- Email: [email protected]
Contribuciones desde el EEG para la comprensión de la esquizofrenia
169.457
REVISIONES
Contribuciones desde el EEG para la comprensión de la esquizofrenia Marcia R. Digiacomoa, Carlos M. Gómeza, Jaime Gómezb y Manuel Camachob aDepartamento bServicio
de Psicología Experimental. Facultad de Psicología. Universidad de Sevilla. Sevilla. España. de Psiquiatría. Hospital Virgen Macarena. Universidad de Sevilla. Sevilla. España.
OBJETIVO: Revisar una serie de aportaciones para la comprensión de la esquizofrenia provenientes de investigaciones con el EEG. MÉTODO: Se presenta estudios de EEG espontáneo, de sincronización neuronal, de coherencia, de microestados cerebrales, de potenciales evocados (PE) como el P50, el P300, el potencial de disparidad (MMN), el potencial de reconocimiento (PR), el N400, la variación contingente negativa (CNV), la variación negativa postimperativa (PINV) y la negatividad relacionada con el error (NRE) en relación con distintos aspectos de la esquizofrenia: aportaciones clínicas, diagnóstico, evaluación de modelos cognitivos y de algunas hipótesis sobre los cambios funcionales del cerebro durante la enfermedad. CONCLUSIONES: En los diversos estudios EEG se observa de forma constante alteraciones presentadas por los pacientes esquizofrénicos. Los PE suelen tener su amplitud disminuida, lo cual podría ser causado por: cambios de base presentes en el EEG espontáneo, como el aumento de theta y alfa lenta; aumento de variabilidad de la latencia de respuesta neuronal a los estímulos; aumento de la intensidad de ruido cortical durante el procesamiento de la información y disminución de la intensidad de la señal. Alteraciones tan generalizadas, presentes en los PE, microestados, EEG espontáneo, en los estudios de coherencia, parecen indicar un déficit general de la organización funcional de la red cortical, con una desconexión funcional entre varias regiones cerebrales que se manifestaría como síntomas propios de la esquizofrenia.
EEG contributions for the understanding of schizophrenia
Palabras clave: EEG. Esquizofrenia. Potenciales evocados.
Key words: EEG. Schizophrenia. Evoked potentials.
OBJECTIVE: To review contributions to our understanding of schizophrenia from research using electroencephalography (EEG). METHOD: Studies of resting EEG, neuronal synchronization, coherence, cerebral microstates, evoked potentials (EPs) such as P50, P300, mismatch negativity, recognition potential, N400, contingent negative variation, post-imperative negative variation, and error-related negativity are presented in relation to distinct aspects of schizophrenia (clinical contributions, diagnosis, evaluation of cognitive models) and of some hypotheses on cerebral functional changes in this disorder. CONCLUSIONS: Alterations in schizophrenic patients are consistently observed. EPs usually have reduced amplitude, which could be caused by changes in resting EEG such as an increase in theta and slow alpha waves, greater variability in the latency of the neuronal response to stimulus, an increase in cortical noise intensity during information processing, and decreased signal intensity. Generalized alterations present in EPs, microstates, resting EEG, and coherence studies seem to indicate a general deficit in the functional organization of the cortical network, with functional disconnection among several regions of the brain, which may manifest as symptoms of schizophrenia.
INTRODUCCIÓN Correspondencia: Dr. C.M. Gómez. Departamento de Psicología Experimental. Facultad de Psicología. Universidad de Sevilla. Camilo José Cela, s/n. 41018 Sevilla. España. Correo electrónico: [email protected]
136
Psiq Biol. 2006;13(4):136-44
Los registros de EEG utilizando paradigmas experimentales generadores de los potenciales evocados (PE) son una herramienta poderosa capaz de caracterizar el curso temporal de los eventos neuronales suscitados por
Digiacomo MR et al. Contribuciones desde el EEG para la comprensión de la esquizofrenia
los estímulos y/o las respuestas. Los PE reflejan actividad neuronal postsináptica sincrónica de diversas poblaciones de neuronas distribuidas por la corteza, y por lo tanto aportan medidas con gran precisión temporal sobre el procesamiento de la información. Analizando la latencia, la amplitud y la distribución de los PE, se puede hacer inferencias sobre el tiempo, nivel de procesamiento y localización anatómica de los mecanismos neuronales involucrados en el procesamiento. También los registros EEG en reposo van aportando nuevas informaciones sobre el funcionamiento cerebral espontáneo, principalmente debido al desarrollo de técnicas de análisis matemático cada vez más sofisticadas. La esquizofrenia es un trastorno crónico y severo del cerebro que se suele diagnosticar en la segunda y la tercera décadas de vida y aflige al 1% de la población mundial. No hay aún un consenso sobre su etiología, y parece haber muchos factores implicados. Datos recientes indican que su causa más importante sería una alteración del desarrollo normal del encéfalo prenatal que, después de la poda sináptica durante la adolescencia, manifestaría sus síntomas característicos al inicio de la edad adulta1-3. Tiene caracterización compleja, con varios síntomas. Sus rasgos característicos pueden distribuirse en 3 grupos (síndromes): distorsión de la realidad, desorganización, pobreza psicomotriz. Otra forma usual de clasificación divide la esquizofrenia en su forma positiva y negativa. La investigación de la esquizofrenia utilizando PE tiene ya una relativamente larga historia. Desde los años setenta4, se viene utilizando los PE y el análisis de las bandas de frecuencia del registro EEG para evaluar los déficit de los pacientes esquizofrénicos y apoyar o refutar los diversos modelos cognitivos y fisiológicos de esta enfermedad.
DESARROLLO Potenciales evocados P300 y P50 El componente P300 ha sido relacionado con diversos procesos como la actualización de la memoria de trabajo, relevancia del estímulo para el sujeto, atención controlada, capacidad emocionalmente activadora del estímulo. Se genera en parte en el surco temporal superior y la corteza parietal superior. El P50 está relacionado con la actividad de la corteza auditiva primaria y presenta una disminución en su amplitud en respuesta al segundo de 2 estímulos auditivos emparejados. Se piensa que este proceso refleja un mecanismo de habituación, de filtrado de información sensorial irrelevante, para proteger el sistema de un exceso de información.
Los pacientes esquizofrénicos presentan un severo déficit en los componentes P50 y P300. En el caso del P50, no presentan la supresión registrada en sujetos normales en respuesta al segundo de los 2 estímulos emparejados. En el P300, su amplitud está bastante disminuida y también se observan retrasos en su latencia. Estudios de neuroimagen concuerdan en que hay una reducción en la sustancia gris (más que en la blanca) fundamentalmente en regiones frontales y parietotemporales de la corteza, lo cual sería una de las causas de los síntomas negativos de la esquizofrenia y podría explicar el comportamiento del P3005. Estudios longitudinales con casos crónicos afirman que la reducción en la amplitud del P300 persiste cuando los pacientes son testados después de varias semanas o meses, incluso cuando los síntomas disminuyen. Estudios en pacientes sin medicación6,7 comunican alteraciones en el P50 y el P300 y, por lo tanto, estos efectos no podrían ser atribuidos a la medicación antipsicótica, sino que estarían genuinamente relacionados con la enfermedad. La amplitud y la latencia del P300 y la supresión del P50 tienen considerable influencia genética. Las anormalidades en el P300 y P50 están correlacionadas con los déficit de memoria y atención en pacientes esquizofrénicos y en sus parientes de primer grado. Serían el resultado de una disfunción en los procesos neurofisiológicos que subyacen al fenotipo esquizofrénico. Se ha comunicado alteraciones en el P300, similares a las encontradas en la esquizofrenia, halladas en la depresión8, trastornos bipolares9,10 y enfermedad de Alzheimer11. El déficit en la supresión del P50 se ha encontrado en la manía12 y abuso de cocaína13. Con el desarrollo de los estudios genéticos, la esquizofrenia pasó a ser vista como el resultado de la interacción entre un número de genes susceptibles con un efecto relativamente pequeño y los factores ambientales. Se considera que algunos de estos genes también actúan tanto en la psicosis afectiva como en otros trastornos mentales, y podrían determinar las alteraciones en el P300 y P50. Se ha identificado nuevos genes candidatos a actores en el desarrollo de la esquizofrenia y que parecen estar relacionados con fenotipos P50 y P30014,15. Potencial de disparidad (MMN) El MMN (mismatch negativity) es un componente negativo que aparece cuando se emplea un paradigma de rareza auditivo. Refleja una comparación entre el estímulo recién percibido y la memoria ecoica del rastro dejado por anteriores estímulos. Aparece pues ante ligeros cambios en la estimulación que percibimos de forma repetitiva. Se genera por procesos automáticos, puesto que aparece en situaciones en que el sujeto no presta atención a la secuencia de estímulos. Parece producirse en la Psiq Biol. 2006;13(4):136-44
137
Digiacomo MR et al. Contribuciones desde el EEG para la comprensión de la esquizofrenia
corteza supratemporal (cortezas auditivas) y en zonas frontales, y aparece de forma máxima entre los 100 y los 200 ms. Se piensa que pueda formar parte del sistema de alerta que los humanos y otros animales poseen como parte del mecanismo de supervivencia, que les permite detectar eventos no usuales y posiblemente peligrosos en el medio ambiente. Los pacientes esquizofrénicos presentan una MMN atenuada16,17, lo que indica un déficit en la integración de la información auditiva durante las fases tempranas de su procesamiento18. Se ha asociado esta atenuación con un fallo de memoria subyacente al sistema MMN que podría estar relacionado con el déficit en la memoria de trabajo de pacientes esquizofrénicos19. Un interés adicional en estudiar este componente en la esquizofrenia es su posible relación con los receptores para N-metil-D-aspartato (NMDA). En experimentos con animales y humanos que recibieron fenciclidina y otros antagonistas del NMDA, la amplitud del MMN presentó una disminución selectiva, mientras otros componentes permanecieran inalterados, lo que indica20 que los receptores NMDA estarían involucrados en la generación del componente MMN. Además, la fenciclidina puede inducir en sujetos normales estados psicóticos semejantes a la esquizofrenia y puede agravar síntomas preexistentes en un paciente. Déficit en las neurotransmisiones mediadas por el receptor NMDA podrían contribuir a la patofisiología clínica de la esquizofrenia. Trastorno del pensamiento, N400 y PR El trastorno del pensamiento es un síntoma primario de la esquizofrenia que se caracteriza por el uso impropio de aspectos semánticos y relacionales del lenguaje, y el oyente percibe como un habla desorganizada. Se manifiesta por asociaciones sueltas y extrañas, cambios de un tema a otro, respuestas irrelevantes o tangenciales, pérdida de la meta e intrínsecas faltas de lógica. Estas anormalidades existen no solamente en la producción del discurso, sino también en la comprensión de éste, y llevan a una importante disfunción social del paciente. El N400 se relaciona con el procesamiento semántico y lo causa cualquier palabra con significado, pero es mucho más acentuado en palabras que son inesperadas en un cierto contexto. Por lo tanto, se considera que refleja procesos de integración contextual que son la llave para la correcta comprensión de la frase. Es una negatividad que aparece de 300 a 500 ms tras el estímulo y presenta una distribución centro-parietal, y en algunas ocasiones puede presentar un componente frontal con significados funcionales ligeramente distintos. La amplitud del N400 convencionalmente se mide como una onda de diferencia, calculada sustrayendo las amplitudes del N400 para frases con sentido del N400 para frases sin sentido, o de palabras apareadas relacionadas entre 138
Psiq Biol. 2006;13(4):136-44
sí de palabras no relacionadas. El N400 está alterado en pacientes esquizofrénicos cuando se compara con el de sujetos controles, lo que indica una de las causas subyacentes a los déficit semánticos en los pacientes con trastorno del pensamiento. Adams et al21 investigaron el N400 en pacientes con trastorno del pensamiento, utilizando una tarea de facilitación (priming) de sentencias con palabras finales congruentes e incongruentes. Los pacientes esquizofrénicos presentaron una significativa reducción en el efecto N400, o sea, la diferencia de amplitud entre el N400 en respuesta a palabras congruentes y el N400 relativo a las palabras incongruentes. Esta reducción del efecto priming de N400 se ha encontrado en varios estudios22-24. Asimismo, se obtuvo un retraso en el inicio y en el tiempo al pico de este componente. En cuanto la reducción del efecto N400 es un indicativo de procesamiento lingüístico alterado, el retraso en su latencia estaría relacionado con un procesamiento de la información más lento. Esta reducción de velocidad podría ser disruptiva y llevar a una perturbación en el flujo normal de la información, lo que crearía una interferencia en el estímulo que se va a procesar. Conductualmente, el tiempo de respuesta es mucho más rápido en los sujetos controles para palabras relacionadas que para las no relacionadas y no-palabras, en cuanto que los pacientes presentan una diferencia pequeña en su velocidad de procesamiento entre las diferentes categorías de palabras. Hokama et al25 replicaron estos resultados en pacientes sin medicación y probaron que el efecto no lo causaban los antipsicóticos. Diferentes estudios26,27 relacionan el efecto de la ketamina, un antagonista del receptor NMDA, con el trastorno del pensamiento y el efecto N400. Sujetos normales bajo el efecto de la ketamina presentan un trastorno del pensamiento semejante al de los pacientes esquizofrénicos y registran alteraciones en el efecto N400 también similares. Sin embargo, aún está por determinarse si la reducción del efecto N400 en pacientes esquizofrénicos puede ser un índice de desequilibrios en el sistema glutamatérgico. El potencial de reconocimiento (PR) presenta una latencia de alrededor de 250 ms y una amplitud máxima en las zonas parietales. Su origen se sitúa, bilateralmente, en la corteza de asociación visual, en la parte media de la vía ventral, el primer paso en el procesamiento semántico. Es un componente negativo que aparece principalmente cuando el sujeto percibe una palabra reconocible. Su amplitud difiere en función de la categoría semántica del estímulo, que es mayor en palabras concretas que en abstractas28. En pacientes esquizofrénicos, la amplitud del PR se encuentra reducida, y es aún más prominente la disminución en pacientes con trastorno del pensamiento. Se-
Digiacomo MR et al. Contribuciones desde el EEG para la comprensión de la esquizofrenia
gún Martín-Loeches et al29, esto podría indicar una hipoactivación de la red semántica, lo cual sería coherente con la reducción de masa gris que ocurre en el giro fusiforme/lingual durante la esquizofrenia. Variación contingente negativa y variación negativa postimperativa Los problemas en mantener la atención que presentan los pacientes esquizofrénicos fueron estudiados electrofisiológicamente mediante registros de la variación contingente negativa (CNV) y de la variación negativa postimperativa (PINV). La CNV es un componente negativo lento que se desarrolla en el intervalo entre 2 estímulos consecutivos, E1 o señal y E2 o estímulo imperativo, para que el sujeto dé una respuesta. La fase terminal de la CNV, inmediatamente antes de E2, es mayor en el vértice (posición Cz), similar al potencial de preparación que precede a movimientos autogenerados. Por lo tanto se asume que la parte terminal de la CNV se refiere a la preparación del movimiento requerido después del inicio de E2, pero que también puede tener contribuciones de otras fuentes como: anticipación de E2, actividad de la memoria de trabajo y el esfuerzo invertido en la tarea. La CNV terminal tendría 3 componentes superpuestos: uno central y lateralizado al lado contralateral al movimento “negatividad precedente al movimiento”, uno parietal “negatividad precedente al estímulo”, y uno frontal que refleja “proceso de control de realización de tarea”. Recientemente se han propuesto las áreas que se activarían durante el período de CNV30,31. En los primeros estudios32 con pacientes esquizofrénicos, se observó que la CNV presentaba una reducción de amplitud, pero sólo se registraba en regiones centrales, típicamente en la posición Cz (vértex). Otros estudios replicaron este resultado, algunos encontraron amplitudes normales en posiciones frontales, en particular en Fz (punto frontal de la línea media)33,34, en cuanto otros observaron una reducción de amplitud tanto en Cz como Fz35. Verleger et al36 verificaron la influencia de la cantidad de medicación antipsicótica administrada en la CNV. Obtuvieron que la reducción en Cz se correlacionaba de manera inversa a la cantidad de medicación antipsicótica. Ya la amplitud en Fz parece estar relacionada con la intensidad de los síntomas esquizofrénicos, y es relativamente normal en pacientes no internados y reducida en pacientes internados. PINV es una negatividad que continúa después del E2. En sujetos normales, la negatividad de la CNV vuelve a la línea base después de E2, pero en pacientes esquizofrénicos esta negatividad continúa como una variación negativa postimperativa (PINV). Se obtiene PINV en sujetos normales cuando no se puede predecir o con-
fiar en la relación entre E2 y respuesta o cuando el E2 es de difícil discriminación. Se ha hecho algunas propuestas sobre el significado cognitivo de PINV en pacientes esquizofrénicos, como por ejemplo: atraso en la resolución de CNV, aumento de la preparación para el próximo estímulo y de la evaluación de la respuesta, inhabilidad para resolver la ambigüedad del estímulo, ambivalencia subjetiva y dificultad de encuadrar la respuesta en un esquema simbólico, incertidumbre en cuanto al resultado de las acciones. Podría relacionarse con un estrés de la memoria de trabajo, que en esencia depende de la integridad de las funciones corticales prefrontales37. Negatividad relacionada con el error (NRE) Los errores cometidos en las respuestas dadas en paradigmas de respuesta forzada se asocian con la onda negativa NRE que aparece cerca de 100 ms después de la respuesta errada y tiene una amplitud máxima en regiones fronto-centrales de la línea media. Su generación depende de una red neuronal que incluiría la corteza cingulada, corteza prefrontal lateral y los ganglios basales. La NRE aumenta en situaciones donde el participante sabe la respuesta correcta pero falla en la ejecución, y su amplitud está disminuida cuando el participante no está seguro de haber cometido un error38. Por lo tanto la NRE provee un marcador fisiológico para la monitorización interna de errores. Algunos investigadores caracterizan la esquizofrenia como un trastorno en la monitorización y la regulación de pensamientos y comportamientos autogenerados39,40. Se ha propuesto41 que el síntoma de ilusión de control ajeno tendría su causa en la falta de conciencia de aspectos del control motor, debido a una interrupción del mecanismo que predice las consecuencias de las acciones según una secuencia de órdenes motrices intencionadas. Esto conlleva consecuencias conductuales, entre otras una disociación entre intención y acción, bien como un déficit en la corrección de errores, ya que ésta depende de la habilidad del individuo para detectar que ha ocurrido un error e implementar una acción correctiva de la respuesta. McGrath42 propone que un fallo en la monitorización interna del habla contribuye a los síntomas de trastorno del pensamiento. Varios estudios demuestran que la NRE está atenuada en pacientes esquizofrénicos respecto a los controles43,44, en paradigmas donde la respuesta correcta es aparente y los errores son fácilmente identificables. Estos resultados son coherentes con la hipótesis de un procesamiento anormal que llevaría a fallos de la monitorización. La reducción en la amplitud de la NRE podría resultar de una disfunción de alguno de los componentes de su red generadora. Se ha dado un papel prominente a la corteza cingulada anterior (CCA) en los déficit de la monitorización de errores observados en estos pacientes45. Psiq Biol. 2006;13(4):136-44
139
Digiacomo MR et al. Contribuciones desde el EEG para la comprensión de la esquizofrenia
Ritmos cerebrales EEG cuantitativo La cuantificación del registro EEG, utilizando análisis de frecuencia, ha permitido describir un patrón electrocerebral en pacientes esquizofrénicos distinto del de sujetos normales, con variaciones en las actividades delta, theta, alfa y beta. Se suele encontrar una disminución difusa del ritmo alfa (≈ 8-12 Hz), así como ralentización de su ritmo, aumento en beta (≈ 13-30 Hz), delta (≈ 1-4 Hz) y theta (≈ 5-7 Hz). Sin embargo, existen variaciones entre estudios según el subgrupo tratado: pacientes crónicos, jamás medicados, sin medicación, distintos tipos de esquizofrenia y medicación utilizada. En pacientes crónicos se encontró un aumento en las frecuencias lentas (delta y theta) en regiones frontales y en beta en áreas poscentrales y temporales izquierdas46,47. También se observó48 una reducción de la actividad alfa general, y principalmente en regiones parietal-temporal. En un experimento con esquizofrénicos sin tratar, Miyauchi et al49 observaron más actividad lenta (delta, theta y alfa lento) en regiones parieto-occipitales y más actividad rápida (beta) en regiones occipitales. La actividad alfa alta se encuentra disminuida principalmente en regiones occipitales, pero también de una manera general en todo el cuero cabelludo. Begic et al50, en un estudio comparado entre esquizofrénicos con síntomas negativos y con síntomas positivos, encontraron que el grupo positivo presentaba una disminución de delta y theta frontal respecto al grupo negativo. El EEG cuantitativo también ha sido utilizado para evaluar la dinámica de acción de fármacos neurolépticos y para examinar la eficacia y el efecto a largo plazo de los diferentes fármacos 51. En estos experimentos, se aplican los fármacos en dosificación aguda a sujetos sanos y pacientes esquizofrénicos, y se hace una evaluación del EEG obtenido bajo el efecto de esta dosificación aguda. Los neurolépticos sedantes de baja potencia, como clorpromazina, aplicados en forma de dosificación única a sujetos normales, tienden a causar un aumento en delta y theta, y una disminución de alfa y beta52. La clozapina también aumenta las actividades lentas y disminuye las alfa53. En tanto los neurolépticos no sedantes y de alta potencia, como haloperidol, tienden a no alterar delta y theta, y aumentar alfa y beta 1 (13,5-18 Hz)54. Se ha comprobado que pacientes que serían resistentes y pacientes que responderían al tratamiento crónico de un neuroléptico presentaban resultados distintos durante tests con EEG y dosificación aguda única administrada al empezar el tratamiento. Por lo tanto la actividad EEG así obtenida puede ser un predictor del efecto de la medicación a largo plazo. Los pacientes que responderán bien al tratamiento suelen presentar cambios en su EEG semejantes a los que suceden a los sujetos 140
Psiq Biol. 2006;13(4):136-44
normales en experimentos de dosificación única. Los pacientes que tendrán respuesta pobre y los resistentes al tratamiento presentan más actividad alfa básica55,56. Coherencia Los análisis de coherencia de registros EEG indican el grado de interdependencia entre regiones cerebrales. Una alta coherencia entre dos áreas informa de que para una frecuencia dada, las amplitudes y fases de estas áreas están correlacionadas57. La coherencia puede reflejar tanto inhibición como excitación de las áreas conectadas. Asume valores de 0 a 1, y está normalizada respecto a la intensidad de la banda de frecuencia. Esta propiedad la hace un método seguro de comparación de grupos, pues no se altera por diferencias en la intensidad del registro. Estudios de coherencia en pacientes esquizofrénicos sin medicación encontraron resultados discrepantes: una disminución en la coherencia delta y theta en los lóbulos frontales en el EEG espontáneo58, bien como un aumento en la coherencia theta interhemisférica e intrahemisférica59. Este aumento podría respaldar el modelo que caracteriza la esquizofrenia como un fallo en la eliminación de sinapsis redundantes durante la adolescencia1. También se observó un aumento en la coherencia delta interhemisférica en estos pacientes, lo que indica una menor lateralización de las funciones cerebrales60. En pacientes con síntomas negativos, la banda alfa presenta relación inversa con estos síntomas, tiene reducidas su intensidad y coherencia interhemisférica y entre el lóbulo parietal derecho y las regiones frontales48,61. Pacientes con distorsión de la realidad presentan reducciones en la coherencia alfa en zonas fronto-temporales durante tareas matemáticas62. Este resultado fue interpretado según el modelo que señala una ruptura de las conexiones entre los lóbulos frontal y temporal, en concordancia con estudios del flujo cerebral regional durante tareas verbales63. Los pacientes esquizofrénicos, especialmente los que tienden a presentar alucinaciones, no logran aumentar la coherencia en las bandas theta y delta durante el habla64. Lo cual indica una desconexión entre las regiones frontal y temporal que comprometería el mecanismo de descarga corolaria, contribuyendo a que el paciente atribuya sus pensamientos a voces externas. Este mecanismo parece ser necesario para impedir que el habla interna se interprete como habla externa39. Winterer et al65 observaron una reducción de fijación de fase (phase-locking) y de coherencia theta y delta bitemporal inducidos por estímulo. Por otro lado, se verificó un aumento de coherencia entre los lóbulos frontales y otras partes del cerebro, acompañado de un aumento de ruido, lo que indica un uso exagerado de estrategias para el procesamiento de información. Poste-
Digiacomo MR et al. Contribuciones desde el EEG para la comprensión de la esquizofrenia
riormente66, se observó que el ruido prefrontal está en relación inversa con la memoria de trabajo, y es mayor en los pacientes esquizofrénicos y sus hermanos que en los controles. Este resultado podría reflejar un fallo, en parte determinado genéticamente, en la sincronización de las neuronas piramidales corticales. Sincronización gamma y síndrome de desconexión Los modelos cognitivos, consistentes con la hipótesis de un síndrome de desconexión67,68 como explicación de la fisiología patológica de la esquizofrenia, proponen que ésta supone una perturbación en la integración de la información sensorial entrante con la ya existente en la memoria. Esta falta de integración se refleja en los déficit en la organización perceptiva, en la atención a estímulos relevantes y la inhibición a estímulos irrelevantes, y en un proceso metacognitivo defectuoso. Se ha atribuido las disfunciones información-procesamiento en la esquizofrenia a una mala coordinación de redes neuronales distribuidas que normalmente funcionan de una manera integrada y temporalmente coordinada. La sincronización en la actividad neuronal ha sido propuesta como el mecanismo de integración entre redes neuronales distribuidas, que permitirían que la actividad de grupos neuronales sincrónicos destaque de la de otros grupos. La actividad neuronal sincrónica, o en fase, ha sido observada en varias especies en registros con electrodos en profundidad y también en registros con EEG superficial. Esta actividad sincrónica se ha relacionado con oscilaciones en la frecuencia gamma (de 30 a 90 Hz). Los sujetos humanos saludables generan una actividad sincrónica en la banda gamma en respuesta a la estimulación sensorial y durante diversas tareas cognitivas como la estimulación auditiva y visual y las asociaciones aprendidas. La sincronización gamma es un índice de la sincronización tálamo-cortical69. Se propone que en la esquizofrenia hay un fallo de conexión en el circuito cortezaformación reticular-tálamo-corteza, lo cual se refleja como una perturbación en la sincronización gamma70. Esta perturbación está asociada con la incapacidad de concentrar la atención en un estímulo relevante ante la presencia de distractores y seleccionar las respuestas apropiadas. Se ha observado una reducción en la sincronización gamma frontal en pacientes esquizofrénicos crónicos71 y en pacientes en su primer episodio72, lo que indica que ésta es una característica de la enfermedad y, por lo tanto, un marcador del trastorno que se podría utilizar en las primeras manifestaciones de la enfermedad. Esta reducción en la sincronización gamma no solamente podría estar relacionada con una disminución del volumen de la sustancia gris en regiones frontales y su actividad per se, sino también podría reflejar una falta fundamen-
tal de conexiones funcionales en el lóbulo frontal. Registros intratisulares indican que la sincronización gamma resulta de inhibiciones mutuas entre interneuronas GABAérgicas y su sincronización en fase con células piramidales. Estudios post mortem de pacientes esquizofrénicos revelaron una disminución selectiva del 40% en la densidad de los terminales axónicos de las neuronas de Chandelier (interneuronas GABAérgicas que hacen sinapsis exclusivamente con células piramidales). Esta disminución es más aparente en la corteza frontal y no se explica por la medicación. Por lo tanto, la escasa sincronización frontal puede representar un marcador de la esquizofrenia, en concordancia con la evidencia neurofisiológica de déficit selectivo en interneuronas GABAérgicas frontales y con la evidencia cognitiva de fallo en la integración perceptual. Como se ha implicado a los mecanismos GABAérgicos tanto en la acción de la medicación antipsicótica como en la generación de sincronía gamma, comprender mejor la actividad gamma puede posibilitar una mejora de los métodos de intervención en la esquizofrenia.
Microestados Los registros de EEG pueden ser representados como una serie de mapas de potencial instantáneos que muestran la distribución de la actividad eléctrica en la superficie del cuero cabelludo. Se utilizan los valores de potencial detectados en electrodos cercanos para deducir por interpolación los voltajes en las áreas donde no hay electrodos73. El examen de estos mapas revela que su cambio ocurre de forma no continua, y se puede segmentarlos en mapas casi estables que se define como microestados. Se puede observar estos microestados tanto en el EEG espontáneo como en los PE74. En registros del EEG espontáneo, en estado de alerta y ojos cerrados, los microestados presentan una duración media de unos 100 ms. Distintas clases de pensamiento se relacionan con microestados diferentes, lo cual indica que serían las unidades psicofisiológicas básicas de la cognición y la emoción75. Entre los principales aspectos para el diagnóstico clínico de la esquizofrenia están los trastornos del pensamiento y la emoción, que no ocurren de forma continua, sino presentando fluctuaciones imprevisibles. Los pensamientos y comportamientos alterados podrían originarse por microestados alterados que llevarían a estrategias aberrantes de procesamiento de la información y del contexto. Los resultados parecen indicar que la condición esquizofrénica no resulta de funciones cerebrales continuamente alteradas, sino de microestados anormales en medio de microestados normales. Algunos microestados en pacientes esquizofrénicos presentan una conPsiq Biol. 2006;13(4):136-44
141
Digiacomo MR et al. Contribuciones desde el EEG para la comprensión de la esquizofrenia
figuración de campo de potencial significativamente diferente y una disminución en su duración con respecto a los controles, mientras otros solamente tienen una duración disminuida. El grado de disminución se correlaciona con la severidad de los síntomas paranoides y puede indicar una terminación precoz del procesamiento de la información en ciertas clases de operaciones mentales. También podría reflejar una cooperación degradada de la red neuronal que resulta en menores duraciones de actividades coordinadas 76. Además la concatenación (sintaxis) de los microestados se presenta perturbada en los pacientes, con una secuencia distinta de la de los controles75.
CONCLUSIONES La utilización de la psicofisiología en las enfermedades psíquicas está uniendo las distancias entre psicología y biología haciendo los síntomas más concretos y contribuyendo a esclarecer la relación entre las funciones cerebrales y las cognitivas. Las diversas técnicas psicofisiológicas se complementan para la obtención de una mejor exploración de la actividad cerebral, como por ejemplo la utilización del EEG combinado con la resonancia magnética funcional (RMf), lo cual hace posible comprender la dinámica espaciotemporal de la actividad neuronal, fundamental para entender los funcionamientos normal y anómalo del cerebro. Los estudios de EEG sobre la esquizofrenia investigan en subgrupos de pacientes seleccionados de acuerdo con los síntomas dominantes, y pueden diferir en criterio de diagnóstico, subtipos de esquizofrenia, etc. Diferencias importantes existen en: a) el tipo de medicación administrada al paciente; b) el momento en la evolución de la enfermedad en que fueron hechos los registros EEG; c) duración previa del tratamiento; d) si hubo un período sin medicación antes del experimento; e) si los sujetos aún no fueron medicados o están en tratamiento; f) si se trata de pacientes en su primer episodio o compensados, y g) subtipos de esquizofrenia y demás. Se debe tener en consideración todos estos factores al comparar resultados de distintos estudios. Resultados aparentemente contradictorios, cuando se los analizó en estudios posteriores, fueron difíciles de comparar porque su diseño era distinto y no comparable. Un ejemplo es la disminución de la actividad cerebral en el córtex prefrontal (hipofrontalidad), que es característica en el síndrome de pobreza psicomotriz, pero no en el síndrome de desorganización que suele presentar un aumento de esta actividad. Lo cual demuestra la dependencia entre el perfil de actividad y el tipo de síntoma experimentado por el paciente. De manera general, se observa una disminución de amplitud en los PE de pacientes esquizofrénicos. Esta 142
Psiq Biol. 2006;13(4):136-44
disminución podría ser causada por: cambios de base presentes en el EEG espontáneo, como el aumento de theta y alfa lenta; aumento de variabilidad de la latencia de respuesta neural a los estímulos; aumento de la intensidad de ruido cortical durante el procesamiento de la información; disminución de la intensidad de la señal. Esta reducida proporción señal/ruido podría causarla un déficit en la fijación de fase (phase-locking) inducido por el estímulo, lo que lleva a un fallo en la construcción de la señal y aumenta el ruido. Alteraciones tan generalizadas, presentes en los PE, los microestados y el EEG espontáneo y en los estudios de coherencia, parecen indicar un déficit general de la organización funcional de la red cortical, con una desconexión funcional entre varias regiones cerebrales que se manifestaría como los síntomas propios de la esquizofrenia. Según Timsit-Berthier77, la aplicación de la psicofisiología a la psiquiatría clínica no sería determinar índices electrofisiológicos para el diagnóstico psiquiátrico, pues éste es un proceso complejo que implica numerosos problemas teóricos, metodológicos y éticos. Pero su aplicación se hace de gran interés para la prescripción medicamentosa; la descripción y la comprensión de los problemas cognitivos, sobre todo los de la atención, y la evolución terapéutica.
BIBLIOGRAFÍA 1. Feinberg I. Schizophrenia: caused by a fault in programmed synaptic elimination during adolescence? J Psychiatr Res. 1983;17:319-34. 2. Lewis DA, Levitt P. Schizophrenia as a disorder of neurodevelopment. Annu Rev Neurosci. 2002;25:409-32. 3. Thompson PM, Vidal C, Giedd JN, Gochman P, Blumenthal J, Nicolson R, et al. Mapping adolescent brain change reveals dynamic wave of accelerated gray matter loss in very earlyonset schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98: 11650-5. 4. Roth WT, Cannon EH. Some features of the auditory evoked response in schizophrenics. Arch Gen Psychiatry. 1972;27: 466-7l. 5. Wright I, Rabe-Hesketh S, Woodruff P, David A, Murray R, Bullmore E. Meta-analysis of regional brain volumes in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2000;157:16-25. 6. Jin Y, Potkin SG, Sandman CA, Bunney WE Jr. Electroencephalographic photic driving in patients with schizophrenia and depression. Biol Psychiatry. 1997;41:496-9. 7. Myles-Worsley M. P50 sensory gating in multiplex schizophrenia families from a Pacific Island isolate. Am J Psychiatry. 2002;159:2007-12. 8. Pfefferbaum A, Wenegrat B, Ford J, Roth W, Kopell B. Clinical applications of the P3 component of event-related potentials: II. Dementia, depression and schizophrenia. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1984;59:104-24. 9. Pierson A, Jouvent R, Quintin P, Perez-Diaz F, Leboyer M. Information processing deficits in relatives of manic depressive patients. Psychol Med. 2000;30:545-55. 10. Salisbury DF, Sentón M, Mccarley R. P300 topography differs in schizophrenia and manic psychosis. Biol Psychiatry. 1999;45:98-106. 11. Ito J, Yamav S, Fukuda H, Himori Y. The P300 event-related potentials in dementia of the Alzheimer type. Correlation bet-
Digiacomo MR et al. Contribuciones desde el EEG para la comprensión de la esquizofrenia
12. 13. 14.
15.
16. 17. 18. 19. 20.
21. 22.
23. 24.
25. 26.
27.
28. 29.
30. 31.
32.
ween P300 and monoamine metabolites. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1990;77:174-8. Adler L, Gerhardt G, Franks R, Baker N, Nagamoto H, Drebing C, et al. Sensory physiology and catecholamines in schizophrenia and mania. Psychiatry Res. 1990;31:297-309. Boutros N, Zouridakis G, Rustin T, Peabody C, Warner D. The P50 component of the auditory evoked potential and subtypes of schizophrenia. Psychiatry Res. 1993;47,43-254. Freedman R, Coon H, Myles-Worsley M, Orr-Urtreger A, Olincy A, Davis A, et al. Linkage of a neurophysiological deficit in schizophrenia to a chromosome 15 locus. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:587-92. Gallinat J, Bajbouj M, Sander T, Schlattmann P, Xu K, Ferro EF, et al. Association of the G1947A COMT (Val(108/158) Met) gene polymorphism with prefrontal P300 during information processing. Biol Psychiatry. 2003;54:40-8. Bramon E, Croft RJ, McDonald C, Virdi GK, Gruzelier JG, Baldeweg T, et al. Mismatch negativity in schizophrenia: a family study. Schizophr Res. 2004;67:1-10. Michie PT, Budd T, Todd J, Rock D, Wichmann H, Box J, et al. Duration and frequency mismatch negativity in schizophrenia. Clin Neurophysiol. 2000;111:1054-65. Michie PT. What has MMN revealed about the auditory system in schizophrenia? Int J Psychophysiol. 2001;42:177-94. Minami Y, Kirino E. Schizophrenic patients are impaired in memory reinstatement underlying mismatch negativity system. Clin Neurophysiol. 2005;116:120-8. Javitt DC, Steinschneider M, Schroeder C, Arezzo J. Role of cortical N-methyl-D-aspartate receptors in auditory sensory memory and mismatch negativity generation: implications for schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93:11962-7. Adams J, Faux SF, Nestor PG, Shenton M, Marcy B, Smith S, et al. ERP abnormalities during semantic processing in schizophrenia. Schizophr Res. 1993;10:247-57. Condray R, Siegle GJ, Cohen JD, Van Kammen DP, Steinhauer SR. Automatic activation of the semantic network in schizophrenia: evidence from event-related brain potentials. Biol Psychiatry. 2003;54:1134-48. Grillon C, Ameli R, Glazer WM. N400 and semantic categorization in schizophrenia. Biol Psychiatry. 1991;29:467-80. Mitchell PF, Andrews S, Fox AM, Catts SV, Ward PB, McConaghy N. Active and passive attention in schizophrenia: an ERP study of information processing in a linguistic task. Biol Psychol. 1991;32:101-24. Hokama H, Hiramatsu K, Wang J, O’Donnell BF, Ogura C. N400 abnormalities in unmedicated patients with schizophrenia during a lexical decision task. Int J Psychophysiol. 2003;48:1-10. Adler CM, Malhotra AK, Elman I, Goldberg T, Egan M, Pickar D, et al. Comparison of ketamine-induced thought disorder in healthy volunteers and thought disorders in schizophrenia. Am J Psychiatry. 1999;156:1646-9. Grunwald T, Beck H, Lehnertz K, Blumcke I, Pezer N, Kurthen M, et al. Evidence relating human verbal memory to hippocampal N-methyl-D-aspartate receptors. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:12085-9. Martín-Loeches M, Hinojosa JA, Gómez-Jarabo G, Rubia FJ. An early electrophysiological sign of semantic processing in basal extrastriate areas. Psychophysiology. 2001;38:114-24. Martín-Loeches M, Muñoz F, Casado P, Hinojosa JA, Molina V. An electrophysiological (ERP) component, the recognition potencial, in the assessment of brain semantic networks in patients with schizophrenia. Schizophr Res. 2004;71:393-404. Gómez CM, Marco J, Grau C. Visuo-motor cortical network of the contingent negative variation. Neuroimage, 2003;20: 216-26. Gómez CM, Fernández A, Maestú F, Amo C, González-Rosa JJ, Vaquero E, et al. Task-specific sensory and motor preparatory activation revealed by contingent magnetic variation. Brain Res Cogn Brain Res. 2004;21:59-68. Timsit-Berthier M, Delaunoy J, Koninckx N, Rousseau JC. Slow potential changes in psychiatry. I. CNV. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1973;35:355-61.
33. Rockstroh B, Muller M, Wagner M, Cohen R, Elbert T. Event-related and motor responses to probes in a forewarned reaction time task in schizophrenic patients. Schizophr Res. 1994;13:23-34. 34. Wagner M, Rendtorff N, Kathmann N, Engel RR. CNV, PINV and probeevoked potentials in schizophrenia. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1996;98:130-43. 35. Mattes R, Cohen R, Berg P, Canavan AGM, Hopmann G. Slow cortical potentials (SCPs) in schizophrenic patients during performance of the Wisconsin card-sorting test (WCST). Neuropsychologia. 1991;29:195-205. 36. Verleger R, Wascher E, Arolt V, Daasea C, Strohma A, Kompf D. Slow EEG potentials (contingent negative variation and post-imperative negative variation) in schizophrenia: their association to the present state and to Parkinsonian medication effects. Clin Neurophysiol. 1999;110:1175-92. 37. Klein C, Rockstroh B, Cohen R, Berg P, Dressel M. The impact of performance uncertainty on the postimperative negative variation. Psychophysiology 1996;33:426-33. 38. Scheffers MK, Coles MG. Performance monitoring in a confusing world: error-related brain activity, judgments of response accuracy, and types of errors. J Exp Psychol Hum Percept Perform. 2000;26:141-51. 39. Frith CD, Done DJ. Experiences of alien control in schizophrenia reflect a disorder in the central monitoring of action. Psychol Med. 1989;19:359-63. 40. Stirling JD, Hellewell JS, Ndlovu D. Self-monitoring dysfunction and the positive symptoms of schizophrenia. Psychopathology. 2001;34:198-202. 41. Frith CD, Blakemore S, Wolpert DM. Explaining the symptoms of schizophrenia: abnormalities in the awareness of action. Brain Res Brain Res Rev. 2000;31:357-63. 42. McGrath J. Ordering thoughts on thought disorder. Br J Psychiatry. 1991;158:307-16. 43. Bates AT, Kiehl KA, Laurens KR, Liddle PF. Error-related negativity and correct response negativity in schizophrenia. Clin Neurophysiol. 2002;113:1454-63. 44. Kopp B, Rist F. An event-related brain potential substrate of disturbed response monitoring in paranoid schizophrenic patients. J Abnorm Psychol. 1999;108:337-46. 45. Mathalon DH, Fedor M, Faustman WO, Gray M, Askari N, Ford JM. Response-monitoring dysfunction in schizophrenia: an event-related brain potential study. J Abnorm Psychol. 2002;111:22-41. 46. Morisha J, McAnulty G. Structure and function: brain electrical activity mapping and computed tomography in schizophrenia. Biol Psychiatry. 1985;20:3-19. 47. Morstyn R, Duffy F, McCarley R. Altered topography of EEG spectral content in schizophrenia. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1983;56:263-71. 48. Merrin EL, Floyd TC. Negative symptoms and EEG alpha activity in schizophrenic patients. Schizophr Res. 1992;8:11-20. 49. Miyauchi T, Tanaka K, Hagimoto H, Miura T, Kishimoto H, Matsushita M. Computerized EEG in schizophrenic patients. Biol Psychiatry. 1990;28:488-94. 50. Begic D, Hotujac L, Jokic-Begic N. Quantitative EEG in ‘positive’ and ‘negative’ schizophrenia. Acta Psychiatr Scand. 2000;101:307-11. 51. Buchanan R, Holstein C, Brier A. The comparative efficacy and long term effect of clozapine treatment on neuropsychological test performance. Biol Psychiatry. 1994;36:717-25. 52. McClelland G, Cooper S, Pilgrim A. A comparison of the central nervous system effects of haloperidol, chlorpromazine and sulpiside in normal volunteers. Br J Clin Pharmacol. 1990;30:795-803. 53. Knott V, Labelle A, Jones B, Mahoney C. Quantitative EEG in schizophrenia and in response to acute and chronic clozapine treatment. Schizophr Res. 2001;50:41-53. 54. Saletu B, Grüberger J, Linzmayer L, Anderer P. Comparative placebo-controlled pharmaco-dynamic studies with zoterpine and clozapine utilizing pharmaco-EEG and psychometry. Pharmacopsychiatry. 1987;20:12-27. Psiq Biol. 2006;13(4):136-44
143
Digiacomo MR et al. Contribuciones desde el EEG para la comprensión de la esquizofrenia
55. Galderisi S, Maj M, Mucci A, Bucci P, Kemali D. QEEG alpha 1 changes after a single dose of high potency neuroleptics as a predictor of short-term response to treatment in schizophrenic patients. Biol Psychiatry. 1994;35:367-74. 56. Itil T, Shapiro D, Schneider S, Francis J. Computerized EEG as a predictor of drug response in treatment resistant schizophrenics. J Nerv Ment Dis. 1981;169:629-37. 57. Lachaux J, Rodríguez E, Martinerie J, Varela F. Measuring phase synchrony in brain signals. Hum Brain Mapp. 1999;8: 194-208. 58. Tauscher J, Fischer P, Neumeister A, Rappelsberger P, Kasper S. Low frontal electroencephalographic coherence in neuroleptic-free schizophrenic patients. Biol Psychiatry. 1998;44: 438-47. 59. Merrin EL, Floyd TC, Fein G. EEG coherence in unmedicated schizophrenic patients. Biol Psychiatry. 1998;25:60-6. 60. Nagase Y, Okubo Y, Matsuura M, Kojima T, Toru M. EEG coherence in unmedicated schizophrenic patients: topographical study of predominantly never medicated cases. Biol Psychiatry. 1992;32:1028-34. 61. Merrin EL, Floyd TC. Negative symptoms and EEG alpha in schizophrenia: a replication. Schizophr Res. 1996;19:15161. 62. Norman RMG, Malla AK, Williamson PC, Morrison-Stewart SL, Helmes E, Cortese L. EEG coherence and syndromes in schizophrenia. Br J Psychiatry. 1997;170:411-5. 63. Frith CD, Friston KJ, Herold S, Silbersweig D, Fletcher P, Cahill C, et al. Regional brain activity in chronic schizophrenic patients during the performance of a verbal fluency task. Br J Psychiatry. 1995;167:343-9. 64. Ford JM, Mathalon DH, Whitfield S, Faustman WO, Roth WT. Reduced communication between frontal and temporal lobes during talking in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2002;51:485-92. 65. Winterer G, Ziller M, Dorn H, Frick K, Mulert C, Wuebben Y, et al. Schizophrenia: reduced signal-to-noise ratio and im-
144
Psiq Biol. 2006;13(4):136-44
66.
67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75.
76.
77.
paired phase-locking during information processing. Clin Neurophysiol. 2000;111:837-49. Winterer G, Coppola R, Goldberg TE, Egan MF, Jones DW, Sanchez CE, et al. Prefrontal broadband noise, working memory, and genetic risk for schizophrenia. Am J Psychiatry. 2004;161:490-500. Friston KF. The disconnection hypothesis. Schizophr Res. 1998;30:115-25. Friston KJ, Frith CD. Schizophrenia: a disconnection syndrome? Clin Neurosci. 1995;3:89-97. Rennie CJ, Wright JJ, Robinson PA. Mechanisms of cortical electrical activity and emergence of gamma rhythm. J Theor Biol. 2000;205:17-35. Jones EG. Cortical development and thalamic pathology in schizophrenia. Schizophr Bull. 1997;23:483-501. Lee KH, Williams LM, Haig A, Gordon E. Gamma (40 Hz) phase synchronicity and symptom dimensions in schizophrenia. Cognit Neuropsychiatry. 2003;8:57-71. Symond MB, Harris AWF, Gordon E, Williams LM. Gamma synchrony in first-episode schizophrenia: a disorder of temporal connectivity? Am J Psychiatry. 2005;162:459-65. Duffy FH. Topographic mapping of brain electrical activity. London: Butterworths; 1986. Brandeis D, Lehmann D. Segments of ERP map series reveal landscape changes with visual attention and subjective contours. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1989;73:507-19. Lehmann D, Faber PL, Galderisi S, Herrmann WM, Kinoshita T, Koukkou M, et al. EEG microstate duration and syntax in acute, medication-naive, first-episode schizophrenia: a multicenter study. Psychiatry Res. 2005;138:141-56. Koenig T, Lehmann D, Merlo M, Kochi K, Hell D, Koukkou M. A deviant EEG brain microstate in acute, neuroleptic-naive schizophrenics at rest. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 1999;249:205-11. Timsit-Berthier M. Intérêt de l’exploration neurophysiologique en psychiatrie clinique. Neurophysiol Clin. 2003;33:67-77.
REVISIONES
Contribuciones desde el EEG para la comprensión de la esquizofrenia Marcia R. Digiacomoa, Carlos M. Gómeza, Jaime Gómezb y Manuel Camachob aDepartamento bServicio
de Psicología Experimental. Facultad de Psicología. Universidad de Sevilla. Sevilla. España. de Psiquiatría. Hospital Virgen Macarena. Universidad de Sevilla. Sevilla. España.
OBJETIVO: Revisar una serie de aportaciones para la comprensión de la esquizofrenia provenientes de investigaciones con el EEG. MÉTODO: Se presenta estudios de EEG espontáneo, de sincronización neuronal, de coherencia, de microestados cerebrales, de potenciales evocados (PE) como el P50, el P300, el potencial de disparidad (MMN), el potencial de reconocimiento (PR), el N400, la variación contingente negativa (CNV), la variación negativa postimperativa (PINV) y la negatividad relacionada con el error (NRE) en relación con distintos aspectos de la esquizofrenia: aportaciones clínicas, diagnóstico, evaluación de modelos cognitivos y de algunas hipótesis sobre los cambios funcionales del cerebro durante la enfermedad. CONCLUSIONES: En los diversos estudios EEG se observa de forma constante alteraciones presentadas por los pacientes esquizofrénicos. Los PE suelen tener su amplitud disminuida, lo cual podría ser causado por: cambios de base presentes en el EEG espontáneo, como el aumento de theta y alfa lenta; aumento de variabilidad de la latencia de respuesta neuronal a los estímulos; aumento de la intensidad de ruido cortical durante el procesamiento de la información y disminución de la intensidad de la señal. Alteraciones tan generalizadas, presentes en los PE, microestados, EEG espontáneo, en los estudios de coherencia, parecen indicar un déficit general de la organización funcional de la red cortical, con una desconexión funcional entre varias regiones cerebrales que se manifestaría como síntomas propios de la esquizofrenia.
EEG contributions for the understanding of schizophrenia
Palabras clave: EEG. Esquizofrenia. Potenciales evocados.
Key words: EEG. Schizophrenia. Evoked potentials.
OBJECTIVE: To review contributions to our understanding of schizophrenia from research using electroencephalography (EEG). METHOD: Studies of resting EEG, neuronal synchronization, coherence, cerebral microstates, evoked potentials (EPs) such as P50, P300, mismatch negativity, recognition potential, N400, contingent negative variation, post-imperative negative variation, and error-related negativity are presented in relation to distinct aspects of schizophrenia (clinical contributions, diagnosis, evaluation of cognitive models) and of some hypotheses on cerebral functional changes in this disorder. CONCLUSIONS: Alterations in schizophrenic patients are consistently observed. EPs usually have reduced amplitude, which could be caused by changes in resting EEG such as an increase in theta and slow alpha waves, greater variability in the latency of the neuronal response to stimulus, an increase in cortical noise intensity during information processing, and decreased signal intensity. Generalized alterations present in EPs, microstates, resting EEG, and coherence studies seem to indicate a general deficit in the functional organization of the cortical network, with functional disconnection among several regions of the brain, which may manifest as symptoms of schizophrenia.
INTRODUCCIÓN Correspondencia: Dr. C.M. Gómez. Departamento de Psicología Experimental. Facultad de Psicología. Universidad de Sevilla. Camilo José Cela, s/n. 41018 Sevilla. España. Correo electrónico: [email protected]
136
Psiq Biol. 2006;13(4):136-44
Los registros de EEG utilizando paradigmas experimentales generadores de los potenciales evocados (PE) son una herramienta poderosa capaz de caracterizar el curso temporal de los eventos neuronales suscitados por
Digiacomo MR et al. Contribuciones desde el EEG para la comprensión de la esquizofrenia
los estímulos y/o las respuestas. Los PE reflejan actividad neuronal postsináptica sincrónica de diversas poblaciones de neuronas distribuidas por la corteza, y por lo tanto aportan medidas con gran precisión temporal sobre el procesamiento de la información. Analizando la latencia, la amplitud y la distribución de los PE, se puede hacer inferencias sobre el tiempo, nivel de procesamiento y localización anatómica de los mecanismos neuronales involucrados en el procesamiento. También los registros EEG en reposo van aportando nuevas informaciones sobre el funcionamiento cerebral espontáneo, principalmente debido al desarrollo de técnicas de análisis matemático cada vez más sofisticadas. La esquizofrenia es un trastorno crónico y severo del cerebro que se suele diagnosticar en la segunda y la tercera décadas de vida y aflige al 1% de la población mundial. No hay aún un consenso sobre su etiología, y parece haber muchos factores implicados. Datos recientes indican que su causa más importante sería una alteración del desarrollo normal del encéfalo prenatal que, después de la poda sináptica durante la adolescencia, manifestaría sus síntomas característicos al inicio de la edad adulta1-3. Tiene caracterización compleja, con varios síntomas. Sus rasgos característicos pueden distribuirse en 3 grupos (síndromes): distorsión de la realidad, desorganización, pobreza psicomotriz. Otra forma usual de clasificación divide la esquizofrenia en su forma positiva y negativa. La investigación de la esquizofrenia utilizando PE tiene ya una relativamente larga historia. Desde los años setenta4, se viene utilizando los PE y el análisis de las bandas de frecuencia del registro EEG para evaluar los déficit de los pacientes esquizofrénicos y apoyar o refutar los diversos modelos cognitivos y fisiológicos de esta enfermedad.
DESARROLLO Potenciales evocados P300 y P50 El componente P300 ha sido relacionado con diversos procesos como la actualización de la memoria de trabajo, relevancia del estímulo para el sujeto, atención controlada, capacidad emocionalmente activadora del estímulo. Se genera en parte en el surco temporal superior y la corteza parietal superior. El P50 está relacionado con la actividad de la corteza auditiva primaria y presenta una disminución en su amplitud en respuesta al segundo de 2 estímulos auditivos emparejados. Se piensa que este proceso refleja un mecanismo de habituación, de filtrado de información sensorial irrelevante, para proteger el sistema de un exceso de información.
Los pacientes esquizofrénicos presentan un severo déficit en los componentes P50 y P300. En el caso del P50, no presentan la supresión registrada en sujetos normales en respuesta al segundo de los 2 estímulos emparejados. En el P300, su amplitud está bastante disminuida y también se observan retrasos en su latencia. Estudios de neuroimagen concuerdan en que hay una reducción en la sustancia gris (más que en la blanca) fundamentalmente en regiones frontales y parietotemporales de la corteza, lo cual sería una de las causas de los síntomas negativos de la esquizofrenia y podría explicar el comportamiento del P3005. Estudios longitudinales con casos crónicos afirman que la reducción en la amplitud del P300 persiste cuando los pacientes son testados después de varias semanas o meses, incluso cuando los síntomas disminuyen. Estudios en pacientes sin medicación6,7 comunican alteraciones en el P50 y el P300 y, por lo tanto, estos efectos no podrían ser atribuidos a la medicación antipsicótica, sino que estarían genuinamente relacionados con la enfermedad. La amplitud y la latencia del P300 y la supresión del P50 tienen considerable influencia genética. Las anormalidades en el P300 y P50 están correlacionadas con los déficit de memoria y atención en pacientes esquizofrénicos y en sus parientes de primer grado. Serían el resultado de una disfunción en los procesos neurofisiológicos que subyacen al fenotipo esquizofrénico. Se ha comunicado alteraciones en el P300, similares a las encontradas en la esquizofrenia, halladas en la depresión8, trastornos bipolares9,10 y enfermedad de Alzheimer11. El déficit en la supresión del P50 se ha encontrado en la manía12 y abuso de cocaína13. Con el desarrollo de los estudios genéticos, la esquizofrenia pasó a ser vista como el resultado de la interacción entre un número de genes susceptibles con un efecto relativamente pequeño y los factores ambientales. Se considera que algunos de estos genes también actúan tanto en la psicosis afectiva como en otros trastornos mentales, y podrían determinar las alteraciones en el P300 y P50. Se ha identificado nuevos genes candidatos a actores en el desarrollo de la esquizofrenia y que parecen estar relacionados con fenotipos P50 y P30014,15. Potencial de disparidad (MMN) El MMN (mismatch negativity) es un componente negativo que aparece cuando se emplea un paradigma de rareza auditivo. Refleja una comparación entre el estímulo recién percibido y la memoria ecoica del rastro dejado por anteriores estímulos. Aparece pues ante ligeros cambios en la estimulación que percibimos de forma repetitiva. Se genera por procesos automáticos, puesto que aparece en situaciones en que el sujeto no presta atención a la secuencia de estímulos. Parece producirse en la Psiq Biol. 2006;13(4):136-44
137
Digiacomo MR et al. Contribuciones desde el EEG para la comprensión de la esquizofrenia
corteza supratemporal (cortezas auditivas) y en zonas frontales, y aparece de forma máxima entre los 100 y los 200 ms. Se piensa que pueda formar parte del sistema de alerta que los humanos y otros animales poseen como parte del mecanismo de supervivencia, que les permite detectar eventos no usuales y posiblemente peligrosos en el medio ambiente. Los pacientes esquizofrénicos presentan una MMN atenuada16,17, lo que indica un déficit en la integración de la información auditiva durante las fases tempranas de su procesamiento18. Se ha asociado esta atenuación con un fallo de memoria subyacente al sistema MMN que podría estar relacionado con el déficit en la memoria de trabajo de pacientes esquizofrénicos19. Un interés adicional en estudiar este componente en la esquizofrenia es su posible relación con los receptores para N-metil-D-aspartato (NMDA). En experimentos con animales y humanos que recibieron fenciclidina y otros antagonistas del NMDA, la amplitud del MMN presentó una disminución selectiva, mientras otros componentes permanecieran inalterados, lo que indica20 que los receptores NMDA estarían involucrados en la generación del componente MMN. Además, la fenciclidina puede inducir en sujetos normales estados psicóticos semejantes a la esquizofrenia y puede agravar síntomas preexistentes en un paciente. Déficit en las neurotransmisiones mediadas por el receptor NMDA podrían contribuir a la patofisiología clínica de la esquizofrenia. Trastorno del pensamiento, N400 y PR El trastorno del pensamiento es un síntoma primario de la esquizofrenia que se caracteriza por el uso impropio de aspectos semánticos y relacionales del lenguaje, y el oyente percibe como un habla desorganizada. Se manifiesta por asociaciones sueltas y extrañas, cambios de un tema a otro, respuestas irrelevantes o tangenciales, pérdida de la meta e intrínsecas faltas de lógica. Estas anormalidades existen no solamente en la producción del discurso, sino también en la comprensión de éste, y llevan a una importante disfunción social del paciente. El N400 se relaciona con el procesamiento semántico y lo causa cualquier palabra con significado, pero es mucho más acentuado en palabras que son inesperadas en un cierto contexto. Por lo tanto, se considera que refleja procesos de integración contextual que son la llave para la correcta comprensión de la frase. Es una negatividad que aparece de 300 a 500 ms tras el estímulo y presenta una distribución centro-parietal, y en algunas ocasiones puede presentar un componente frontal con significados funcionales ligeramente distintos. La amplitud del N400 convencionalmente se mide como una onda de diferencia, calculada sustrayendo las amplitudes del N400 para frases con sentido del N400 para frases sin sentido, o de palabras apareadas relacionadas entre 138
Psiq Biol. 2006;13(4):136-44
sí de palabras no relacionadas. El N400 está alterado en pacientes esquizofrénicos cuando se compara con el de sujetos controles, lo que indica una de las causas subyacentes a los déficit semánticos en los pacientes con trastorno del pensamiento. Adams et al21 investigaron el N400 en pacientes con trastorno del pensamiento, utilizando una tarea de facilitación (priming) de sentencias con palabras finales congruentes e incongruentes. Los pacientes esquizofrénicos presentaron una significativa reducción en el efecto N400, o sea, la diferencia de amplitud entre el N400 en respuesta a palabras congruentes y el N400 relativo a las palabras incongruentes. Esta reducción del efecto priming de N400 se ha encontrado en varios estudios22-24. Asimismo, se obtuvo un retraso en el inicio y en el tiempo al pico de este componente. En cuanto la reducción del efecto N400 es un indicativo de procesamiento lingüístico alterado, el retraso en su latencia estaría relacionado con un procesamiento de la información más lento. Esta reducción de velocidad podría ser disruptiva y llevar a una perturbación en el flujo normal de la información, lo que crearía una interferencia en el estímulo que se va a procesar. Conductualmente, el tiempo de respuesta es mucho más rápido en los sujetos controles para palabras relacionadas que para las no relacionadas y no-palabras, en cuanto que los pacientes presentan una diferencia pequeña en su velocidad de procesamiento entre las diferentes categorías de palabras. Hokama et al25 replicaron estos resultados en pacientes sin medicación y probaron que el efecto no lo causaban los antipsicóticos. Diferentes estudios26,27 relacionan el efecto de la ketamina, un antagonista del receptor NMDA, con el trastorno del pensamiento y el efecto N400. Sujetos normales bajo el efecto de la ketamina presentan un trastorno del pensamiento semejante al de los pacientes esquizofrénicos y registran alteraciones en el efecto N400 también similares. Sin embargo, aún está por determinarse si la reducción del efecto N400 en pacientes esquizofrénicos puede ser un índice de desequilibrios en el sistema glutamatérgico. El potencial de reconocimiento (PR) presenta una latencia de alrededor de 250 ms y una amplitud máxima en las zonas parietales. Su origen se sitúa, bilateralmente, en la corteza de asociación visual, en la parte media de la vía ventral, el primer paso en el procesamiento semántico. Es un componente negativo que aparece principalmente cuando el sujeto percibe una palabra reconocible. Su amplitud difiere en función de la categoría semántica del estímulo, que es mayor en palabras concretas que en abstractas28. En pacientes esquizofrénicos, la amplitud del PR se encuentra reducida, y es aún más prominente la disminución en pacientes con trastorno del pensamiento. Se-
Digiacomo MR et al. Contribuciones desde el EEG para la comprensión de la esquizofrenia
gún Martín-Loeches et al29, esto podría indicar una hipoactivación de la red semántica, lo cual sería coherente con la reducción de masa gris que ocurre en el giro fusiforme/lingual durante la esquizofrenia. Variación contingente negativa y variación negativa postimperativa Los problemas en mantener la atención que presentan los pacientes esquizofrénicos fueron estudiados electrofisiológicamente mediante registros de la variación contingente negativa (CNV) y de la variación negativa postimperativa (PINV). La CNV es un componente negativo lento que se desarrolla en el intervalo entre 2 estímulos consecutivos, E1 o señal y E2 o estímulo imperativo, para que el sujeto dé una respuesta. La fase terminal de la CNV, inmediatamente antes de E2, es mayor en el vértice (posición Cz), similar al potencial de preparación que precede a movimientos autogenerados. Por lo tanto se asume que la parte terminal de la CNV se refiere a la preparación del movimiento requerido después del inicio de E2, pero que también puede tener contribuciones de otras fuentes como: anticipación de E2, actividad de la memoria de trabajo y el esfuerzo invertido en la tarea. La CNV terminal tendría 3 componentes superpuestos: uno central y lateralizado al lado contralateral al movimento “negatividad precedente al movimiento”, uno parietal “negatividad precedente al estímulo”, y uno frontal que refleja “proceso de control de realización de tarea”. Recientemente se han propuesto las áreas que se activarían durante el período de CNV30,31. En los primeros estudios32 con pacientes esquizofrénicos, se observó que la CNV presentaba una reducción de amplitud, pero sólo se registraba en regiones centrales, típicamente en la posición Cz (vértex). Otros estudios replicaron este resultado, algunos encontraron amplitudes normales en posiciones frontales, en particular en Fz (punto frontal de la línea media)33,34, en cuanto otros observaron una reducción de amplitud tanto en Cz como Fz35. Verleger et al36 verificaron la influencia de la cantidad de medicación antipsicótica administrada en la CNV. Obtuvieron que la reducción en Cz se correlacionaba de manera inversa a la cantidad de medicación antipsicótica. Ya la amplitud en Fz parece estar relacionada con la intensidad de los síntomas esquizofrénicos, y es relativamente normal en pacientes no internados y reducida en pacientes internados. PINV es una negatividad que continúa después del E2. En sujetos normales, la negatividad de la CNV vuelve a la línea base después de E2, pero en pacientes esquizofrénicos esta negatividad continúa como una variación negativa postimperativa (PINV). Se obtiene PINV en sujetos normales cuando no se puede predecir o con-
fiar en la relación entre E2 y respuesta o cuando el E2 es de difícil discriminación. Se ha hecho algunas propuestas sobre el significado cognitivo de PINV en pacientes esquizofrénicos, como por ejemplo: atraso en la resolución de CNV, aumento de la preparación para el próximo estímulo y de la evaluación de la respuesta, inhabilidad para resolver la ambigüedad del estímulo, ambivalencia subjetiva y dificultad de encuadrar la respuesta en un esquema simbólico, incertidumbre en cuanto al resultado de las acciones. Podría relacionarse con un estrés de la memoria de trabajo, que en esencia depende de la integridad de las funciones corticales prefrontales37. Negatividad relacionada con el error (NRE) Los errores cometidos en las respuestas dadas en paradigmas de respuesta forzada se asocian con la onda negativa NRE que aparece cerca de 100 ms después de la respuesta errada y tiene una amplitud máxima en regiones fronto-centrales de la línea media. Su generación depende de una red neuronal que incluiría la corteza cingulada, corteza prefrontal lateral y los ganglios basales. La NRE aumenta en situaciones donde el participante sabe la respuesta correcta pero falla en la ejecución, y su amplitud está disminuida cuando el participante no está seguro de haber cometido un error38. Por lo tanto la NRE provee un marcador fisiológico para la monitorización interna de errores. Algunos investigadores caracterizan la esquizofrenia como un trastorno en la monitorización y la regulación de pensamientos y comportamientos autogenerados39,40. Se ha propuesto41 que el síntoma de ilusión de control ajeno tendría su causa en la falta de conciencia de aspectos del control motor, debido a una interrupción del mecanismo que predice las consecuencias de las acciones según una secuencia de órdenes motrices intencionadas. Esto conlleva consecuencias conductuales, entre otras una disociación entre intención y acción, bien como un déficit en la corrección de errores, ya que ésta depende de la habilidad del individuo para detectar que ha ocurrido un error e implementar una acción correctiva de la respuesta. McGrath42 propone que un fallo en la monitorización interna del habla contribuye a los síntomas de trastorno del pensamiento. Varios estudios demuestran que la NRE está atenuada en pacientes esquizofrénicos respecto a los controles43,44, en paradigmas donde la respuesta correcta es aparente y los errores son fácilmente identificables. Estos resultados son coherentes con la hipótesis de un procesamiento anormal que llevaría a fallos de la monitorización. La reducción en la amplitud de la NRE podría resultar de una disfunción de alguno de los componentes de su red generadora. Se ha dado un papel prominente a la corteza cingulada anterior (CCA) en los déficit de la monitorización de errores observados en estos pacientes45. Psiq Biol. 2006;13(4):136-44
139
Digiacomo MR et al. Contribuciones desde el EEG para la comprensión de la esquizofrenia
Ritmos cerebrales EEG cuantitativo La cuantificación del registro EEG, utilizando análisis de frecuencia, ha permitido describir un patrón electrocerebral en pacientes esquizofrénicos distinto del de sujetos normales, con variaciones en las actividades delta, theta, alfa y beta. Se suele encontrar una disminución difusa del ritmo alfa (≈ 8-12 Hz), así como ralentización de su ritmo, aumento en beta (≈ 13-30 Hz), delta (≈ 1-4 Hz) y theta (≈ 5-7 Hz). Sin embargo, existen variaciones entre estudios según el subgrupo tratado: pacientes crónicos, jamás medicados, sin medicación, distintos tipos de esquizofrenia y medicación utilizada. En pacientes crónicos se encontró un aumento en las frecuencias lentas (delta y theta) en regiones frontales y en beta en áreas poscentrales y temporales izquierdas46,47. También se observó48 una reducción de la actividad alfa general, y principalmente en regiones parietal-temporal. En un experimento con esquizofrénicos sin tratar, Miyauchi et al49 observaron más actividad lenta (delta, theta y alfa lento) en regiones parieto-occipitales y más actividad rápida (beta) en regiones occipitales. La actividad alfa alta se encuentra disminuida principalmente en regiones occipitales, pero también de una manera general en todo el cuero cabelludo. Begic et al50, en un estudio comparado entre esquizofrénicos con síntomas negativos y con síntomas positivos, encontraron que el grupo positivo presentaba una disminución de delta y theta frontal respecto al grupo negativo. El EEG cuantitativo también ha sido utilizado para evaluar la dinámica de acción de fármacos neurolépticos y para examinar la eficacia y el efecto a largo plazo de los diferentes fármacos 51. En estos experimentos, se aplican los fármacos en dosificación aguda a sujetos sanos y pacientes esquizofrénicos, y se hace una evaluación del EEG obtenido bajo el efecto de esta dosificación aguda. Los neurolépticos sedantes de baja potencia, como clorpromazina, aplicados en forma de dosificación única a sujetos normales, tienden a causar un aumento en delta y theta, y una disminución de alfa y beta52. La clozapina también aumenta las actividades lentas y disminuye las alfa53. En tanto los neurolépticos no sedantes y de alta potencia, como haloperidol, tienden a no alterar delta y theta, y aumentar alfa y beta 1 (13,5-18 Hz)54. Se ha comprobado que pacientes que serían resistentes y pacientes que responderían al tratamiento crónico de un neuroléptico presentaban resultados distintos durante tests con EEG y dosificación aguda única administrada al empezar el tratamiento. Por lo tanto la actividad EEG así obtenida puede ser un predictor del efecto de la medicación a largo plazo. Los pacientes que responderán bien al tratamiento suelen presentar cambios en su EEG semejantes a los que suceden a los sujetos 140
Psiq Biol. 2006;13(4):136-44
normales en experimentos de dosificación única. Los pacientes que tendrán respuesta pobre y los resistentes al tratamiento presentan más actividad alfa básica55,56. Coherencia Los análisis de coherencia de registros EEG indican el grado de interdependencia entre regiones cerebrales. Una alta coherencia entre dos áreas informa de que para una frecuencia dada, las amplitudes y fases de estas áreas están correlacionadas57. La coherencia puede reflejar tanto inhibición como excitación de las áreas conectadas. Asume valores de 0 a 1, y está normalizada respecto a la intensidad de la banda de frecuencia. Esta propiedad la hace un método seguro de comparación de grupos, pues no se altera por diferencias en la intensidad del registro. Estudios de coherencia en pacientes esquizofrénicos sin medicación encontraron resultados discrepantes: una disminución en la coherencia delta y theta en los lóbulos frontales en el EEG espontáneo58, bien como un aumento en la coherencia theta interhemisférica e intrahemisférica59. Este aumento podría respaldar el modelo que caracteriza la esquizofrenia como un fallo en la eliminación de sinapsis redundantes durante la adolescencia1. También se observó un aumento en la coherencia delta interhemisférica en estos pacientes, lo que indica una menor lateralización de las funciones cerebrales60. En pacientes con síntomas negativos, la banda alfa presenta relación inversa con estos síntomas, tiene reducidas su intensidad y coherencia interhemisférica y entre el lóbulo parietal derecho y las regiones frontales48,61. Pacientes con distorsión de la realidad presentan reducciones en la coherencia alfa en zonas fronto-temporales durante tareas matemáticas62. Este resultado fue interpretado según el modelo que señala una ruptura de las conexiones entre los lóbulos frontal y temporal, en concordancia con estudios del flujo cerebral regional durante tareas verbales63. Los pacientes esquizofrénicos, especialmente los que tienden a presentar alucinaciones, no logran aumentar la coherencia en las bandas theta y delta durante el habla64. Lo cual indica una desconexión entre las regiones frontal y temporal que comprometería el mecanismo de descarga corolaria, contribuyendo a que el paciente atribuya sus pensamientos a voces externas. Este mecanismo parece ser necesario para impedir que el habla interna se interprete como habla externa39. Winterer et al65 observaron una reducción de fijación de fase (phase-locking) y de coherencia theta y delta bitemporal inducidos por estímulo. Por otro lado, se verificó un aumento de coherencia entre los lóbulos frontales y otras partes del cerebro, acompañado de un aumento de ruido, lo que indica un uso exagerado de estrategias para el procesamiento de información. Poste-
Digiacomo MR et al. Contribuciones desde el EEG para la comprensión de la esquizofrenia
riormente66, se observó que el ruido prefrontal está en relación inversa con la memoria de trabajo, y es mayor en los pacientes esquizofrénicos y sus hermanos que en los controles. Este resultado podría reflejar un fallo, en parte determinado genéticamente, en la sincronización de las neuronas piramidales corticales. Sincronización gamma y síndrome de desconexión Los modelos cognitivos, consistentes con la hipótesis de un síndrome de desconexión67,68 como explicación de la fisiología patológica de la esquizofrenia, proponen que ésta supone una perturbación en la integración de la información sensorial entrante con la ya existente en la memoria. Esta falta de integración se refleja en los déficit en la organización perceptiva, en la atención a estímulos relevantes y la inhibición a estímulos irrelevantes, y en un proceso metacognitivo defectuoso. Se ha atribuido las disfunciones información-procesamiento en la esquizofrenia a una mala coordinación de redes neuronales distribuidas que normalmente funcionan de una manera integrada y temporalmente coordinada. La sincronización en la actividad neuronal ha sido propuesta como el mecanismo de integración entre redes neuronales distribuidas, que permitirían que la actividad de grupos neuronales sincrónicos destaque de la de otros grupos. La actividad neuronal sincrónica, o en fase, ha sido observada en varias especies en registros con electrodos en profundidad y también en registros con EEG superficial. Esta actividad sincrónica se ha relacionado con oscilaciones en la frecuencia gamma (de 30 a 90 Hz). Los sujetos humanos saludables generan una actividad sincrónica en la banda gamma en respuesta a la estimulación sensorial y durante diversas tareas cognitivas como la estimulación auditiva y visual y las asociaciones aprendidas. La sincronización gamma es un índice de la sincronización tálamo-cortical69. Se propone que en la esquizofrenia hay un fallo de conexión en el circuito cortezaformación reticular-tálamo-corteza, lo cual se refleja como una perturbación en la sincronización gamma70. Esta perturbación está asociada con la incapacidad de concentrar la atención en un estímulo relevante ante la presencia de distractores y seleccionar las respuestas apropiadas. Se ha observado una reducción en la sincronización gamma frontal en pacientes esquizofrénicos crónicos71 y en pacientes en su primer episodio72, lo que indica que ésta es una característica de la enfermedad y, por lo tanto, un marcador del trastorno que se podría utilizar en las primeras manifestaciones de la enfermedad. Esta reducción en la sincronización gamma no solamente podría estar relacionada con una disminución del volumen de la sustancia gris en regiones frontales y su actividad per se, sino también podría reflejar una falta fundamen-
tal de conexiones funcionales en el lóbulo frontal. Registros intratisulares indican que la sincronización gamma resulta de inhibiciones mutuas entre interneuronas GABAérgicas y su sincronización en fase con células piramidales. Estudios post mortem de pacientes esquizofrénicos revelaron una disminución selectiva del 40% en la densidad de los terminales axónicos de las neuronas de Chandelier (interneuronas GABAérgicas que hacen sinapsis exclusivamente con células piramidales). Esta disminución es más aparente en la corteza frontal y no se explica por la medicación. Por lo tanto, la escasa sincronización frontal puede representar un marcador de la esquizofrenia, en concordancia con la evidencia neurofisiológica de déficit selectivo en interneuronas GABAérgicas frontales y con la evidencia cognitiva de fallo en la integración perceptual. Como se ha implicado a los mecanismos GABAérgicos tanto en la acción de la medicación antipsicótica como en la generación de sincronía gamma, comprender mejor la actividad gamma puede posibilitar una mejora de los métodos de intervención en la esquizofrenia.
Microestados Los registros de EEG pueden ser representados como una serie de mapas de potencial instantáneos que muestran la distribución de la actividad eléctrica en la superficie del cuero cabelludo. Se utilizan los valores de potencial detectados en electrodos cercanos para deducir por interpolación los voltajes en las áreas donde no hay electrodos73. El examen de estos mapas revela que su cambio ocurre de forma no continua, y se puede segmentarlos en mapas casi estables que se define como microestados. Se puede observar estos microestados tanto en el EEG espontáneo como en los PE74. En registros del EEG espontáneo, en estado de alerta y ojos cerrados, los microestados presentan una duración media de unos 100 ms. Distintas clases de pensamiento se relacionan con microestados diferentes, lo cual indica que serían las unidades psicofisiológicas básicas de la cognición y la emoción75. Entre los principales aspectos para el diagnóstico clínico de la esquizofrenia están los trastornos del pensamiento y la emoción, que no ocurren de forma continua, sino presentando fluctuaciones imprevisibles. Los pensamientos y comportamientos alterados podrían originarse por microestados alterados que llevarían a estrategias aberrantes de procesamiento de la información y del contexto. Los resultados parecen indicar que la condición esquizofrénica no resulta de funciones cerebrales continuamente alteradas, sino de microestados anormales en medio de microestados normales. Algunos microestados en pacientes esquizofrénicos presentan una conPsiq Biol. 2006;13(4):136-44
141
Digiacomo MR et al. Contribuciones desde el EEG para la comprensión de la esquizofrenia
figuración de campo de potencial significativamente diferente y una disminución en su duración con respecto a los controles, mientras otros solamente tienen una duración disminuida. El grado de disminución se correlaciona con la severidad de los síntomas paranoides y puede indicar una terminación precoz del procesamiento de la información en ciertas clases de operaciones mentales. También podría reflejar una cooperación degradada de la red neuronal que resulta en menores duraciones de actividades coordinadas 76. Además la concatenación (sintaxis) de los microestados se presenta perturbada en los pacientes, con una secuencia distinta de la de los controles75.
CONCLUSIONES La utilización de la psicofisiología en las enfermedades psíquicas está uniendo las distancias entre psicología y biología haciendo los síntomas más concretos y contribuyendo a esclarecer la relación entre las funciones cerebrales y las cognitivas. Las diversas técnicas psicofisiológicas se complementan para la obtención de una mejor exploración de la actividad cerebral, como por ejemplo la utilización del EEG combinado con la resonancia magnética funcional (RMf), lo cual hace posible comprender la dinámica espaciotemporal de la actividad neuronal, fundamental para entender los funcionamientos normal y anómalo del cerebro. Los estudios de EEG sobre la esquizofrenia investigan en subgrupos de pacientes seleccionados de acuerdo con los síntomas dominantes, y pueden diferir en criterio de diagnóstico, subtipos de esquizofrenia, etc. Diferencias importantes existen en: a) el tipo de medicación administrada al paciente; b) el momento en la evolución de la enfermedad en que fueron hechos los registros EEG; c) duración previa del tratamiento; d) si hubo un período sin medicación antes del experimento; e) si los sujetos aún no fueron medicados o están en tratamiento; f) si se trata de pacientes en su primer episodio o compensados, y g) subtipos de esquizofrenia y demás. Se debe tener en consideración todos estos factores al comparar resultados de distintos estudios. Resultados aparentemente contradictorios, cuando se los analizó en estudios posteriores, fueron difíciles de comparar porque su diseño era distinto y no comparable. Un ejemplo es la disminución de la actividad cerebral en el córtex prefrontal (hipofrontalidad), que es característica en el síndrome de pobreza psicomotriz, pero no en el síndrome de desorganización que suele presentar un aumento de esta actividad. Lo cual demuestra la dependencia entre el perfil de actividad y el tipo de síntoma experimentado por el paciente. De manera general, se observa una disminución de amplitud en los PE de pacientes esquizofrénicos. Esta 142
Psiq Biol. 2006;13(4):136-44
disminución podría ser causada por: cambios de base presentes en el EEG espontáneo, como el aumento de theta y alfa lenta; aumento de variabilidad de la latencia de respuesta neural a los estímulos; aumento de la intensidad de ruido cortical durante el procesamiento de la información; disminución de la intensidad de la señal. Esta reducida proporción señal/ruido podría causarla un déficit en la fijación de fase (phase-locking) inducido por el estímulo, lo que lleva a un fallo en la construcción de la señal y aumenta el ruido. Alteraciones tan generalizadas, presentes en los PE, los microestados y el EEG espontáneo y en los estudios de coherencia, parecen indicar un déficit general de la organización funcional de la red cortical, con una desconexión funcional entre varias regiones cerebrales que se manifestaría como los síntomas propios de la esquizofrenia. Según Timsit-Berthier77, la aplicación de la psicofisiología a la psiquiatría clínica no sería determinar índices electrofisiológicos para el diagnóstico psiquiátrico, pues éste es un proceso complejo que implica numerosos problemas teóricos, metodológicos y éticos. Pero su aplicación se hace de gran interés para la prescripción medicamentosa; la descripción y la comprensión de los problemas cognitivos, sobre todo los de la atención, y la evolución terapéutica.
BIBLIOGRAFÍA 1. Feinberg I. Schizophrenia: caused by a fault in programmed synaptic elimination during adolescence? J Psychiatr Res. 1983;17:319-34. 2. Lewis DA, Levitt P. Schizophrenia as a disorder of neurodevelopment. Annu Rev Neurosci. 2002;25:409-32. 3. Thompson PM, Vidal C, Giedd JN, Gochman P, Blumenthal J, Nicolson R, et al. Mapping adolescent brain change reveals dynamic wave of accelerated gray matter loss in very earlyonset schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98: 11650-5. 4. Roth WT, Cannon EH. Some features of the auditory evoked response in schizophrenics. Arch Gen Psychiatry. 1972;27: 466-7l. 5. Wright I, Rabe-Hesketh S, Woodruff P, David A, Murray R, Bullmore E. Meta-analysis of regional brain volumes in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2000;157:16-25. 6. Jin Y, Potkin SG, Sandman CA, Bunney WE Jr. Electroencephalographic photic driving in patients with schizophrenia and depression. Biol Psychiatry. 1997;41:496-9. 7. Myles-Worsley M. P50 sensory gating in multiplex schizophrenia families from a Pacific Island isolate. Am J Psychiatry. 2002;159:2007-12. 8. Pfefferbaum A, Wenegrat B, Ford J, Roth W, Kopell B. Clinical applications of the P3 component of event-related potentials: II. Dementia, depression and schizophrenia. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1984;59:104-24. 9. Pierson A, Jouvent R, Quintin P, Perez-Diaz F, Leboyer M. Information processing deficits in relatives of manic depressive patients. Psychol Med. 2000;30:545-55. 10. Salisbury DF, Sentón M, Mccarley R. P300 topography differs in schizophrenia and manic psychosis. Biol Psychiatry. 1999;45:98-106. 11. Ito J, Yamav S, Fukuda H, Himori Y. The P300 event-related potentials in dementia of the Alzheimer type. Correlation bet-
Digiacomo MR et al. Contribuciones desde el EEG para la comprensión de la esquizofrenia
12. 13. 14.
15.
16. 17. 18. 19. 20.
21. 22.
23. 24.
25. 26.
27.
28. 29.
30. 31.
32.
ween P300 and monoamine metabolites. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1990;77:174-8. Adler L, Gerhardt G, Franks R, Baker N, Nagamoto H, Drebing C, et al. Sensory physiology and catecholamines in schizophrenia and mania. Psychiatry Res. 1990;31:297-309. Boutros N, Zouridakis G, Rustin T, Peabody C, Warner D. The P50 component of the auditory evoked potential and subtypes of schizophrenia. Psychiatry Res. 1993;47,43-254. Freedman R, Coon H, Myles-Worsley M, Orr-Urtreger A, Olincy A, Davis A, et al. Linkage of a neurophysiological deficit in schizophrenia to a chromosome 15 locus. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:587-92. Gallinat J, Bajbouj M, Sander T, Schlattmann P, Xu K, Ferro EF, et al. Association of the G1947A COMT (Val(108/158) Met) gene polymorphism with prefrontal P300 during information processing. Biol Psychiatry. 2003;54:40-8. Bramon E, Croft RJ, McDonald C, Virdi GK, Gruzelier JG, Baldeweg T, et al. Mismatch negativity in schizophrenia: a family study. Schizophr Res. 2004;67:1-10. Michie PT, Budd T, Todd J, Rock D, Wichmann H, Box J, et al. Duration and frequency mismatch negativity in schizophrenia. Clin Neurophysiol. 2000;111:1054-65. Michie PT. What has MMN revealed about the auditory system in schizophrenia? Int J Psychophysiol. 2001;42:177-94. Minami Y, Kirino E. Schizophrenic patients are impaired in memory reinstatement underlying mismatch negativity system. Clin Neurophysiol. 2005;116:120-8. Javitt DC, Steinschneider M, Schroeder C, Arezzo J. Role of cortical N-methyl-D-aspartate receptors in auditory sensory memory and mismatch negativity generation: implications for schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93:11962-7. Adams J, Faux SF, Nestor PG, Shenton M, Marcy B, Smith S, et al. ERP abnormalities during semantic processing in schizophrenia. Schizophr Res. 1993;10:247-57. Condray R, Siegle GJ, Cohen JD, Van Kammen DP, Steinhauer SR. Automatic activation of the semantic network in schizophrenia: evidence from event-related brain potentials. Biol Psychiatry. 2003;54:1134-48. Grillon C, Ameli R, Glazer WM. N400 and semantic categorization in schizophrenia. Biol Psychiatry. 1991;29:467-80. Mitchell PF, Andrews S, Fox AM, Catts SV, Ward PB, McConaghy N. Active and passive attention in schizophrenia: an ERP study of information processing in a linguistic task. Biol Psychol. 1991;32:101-24. Hokama H, Hiramatsu K, Wang J, O’Donnell BF, Ogura C. N400 abnormalities in unmedicated patients with schizophrenia during a lexical decision task. Int J Psychophysiol. 2003;48:1-10. Adler CM, Malhotra AK, Elman I, Goldberg T, Egan M, Pickar D, et al. Comparison of ketamine-induced thought disorder in healthy volunteers and thought disorders in schizophrenia. Am J Psychiatry. 1999;156:1646-9. Grunwald T, Beck H, Lehnertz K, Blumcke I, Pezer N, Kurthen M, et al. Evidence relating human verbal memory to hippocampal N-methyl-D-aspartate receptors. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96:12085-9. Martín-Loeches M, Hinojosa JA, Gómez-Jarabo G, Rubia FJ. An early electrophysiological sign of semantic processing in basal extrastriate areas. Psychophysiology. 2001;38:114-24. Martín-Loeches M, Muñoz F, Casado P, Hinojosa JA, Molina V. An electrophysiological (ERP) component, the recognition potencial, in the assessment of brain semantic networks in patients with schizophrenia. Schizophr Res. 2004;71:393-404. Gómez CM, Marco J, Grau C. Visuo-motor cortical network of the contingent negative variation. Neuroimage, 2003;20: 216-26. Gómez CM, Fernández A, Maestú F, Amo C, González-Rosa JJ, Vaquero E, et al. Task-specific sensory and motor preparatory activation revealed by contingent magnetic variation. Brain Res Cogn Brain Res. 2004;21:59-68. Timsit-Berthier M, Delaunoy J, Koninckx N, Rousseau JC. Slow potential changes in psychiatry. I. CNV. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1973;35:355-61.
33. Rockstroh B, Muller M, Wagner M, Cohen R, Elbert T. Event-related and motor responses to probes in a forewarned reaction time task in schizophrenic patients. Schizophr Res. 1994;13:23-34. 34. Wagner M, Rendtorff N, Kathmann N, Engel RR. CNV, PINV and probeevoked potentials in schizophrenia. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1996;98:130-43. 35. Mattes R, Cohen R, Berg P, Canavan AGM, Hopmann G. Slow cortical potentials (SCPs) in schizophrenic patients during performance of the Wisconsin card-sorting test (WCST). Neuropsychologia. 1991;29:195-205. 36. Verleger R, Wascher E, Arolt V, Daasea C, Strohma A, Kompf D. Slow EEG potentials (contingent negative variation and post-imperative negative variation) in schizophrenia: their association to the present state and to Parkinsonian medication effects. Clin Neurophysiol. 1999;110:1175-92. 37. Klein C, Rockstroh B, Cohen R, Berg P, Dressel M. The impact of performance uncertainty on the postimperative negative variation. Psychophysiology 1996;33:426-33. 38. Scheffers MK, Coles MG. Performance monitoring in a confusing world: error-related brain activity, judgments of response accuracy, and types of errors. J Exp Psychol Hum Percept Perform. 2000;26:141-51. 39. Frith CD, Done DJ. Experiences of alien control in schizophrenia reflect a disorder in the central monitoring of action. Psychol Med. 1989;19:359-63. 40. Stirling JD, Hellewell JS, Ndlovu D. Self-monitoring dysfunction and the positive symptoms of schizophrenia. Psychopathology. 2001;34:198-202. 41. Frith CD, Blakemore S, Wolpert DM. Explaining the symptoms of schizophrenia: abnormalities in the awareness of action. Brain Res Brain Res Rev. 2000;31:357-63. 42. McGrath J. Ordering thoughts on thought disorder. Br J Psychiatry. 1991;158:307-16. 43. Bates AT, Kiehl KA, Laurens KR, Liddle PF. Error-related negativity and correct response negativity in schizophrenia. Clin Neurophysiol. 2002;113:1454-63. 44. Kopp B, Rist F. An event-related brain potential substrate of disturbed response monitoring in paranoid schizophrenic patients. J Abnorm Psychol. 1999;108:337-46. 45. Mathalon DH, Fedor M, Faustman WO, Gray M, Askari N, Ford JM. Response-monitoring dysfunction in schizophrenia: an event-related brain potential study. J Abnorm Psychol. 2002;111:22-41. 46. Morisha J, McAnulty G. Structure and function: brain electrical activity mapping and computed tomography in schizophrenia. Biol Psychiatry. 1985;20:3-19. 47. Morstyn R, Duffy F, McCarley R. Altered topography of EEG spectral content in schizophrenia. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1983;56:263-71. 48. Merrin EL, Floyd TC. Negative symptoms and EEG alpha activity in schizophrenic patients. Schizophr Res. 1992;8:11-20. 49. Miyauchi T, Tanaka K, Hagimoto H, Miura T, Kishimoto H, Matsushita M. Computerized EEG in schizophrenic patients. Biol Psychiatry. 1990;28:488-94. 50. Begic D, Hotujac L, Jokic-Begic N. Quantitative EEG in ‘positive’ and ‘negative’ schizophrenia. Acta Psychiatr Scand. 2000;101:307-11. 51. Buchanan R, Holstein C, Brier A. The comparative efficacy and long term effect of clozapine treatment on neuropsychological test performance. Biol Psychiatry. 1994;36:717-25. 52. McClelland G, Cooper S, Pilgrim A. A comparison of the central nervous system effects of haloperidol, chlorpromazine and sulpiside in normal volunteers. Br J Clin Pharmacol. 1990;30:795-803. 53. Knott V, Labelle A, Jones B, Mahoney C. Quantitative EEG in schizophrenia and in response to acute and chronic clozapine treatment. Schizophr Res. 2001;50:41-53. 54. Saletu B, Grüberger J, Linzmayer L, Anderer P. Comparative placebo-controlled pharmaco-dynamic studies with zoterpine and clozapine utilizing pharmaco-EEG and psychometry. Pharmacopsychiatry. 1987;20:12-27. Psiq Biol. 2006;13(4):136-44
143
Digiacomo MR et al. Contribuciones desde el EEG para la comprensión de la esquizofrenia
55. Galderisi S, Maj M, Mucci A, Bucci P, Kemali D. QEEG alpha 1 changes after a single dose of high potency neuroleptics as a predictor of short-term response to treatment in schizophrenic patients. Biol Psychiatry. 1994;35:367-74. 56. Itil T, Shapiro D, Schneider S, Francis J. Computerized EEG as a predictor of drug response in treatment resistant schizophrenics. J Nerv Ment Dis. 1981;169:629-37. 57. Lachaux J, Rodríguez E, Martinerie J, Varela F. Measuring phase synchrony in brain signals. Hum Brain Mapp. 1999;8: 194-208. 58. Tauscher J, Fischer P, Neumeister A, Rappelsberger P, Kasper S. Low frontal electroencephalographic coherence in neuroleptic-free schizophrenic patients. Biol Psychiatry. 1998;44: 438-47. 59. Merrin EL, Floyd TC, Fein G. EEG coherence in unmedicated schizophrenic patients. Biol Psychiatry. 1998;25:60-6. 60. Nagase Y, Okubo Y, Matsuura M, Kojima T, Toru M. EEG coherence in unmedicated schizophrenic patients: topographical study of predominantly never medicated cases. Biol Psychiatry. 1992;32:1028-34. 61. Merrin EL, Floyd TC. Negative symptoms and EEG alpha in schizophrenia: a replication. Schizophr Res. 1996;19:15161. 62. Norman RMG, Malla AK, Williamson PC, Morrison-Stewart SL, Helmes E, Cortese L. EEG coherence and syndromes in schizophrenia. Br J Psychiatry. 1997;170:411-5. 63. Frith CD, Friston KJ, Herold S, Silbersweig D, Fletcher P, Cahill C, et al. Regional brain activity in chronic schizophrenic patients during the performance of a verbal fluency task. Br J Psychiatry. 1995;167:343-9. 64. Ford JM, Mathalon DH, Whitfield S, Faustman WO, Roth WT. Reduced communication between frontal and temporal lobes during talking in schizophrenia. Biol Psychiatry. 2002;51:485-92. 65. Winterer G, Ziller M, Dorn H, Frick K, Mulert C, Wuebben Y, et al. Schizophrenia: reduced signal-to-noise ratio and im-
144
Psiq Biol. 2006;13(4):136-44
66.
67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75.
76.
77.
paired phase-locking during information processing. Clin Neurophysiol. 2000;111:837-49. Winterer G, Coppola R, Goldberg TE, Egan MF, Jones DW, Sanchez CE, et al. Prefrontal broadband noise, working memory, and genetic risk for schizophrenia. Am J Psychiatry. 2004;161:490-500. Friston KF. The disconnection hypothesis. Schizophr Res. 1998;30:115-25. Friston KJ, Frith CD. Schizophrenia: a disconnection syndrome? Clin Neurosci. 1995;3:89-97. Rennie CJ, Wright JJ, Robinson PA. Mechanisms of cortical electrical activity and emergence of gamma rhythm. J Theor Biol. 2000;205:17-35. Jones EG. Cortical development and thalamic pathology in schizophrenia. Schizophr Bull. 1997;23:483-501. Lee KH, Williams LM, Haig A, Gordon E. Gamma (40 Hz) phase synchronicity and symptom dimensions in schizophrenia. Cognit Neuropsychiatry. 2003;8:57-71. Symond MB, Harris AWF, Gordon E, Williams LM. Gamma synchrony in first-episode schizophrenia: a disorder of temporal connectivity? Am J Psychiatry. 2005;162:459-65. Duffy FH. Topographic mapping of brain electrical activity. London: Butterworths; 1986. Brandeis D, Lehmann D. Segments of ERP map series reveal landscape changes with visual attention and subjective contours. Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1989;73:507-19. Lehmann D, Faber PL, Galderisi S, Herrmann WM, Kinoshita T, Koukkou M, et al. EEG microstate duration and syntax in acute, medication-naive, first-episode schizophrenia: a multicenter study. Psychiatry Res. 2005;138:141-56. Koenig T, Lehmann D, Merlo M, Kochi K, Hell D, Koukkou M. A deviant EEG brain microstate in acute, neuroleptic-naive schizophrenics at rest. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 1999;249:205-11. Timsit-Berthier M. Intérêt de l’exploration neurophysiologique en psychiatrie clinique. Neurophysiol Clin. 2003;33:67-77.