, calretinina NKX 3, PSA, AMACR, RA, fosfatasa ácida prostática específica p40, p63, 34BE12, p16/p53, HPV, MMP13 p40, p63, GATA 3, uroplakina II, S100P, CK34B12 + , CK8/18 p63, CK34BE12, miosina, EMA, S100, PAGF, CD10 sinaptofisina, cromogranina A, CD56/CD57, Pgp9.5, neurofilamentos

Glándula salivar Anejos cutáneos Tiroides Paratiroides Pulmón (adenocarcinoma no mucinoso) Pulmón (adecocarcinoma mucinoso) Cérvix (escamoso) Endocérvix Endometrio Ovario/trompa de falopio (seroso) Ovario (endometrioide) Ovario (mucinoso) Mesotelio Colon/recto Intestino delgado Páncreas/vía biliar Estómago Hígado Ri˜ nón Suprarrenal Próstata Carcinomas escamosos Carcinomas transicionales Carcinomas mioepiteliales Tumores neuroendocrinos *

Aparecen subrayados los marcadores recomendados, por ser más específicos y de mayor utilidad.

Tabla 2

Principales plataformas de diagnóstico molecular para el cáncer de origen desconocido

Plataforma

Método

N.◦ de genes

Quest-Lab Veridex Pathwork Cup-print Rosetta CancerType* Epicup*

RT-PCR RT-PCR cDNA array cDNA array miRNA array RT-PCR Array de metilación

92 6 2000 495 64 92

*

Sensibilidad (%) 76,0 89,0 85,0 90,0 89,0 97,7

Plataformas disponibles en Espa˜ na.

Hay pocos estudios prospectivos que avalen la utilidad de las plataformas. Hainsworth et al. demostraron en un estudio con 194 pacientes que la supervivencia es mejor cuando la plataforma predice tipos tumorales clínicamente asociados a una mejor respuesta39 . En general, se considera que las plataformas moleculares son un elemento complementario a la inmunohistoquímica y son de utilidad cuando no se ha podido predecir el origen del tumor después de un número razonable de tinciones inmunohistoquímicas, especialmente en tumores pobremente diferenciados34 .

Secuenciación de última generación para caracterizar el perfil mutacional del tumor La secuenciación con paneles de genes permite identificar mutaciones asociadas a respuesta a fármacos específicos (mutaciones accionables). Existen varios trabajos que han probado esta estrategia. Gatalica et al. evaluaron 1.806 COD mediante inmunohistoquímica (23 marcadores), secuenciación (47 genes) e hibridación in situ (7 genes)40 . Encontraron alteraciones accionables en el 96% de los casos. En otro

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estudio, Ross et al. estudiaron muestras fijadas en formol e incluidas en parafina de 200 pacientes con COD, de los cuales 125 eran adenocarcinomas41 . Estudiaron 236 genes y los intrones de 19 genes frecuentemente alterados en cánceres. Se identificó al menos una mutación accionable en el 96% de los casos. Tothill et al. usaron paneles correspondientes a 701 genes, identificando mutaciones accionables en 12 de 16 casos42 . La principal objeción al uso de la secuenciación masiva en los COD proviene de la creencia de que el potencial de respuesta de un fármaco a una mutación determinada está condicionado por el tipo de tumor en el que la mutación se encuentra. Es decir, el contexto de tipo histológico y la localización del tumor pueden condicionar la respuesta al fármaco43 . Esta asunción se basa en estudios, como el SHIVA, que muestra que el uso de fármacos frente a dianas moleculares fuera de las indicaciones ya establecidas no mejora la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes44 . En esta línea, las técnicas de secuenciación son complementarias a las plataformas de predicción del lugar del cáncer primitivo.

como factores desfavorables comenzar con metástasis múltiples (especialmente si coexisten más de 3 localizaciones) y las metástasis hepáticas, óseas o suprarrenales53,54 . Las localizaciones únicas tienen mejor pronóstico, así como las metástasis ganglionares sin afectación visceral45 . Entre los pacientes con localizaciones únicamente ganglionares, los casos con afectación cervical, axilar e inguinal exclusiva tienen mejor pronóstico que si las metástasis ganglionares son intrapélvicas o intraabdominales. Otros factores que empeoran el pronóstico son la afectación del estado funcional y la pérdida de peso previa55,56 . Entre los factores de laboratorio, destacan como factores comunes de mal pronóstico el incremento de lactato deshidrogenasa y la hipoalbuminemia, probablemente relacionada con la pérdida de peso55,56 . A nivel hematológico, la leucocitosis y la anemia también son factores independientes de mal pronóstico57 . Es posible que el perfil «inflamatorio» evaluado por el Glasgow Prognostic Score, que se determina mediante el cociente neutrófilos/linfocitos, pueda predecir con mayor certeza cómo va a comportarse un caso en particular58 . Entre los factores histológicos, los adenocarcinomas y los indiferenciados tiene peor pronóstico (supervivencia a 3 a˜ nos del 3,5%) que los carcinomas escamosos (supervivencia a 3 a˜ nos del 41,6%)59 . Petrakis et al. describieron un algoritmo pronóstico basado en los factores que, en su serie, impactaron de forma independiente en la supervivencia de los pacientes (Ioannina Score for CUP Outpatient Oncologic Prognostication): leucocitosis, el subgrupo de COD (enfermedad visceral) y el estado funcional60 . Mediante metodología estadística avanzada construyeron un algoritmo que condujo a una calificación de 5 puntos que permitió agrupar a los pacientes en tres niveles de riesgo: bajo, intermedio y alto. Existen otros algoritmos publicados por diversos autores, pero no se ha llegado nunca a un consenso, probablemente por la heterogeneidad de los casos incluidos en cada serie.

Estudio clínico dirigido y pronóstico La mediana de supervivencia de los pacientes con COD es aproximadamente de 9 a 10 meses y similar a la del cáncer de pulmón metastásico45 . Se ha detectado un aumento progresivo en la supervivencia del COD, probablemente debido a las mejoras de los tratamientos de las neoplasias de origen conocido y al manejo de la enfermedad metastásica, así como a la optimización de los recursos diagnósticos en general46 . A pesar de ello, los pacientes que comienzan con metástasis de un tumor conocido tienen mejor supervivencia que los pacientes en los que se desconoce el tumor primario47 . Conseguir determinar el origen tumoral mejora el pronóstico del paciente, probablemente porque permite seleccionar y ajustar mejor el tratamiento48 . Ello ha sido demostrado en los pacientes con COD en los que se estudió el perfil molecular, cuyo resultado era compatible con cáncer colorrectal y fueron tratados como tales (mediana de supervivencia de 27 meses y respuesta al tratamiento específico del 50%, similar a la obtenida en el cáncer de colon)49 . Por tanto, el factor que probablemente mejora más el pronóstico del paciente con COD es precisamente dejar de ser un COD. Es por ello que en el algoritmo diagnóstico y terapéutico del COD se busca la «mayor similitud», tanto a nivel IHQ, clínico o molecular, con tumores conocidos. En ausencia de un diagnóstico de certeza, el estudio clínico ha de ir dirigido a identificar los tumores tratables por consenso debido a la similitud con tumores primarios conocidos2,25,50 . Los COD «favorables» tienen mejor pronóstico y deben tratarse con terapias locorregionales o sistémicas, pues alcanzarán supervivencias prolongadas y/o similares a sus homólogos conocidos51 (tabla 3). Desafortunadamente, solo constituyen el 22-23% de los casos52 . El resto de los pacientes se encuadran en el grupo de COD «desfavorables» y diversos factores pronósticos condicionan su porvenir. Su mediana de supervivencia oscila entre 3 y 10 meses. Se han documentado factores pronósticos clínicos, de laboratorio e histológicos. Entre los clínicos, destacan

Tratamiento del cáncer de origen desconocido Las estrategias terapéuticas en los COD son bastante desafiantes ya que estas neoplasias representan un grupo extremadamente heterogéneo de tumores metastásicos con un pronóstico, por lo general, desalentador. No obstante, dentro de los COD existen subgrupos de pacientes de riesgo favorable (alrededor de un 20%) que pueden albergar tumores quimiosensibles y potencialmente curables25 . Los COD de riesgo favorable se pueden identificar en base a las características clínico-patológicas, por lo que no se debe escatimar esfuerzo alguno para identificarlos. Con el fin de establecer un enfoque terapéutico racional en este escenario, se pueden identificar dos grupos principales: a) COD con una fuerte sospecha del lugar de origen primario del tumor, según las características clínicas y patológicas; y b) tumores sin ninguna sospecha sobre cuál es el origen del tumor primario2 (fig. 2). En el primer caso, el plan de tratamiento debe basarse en las mismas estrategias estándar establecidas para los tumores con sospecha de ser primarios2,61 (tabla 3). Además de los subgrupos antes mencionados, existen otros COD sin sospecha de origen primario que pueden mostrar un pronóstico

40 Tabla 3

X. Matías-Guiu et al. Cánceres de origen desconocido favorables y tratamiento específico

Histología

Subgrupo clínico

Evaluación adicional

Tratamiento

Adenocarcinoma

Mujer + adenopatías axilares Mujer + carcinomatosis peritoneal Hombre con M1 óseas blásticas y elevación de PSA Características clinicopatológicas consistentes con un tumor colorrectal primario Lesión M1 única Ganglios cervicales

RMN mama RE/RP/HER-2 CA 12.5

= cáncer de mamaa

Escamoso

Indiferenciado

Neuroendocrino

Ganglios inguinales Hombre joven, mediastino y/o retroperitoneo Bajo o alto grado

PSA

= cáncer de ovariob = cáncer de próstatac

IHQ: CK20 + /CK7- y CDX2 +

PET Endoscopia/PET? Amigdalectomía

= cáncer de colond

Tratamiento local ± QT = cáncer de cabeza y cuelloe LA ± RT ± QT

HCG, AFP = cáncer germinal extragonadalf Octreoscan = tumor neuroendocrino

AFP: alfa-fetoproteína; CK: citoqueratina; HCG: gonadotropina coriónica humana; IHQ: inmunohistoquímica; LA: linfadenectomía; M1: metástasis; PET: tomografía por emisión de positrones; PSA: antígeno protático específico; QT: quimioterapia; RE: receptores estrógeno; RMN: resonancia magnética nuclear; RP: receptores progesterona; RT: radioterapia. a Cáncer de mama: las mujeres con adenocarcinoma y linfadenopatía axilar deben ser tratadas como si tuvieran cáncer de mama en estadio II. b Cáncer de ovario: las mujeres con carcinomatosis peritoneal, especialmente si el marcador CA 12.5 está elevado, se conoce la histología adenocarcinoma y tras descartar un origen digestivo deben tratarse como un cáncer de ovario en estadio III. c Cáncer de próstata: hombres con metástasis óseas blásticas y antígeno prostático sérico específico elevado deberían tratarse como el cáncer de próstata metastásico. d Cáncer colorrectal: los pacientes con características patológicas clínicas consistentes con un tumor colorrectal primario, especialmente si se conoce la histología del adenocarcinoma y la tinción inmunohistoquímica refleja CK20 + /CK7- o CDX2 + , deben ser tratados con los mismos protocolos utilizados en el cáncer colorrectal metastásico. e Tumores de cabeza y cuello y anogenitales: en pacientes con carcinoma de células escamosas con ganglios linfáticos cervicales o compromiso inguinal exclusivo, se justifican enfoques locorregionales basados en estrategias de quimiorradioterapia. f Tumores extragonadales de células germinales: hombres jóvenes con tumores mediastínicos o retroperitoneales poco diferenciados deberían tratarse como tumores extragonadales de células germinales.

favorable. Este es el caso de los siguientes subconjuntos de pacientes: a) Neoplasias malignas mal diferenciadas: hasta el 60% de estos casos están representados por linfomas, lo cual se puede sospechar cuando se detecta una afectación amplia de territorios ganglionares y órganos, como hígado y especialmente bazo. En estos casos, puede ser útil realizar un análisis apropiado, incluyendo una PET y biopsias repetidas, siempre que sea posible, para orientar el uso de tratamientos específicos61 . b) Un único sitio de afectación: las estrategias locorregionales, incluida la cirugía, son muy recomendables. Se recomienda encarecidamente el uso de la PET en esta situación, siempre que se sospeche un COD locorregional limitado y siempre que se pueda realizar un tratamiento con intención curativa3 . c) Tumores neuroendocrinos de grado bajo-intermedioalto: estos tumores representan un grupo heterogéneo de

neoplasias. Los tumores neuroendocrinos bien diferenciados (grado bajo e intermedio) comparten un enfoque diagnóstico y terapéutico similar y pueden mostrar síndromes clínicos debidos a la producción de hormonas o sustancias vasoactivas. Los de bajo grado a menudo son de crecimiento lento y, por tanto, el tratamiento recomendado es similar al empleado en los tumores neuroendocrinos bien diferenciados del tracto gastrointestinal. En estadios avanzados, el enfoque preferido es la simple observación (pacientes asintomáticos) o el tratamiento sintomático con análogos de somatostatina (octreótido). La quimioterapia intensiva basada en platino no parece ser útil en este contexto62 ; sin embargo, se puede considerar el tratamiento con sunitinib o everolimus cuando se sospeche de un tumor neuroendocrino pancreático funcional63,64 . Por otro lado, los tumores neuroendocrinos poco diferenciados son siempre tumores de grado alto (grado 3), con un comportamiento clínico agresivo y mal pronóstico. Estos tumores requieren de

Diagnóstico y tratamiento del cáncer de origen desconocido

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Cáncer de origen desconocido

Subtipo desfavorable

Subtipo favorable

Paciente apto PS≤1 y LDH normal

Considerar el perfil molecular

a

Tumor con alta sospecha de ser primario (terapia específica)

a

b

Tumores pobremente diferenciados potencialmente quimiosensibles (tumores de células germinales, linfomas)

Tratamiento específico si se sugiere el origen del tejido

b

Tratamiento espírico (quimioterapia)

c

Ensayo clínico

c

Tumor neuroendocrino de grado bajo e intermedio (observación/octreótido), o de grado alto (quimioterapia)

Figura 2

Paciente no apto PS≤2 y/o LDH elevada

Tratamiento paliativo

Propuesta resumida de manejo terapéutico del cáncer de origen desconocido.

una evaluación y terapia rápidas. En este sentido, estos tumores responden típicamente a la quimioterapia y, por tanto, se tratan de manera similar al cáncer de pulmón de células peque˜ nas en enfermedad extendida. La quimioterapia con ciclos de cisplatino y etopósido es electiva con respuestas generales en el rango del 70-80%. Otros regímenes más intensivos muestran una tasa de respuesta similar pero con una mayor toxicidad62 . Aunque es necesaria una evidencia más consistente, los estudios retrospectivos han revelado que el comportamiento clínico y la respuesta de los pacientes con COD de riesgo favorable son similares a los pacientes con tumores metastásicos de origen primario conocido65 . La gran mayoría de los COD están incluidos en el grupo de riesgo desfavorable y, desafortunadamente, comparten un pronóstico bastante desalentador, con una mediana de supervivencia global de 8-12 meses desde el diagnóstico66 . En este contexto, las combinaciones de quimioterapia se han estudiado sin ninguna evidencia de superioridad con ningún régimen67 . La mayoría de las combinaciones probadas se han basado en sales de platino (cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) con otros fármacos (taxanos, gemcitabina, etopósido, irinotecán, etc.)68,69 . Sin embargo, se han documentado resultados muy modestos con este enfoque, obteniendo alivio de los síntomas en el mejor de los casos y sin ninguna confirmación de un claro impacto general en la supervivencia. Debido a la alta toxicidad y la relativa baja eficacia en COD, la quimioterapia debe usarse siempre de manera juiciosa y cuando se hayan descartado razonablemente otras alternativas potencialmente más eficaces (fig. 2). En la era de los tratamientos personalizados, también se han invertido esfuerzos en comprobar si las terapias dirigidas pueden desempe˜ nar un papel en el tratamiento de los COD. Los ensayos modernos de perfil de expresión génica, disponibles comercialmente, pueden identificar el origen de los

tejidos de los COD en hasta el 80% de los casos32 . Un método para elucidar el origen de un tejido es seleccionar una terapia que haya demostrado previamente ser efectiva en una clase de tumores y/o usar esta información para implementar tratamientos personalizados en cada paciente. Aun así, esto aún no ha sido probado en ensayos clínicos, pero se está llevando a cabo un ensayo prospectivo fase III GEFCAPI04 (clinicaltrials.gov NCT01540058). Además de determinar el origen de los tejidos en base a muestras de tejido tumoral, las biopsias líquidas que detectan el DNA tumoral circulante de pacientes con COD constituyen una estrategia prometedora. Un estudio reciente en 442 pacientes con COD detectó una alteración genómica mediante biopsia líquida en el 65,6% de los casos, siendo TP53, KRAS y PIK3CA las mutaciones más frecuentes70 . Se encontraron alteraciones de EGFR, ERBB2 y mutaciones BRAFV600E en el 5,9%, 3,6% y 1,6% de los casos, respectivamente. Además, se detectaron alteraciones en el gen de reparación de emparejamientos erróneos (MMR) en el 1,6% de los casos, dando paso a las opciones de tratamiento con inhibidores de punto de control inmune. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo con pembrolizumab en pacientes con tumores poco frecuentes, incluidos los COD (clinicaltrials.gov NCT02721732). Además de las mutaciones de MMR, otros biomarcadores prometedores que pueden ayudar con la inmunoterapia, como la carga tumoral mutacional, se encuentran bajo escrutinio intensivo y pueden desempe˜ nar un papel importante en las estrategias terapéuticas de los COD71 .

Conclusiones Debido a las características biológicas del COD y al modo en el que se disemina, así como la agresividad y quimiorresistencia de algunas de estas neoplasias, es muy importante llevar a cabo un diagnóstico temprano y preciso de esta

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X. Matías-Guiu et al.

Panel inmunogistoquímico básico

Muestra en bloque de parafina

Dependiendo de la morfología

Panel inmunogistoquímico avanzado Secciones de tejido en parafina Mantener la cantidad apropiada de tejido tumoral en el bloque de parafina

Biopsia por aguja gruesa

Plataforma molecular Muestra de tejido

Dependiendo de la morfología y las características clínicas (se recomiendan 7 tinciones)

Predicción del tipo tumoral

Cáncer de pulmón no microcítico

Probabilidad : 12,2%

Figura 3 Algoritmo de diagnóstico de la Sociedad Espa˜ nola de Anatomía Patológica. Tras la obtención de la muestra por técnicas de imagen o quirúrgicas, el material obtenido debe ser preferentemente en forma de biopsia con aguja gruesa, incisional o excisional. En el Servicio de Anatomía Patológica se debe hacer un uso óptimo del material, que puede requerir separar fragmentos en diferentes bloques de parafina para salvaguardar material para su uso ulterior, si es necesario. A continuación, se debe realizar un panel inmunohistoquímico básico, en función de la morfología, y un panel inmunohistoquímico avanzado, partiendo de la información del panel básico y de las características clínicas y microscópicas, con un número recomendable de 7 tinciones aproximadamente. El objetivo es preservar material para el hipotético uso de una plataforma molecular.

neoplasia, tratando de determinar su extensión e identificar a qué subtipo tumoral corresponde para poder emplear una terapia específica que pueda ocasionar un impacto positivo en los pacientes. A pesar de ello, no es fácil identificar el origen de estos tumores, más aún teniendo en cuenta que en un mismo órgano se pueden originar diferentes tipos de tumores y que el perfil fenotípico de los tumores de un mismo origen puede variar de unos casos a otros. Además, los datos ofrecidos por la bibliografía a veces resultan confusos o contradictorios, pues los métodos de diagnóstico empleados, así como la interpretación de los resultados, no son siempre los mismos. De ahí la importancia de estandarizar los protocolos de diagnóstico e interpretación de los resultados. Por otro lado, es importante obtener una biopsia adecuada, garantizando un número apropiado de células tumorales, así como una planificación del uso del tejido para poder obtener la máxima información. El algoritmo propuesto por la Sociedad Espa˜ nola de Anatomía Patológica (SEAP) se muestra en la figura 3. Se recomienda usar un panel IHQ básico en función de las características clínicas y microscópicas del tumor, y un panel IHQ avanzado específico, ambos limitados en el número de técnicas de forma que se preserve una cantidad conveniente de tejido para usar alguna plataforma molecular, si así se considera preciso. En este sentido, se considera que las plataformas de diagnóstico molecular y de expresión génica son útiles cuando se emplean de forma complementaria a los estudios IHQ, pues los resultados obtenidos mediante las mismas se pueden contrastar con numerosas bases de datos, permitiendo precisar mejor el diagnóstico y el origen del tumor.

Financiación La SEAP y la SEOM agradecen el apoyo económico sin restricciones para este proyecto de Ferrer Diagnostic, OncoDNA y la Fundación Instituto Roche.

Conflicto de intereses Los autores declaran que, en el momento de la redacción y revisión de texto, desconocían el nombre de los laboratorios que han apoyado económicamente este proyecto, por lo que este apoyo no ha influido en el contenido de este artículo. El Dr. Ferran Losa ha participado en reuniones sobre cáncer de origen desconocido y el uso de platafiormas moleculares cuya asistencia o participación ha sido facilitada por los laboratorios Roche, Ferrer y OncoDNA. Asímismo ha estado involucrado en diversos ensayos clínicos sobre cáncer de origen desconocido promovidos por Ferrer y Roche‘‘. El Dr Matias-Guiu ha participado en reuniones y sesiones sobre cáncer de origen desconocido organizados, o cuya asistencia ha sido facilitada por Pathwork Diagnostics y Ferrer.

Agradecimientos Los autores agradecen al Dr. Fernando Sánchez Barbero y a HealthCo SL (Madrid, Espa˜ na) su ayuda en la preparación de este manuscrito.

Diagnóstico y tratamiento del cáncer de origen desconocido

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