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Control y seguimiento en atención primaria de pacientes en tratamiento con fármacos biológicos
Q
¿ ué debería saber el médico de familia sobre...? Control y seguimiento en atención primaria de pacientes en tratamiento con fármacos biológicos Roser Llop y Dolores Rodríguez* Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitari de Bellvitge. Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España. *Correo electrónico: [email protected]
Puntos para una lectura rápida ● Los medicamentos biológicos han supuesto para algunas
enfermedades un cambio radical en su abordaje y en su pronóstico.
● La farmacovigilancia es un aspecto importante relacionado
con el desarrollo y uso de estos fármacos. Los principales riesgos descritos se deben en gran parte a su inmunogenicidad.
● En estos momentos se puede afirmar que la situación es
todavía cambiante, en el sentido de que la incorporación de nuevas dianas terapéuticas y nuevos fármacos es cada vez mayor.
● La mayoría de estos medicamentos son de prescripción
hospitalaria. Sin embargo, muchos son de dispensación ambulatoria. El médico de atención primaria tiene un papel relevante en la detección y valoración de los efectos adversos durante el seguimiento.
Palabras clave: Medicamentos biológicos • Medicamentos biotecnológicos • Medicina de familia • Farmacovigilancia.
Introducción Los medicamentos biológicos son los que contienen principios activos que se obtienen a partir de material biológico, como fluidos, tejidos humanos o animales, o microorganismos. Algunos ejemplos son insulinas, proteínas recombinantes, anticuerpos monoclonales, hemoderivados, productos inmunológicos (sueros y vacunas), alérgenos, productos de terapias avanzadas (terapia celular, terapia génica e ingeniería de tejidos) y principios activos de origen no recombinante, como el bacilo de Calmette Guérin [BCG] para instilación vesical o inmunoglobulina antilinfocitos T). Cuando estos medicamentos se obtienen a partir de virus o sistemas vivos (célula animal o vegetal, levaduras o bacterias) en los que se ha implantado material genético con la tecnología del ADN recombinante, se les llama medicamentos biotecnológicos1. 22
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Los fármacos biológicos actúan de manera específica contra células o moléculas que participan en procesos inflamatorios e inmunopatológicos presentes en muchas enfermedades sistémicas crónicas y oncológicas. Estas dianas terapéuticas, factor de necrosis tumoral, interleucinas, factor de crecimiento endotelial, integrinas, entre otras, condicionan tanto la indicación como las reacciones adversas esperadas (tablas 1 y 2)2. Fármacos como la epoetina, los análogos de la insulina, la hormona del crecimiento y los anticuerpos monoclonales se han introducido en terapéutica y han sustituido, en algunos casos, a los de síntesis química. Una vez que ha caducado la patente, se han empezado a producir y comercializar “copias” de estos productos originales, al igual que aparecieron los genéricos con respecto a los medicamentos de origen químico. A estas copias se las ha llamado biosimilares3.
Llop R y Rodríguez D. Control y seguimiento en atención primaria de pacientes en tratamiento con fármacos biológicos
TABLA 1. Fármacos biológicos autorizados en indicaciones no oncológicasa Fármacos
Diana
Indicación autorizada
Mepolizumab Benralizumab Reslizumab
IL-5
Asma
Omalizumab
IgE
Dupilumab
IL-4
Dermatitis atópica
Pegaptanib Aflibercept Ranibizumab
VEGF
DMAE
Denosumab
RANKL
Osteoporosis
Natalizumab
α4 integrina
Esclerosis múltiple
Ocrelizumab
CD20
Alemtuzumab
CD52
Erenumab Fremanezumab Galcanezumab
CGRP
Migraña
Siltuximab
IL-6
Enfermedad de Castleman
Palivizumab
VRS
VRS
Raxibacumab
Bacilus antracis
Ántrax
Guselkumab
IL-23
Psoriasis
Adalimumab
Anti-TNF
AR, AIJ, EA, psoriasis, hidradenitis supurativa, uveítis, Crohn, CU
Certolizumab
AR, EA, psoriasis
Etanercept
AR, AIJ, EA, psoriasis
Golimumab
AR, EA, psoriasis, CU
Infliximab
AR, CU, EA, Crohn, psoriasis
Anakinra
IL-1
Canakinumab
AR, síndromes periódicos asociados a criopiridinas, enfermedad de Still Síndrome de fiebre periódica, síndromes periódicos asociados a criopiridinas, enfermedad de Still, gota
Ustekinumab
IL-12, IL-23
Crohn
Brodalumab Ixekizumab Secukinumab
IL-17
Psoriasis Psoriasis Psoriasis, EA
Tocilizumab
IL-6
AR, AIJ, arteritis células gigantes
Vedolizumab
α4β7 integrina
Crohn, CU
Tofacitinib
JAK1 JAK3
AR, psoriasis, CU
Alirocumab Evolocumab
PCSK9
Hipercolesterolemia, dislipemia mixta
Basiliximab
CD25, IL2
Trasplante renal
Sirolimus
mTor
Trasplante renal, linfangioleiomiomatosis
Belimumab
BlyS
LES
Abatacept
LT
AR, AIJ, psoriasis
Rituximab
CD20
AR, granulomatosis
Eculizumab
C5
HPN, SHU, miastenia grave
aEsta
tabla no recoge de manera exhaustiva la totalidad de los fármacos autorizados. AIJ: artritis idiopática juvenil; AR: artritis reumatoide; BlyS: estimulador de linfocitos; C: complemento; CD: cluster of differentiation; CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina; CU: colitis ulcerosa; DMAE: degeneración macular neovascular (exudativa); EA: espondilitis anquilosante; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna; IL: interleucina; JAK: inhibidores de la cinasa Janus; LES: lupus eritematoso sistémico; LT: linfocitos T; mTor: mammalian Target of Rapamy; PCSK9: proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9; RANKL: ligando de receptor activador para el factor nuclear κ B; SHU: síndrome hemolítico urémico; TNF: factor de necrosis tumoral; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular; VRS: virus respiratorio sincitial.
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TABLA 2. Fármacos biológicos autorizados en indicaciones oncológicasa Fármacos Erlotinib
Diana EFGR
Indicación autorizada Ca. pulmón no microcítico, ca. páncreas
Cetuximab
Ca. colorrectal, ca. cabeza y cuello
Necitumumab
Ca. pulmón no microcítico
Panitumumab
Ca. colorrectal
Ipilimumab
CD80/86, CTLA4
Melanoma, ca. renal
Sorafenib
VEGF
Ca. hepatocelular, ca. renal, ca. tiroides
Bevacizumab
Ca. colorrectal, ca. mama, ca. pulmón no microcítico, ca. renal
Ramucirumab
Ca. gástrico, ca. colorrectal, ca. pulmón no microcítico
Axitinib
Ca. renal
Lenvatinib
Ca. renal
Pertuzumab Trastuzumab
HER2
Nivolumab
PD-1
Pembrolizumab
Melanoma, ca. pulmón no microcítico, ca. renal, linfoma de Hodgkin, ca. cabeza y cuello, ca. urotelial Melanoma, ca. pulmón no microcítico, linfoma de Hodgkin, ca. cabeza y cuello, ca. urotelial
Atezolizumab Dinutuximab
Ca. mama Ca. mama, ca. gástrico
Ca. pulmón no microcítico, ca. urotelial GD2
Neuroblastoma
Daratumumab
CD38
Mieloma múltiple
Elotuzumab
SLAMF7
Mieloma múltiple
Crizotinib
ALK y ROS1
Ca. pulmón no microcítico
Bortezomib
NF-KB
Mieloma múltiple, linfoma de células del manto
Brentuximab
CD30
Linfoma de Hodgkin, linfoma anaplásico, linfoma de células T
Obinutuzumab
CD20
LLC, linfoma folicular
Ibritumomab
Linfoma folicular, linfoma de Hodgkin
Rituximab
Linfoma no-Hodgkin, LLC
Daratumumab
CD38
Mieloma múltiple
Idarucizumab
Dabigatrán
Hemorragia por dabigatrán
Afatinib
Tirosina cinasa
Ca. pulmón no microcítico
Dasatinib
LMC
Gefitinib
Ca. pulmón no microcítico
Lapatinib
Ca. de mama
Nilotinib
LMC
Regorafenib
Ca. colorrectal, tumores estroma gastrointestinal
Pazopanib
Tirosina cinasa
Sunitinib
VEGF
Tumor estroma, ca. renal, tumor neuroendocrino de páncreas
Imatinib
Tirosina cinasa Bcr-Abl
LMC, LLA, síndrome mielodisplásico, tumores estroma, dermatofibrosarcoma
Bosutinib
Bcr-Abl
LMC
Temsirolimus
mTor
Ca. renal, linfoma de células del manto
Vemurafenib
BRAF
Melanoma
Dabrafenib Carfilzomib aEsta
Ca. renal, sarcoma de tejidos blandos
Melanoma, ca. pulmón no microcítico Proteosoma
Mieloma múltiple
tabla no recoge de manera exhaustiva la totalidad de los fármacos autorizados. ALK: cinasa de linfoma anaplásico; Bcr-Abl: gen de fusión cromosomas 9 y 22; BRAFF: serine/threonine-protein kinase B-Raf; Ca.: carcinoma; CD: cluster of differentiation; CTLA4: antígeno 4 del linfocito T citotóxico; EFGR: receptor del factor de crecimiento epidérmico; GD: disialogangliósido; HER2: receptor-2 del factor de crecimiento epidérmico humano; LLA: leucemia linfática aguda; LLC: leucemia linfática crónica; LMC: leucemia mieloide crónica; mTor: mammalian Target of Rapamy; NF-κB: factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas; PD-1: ligando 1 de muerte programada; ROS1: c-ros oncogén 1; SLAMF: signaling lymphocytic activation molecule; VEGF: Factor de crecimiento endotelial vascular.
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Llop R y Rodríguez D. Control y seguimiento en atención primaria de pacientes en tratamiento con fármacos biológicos
TABLA 3. Fármacos biosimilares autorizadosa Principio activo
Medicamento
Adalimumab
Amgevita®, Hyrimoz®, Imraldi®, Hulio®
Etanercept
Benepali®, Erelzi®
Infliximab
Flixabi®, Inflectra®, Remsima®, Zessly®
Insulina glargina
Abasaglar®, Semglee®, Lusduna®
Rituximab
Rixathon®, Truxima®, Riximyo®
Enoxaparina
Enoxaparina Rovi®, Inhixa®, Crusia®, Enoxaparina Gineladius®,Hepaxane®
Teriparatida
Movymia®, Terrosa®
Trastuzumab
Herzuma®, Kanjinti®, Ogivri®, Ontruzant®, Trazimera®
aHasta
mayo de 2019. También se dispone de biosimilar de: condroitina sulfato sodio, enoxaparina sódica, epoetina alfa, epoetina dseta (epoetin zeta), filgrastim, folitropina alfa, pegfilgrastim, somatropina y somatropina recombinante.
Un medicamento biosimilar es un medicamento biológico que contiene una versión de la sustancia activa esencialmente similar al medicamento biológico original autorizado previamente (llamado medicamento de referencia o innovador), que se considera de una calidad, eficacia y seguridad similares4. En la tabla 3 se recogen los medicamentos biosimilares actualmente disponibles en nuestro mercado.
Toxicidad de los fármacos biológicos Uno de los principales problemas de toxicidad de los medicamentos biológicos o biotecnológicos es la inmunogenicidad, es decir, la capacidad de inducir una respuesta inmunitaria no deseada, que depende de varios factores, según las características del paciente, la enfermedad y el medicamento. Las consecuencias clínicas incluyen una falta de eficacia para el desarrollo de anticuerpos neutralizantes y las reacciones anafilácticas graves. Respecto a las reacciones de hipersensibilidad, las reacciones inmediatas a la infusión o la inyección son las más frecuentes y obligan a retirar el tratamiento en un 15% de los pacientes. Aproximadamente un 20% de los pacientes tratados con infliximab presentan reacciones agudas relacionadas con la infusión, en forma de náusea, cefalea, prurito, urticaria, disnea o hipotensión. Raramente se debe suspender el tratamiento, pero obliga a realizar tratamiento preventivo previamente a cada infusión y ocasionalmente se han descrito reacciones anafilácticas. También pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad, con fiebre, erupción, mialgia y artralgia durante las dos primeras semanas de la reexposición al tratamiento. Las reacciones de hipersensibilidad retardada por la inyección subcutánea de etanercept o adali-
mumab son también frecuentes (alrededor de un 10%), aunque suelen ser leves y raramente obligan a suspender el tratamiento5. Dado el cada vez más elevado número de fármacos biológicos, sería difícil hacer un resumen de la toxicidad de todos. Hemos seleccionado algunos de ellos siguiendo dos criterios: la frecuencia de uso y que presenten dianas diferentes para tener una visión más global del perfil de toxicidad.
Fármacos anti-TNF Además de las reacciones asociadas a la infusión, comentadas previamente, otro de los principales problemas asociados a los inhibidores del TNF-α es el riesgo de infecciones graves y oportunistas como micobacterias, aspergilosis, histoplasmosis, listeriosis o neumonía por Pneumocystis jirovecii. También pueden reactivarse infecciones virales latentes, como herpes simple o herpes zóster, citomegalovirus y virus de la hepatitis B. La tuberculosis asociada al tratamiento con inhibidores del TNF tiene mayor riesgo de afectación diseminada, del sistema nervioso y extrapulmonar, y es más grave. Se requiere especial precaución en pacientes con infección crónica, historia de infección recurrente o latente, o en situaciones que predispongan a una infección6. El uso de estos fármacos se ha asociado a un incremento de la mortalidad y la descompensación cardiaca en pacientes con insuficiencia cardíaca previa, por lo que están contraindicados en estos pacientes7. El síndrome lupus-like y las alteraciones hematológicas como trombopenia o leucopenia son complicaciones raras, que responden habitualmente a la suspensión del tratamiento. En los ensayos clínicos controlados con anti-TNF se había observado un incremento de casos de neoplasias, incluyendo linfoma, y de enfermedad desmielinizante, que no se ha confirmado en los estudios postautoritzación8.
Fármacos antiinterleucina Como los anti-TNF, los fármacos antiinterleucinas (anti-IL) presentan como reacciones adversas más frecuentes las asociadas a la infusión y un incremento de las infecciones (de vías respiratorias altas, neumonía, celulitis, herpes simple o zóster)9. Para tocilizumab se han descrito elevación de las transaminasas y alteraciones digestivas como estomatitis, gastritis, hemorragia digestiva o diverticulitis. En cuanto a las diverticulitis, algunos casos se han asociado a complicaciones graves, como peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal, fístula y absceso8. Los efectos adversos descritos con mayor frecuencia con ustekinumab, además de las infecciones son: cefalea, artralgia y depresión. También, angina, ictus, hipertensión, protrusión de disco intervertebral, fractura de clavícula, ciática y nefrolitiasis. Dado el riesgo de reactivación de infecciones FMC. 2020;27(1):22-7
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latentes, antes de iniciar el tratamiento hay que descartar la tuberculosis y tratarla10. Las reacciones adversas más frecuentes descritas con anakinra incluyen, además de las descritas para los fármacos anti-IL, la neutropenia y las cefaleas7. El uso de mepolizumab se ha asociado a infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones urinarias, faringitis, reacciones de hipersensibilidad, además de cefalea, congestión nasal, dolor abdominal, eczema y pirexia11.
Otros fármacos biológicos de uso frecuente Los principales efectos adversos del rituximab son las infecciones graves como artritis séptica y neumonía, las reacciones asociadas a la infusión (fiebre, escalofríos, urticaria, cefalea, broncoespasmo, angioedema e hipotensión), reacciones mucocutáneas graves, reactivación del virus de la hepatitis B y otras infecciones virales12. El omalizumab es un anticuerpo monoclonal cuyos efectos adversos incluyen cuadros de cefalea, dolor abdominal, pirexia y reacciones en el lugar de la inyección. Sin embargo, se ha de tener especial precaución ante la posibilidad de reacciones alérgicas tipo I locales o sistémicas, incluyendo anafilaxia y shock anafiláctico, por lo que las primeras tres dosis se deben administrar bajo la supervisión de un profesional sanitario. También se ha observado enfermedad del suero y reacciones semejantes a la enfermedad del suero, que son reacciones alérgicas tipo III retardadas13. El trastuzumab inhibe el crecimiento de las células que sobreexpresan el receptor transmembrana proteico similar al del factor de crecimiento epidérmico (HER2). Los efectos adversos más frecuentes son: cardiotoxicidad, especialmente en tratados también con antraciclinas; ancianos y pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca; escalofríos; fiebre; astenia; dolor; vómitos; cefalea asociada a la infusión; diarrea; infecciones respiratorias; anemia, y leucopenia14. El bevacizumab, un inhibidor del factor de crecimiento vascular endotelial, puede provocar hemorragias gastrointestinales, dolor abdominal, náuseas, vómitos, estreñimiento, hipertensión arterial, proteinuria, epistaxis, trombosis y astenia. También se ha descrito algún caso de hemorragia pulmonar y alteración de la curación de las heridas, por lo que se recomienda evitar administrarlo en el perioperatorio15. Para bortezomib se han descrito náuseas, vómitos y fiebre. A largo plazo también puede producir una neuropatía sensorial periférica, diarrea, hipotensión ortostática, toxicidad pulmonar, leucoencefalopatía posterior reversible, insuficiencia cardíaca congestiva y algunos casos de raros de prolongación del intervalo QT14. El uso de imatinib se asocia a náuseas y vómitos, edemas maleolar y periorbitario, diarrea, mialgias e insuficiencia cardíaca14. 26
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El alirocumab puede provocar reacciones alérgicas como prurito, y en ocasiones reacciones más graves, como hipersensibilidad, eccema numular, urticaria y vasculitis por hipersensibilidad16. Entre los efectos adversos del cetuximab destacan las reacciones a la infusión, erupción cutánea, hipomagnesemia, fatiga y enfermedad pulmonar intersticial14. El nivolumab es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1), implicado en el control de la respuesta inmunitaria de los linfocitos-T. Su uso se asocia a reacciones adversas inmunomediadas que pueden ser graves y pueden aparecer hasta 5 meses después de la última dosis. También se han descrito cuadros de fatiga, dolor musculoesquelético, tos, anorexia, estreñimiento y náuseas17. Además de los efectos adversos descritos en la ficha técnica de tofacitinib18, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha alertado sobre un mayor riesgo de episodios de embolia venosa y muerte en pacientes que recibieron dosis de 10 mg, 2 veces al día. Por ello, se contraindica su uso en pacientes con uno o más factores de riesgo de tromboembolia venosa (insuficiencia cardíaca, trastornos hereditarios de la coagulación, uso de anticonceptivos hormonales combinados o terapia hormonal sustitutiva, neoplasia, cirugía mayor reciente, obesidad o tabaquismo). Se mantiene la dosis autorizada para el tratamiento de la artritis reumatoide y la artritis psoriásica en 5 mg 2 veces al día19.
Aspectos económicos No se puede acabar este artículo sin hacer un breve apunte al impacto económico que representan estos medicamentos. Se estima que los fármacos biotecnológicos son alrededor de un 25% más caros que los de síntesis química20. Esto explica que su uso haya generado un incremento importante del gasto en medicamentos, sobre todo en los hospitales. En este sentido, los biosimilares pueden contribuir a disminuir el alto coste de estos tratamientos y con ello mejorar la accesibilidad a un número mayor de pacientes, manteniendo la sostenibilidad del sistema sanitario. De todas formas, no podemos eludir la necesidad de hacer una valoración de la eficiencia de estos tratamientos en cada uno de los contextos terapéuticos en los que se utilizan. Bibliografía 1. Els medicaments biosimilars: aspectes clínics i reguladors. TerapICS. 2017;14:1-8. 2. Fernández-Cruz E, Alecsandru A, Rodríguez-Saiz C. Introducción a los fármacos biológicos. Actas Dermosifiliogr. 2008;99 supl 4:2-6. 3. Rodríguez D, Asensio C. Fármacos biológicos y biosimilares: aclarando conceptos. Aten Primaria. 2018;50:323-4. 4. Medicaments biològics, biotecnològics i biosimilars: farmacovigilància i traçabilitat. Butlletí de Farmacovigilància de Catalunya. 2016;14:13-4.
Llop R y Rodríguez D. Control y seguimiento en atención primaria de pacientes en tratamiento con fármacos biológicos
5. Jobanputra P, Callaghan R. Adverse reactions to and safety of newer disease-modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis. Adv Drug React Bull. 2003;223:855-8. 6. Toxicidad de los fármacos biológicos en la artritis reumatoide y la psoriasis. Butll Groc. 2005;18:1-4. 7. Aspectos de seguridad de los fármacos en la artritis reumatoide. Infac. 2010;18:37-42. 8. Inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral en el tratamiento de la artritis reumatoide. CADIME. 2007;23:1-5. 9. Nuevos anticuerpos monoclonales en la artritis reumatoide y la psoriasis. Butll Groc. 2010;23:1-4. 10. Stelara. Ficha técnica. AEMPS [consultado el 29 de mayo 2019]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ft/108494005/FT_1084 94005.pdf 11. Programa d’Harmonització Farmacoterapèutica. Omalizumab, mepolizumab i reslizumab: Tractament de l’asma greu no controlada en pacients adults [consultado el 29 de mayo 2019]. Disponible en: https:// catsalut.gencat.cat/web/.content/minisite/catsalut/proveidors_professionals/ medicaments_farmacia/harmonitzacio/informes/_compartits/Asma/ informe_tecnic_CAMHDA_omalizumab_mepolizumab_reslizumab_ AGNC.pdf 12. Rituximab. Ficha técnica. AEMPS [consultado el 29 de mayo 2019]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ft/1161167001/FT_ 1161167001.pdf 13. Xolair. Ficha técnica. AEMPS [consultado el 29 de mayo 2019]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/05319008/FT_053 19008.html 14. Herceptin. Ficha técnica. AEMPS [consultado el 29 de mayo 2019]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ft/00145001/FT_00145001.pdf
15. Katzung BG. Basic & Clinical Pharmacology. 14.ª ed. Norwalk: Appleton and Lange 1995. 16. Programa d’Harmonització Farmacoterapèutica. Alirocumab: Tractament de pacients adults amb hipercolesterolèmia primària (familiar heterozigòtica i no familiar) o dislipidèmia mixta [consultado el 29 de mayo 2019]. Disponible en: https://catsalut.gencat.cat/web/.content/minisite/catsalut/proveidors_professionals/medicaments_farmacia/harmonitzacio/informes/alirocumab/informe-alirocumab-CAMHDA.pdf 17. Programa d’Harmonització Farmacoterapèutica. Everolimus, axitinib, cabozantinib, lenvatinib i nivolumab: Tractament de pacients amb carcinoma de cèl·lules renals avançat després de fracàs a tractament amb un inhibidor de la tirosina cinasa del receptor del VEGF [consultado el 29 de mayo 2019]. Disponible en: https://catsalut.gencat.cat/web/. content/minisite/catsalut/proveidors_professionals/medicaments_ farmacia/harmonitzacio/informes/_compartits/CarcinomaRenal_avan/ informe_everolimus_axitinib_cabozantinib_lenvatinib_nivolumab_ jun17.pdf 18. Xeljanz 5mg. Ficha técnica. AEMPS [consultado el 29 de mayo 2019]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1171178003/ FT_1171178003.html 19. Tofacitinib (ËXeljanz): restricciones provisionales de uso por motivos de seguridad. se contraindica el uso de 10 mg 2 veces al día en pacientes con alto riesgo de embolia pulmonar. Información para profesionales sanitarios [consultado el 29 de mayo 2019]. disponible en: https:// www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUso Humano/seguridad/2019/docs/NI_MUH_FV-7-2019-tofacitinib.pdf 20. Llop R. Conceptos básicos sobre los fármacos biológicos. FMC. 2013; 20:479-85.
FMC. 2020;27(1):22-7
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¿ ué debería saber el médico de familia sobre...? Control y seguimiento en atención primaria de pacientes en tratamiento con fármacos biológicos Roser Llop y Dolores Rodríguez* Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitari de Bellvitge. Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España. *Correo electrónico: [email protected]
Puntos para una lectura rápida ● Los medicamentos biológicos han supuesto para algunas
enfermedades un cambio radical en su abordaje y en su pronóstico.
● La farmacovigilancia es un aspecto importante relacionado
con el desarrollo y uso de estos fármacos. Los principales riesgos descritos se deben en gran parte a su inmunogenicidad.
● En estos momentos se puede afirmar que la situación es
todavía cambiante, en el sentido de que la incorporación de nuevas dianas terapéuticas y nuevos fármacos es cada vez mayor.
● La mayoría de estos medicamentos son de prescripción
hospitalaria. Sin embargo, muchos son de dispensación ambulatoria. El médico de atención primaria tiene un papel relevante en la detección y valoración de los efectos adversos durante el seguimiento.
Palabras clave: Medicamentos biológicos • Medicamentos biotecnológicos • Medicina de familia • Farmacovigilancia.
Introducción Los medicamentos biológicos son los que contienen principios activos que se obtienen a partir de material biológico, como fluidos, tejidos humanos o animales, o microorganismos. Algunos ejemplos son insulinas, proteínas recombinantes, anticuerpos monoclonales, hemoderivados, productos inmunológicos (sueros y vacunas), alérgenos, productos de terapias avanzadas (terapia celular, terapia génica e ingeniería de tejidos) y principios activos de origen no recombinante, como el bacilo de Calmette Guérin [BCG] para instilación vesical o inmunoglobulina antilinfocitos T). Cuando estos medicamentos se obtienen a partir de virus o sistemas vivos (célula animal o vegetal, levaduras o bacterias) en los que se ha implantado material genético con la tecnología del ADN recombinante, se les llama medicamentos biotecnológicos1. 22
FMC. 2020;27(1):22-7
Los fármacos biológicos actúan de manera específica contra células o moléculas que participan en procesos inflamatorios e inmunopatológicos presentes en muchas enfermedades sistémicas crónicas y oncológicas. Estas dianas terapéuticas, factor de necrosis tumoral, interleucinas, factor de crecimiento endotelial, integrinas, entre otras, condicionan tanto la indicación como las reacciones adversas esperadas (tablas 1 y 2)2. Fármacos como la epoetina, los análogos de la insulina, la hormona del crecimiento y los anticuerpos monoclonales se han introducido en terapéutica y han sustituido, en algunos casos, a los de síntesis química. Una vez que ha caducado la patente, se han empezado a producir y comercializar “copias” de estos productos originales, al igual que aparecieron los genéricos con respecto a los medicamentos de origen químico. A estas copias se las ha llamado biosimilares3.
Llop R y Rodríguez D. Control y seguimiento en atención primaria de pacientes en tratamiento con fármacos biológicos
TABLA 1. Fármacos biológicos autorizados en indicaciones no oncológicasa Fármacos
Diana
Indicación autorizada
Mepolizumab Benralizumab Reslizumab
IL-5
Asma
Omalizumab
IgE
Dupilumab
IL-4
Dermatitis atópica
Pegaptanib Aflibercept Ranibizumab
VEGF
DMAE
Denosumab
RANKL
Osteoporosis
Natalizumab
α4 integrina
Esclerosis múltiple
Ocrelizumab
CD20
Alemtuzumab
CD52
Erenumab Fremanezumab Galcanezumab
CGRP
Migraña
Siltuximab
IL-6
Enfermedad de Castleman
Palivizumab
VRS
VRS
Raxibacumab
Bacilus antracis
Ántrax
Guselkumab
IL-23
Psoriasis
Adalimumab
Anti-TNF
AR, AIJ, EA, psoriasis, hidradenitis supurativa, uveítis, Crohn, CU
Certolizumab
AR, EA, psoriasis
Etanercept
AR, AIJ, EA, psoriasis
Golimumab
AR, EA, psoriasis, CU
Infliximab
AR, CU, EA, Crohn, psoriasis
Anakinra
IL-1
Canakinumab
AR, síndromes periódicos asociados a criopiridinas, enfermedad de Still Síndrome de fiebre periódica, síndromes periódicos asociados a criopiridinas, enfermedad de Still, gota
Ustekinumab
IL-12, IL-23
Crohn
Brodalumab Ixekizumab Secukinumab
IL-17
Psoriasis Psoriasis Psoriasis, EA
Tocilizumab
IL-6
AR, AIJ, arteritis células gigantes
Vedolizumab
α4β7 integrina
Crohn, CU
Tofacitinib
JAK1 JAK3
AR, psoriasis, CU
Alirocumab Evolocumab
PCSK9
Hipercolesterolemia, dislipemia mixta
Basiliximab
CD25, IL2
Trasplante renal
Sirolimus
mTor
Trasplante renal, linfangioleiomiomatosis
Belimumab
BlyS
LES
Abatacept
LT
AR, AIJ, psoriasis
Rituximab
CD20
AR, granulomatosis
Eculizumab
C5
HPN, SHU, miastenia grave
aEsta
tabla no recoge de manera exhaustiva la totalidad de los fármacos autorizados. AIJ: artritis idiopática juvenil; AR: artritis reumatoide; BlyS: estimulador de linfocitos; C: complemento; CD: cluster of differentiation; CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonina; CU: colitis ulcerosa; DMAE: degeneración macular neovascular (exudativa); EA: espondilitis anquilosante; HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna; IL: interleucina; JAK: inhibidores de la cinasa Janus; LES: lupus eritematoso sistémico; LT: linfocitos T; mTor: mammalian Target of Rapamy; PCSK9: proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9; RANKL: ligando de receptor activador para el factor nuclear κ B; SHU: síndrome hemolítico urémico; TNF: factor de necrosis tumoral; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular; VRS: virus respiratorio sincitial.
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TABLA 2. Fármacos biológicos autorizados en indicaciones oncológicasa Fármacos Erlotinib
Diana EFGR
Indicación autorizada Ca. pulmón no microcítico, ca. páncreas
Cetuximab
Ca. colorrectal, ca. cabeza y cuello
Necitumumab
Ca. pulmón no microcítico
Panitumumab
Ca. colorrectal
Ipilimumab
CD80/86, CTLA4
Melanoma, ca. renal
Sorafenib
VEGF
Ca. hepatocelular, ca. renal, ca. tiroides
Bevacizumab
Ca. colorrectal, ca. mama, ca. pulmón no microcítico, ca. renal
Ramucirumab
Ca. gástrico, ca. colorrectal, ca. pulmón no microcítico
Axitinib
Ca. renal
Lenvatinib
Ca. renal
Pertuzumab Trastuzumab
HER2
Nivolumab
PD-1
Pembrolizumab
Melanoma, ca. pulmón no microcítico, ca. renal, linfoma de Hodgkin, ca. cabeza y cuello, ca. urotelial Melanoma, ca. pulmón no microcítico, linfoma de Hodgkin, ca. cabeza y cuello, ca. urotelial
Atezolizumab Dinutuximab
Ca. mama Ca. mama, ca. gástrico
Ca. pulmón no microcítico, ca. urotelial GD2
Neuroblastoma
Daratumumab
CD38
Mieloma múltiple
Elotuzumab
SLAMF7
Mieloma múltiple
Crizotinib
ALK y ROS1
Ca. pulmón no microcítico
Bortezomib
NF-KB
Mieloma múltiple, linfoma de células del manto
Brentuximab
CD30
Linfoma de Hodgkin, linfoma anaplásico, linfoma de células T
Obinutuzumab
CD20
LLC, linfoma folicular
Ibritumomab
Linfoma folicular, linfoma de Hodgkin
Rituximab
Linfoma no-Hodgkin, LLC
Daratumumab
CD38
Mieloma múltiple
Idarucizumab
Dabigatrán
Hemorragia por dabigatrán
Afatinib
Tirosina cinasa
Ca. pulmón no microcítico
Dasatinib
LMC
Gefitinib
Ca. pulmón no microcítico
Lapatinib
Ca. de mama
Nilotinib
LMC
Regorafenib
Ca. colorrectal, tumores estroma gastrointestinal
Pazopanib
Tirosina cinasa
Sunitinib
VEGF
Tumor estroma, ca. renal, tumor neuroendocrino de páncreas
Imatinib
Tirosina cinasa Bcr-Abl
LMC, LLA, síndrome mielodisplásico, tumores estroma, dermatofibrosarcoma
Bosutinib
Bcr-Abl
LMC
Temsirolimus
mTor
Ca. renal, linfoma de células del manto
Vemurafenib
BRAF
Melanoma
Dabrafenib Carfilzomib aEsta
Ca. renal, sarcoma de tejidos blandos
Melanoma, ca. pulmón no microcítico Proteosoma
Mieloma múltiple
tabla no recoge de manera exhaustiva la totalidad de los fármacos autorizados. ALK: cinasa de linfoma anaplásico; Bcr-Abl: gen de fusión cromosomas 9 y 22; BRAFF: serine/threonine-protein kinase B-Raf; Ca.: carcinoma; CD: cluster of differentiation; CTLA4: antígeno 4 del linfocito T citotóxico; EFGR: receptor del factor de crecimiento epidérmico; GD: disialogangliósido; HER2: receptor-2 del factor de crecimiento epidérmico humano; LLA: leucemia linfática aguda; LLC: leucemia linfática crónica; LMC: leucemia mieloide crónica; mTor: mammalian Target of Rapamy; NF-κB: factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas; PD-1: ligando 1 de muerte programada; ROS1: c-ros oncogén 1; SLAMF: signaling lymphocytic activation molecule; VEGF: Factor de crecimiento endotelial vascular.
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TABLA 3. Fármacos biosimilares autorizadosa Principio activo
Medicamento
Adalimumab
Amgevita®, Hyrimoz®, Imraldi®, Hulio®
Etanercept
Benepali®, Erelzi®
Infliximab
Flixabi®, Inflectra®, Remsima®, Zessly®
Insulina glargina
Abasaglar®, Semglee®, Lusduna®
Rituximab
Rixathon®, Truxima®, Riximyo®
Enoxaparina
Enoxaparina Rovi®, Inhixa®, Crusia®, Enoxaparina Gineladius®,Hepaxane®
Teriparatida
Movymia®, Terrosa®
Trastuzumab
Herzuma®, Kanjinti®, Ogivri®, Ontruzant®, Trazimera®
aHasta
mayo de 2019. También se dispone de biosimilar de: condroitina sulfato sodio, enoxaparina sódica, epoetina alfa, epoetina dseta (epoetin zeta), filgrastim, folitropina alfa, pegfilgrastim, somatropina y somatropina recombinante.
Un medicamento biosimilar es un medicamento biológico que contiene una versión de la sustancia activa esencialmente similar al medicamento biológico original autorizado previamente (llamado medicamento de referencia o innovador), que se considera de una calidad, eficacia y seguridad similares4. En la tabla 3 se recogen los medicamentos biosimilares actualmente disponibles en nuestro mercado.
Toxicidad de los fármacos biológicos Uno de los principales problemas de toxicidad de los medicamentos biológicos o biotecnológicos es la inmunogenicidad, es decir, la capacidad de inducir una respuesta inmunitaria no deseada, que depende de varios factores, según las características del paciente, la enfermedad y el medicamento. Las consecuencias clínicas incluyen una falta de eficacia para el desarrollo de anticuerpos neutralizantes y las reacciones anafilácticas graves. Respecto a las reacciones de hipersensibilidad, las reacciones inmediatas a la infusión o la inyección son las más frecuentes y obligan a retirar el tratamiento en un 15% de los pacientes. Aproximadamente un 20% de los pacientes tratados con infliximab presentan reacciones agudas relacionadas con la infusión, en forma de náusea, cefalea, prurito, urticaria, disnea o hipotensión. Raramente se debe suspender el tratamiento, pero obliga a realizar tratamiento preventivo previamente a cada infusión y ocasionalmente se han descrito reacciones anafilácticas. También pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad, con fiebre, erupción, mialgia y artralgia durante las dos primeras semanas de la reexposición al tratamiento. Las reacciones de hipersensibilidad retardada por la inyección subcutánea de etanercept o adali-
mumab son también frecuentes (alrededor de un 10%), aunque suelen ser leves y raramente obligan a suspender el tratamiento5. Dado el cada vez más elevado número de fármacos biológicos, sería difícil hacer un resumen de la toxicidad de todos. Hemos seleccionado algunos de ellos siguiendo dos criterios: la frecuencia de uso y que presenten dianas diferentes para tener una visión más global del perfil de toxicidad.
Fármacos anti-TNF Además de las reacciones asociadas a la infusión, comentadas previamente, otro de los principales problemas asociados a los inhibidores del TNF-α es el riesgo de infecciones graves y oportunistas como micobacterias, aspergilosis, histoplasmosis, listeriosis o neumonía por Pneumocystis jirovecii. También pueden reactivarse infecciones virales latentes, como herpes simple o herpes zóster, citomegalovirus y virus de la hepatitis B. La tuberculosis asociada al tratamiento con inhibidores del TNF tiene mayor riesgo de afectación diseminada, del sistema nervioso y extrapulmonar, y es más grave. Se requiere especial precaución en pacientes con infección crónica, historia de infección recurrente o latente, o en situaciones que predispongan a una infección6. El uso de estos fármacos se ha asociado a un incremento de la mortalidad y la descompensación cardiaca en pacientes con insuficiencia cardíaca previa, por lo que están contraindicados en estos pacientes7. El síndrome lupus-like y las alteraciones hematológicas como trombopenia o leucopenia son complicaciones raras, que responden habitualmente a la suspensión del tratamiento. En los ensayos clínicos controlados con anti-TNF se había observado un incremento de casos de neoplasias, incluyendo linfoma, y de enfermedad desmielinizante, que no se ha confirmado en los estudios postautoritzación8.
Fármacos antiinterleucina Como los anti-TNF, los fármacos antiinterleucinas (anti-IL) presentan como reacciones adversas más frecuentes las asociadas a la infusión y un incremento de las infecciones (de vías respiratorias altas, neumonía, celulitis, herpes simple o zóster)9. Para tocilizumab se han descrito elevación de las transaminasas y alteraciones digestivas como estomatitis, gastritis, hemorragia digestiva o diverticulitis. En cuanto a las diverticulitis, algunos casos se han asociado a complicaciones graves, como peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal, fístula y absceso8. Los efectos adversos descritos con mayor frecuencia con ustekinumab, además de las infecciones son: cefalea, artralgia y depresión. También, angina, ictus, hipertensión, protrusión de disco intervertebral, fractura de clavícula, ciática y nefrolitiasis. Dado el riesgo de reactivación de infecciones FMC. 2020;27(1):22-7
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latentes, antes de iniciar el tratamiento hay que descartar la tuberculosis y tratarla10. Las reacciones adversas más frecuentes descritas con anakinra incluyen, además de las descritas para los fármacos anti-IL, la neutropenia y las cefaleas7. El uso de mepolizumab se ha asociado a infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones urinarias, faringitis, reacciones de hipersensibilidad, además de cefalea, congestión nasal, dolor abdominal, eczema y pirexia11.
Otros fármacos biológicos de uso frecuente Los principales efectos adversos del rituximab son las infecciones graves como artritis séptica y neumonía, las reacciones asociadas a la infusión (fiebre, escalofríos, urticaria, cefalea, broncoespasmo, angioedema e hipotensión), reacciones mucocutáneas graves, reactivación del virus de la hepatitis B y otras infecciones virales12. El omalizumab es un anticuerpo monoclonal cuyos efectos adversos incluyen cuadros de cefalea, dolor abdominal, pirexia y reacciones en el lugar de la inyección. Sin embargo, se ha de tener especial precaución ante la posibilidad de reacciones alérgicas tipo I locales o sistémicas, incluyendo anafilaxia y shock anafiláctico, por lo que las primeras tres dosis se deben administrar bajo la supervisión de un profesional sanitario. También se ha observado enfermedad del suero y reacciones semejantes a la enfermedad del suero, que son reacciones alérgicas tipo III retardadas13. El trastuzumab inhibe el crecimiento de las células que sobreexpresan el receptor transmembrana proteico similar al del factor de crecimiento epidérmico (HER2). Los efectos adversos más frecuentes son: cardiotoxicidad, especialmente en tratados también con antraciclinas; ancianos y pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca; escalofríos; fiebre; astenia; dolor; vómitos; cefalea asociada a la infusión; diarrea; infecciones respiratorias; anemia, y leucopenia14. El bevacizumab, un inhibidor del factor de crecimiento vascular endotelial, puede provocar hemorragias gastrointestinales, dolor abdominal, náuseas, vómitos, estreñimiento, hipertensión arterial, proteinuria, epistaxis, trombosis y astenia. También se ha descrito algún caso de hemorragia pulmonar y alteración de la curación de las heridas, por lo que se recomienda evitar administrarlo en el perioperatorio15. Para bortezomib se han descrito náuseas, vómitos y fiebre. A largo plazo también puede producir una neuropatía sensorial periférica, diarrea, hipotensión ortostática, toxicidad pulmonar, leucoencefalopatía posterior reversible, insuficiencia cardíaca congestiva y algunos casos de raros de prolongación del intervalo QT14. El uso de imatinib se asocia a náuseas y vómitos, edemas maleolar y periorbitario, diarrea, mialgias e insuficiencia cardíaca14. 26
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El alirocumab puede provocar reacciones alérgicas como prurito, y en ocasiones reacciones más graves, como hipersensibilidad, eccema numular, urticaria y vasculitis por hipersensibilidad16. Entre los efectos adversos del cetuximab destacan las reacciones a la infusión, erupción cutánea, hipomagnesemia, fatiga y enfermedad pulmonar intersticial14. El nivolumab es un anticuerpo monoclonal que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1), implicado en el control de la respuesta inmunitaria de los linfocitos-T. Su uso se asocia a reacciones adversas inmunomediadas que pueden ser graves y pueden aparecer hasta 5 meses después de la última dosis. También se han descrito cuadros de fatiga, dolor musculoesquelético, tos, anorexia, estreñimiento y náuseas17. Además de los efectos adversos descritos en la ficha técnica de tofacitinib18, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha alertado sobre un mayor riesgo de episodios de embolia venosa y muerte en pacientes que recibieron dosis de 10 mg, 2 veces al día. Por ello, se contraindica su uso en pacientes con uno o más factores de riesgo de tromboembolia venosa (insuficiencia cardíaca, trastornos hereditarios de la coagulación, uso de anticonceptivos hormonales combinados o terapia hormonal sustitutiva, neoplasia, cirugía mayor reciente, obesidad o tabaquismo). Se mantiene la dosis autorizada para el tratamiento de la artritis reumatoide y la artritis psoriásica en 5 mg 2 veces al día19.
Aspectos económicos No se puede acabar este artículo sin hacer un breve apunte al impacto económico que representan estos medicamentos. Se estima que los fármacos biotecnológicos son alrededor de un 25% más caros que los de síntesis química20. Esto explica que su uso haya generado un incremento importante del gasto en medicamentos, sobre todo en los hospitales. En este sentido, los biosimilares pueden contribuir a disminuir el alto coste de estos tratamientos y con ello mejorar la accesibilidad a un número mayor de pacientes, manteniendo la sostenibilidad del sistema sanitario. De todas formas, no podemos eludir la necesidad de hacer una valoración de la eficiencia de estos tratamientos en cada uno de los contextos terapéuticos en los que se utilizan. Bibliografía 1. Els medicaments biosimilars: aspectes clínics i reguladors. TerapICS. 2017;14:1-8. 2. Fernández-Cruz E, Alecsandru A, Rodríguez-Saiz C. Introducción a los fármacos biológicos. Actas Dermosifiliogr. 2008;99 supl 4:2-6. 3. Rodríguez D, Asensio C. Fármacos biológicos y biosimilares: aclarando conceptos. Aten Primaria. 2018;50:323-4. 4. Medicaments biològics, biotecnològics i biosimilars: farmacovigilància i traçabilitat. Butlletí de Farmacovigilància de Catalunya. 2016;14:13-4.
Llop R y Rodríguez D. Control y seguimiento en atención primaria de pacientes en tratamiento con fármacos biológicos
5. Jobanputra P, Callaghan R. Adverse reactions to and safety of newer disease-modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis. Adv Drug React Bull. 2003;223:855-8. 6. Toxicidad de los fármacos biológicos en la artritis reumatoide y la psoriasis. Butll Groc. 2005;18:1-4. 7. Aspectos de seguridad de los fármacos en la artritis reumatoide. Infac. 2010;18:37-42. 8. Inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral en el tratamiento de la artritis reumatoide. CADIME. 2007;23:1-5. 9. Nuevos anticuerpos monoclonales en la artritis reumatoide y la psoriasis. Butll Groc. 2010;23:1-4. 10. Stelara. Ficha técnica. AEMPS [consultado el 29 de mayo 2019]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ft/108494005/FT_1084 94005.pdf 11. Programa d’Harmonització Farmacoterapèutica. Omalizumab, mepolizumab i reslizumab: Tractament de l’asma greu no controlada en pacients adults [consultado el 29 de mayo 2019]. Disponible en: https:// catsalut.gencat.cat/web/.content/minisite/catsalut/proveidors_professionals/ medicaments_farmacia/harmonitzacio/informes/_compartits/Asma/ informe_tecnic_CAMHDA_omalizumab_mepolizumab_reslizumab_ AGNC.pdf 12. Rituximab. Ficha técnica. AEMPS [consultado el 29 de mayo 2019]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ft/1161167001/FT_ 1161167001.pdf 13. Xolair. Ficha técnica. AEMPS [consultado el 29 de mayo 2019]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/05319008/FT_053 19008.html 14. Herceptin. Ficha técnica. AEMPS [consultado el 29 de mayo 2019]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ft/00145001/FT_00145001.pdf
15. Katzung BG. Basic & Clinical Pharmacology. 14.ª ed. Norwalk: Appleton and Lange 1995. 16. Programa d’Harmonització Farmacoterapèutica. Alirocumab: Tractament de pacients adults amb hipercolesterolèmia primària (familiar heterozigòtica i no familiar) o dislipidèmia mixta [consultado el 29 de mayo 2019]. Disponible en: https://catsalut.gencat.cat/web/.content/minisite/catsalut/proveidors_professionals/medicaments_farmacia/harmonitzacio/informes/alirocumab/informe-alirocumab-CAMHDA.pdf 17. Programa d’Harmonització Farmacoterapèutica. Everolimus, axitinib, cabozantinib, lenvatinib i nivolumab: Tractament de pacients amb carcinoma de cèl·lules renals avançat després de fracàs a tractament amb un inhibidor de la tirosina cinasa del receptor del VEGF [consultado el 29 de mayo 2019]. Disponible en: https://catsalut.gencat.cat/web/. content/minisite/catsalut/proveidors_professionals/medicaments_ farmacia/harmonitzacio/informes/_compartits/CarcinomaRenal_avan/ informe_everolimus_axitinib_cabozantinib_lenvatinib_nivolumab_ jun17.pdf 18. Xeljanz 5mg. Ficha técnica. AEMPS [consultado el 29 de mayo 2019]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1171178003/ FT_1171178003.html 19. Tofacitinib (ËXeljanz): restricciones provisionales de uso por motivos de seguridad. se contraindica el uso de 10 mg 2 veces al día en pacientes con alto riesgo de embolia pulmonar. Información para profesionales sanitarios [consultado el 29 de mayo 2019]. disponible en: https:// www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUso Humano/seguridad/2019/docs/NI_MUH_FV-7-2019-tofacitinib.pdf 20. Llop R. Conceptos básicos sobre los fármacos biológicos. FMC. 2013; 20:479-85.
FMC. 2020;27(1):22-7
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