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Croissance des enfants de petite taille de naissance
PI~DIATRIE GENI~RALE
croissance des e n f a n t s de p e t i t e taille de naissance B. CHEVALLIER
Les enfants nds avec un retard de croissance intrauterin (RCIU) posent souvent de multiples problbmes aux ndonatologistes pendant la pdriode pdrinatale. Les probldmes digestifs, metaboliques, neurologiques sont souvent au premier plan et la principale source de manifestations sdvbres au cours de cette periode. Dans les semaines qui suivent, ces problbmes disparaissent progressivement et les questions posdes sont alors celles du devenir
definition du RClU
moyen et a long terme de ces enfants nes petits pour leur terme : devenir neurologique, psychomoteur mais egalement devenir statural. Les medecins sont ainsi confrontds aux probldmes de croissance des enfants nds petits dans deux circonstances : en periode pdrinatale, mais aussi plus tard en consultation Iorsque I'enfant est amend pour petite taille et I'interrogatoire apprend que sa petite taille a d6marrd avant la naissance.
d~finition inclut aussi bien les enfants n~s ~ terme que les pr~maturEs, de taille de naissance trop petite par rapport ~i leur terme (fig. 1).
A d6finition du RCIU ntest pas identique selon qu'elle est sugg~r~e par les n~onatologistes qui consid~rent le poids comme le param~tre dominant ou les m~decins sp~cialistes de la croissance qui accordent une plus grande place ~t la taille de naissance. Les uns et les autres s'accordent actuellement sur une d~finition commune, permettant d'individualiser une population sp~cifique d'enfants et ainsi de pouvoir initier des protocoles de suivi. On parle de RCIU lorsque le poids et la taille sont inf~rieurs ~t - 2 d~viations standards pour le terme de naissance, calcul~ en fonction de la date des derni~res r~gles et rapport~ des courbes de r~f~rences (courbes de Usher et McLean, courbes de Leroy, courbes de Largo). Cette
FIG. 1.- Definitiondu retardde croissanceintra-uterin.
B. CHEVALLIER, service de p~diatrie, endocrinologie-croissance, h0pital Ambroise-Pare, 92014 Boulogne cedex.
Comite de lecture Article re~u le 30/05/94. Accept~ le 09/06/94.
L
Journal de PEDIATRIEet de PUI~RICULTUREn~5-1994
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PIDIATRIE GI NI RALE fr@quence La ddfinition statistique du RCIU fait que 2,5 % des nouveau-ntis sont en cause, ce qui correspond ~t un chiffre annuel de 15 000. I1 semble cependant que cette fr6quence soit diversement appr~ci6e, en fonction de la courbe de rdfdrence utilisde et de la population dtudide, allant de 1 ~t 9 % des naissances selon les cas.
etiologies du RCIU On peut trSs arbitrairement individualiser trois circonstances &iologiques d u R C I U : les causes foetales, maternelles et placentaires (fig. 2). - Les causes fietales sont domin&s par la pathologie malformative foetale, les anomalies chromosomiques et les infections virales ou bactdriennes en cours de grossesse. Les grossesses multiples sont dgalement parfois en cause. - Lea causes maternelles : ~ge de la grossesse (avant 16 ans ou apr~s 36 ans), les maladies chroniques, la toxdmie g r a v i d i q u e et les &ats hypertensifs, les m a l f o r m a t i o n s utdrines. A cStd de ces facteurs <
Mais fi c6t6 de ces causes ainsi d&ermindes dont certaines peuvent d'ailleurs s'associer, aucune &iologie n'est retrouvde dans pros de 60 % des cas et le RCIU est dit idiopathique.
croissance p e n d a n t la periode foetale La croissance foetale est ddpendante de la gdn& tique (taille des parents), de l'environnement maternel (dchanges placentaires des n u t r i m e n t s et de l'oxyg~ne, consommation d'alcool ou de tabac, qualitd de la perfusion placentaire) et de facteurs endocriniens. Ces facteurs endocriniens semblent prdpond&ants en fin de grossesse ; ils ont une double origine : placentaire et foetale. 9 Le placenta s&r~te de mani~re continue l'hormone de croissance placentaire et l'hormone lactog8ne. Si l'hormone de croissance placentaire passe uniquement dans la circulation maternelle, l'hormone lactogSne passe dans les deux circulations, maternelle et foetale. 9 Les facteurs endocriniens foetaux sont repr& sentds par l'insuline et les somatomgdines (IGFs). A l'inverse, l'hormone de croissance foetale (GHf) ne joue aucun r61e pendant la vie intra-utdrine et la sdcrdt i o n h d p a t i q u e des IGFs foetales ne semble pas contr61de par la GHf, prdsente pourtant dSs la 10 ~ semaine de gestation. Des taux circulants normaux d~IGFs ont dtd retrouvds chez des nouveau-ntis anencdphales confirmant ainsi l'absence de contr61e de la sdcr&ion des IGFs par la GHf. I1 est possible que la G H f puisse avoir uniquement des effets sur le m&abolisme foetal et aucun sur la croissance directe du cartilage. En conclusion, on peut affirmer, ~i la lumiSre de nombreux travaux exp&imentaux, que l'dtat nutritionnel du foetus est en relation directe avec l'insuline et I'IGF1 : ceux-ci semblent &re les principaux facteurs de croissance in utero.
croissance post-natale des enfants n@s RCIU (tabl. I) p r o n o s t i c s t a t u r a l (fig. 3)
FIG. 2. - Etiologies du RClU (causes maternelles et f0et0placentaires). 270
Peu d'&udes fi ce jour permettent de d&erminer avec prdcision le devenir statural des enfants nds avec un RCIU ; les seules &udes (sexes confondus) p e r m e t t a n t cette analyse notent une diffdrence en m o y e n n e de 6 cm par rapport ~ une p o p u l a t i o n tdmoin (159 cm/165 cm). La conclusion u n a n i m e de ces &udes est que la majoritd de ces enfants (65 ~i 80 %) prdsentent un certain degrd de rattrapage statural. Ce rattrapage, lorsqu'il survient, est prdcoce, ddbutant le plus souvent d~s l'~ge de 6 mois, Journal de PI~DIATRIE et de PUI~RICULTURE n ~ 5-1994
PI~DIATRIE GI~NI~RALE parfois plus tardif vers l'~ge de 9-12 mois, exceptionnellement aprSs l'Rge de 2 ans. Si l'on regarde exclusivement le pronostic des 30 % d'enfants qui ne rattrapent pas, le pronostic statural n'est pas bon, puisqu'il est, selon une &ude portant sur 47 sujets adultes nSs avec un RCIU, pour les gargons de 161,9 -+ 8 cm et p o u r les filles de 147,6 + 7,2 cm, ce qui correspond ~i un &art de 12 cm par rapport ~t la taille moyenne. rattrapage
Lorsque les enfants rattrapent leur retard, ils le font dSs avant la fin de la premiSre annie. Ils rejoig n e n t leur couloir g d n & i q u e dSs l'flge de 12 ~i 15 mois dans la majorit8 des cas et, dans plusieurs &udes, la taille ~i 2 ans est corral& ~ la taille parentale. Les rares &udes longitudinales exploitables laissent ~i penser que leur taille adulte sera proche de leur taille g6n~tique ou taille cible (*). L ' S v o l u t i o n de ces e n f a n t s est g S n ~ r a l e m e n t simple, ils gardent une vitesse de croissance rdguli~re (+ 5 ~i 6 cm/an), auront une pubert8 ~ l'Rge Tableau I Aude et Virginie sont deux enfants n~es le meme jour, le 11 janvier 1985, dans la m~me maternit#et transf~r6es en service de p~diatrie & J1 pour petit poids de naissanceet suspicion d'infection materno-foetale.A la naissance au termede 38 semaines,Aude mesure44 cm, et Virginie43,5 cm pour un poidsde 1 760 get un p6rim~trecr&niende 33 cm. L'6volutionpour ces deux nouveau-n~s est rest#e simple et I'infectionmaterno-foetalesuspect~en'a pas ~t~ confirm6e. Les deux enfants sont sorties du service & J22, leur examencliniqueest normal et elles sont suivies r~gulierementen consultationtous les ans depuis 1985. L'6volutionstaturaleest la suivante : Naissance 3 mois 6 mois 1 an 2 ans 3 ans 4 ans 8ans
Aude 44 54 61 68 75 83 91 112
Virginie 43,5 57 65 73 81 90 98,5 123
- Virginie rattrapeson retard rapidementpuisqu'ellerejointson couloir g6ng tique d~s I'&gede 6 mois. Ses parents mesurent174 et 163 cm. A 8 ans, elle a une taille normalepour son &ge. - Aude restepetite,ne rattrapepas, et & I'&gede 2 ans 6tait d~j&dans le couIoir correspondant& - 2 DS, situation qu'elle conserve & I'&ge de 8 ans. Ses parents mesurent177 et 159 cm. Quand on regardeles ant~c6dentsde ces enfants,on ne retrouveaucunedifferenceen ce qui concernela cause du RCIU, la taille familiale,le terme de naissance, la mesuredu p6rim~trecr&nien.
(*) La taille cible est d6finie par la formule suivante : - Pour les gars : Tcible = Tp~re + Tm~re + 13 cm 2 - Pour les filles : Tcible = Tp~re + Tm#re - 13 cm 2 Cette m6thode ne doit ~tre utilis6e que si les parents ont chacun une des tailles c o m p r i s e entre - 1 et + 1 DS. Journal de PI~DIATRIE et de pUI~RICULTURE n~ 5-1994
FIG. 3. - Profil evolutif de la croissance post-natale des enfants nes petits : 75 % de ces enfants auront un rattrapage precoce (courbe bleue), 25 % ne rattraperont jamais et restent dans leur couloir de croissance (courbe rouge).
habituel et le pic de croissance pubertaire est identique ~ la population d'enfants n& eutrophiques. Toutefois, certaines observations r6centes laissent appara*tre que chez certains de ces enfants, une cassure secondaire de la vitesse de croissance pourrait se manifester vers l'~ge de 6-8 ans, sans cause endocrinienne d~celable et entra~ner une taille finale n e t t e m e n t inf6rieure aux pr~visions o p t i m i s t e s effectu6es vers 3-4 ans. absence
de rattrapage
PrOs d ' u n e n f a n t sur q u a t r e (25 ~i 30 %) ne conna~tra aucun rattrapage et aura ainsi une taille inf6rieure ~i - 2 DS ~i l'~ge adulte. Vitesse de croissance
Quand ce rattrapage n'a pas lieu, ces enfants restent petits en d6pit d'une vitesse de croissance pourant se situer dans les limites de la normale (5 cm 271
PEDIATRIE GI~NERALE par an) et ce jusqu'~i la p & i o d e p r & p u b e r t a i r e immediate. L'&ude de leur courbe de croissance montre bien qu'ils suivent r6guli&ement leur couloir, g~n&alement entre - 2 et - 3 DS, sans cassure secondaire, mais dgalement sans espoir d'am~lioration tardive. Certains enfants connaissent une vitesse de croissance d i m i n u & entre 1 et 6 ans, voire plus tard vers 7-8 ans avec l'impression d'une amdlioration temporaire autour de 9-10 ans et un retour ~ une vitesse de croissance plus faible en p&iode pr~pubertaire immediate.
Maturation osseuse Pendant une bonne partie de leur croissance, ces enfants ont un ~ge osseux en retard par rapport leur ~ge chronologique, t r a d u i s a n t un retard de maturation osseuse pouvant ainsi laisser esp&er une croissance prolong&. Malheureusement, ces enfants connaissent une acc61&ation franche de la maturation osseuse entre 8 et 10 ans chez les filles et entre 9 et 12 ans chez les gargons. II n'est pas rare que, pendant ces deux ann&s, l'Rge osseux progresse lui de quatre ann&s.
Survenue de la pubert~ La pubert~ survient ~t l'~ge habituel (13 ans 3/12 chez les gargons, 10 ans 9/12 chez les filles), mais alors que la taille est tr& inf&ieure ~t la taille normale habituellement constat& en d6but de pubertC I2a pouss& de croissance pubertaire n'est pas diff& rente de celle des enfants dits normaux. Une &ude portant sur treize enfants de 3 ~t 5 ans de petite taille li& au RCIU montre que ces enfants porteurs d'un d6ficit statural en phase pr~pubertaire vont le garder jusqu'~t l'adolescence, voire l'aggraver. C'est le plus souvent ~t l'occasion d'une consultation en service sp&ialis$ pour petite taille que l'int e r r o g a t o i r e p e r m e t de r e t r o u v e r la n o t i o n de RCIU. facteurs i n f l u e n ~ a n t ou n o n le r a t t r a p a g e Cette 6volution staturale diff~rente des enfants n& RCIU (certains rattrapent, d'autres non) a incit6 de nombreuses ~quipes ~t &udier un certain nombre de facteurs pr6sents ~t la naissance et permettant de pr&oir la possibilit~ ou non de rattrapage. 9 Malgr~ ces &udes, les facteurs conditionnant un & e n t u e l rattrapage ne sont toujours pas bien connus ; certains facteurs semblent cependant de plus mauvais pronostic : - les RCIU de cause vasculaire ; - les RCIU associ~s ~t une pr~maturit6 (le risque de non-rattrapage y est trois fois sup6rieur) ; 272
- les RCIU responsables de retard de croissance harmonieux (petit p~rim&re crflnien associd ~t un petit poids et ~ une petite taille de naissance) traduisant l'anciennetd de la souffrance foetale chronique. 9 La g$mellit~ n'est pas un facteur de mauvais pronostic. I1 est donc difficile de prdvoir, de fagon certaine, quelle sera l'~volution de ces nouveau-ntis avec RCIU en fonction de param&res cliniques isolds et de d6gager des groupes ~t risque en terme d'&iologies de RCIU ou de caractdristiques placentaires ou foetales. I1 est possible que certains param&res biologiques en cours d'dvaluation (somatom6dines, prot~ines liantes...) puissent faciliter l'isolement d'une population sp&ifique qui ne conna~tra aucun rattrapage. explorations biologiques des enfants sans r a t t r a p a g e L'exploration biologique des enfants pr~sentant un retard de croissance persistant au-del~ de la deuxi~me ann& et w a n t d6but~ d~s la naissance est en r~gle normale. 9 Le bilan nutritionnel, appr&id sur des crit~res a n t h r o p o m 6 t r i q u e s (poids/taille, P C / t a i l l e , plis cutands) ou biologiques (pr6albumine, albumine ou transferrine) est identique ~ celui des enfants de taille normale au m~me Rge.
9 L'exploration de l'hormone de croissance (tests pharmacologiques de stimulation, &ude de la s&r~tion spontan& lors du sommeil) est sans anomalie, de m~me que la mesure du taux s&ique d'IGF1. Les dosages d'hormones thyroTdiennes sont normaux.
RCIU et t r a i t e m e n t par la G H les d o n n e e s a n c i e n n e s Le d6ficit statural parfois s4v~re a justifi~ l'int6r& croissant pour l'utilisation th&apeutique de l'hormone de croissance dans cette situation particuli~re. Les premieres &udes faites au cours des ann&s 1975-1980 indiquaient des r6sultats d6cevants : 19 enfants atteints de RCIU trait& par l'hormone de croissance extractive (hGH) n'ont vu, ni leur croissance, ni leur pronostic statural am~lior6s par le traitement. Ils s'agissaient en fait d'enfants ayant un syndrome de Silver-Russel et la dose utilis& &ait tr& faible. Depuis, plusieurs &udes se sont succdd~es (Foley, Lanes) et ont pu montrer un r&ultat positif du traiJ o u r n a l de PI~DIATRIE et de PUI~RICULTURE n ~ 5-1994
PEDIATRIE GI~NI~RALE ~ement par la h G H sur la vitesse de croissance annuelle des enfants nds RCIU. Malheureusement, si tous ces auteurs concluent ~ une amelioration de la vitesse de croissance, ils ne donnent aucune indication sur l ' $ v o l u t i o n parall~le de la m a t u r a t i o n osseuse ni sur celle des tailles adultes prdvisibles. Tous ces travaux ont en c o m m u n le fair d ' & r e men6s sur des br~ves p~riodes et avec des doses de h G H insuffisantes et donn~es de fagon i n t e r m i t tente. Plus r$cemment en 1991, Stanhope note chez 24 patients RCIU trait4s par des doses diff&entes (dose mod~r4e et dose forte) de G H une vitesse de croissance augment6e les deux premieres anndes de traitement, mais celle-ci est associ& ~i une acc4l&ation parall~le de l'~ge osseux, si bien que le pronostic statural ne semble pas s'am$liorer. Toutefois, l~i aussi, 18 cas de syndrome de Silver-Russel sont inclus. Ce travail ne peut donc &re pris en consid6ration pour la majorit6 des enfants n& avec un RCIU et ne pr$sentant aucune anomalie malformative. les donnees
actuelles
P u i s q u e l ' h o r m o n e de croissance s e m b l e p e r m e t t r e d'acc$1&er la croissance d*enfants ayant un dSficit statural s&~re et persistant, consScutif ~ un RCIU, la question p o s & est celle de savoir si ceci aboutira ~ am$liorer leur taille finale (ou adulte) ; ceci passe par une apprSciation rigoureuse et parall~le de la vitesse de croissance et de leur maturation osseuse. Une ~tude r~cente est m e n & sur 95 enfants (57 gargons, 38 filles), n & R C I U , vus ~i l'~ge de 4 ~t 10 ans et pr6sentant ~i cet flge un dSficit statutal persistant $gal ou i n f & i e u r ~i - 2 DS. Les enfants prdsentant des anomalies chromosomiques, des anomalies osseuses de m ~ m e que les p e t i t e s tailles g6nStiques sont exclus de l'&ude. Les enfants inclus dans l'~tude sont r6partis en deux groupes diff&ents selon la dose de G H propos~e : 0,4 UI/kg/semaine versus 1,2 U I / k g / s e m a i n e p e n d a n t une durSe de deux ans ; la troisi~me annie, tous les enfants inclus regoivent 1,2 UI/kg/semaine. Les r~sultats de cette &ude m o n t r e n t une acc$1& ration de la vitesse de croissance (de 5 c m / a n 6,5 cm/an dans le g r o u p e 0,4 UI et de 4,7 ~i 8,3 dans le groupe traitd par 1,2 UI). Les enfants sous forte dose gagnent en deux ans 1,2 dSviation-standard. Parall~lement au cours de ces deux premieres ann6es de traitement, il n'a pas ~t~ not4 d'acc61dration significative de la maturation osseuse (estim6e par la mesure de l'flge osseux). Au cours de la troislime annie, la vitesse de croissance c o n t i n u e de s'am61iorer, mais on note une certaine acceleration de la maturation osseuse. Journal de PI~DIATRIEet de PUE~RICULTUREn~ 5-1994
De cette Stude, comme de plusieurs autres (Albanese, Czernichow, Stanhope, Chaussain), certains enseignements peuvent ~tre tir~s. LThormone de croissance am$1iore de fa~on significative la vitesse de croissance des enfants nSs avec un RCIU. -
Cette am$1ioration de la vitesse de croissance est nette les deux premieres ann&s, devient plus faible la troisi~me, voire la quatri~me annie. -
- L*acc$1&ation de la vitesse de croissance est d ' a u t a n t p l u s i m p o r t a n t e q u e la d o s e de G H employSe est importante. La dose n&essaire pour un gain de Fordre d*une d~viation standard en deux ou trois ans est au moins le double de celle recommandSe pour le traitement des insuffisances en hormone de croissance. - Si une acceleration de Fflge osseux n'est pas retrouv~e lors des deux premieres ann~es de traitement, d i e est prSsente la troisi~me ann6e et semble s'accentuer la quatri~me annSe de traitement. - Dans une Stude (Chaussain), il semble exister une correlation entre les r&ultats obtenus et l*~ge de dSbut du traitement par la G H : plus le traitement par la G H est dSmarr$ t6t, meilleure est Fefficacit~ sur la vitesse de croissance les deux premieres annSes. les dtudes
en cours
Plusieurs 8tudes m u l t i c e n t r i q u e s en cours doivent p e r m e t t r e de rSpondre fi certaines questions : dose o p t i m a l e d ' h o r m o n e de croissance, r y t h m e dtadministration (en continu t o u s l e s jours ou six mois par an p e n d a n t deux ~ trois ans), inter& de l'hormone de croissance en phase pubertaire ? les questions
en suspens
A quel c~gecommencer le traitement ? Ce n ' e s t c e r t a i n e m e n t pas a v a n t 2 ans car q u e l q u e s enfants p e u v e n t encore r a t t r a p e r entre 18 mois et 2 ans. Ii semblerait que l'~ge ideal pourrait se situer autour de la troisi~me a n n i e ou la quatri~me annie.
Que se passera-t-il c~ Parr# du traitement ? Les enfants traitSs ayant r$cup&~ leur couloir gSn&ique ou un couloir proche de celui-ci vont-ils y rester ou bien conna~tre une cassure secondaire de leur courbe de croissance, ~ l'arr~t du traitement ?
Dur6e du traitement Si cette deuxi~me hypoth~se se c o n f i r m a i t lors 273
PI~DIATRIE Gi~Ni~RALE des 6tudes en cours, cela impliquerait une dur6e prolong6e de traitement, voire jusqu% l'ach~vement de la pubertS, ~i l'instar des dSficits somatotropes. I1 est cependant difficile dJenvisager des traitements d'aussi longue dur~e, un traitement de quelques ann~es ~t bonne dose pourrait peut-@tre permettre, dans la majorit4 des cas, une taille adulte acceptable. Quand et comment se dgroulera la pubertg des enfants trait6s ? Le fait que le traitement par la G H s'accompagne d'une avarice osseuse apr~s trois ann~es de traitement amine ~t se poser la question de la date de survenue de la pubert6 chez ces enfants : si celle-ci est avanc6e par rapport ~ la moyenne, la taille finale sera inf4rieure ~t ce que l'on pouvait esp4rer. La dur4e de la pubert4 et l'importance du pic de croissance pubertaire sont donc des Eldments fondamentaux que I'on dolt ~valuer si i'on veut d4montrer l'effet b6n6fique du traitement sur la taille finale. Ceci souligne l'importance d'un suivi, jusqu% la fin de leur croissance pubertaire, des enfants avec RCIU, qui ont regu un traitement par la GH.
conclusion L'histoire naturelle des enfants pr4sentant une petite taille ~i d4but ant6natal est maintenant de mieux en mieux connue. Si la majorit4 des enfants vonr rattraper une croissance normate et ceci tr}s pr&ocement d~s la fin de la premiere ann6e et ainsi obtenir une taille adulte proche de celle attendue, si l'on regarde la taille familiale, 25 ~i 30 % ne rattraperont jamais et auront donc une taille nettement
inf4rieure b ce que pouvait leur laisser esp&er la g~n6tique. Ce groupe d'enfants ne peut ~tre diff4renci4 du premier ~i la p4riode p4rinatale en l'absence de crit}res de s41ection fiables et doivent ~tre l'objet d'une surveillance r~guli}re pendant les deux premieres anndes. Ce sont eux qui pourront peut~tre b6n4ficier d'un traitement hormonal dans quelques ann4es [orsque les questions actuellement en suspens seront r4solues et qu'ainsi pourra &re 4tabli l'effet b6ndfique pour la taille aduhe de ce traitement long et cofiteux.
Bibliographie 1. BRAUNER F~, DE ZEGHER F. - Croissance et maturation foetales. M~decine/sciences 1993 ; 3 : 2 7 1 6. 2. GROUPE D'F_TUDES DU RCIU. - Retard de croissance intra-uterin et croissance post-natale facteurs de croissance. JPP 1992, 6d. Flamma-
don, Parts, 63-9. 3. JoB JC, ROLLAND A. - Histoire naturelle des retards de croissance a dSbut intra-utOrin. Arch Fr Pediatr 1986 ; 43 : 301-6. 4. STANHOPE R e t a L - Does growth hormone treatment improve final height attainment of children with intrauterine growth retardation ? Arch Dis Child 1991 ;66 : 1180-3.
Iourr-
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de Pt~DIATRIE et de PUI~RICULTURE
n o 5~1994
croissance des e n f a n t s de p e t i t e taille de naissance B. CHEVALLIER
Les enfants nds avec un retard de croissance intrauterin (RCIU) posent souvent de multiples problbmes aux ndonatologistes pendant la pdriode pdrinatale. Les probldmes digestifs, metaboliques, neurologiques sont souvent au premier plan et la principale source de manifestations sdvbres au cours de cette periode. Dans les semaines qui suivent, ces problbmes disparaissent progressivement et les questions posdes sont alors celles du devenir
definition du RClU
moyen et a long terme de ces enfants nes petits pour leur terme : devenir neurologique, psychomoteur mais egalement devenir statural. Les medecins sont ainsi confrontds aux probldmes de croissance des enfants nds petits dans deux circonstances : en periode pdrinatale, mais aussi plus tard en consultation Iorsque I'enfant est amend pour petite taille et I'interrogatoire apprend que sa petite taille a d6marrd avant la naissance.
d~finition inclut aussi bien les enfants n~s ~ terme que les pr~maturEs, de taille de naissance trop petite par rapport ~i leur terme (fig. 1).
A d6finition du RCIU ntest pas identique selon qu'elle est sugg~r~e par les n~onatologistes qui consid~rent le poids comme le param~tre dominant ou les m~decins sp~cialistes de la croissance qui accordent une plus grande place ~t la taille de naissance. Les uns et les autres s'accordent actuellement sur une d~finition commune, permettant d'individualiser une population sp~cifique d'enfants et ainsi de pouvoir initier des protocoles de suivi. On parle de RCIU lorsque le poids et la taille sont inf~rieurs ~t - 2 d~viations standards pour le terme de naissance, calcul~ en fonction de la date des derni~res r~gles et rapport~ des courbes de r~f~rences (courbes de Usher et McLean, courbes de Leroy, courbes de Largo). Cette
FIG. 1.- Definitiondu retardde croissanceintra-uterin.
B. CHEVALLIER, service de p~diatrie, endocrinologie-croissance, h0pital Ambroise-Pare, 92014 Boulogne cedex.
Comite de lecture Article re~u le 30/05/94. Accept~ le 09/06/94.
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Journal de PEDIATRIEet de PUI~RICULTUREn~5-1994
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PIDIATRIE GI NI RALE fr@quence La ddfinition statistique du RCIU fait que 2,5 % des nouveau-ntis sont en cause, ce qui correspond ~t un chiffre annuel de 15 000. I1 semble cependant que cette fr6quence soit diversement appr~ci6e, en fonction de la courbe de rdfdrence utilisde et de la population dtudide, allant de 1 ~t 9 % des naissances selon les cas.
etiologies du RCIU On peut trSs arbitrairement individualiser trois circonstances &iologiques d u R C I U : les causes foetales, maternelles et placentaires (fig. 2). - Les causes fietales sont domin&s par la pathologie malformative foetale, les anomalies chromosomiques et les infections virales ou bactdriennes en cours de grossesse. Les grossesses multiples sont dgalement parfois en cause. - Lea causes maternelles : ~ge de la grossesse (avant 16 ans ou apr~s 36 ans), les maladies chroniques, la toxdmie g r a v i d i q u e et les &ats hypertensifs, les m a l f o r m a t i o n s utdrines. A cStd de ces facteurs <
Mais fi c6t6 de ces causes ainsi d&ermindes dont certaines peuvent d'ailleurs s'associer, aucune &iologie n'est retrouvde dans pros de 60 % des cas et le RCIU est dit idiopathique.
croissance p e n d a n t la periode foetale La croissance foetale est ddpendante de la gdn& tique (taille des parents), de l'environnement maternel (dchanges placentaires des n u t r i m e n t s et de l'oxyg~ne, consommation d'alcool ou de tabac, qualitd de la perfusion placentaire) et de facteurs endocriniens. Ces facteurs endocriniens semblent prdpond&ants en fin de grossesse ; ils ont une double origine : placentaire et foetale. 9 Le placenta s&r~te de mani~re continue l'hormone de croissance placentaire et l'hormone lactog8ne. Si l'hormone de croissance placentaire passe uniquement dans la circulation maternelle, l'hormone lactogSne passe dans les deux circulations, maternelle et foetale. 9 Les facteurs endocriniens foetaux sont repr& sentds par l'insuline et les somatomgdines (IGFs). A l'inverse, l'hormone de croissance foetale (GHf) ne joue aucun r61e pendant la vie intra-utdrine et la sdcrdt i o n h d p a t i q u e des IGFs foetales ne semble pas contr61de par la GHf, prdsente pourtant dSs la 10 ~ semaine de gestation. Des taux circulants normaux d~IGFs ont dtd retrouvds chez des nouveau-ntis anencdphales confirmant ainsi l'absence de contr61e de la sdcr&ion des IGFs par la GHf. I1 est possible que la G H f puisse avoir uniquement des effets sur le m&abolisme foetal et aucun sur la croissance directe du cartilage. En conclusion, on peut affirmer, ~i la lumiSre de nombreux travaux exp&imentaux, que l'dtat nutritionnel du foetus est en relation directe avec l'insuline et I'IGF1 : ceux-ci semblent &re les principaux facteurs de croissance in utero.
croissance post-natale des enfants n@s RCIU (tabl. I) p r o n o s t i c s t a t u r a l (fig. 3)
FIG. 2. - Etiologies du RClU (causes maternelles et f0et0placentaires). 270
Peu d'&udes fi ce jour permettent de d&erminer avec prdcision le devenir statural des enfants nds avec un RCIU ; les seules &udes (sexes confondus) p e r m e t t a n t cette analyse notent une diffdrence en m o y e n n e de 6 cm par rapport ~ une p o p u l a t i o n tdmoin (159 cm/165 cm). La conclusion u n a n i m e de ces &udes est que la majoritd de ces enfants (65 ~i 80 %) prdsentent un certain degrd de rattrapage statural. Ce rattrapage, lorsqu'il survient, est prdcoce, ddbutant le plus souvent d~s l'~ge de 6 mois, Journal de PI~DIATRIE et de PUI~RICULTURE n ~ 5-1994
PI~DIATRIE GI~NI~RALE parfois plus tardif vers l'~ge de 9-12 mois, exceptionnellement aprSs l'Rge de 2 ans. Si l'on regarde exclusivement le pronostic des 30 % d'enfants qui ne rattrapent pas, le pronostic statural n'est pas bon, puisqu'il est, selon une &ude portant sur 47 sujets adultes nSs avec un RCIU, pour les gargons de 161,9 -+ 8 cm et p o u r les filles de 147,6 + 7,2 cm, ce qui correspond ~i un &art de 12 cm par rapport ~t la taille moyenne. rattrapage
Lorsque les enfants rattrapent leur retard, ils le font dSs avant la fin de la premiSre annie. Ils rejoig n e n t leur couloir g d n & i q u e dSs l'flge de 12 ~i 15 mois dans la majorit8 des cas et, dans plusieurs &udes, la taille ~i 2 ans est corral& ~ la taille parentale. Les rares &udes longitudinales exploitables laissent ~i penser que leur taille adulte sera proche de leur taille g6n~tique ou taille cible (*). L ' S v o l u t i o n de ces e n f a n t s est g S n ~ r a l e m e n t simple, ils gardent une vitesse de croissance rdguli~re (+ 5 ~i 6 cm/an), auront une pubert8 ~ l'Rge Tableau I Aude et Virginie sont deux enfants n~es le meme jour, le 11 janvier 1985, dans la m~me maternit#et transf~r6es en service de p~diatrie & J1 pour petit poids de naissanceet suspicion d'infection materno-foetale.A la naissance au termede 38 semaines,Aude mesure44 cm, et Virginie43,5 cm pour un poidsde 1 760 get un p6rim~trecr&niende 33 cm. L'6volutionpour ces deux nouveau-n~s est rest#e simple et I'infectionmaterno-foetalesuspect~en'a pas ~t~ confirm6e. Les deux enfants sont sorties du service & J22, leur examencliniqueest normal et elles sont suivies r~gulierementen consultationtous les ans depuis 1985. L'6volutionstaturaleest la suivante : Naissance 3 mois 6 mois 1 an 2 ans 3 ans 4 ans 8ans
Aude 44 54 61 68 75 83 91 112
Virginie 43,5 57 65 73 81 90 98,5 123
- Virginie rattrapeson retard rapidementpuisqu'ellerejointson couloir g6ng tique d~s I'&gede 6 mois. Ses parents mesurent174 et 163 cm. A 8 ans, elle a une taille normalepour son &ge. - Aude restepetite,ne rattrapepas, et & I'&gede 2 ans 6tait d~j&dans le couIoir correspondant& - 2 DS, situation qu'elle conserve & I'&ge de 8 ans. Ses parents mesurent177 et 159 cm. Quand on regardeles ant~c6dentsde ces enfants,on ne retrouveaucunedifferenceen ce qui concernela cause du RCIU, la taille familiale,le terme de naissance, la mesuredu p6rim~trecr&nien.
(*) La taille cible est d6finie par la formule suivante : - Pour les gars : Tcible = Tp~re + Tm~re + 13 cm 2 - Pour les filles : Tcible = Tp~re + Tm#re - 13 cm 2 Cette m6thode ne doit ~tre utilis6e que si les parents ont chacun une des tailles c o m p r i s e entre - 1 et + 1 DS. Journal de PI~DIATRIE et de pUI~RICULTURE n~ 5-1994
FIG. 3. - Profil evolutif de la croissance post-natale des enfants nes petits : 75 % de ces enfants auront un rattrapage precoce (courbe bleue), 25 % ne rattraperont jamais et restent dans leur couloir de croissance (courbe rouge).
habituel et le pic de croissance pubertaire est identique ~ la population d'enfants n& eutrophiques. Toutefois, certaines observations r6centes laissent appara*tre que chez certains de ces enfants, une cassure secondaire de la vitesse de croissance pourrait se manifester vers l'~ge de 6-8 ans, sans cause endocrinienne d~celable et entra~ner une taille finale n e t t e m e n t inf6rieure aux pr~visions o p t i m i s t e s effectu6es vers 3-4 ans. absence
de rattrapage
PrOs d ' u n e n f a n t sur q u a t r e (25 ~i 30 %) ne conna~tra aucun rattrapage et aura ainsi une taille inf6rieure ~i - 2 DS ~i l'~ge adulte. Vitesse de croissance
Quand ce rattrapage n'a pas lieu, ces enfants restent petits en d6pit d'une vitesse de croissance pourant se situer dans les limites de la normale (5 cm 271
PEDIATRIE GI~NERALE par an) et ce jusqu'~i la p & i o d e p r & p u b e r t a i r e immediate. L'&ude de leur courbe de croissance montre bien qu'ils suivent r6guli&ement leur couloir, g~n&alement entre - 2 et - 3 DS, sans cassure secondaire, mais dgalement sans espoir d'am~lioration tardive. Certains enfants connaissent une vitesse de croissance d i m i n u & entre 1 et 6 ans, voire plus tard vers 7-8 ans avec l'impression d'une amdlioration temporaire autour de 9-10 ans et un retour ~ une vitesse de croissance plus faible en p&iode pr~pubertaire immediate.
Maturation osseuse Pendant une bonne partie de leur croissance, ces enfants ont un ~ge osseux en retard par rapport leur ~ge chronologique, t r a d u i s a n t un retard de maturation osseuse pouvant ainsi laisser esp&er une croissance prolong&. Malheureusement, ces enfants connaissent une acc61&ation franche de la maturation osseuse entre 8 et 10 ans chez les filles et entre 9 et 12 ans chez les gargons. II n'est pas rare que, pendant ces deux ann&s, l'Rge osseux progresse lui de quatre ann&s.
Survenue de la pubert~ La pubert~ survient ~t l'~ge habituel (13 ans 3/12 chez les gargons, 10 ans 9/12 chez les filles), mais alors que la taille est tr& inf&ieure ~t la taille normale habituellement constat& en d6but de pubertC I2a pouss& de croissance pubertaire n'est pas diff& rente de celle des enfants dits normaux. Une &ude portant sur treize enfants de 3 ~t 5 ans de petite taille li& au RCIU montre que ces enfants porteurs d'un d6ficit statural en phase pr~pubertaire vont le garder jusqu'~t l'adolescence, voire l'aggraver. C'est le plus souvent ~t l'occasion d'une consultation en service sp&ialis$ pour petite taille que l'int e r r o g a t o i r e p e r m e t de r e t r o u v e r la n o t i o n de RCIU. facteurs i n f l u e n ~ a n t ou n o n le r a t t r a p a g e Cette 6volution staturale diff~rente des enfants n& RCIU (certains rattrapent, d'autres non) a incit6 de nombreuses ~quipes ~t &udier un certain nombre de facteurs pr6sents ~t la naissance et permettant de pr&oir la possibilit~ ou non de rattrapage. 9 Malgr~ ces &udes, les facteurs conditionnant un & e n t u e l rattrapage ne sont toujours pas bien connus ; certains facteurs semblent cependant de plus mauvais pronostic : - les RCIU de cause vasculaire ; - les RCIU associ~s ~t une pr~maturit6 (le risque de non-rattrapage y est trois fois sup6rieur) ; 272
- les RCIU responsables de retard de croissance harmonieux (petit p~rim&re crflnien associd ~t un petit poids et ~ une petite taille de naissance) traduisant l'anciennetd de la souffrance foetale chronique. 9 La g$mellit~ n'est pas un facteur de mauvais pronostic. I1 est donc difficile de prdvoir, de fagon certaine, quelle sera l'~volution de ces nouveau-ntis avec RCIU en fonction de param&res cliniques isolds et de d6gager des groupes ~t risque en terme d'&iologies de RCIU ou de caractdristiques placentaires ou foetales. I1 est possible que certains param&res biologiques en cours d'dvaluation (somatom6dines, prot~ines liantes...) puissent faciliter l'isolement d'une population sp&ifique qui ne conna~tra aucun rattrapage. explorations biologiques des enfants sans r a t t r a p a g e L'exploration biologique des enfants pr~sentant un retard de croissance persistant au-del~ de la deuxi~me ann& et w a n t d6but~ d~s la naissance est en r~gle normale. 9 Le bilan nutritionnel, appr&id sur des crit~res a n t h r o p o m 6 t r i q u e s (poids/taille, P C / t a i l l e , plis cutands) ou biologiques (pr6albumine, albumine ou transferrine) est identique ~ celui des enfants de taille normale au m~me Rge.
9 L'exploration de l'hormone de croissance (tests pharmacologiques de stimulation, &ude de la s&r~tion spontan& lors du sommeil) est sans anomalie, de m~me que la mesure du taux s&ique d'IGF1. Les dosages d'hormones thyroTdiennes sont normaux.
RCIU et t r a i t e m e n t par la G H les d o n n e e s a n c i e n n e s Le d6ficit statural parfois s4v~re a justifi~ l'int6r& croissant pour l'utilisation th&apeutique de l'hormone de croissance dans cette situation particuli~re. Les premieres &udes faites au cours des ann&s 1975-1980 indiquaient des r6sultats d6cevants : 19 enfants atteints de RCIU trait& par l'hormone de croissance extractive (hGH) n'ont vu, ni leur croissance, ni leur pronostic statural am~lior6s par le traitement. Ils s'agissaient en fait d'enfants ayant un syndrome de Silver-Russel et la dose utilis& &ait tr& faible. Depuis, plusieurs &udes se sont succdd~es (Foley, Lanes) et ont pu montrer un r&ultat positif du traiJ o u r n a l de PI~DIATRIE et de PUI~RICULTURE n ~ 5-1994
PEDIATRIE GI~NI~RALE ~ement par la h G H sur la vitesse de croissance annuelle des enfants nds RCIU. Malheureusement, si tous ces auteurs concluent ~ une amelioration de la vitesse de croissance, ils ne donnent aucune indication sur l ' $ v o l u t i o n parall~le de la m a t u r a t i o n osseuse ni sur celle des tailles adultes prdvisibles. Tous ces travaux ont en c o m m u n le fair d ' & r e men6s sur des br~ves p~riodes et avec des doses de h G H insuffisantes et donn~es de fagon i n t e r m i t tente. Plus r$cemment en 1991, Stanhope note chez 24 patients RCIU trait4s par des doses diff&entes (dose mod~r4e et dose forte) de G H une vitesse de croissance augment6e les deux premieres anndes de traitement, mais celle-ci est associ& ~i une acc4l&ation parall~le de l'~ge osseux, si bien que le pronostic statural ne semble pas s'am$liorer. Toutefois, l~i aussi, 18 cas de syndrome de Silver-Russel sont inclus. Ce travail ne peut donc &re pris en consid6ration pour la majorit6 des enfants n& avec un RCIU et ne pr$sentant aucune anomalie malformative. les donnees
actuelles
P u i s q u e l ' h o r m o n e de croissance s e m b l e p e r m e t t r e d'acc$1&er la croissance d*enfants ayant un dSficit statural s&~re et persistant, consScutif ~ un RCIU, la question p o s & est celle de savoir si ceci aboutira ~ am$liorer leur taille finale (ou adulte) ; ceci passe par une apprSciation rigoureuse et parall~le de la vitesse de croissance et de leur maturation osseuse. Une ~tude r~cente est m e n & sur 95 enfants (57 gargons, 38 filles), n & R C I U , vus ~i l'~ge de 4 ~t 10 ans et pr6sentant ~i cet flge un dSficit statutal persistant $gal ou i n f & i e u r ~i - 2 DS. Les enfants prdsentant des anomalies chromosomiques, des anomalies osseuses de m ~ m e que les p e t i t e s tailles g6nStiques sont exclus de l'&ude. Les enfants inclus dans l'~tude sont r6partis en deux groupes diff&ents selon la dose de G H propos~e : 0,4 UI/kg/semaine versus 1,2 U I / k g / s e m a i n e p e n d a n t une durSe de deux ans ; la troisi~me annie, tous les enfants inclus regoivent 1,2 UI/kg/semaine. Les r~sultats de cette &ude m o n t r e n t une acc$1& ration de la vitesse de croissance (de 5 c m / a n 6,5 cm/an dans le g r o u p e 0,4 UI et de 4,7 ~i 8,3 dans le groupe traitd par 1,2 UI). Les enfants sous forte dose gagnent en deux ans 1,2 dSviation-standard. Parall~lement au cours de ces deux premieres ann6es de traitement, il n'a pas ~t~ not4 d'acc61dration significative de la maturation osseuse (estim6e par la mesure de l'flge osseux). Au cours de la troislime annie, la vitesse de croissance c o n t i n u e de s'am61iorer, mais on note une certaine acceleration de la maturation osseuse. Journal de PI~DIATRIEet de PUE~RICULTUREn~ 5-1994
De cette Stude, comme de plusieurs autres (Albanese, Czernichow, Stanhope, Chaussain), certains enseignements peuvent ~tre tir~s. LThormone de croissance am$1iore de fa~on significative la vitesse de croissance des enfants nSs avec un RCIU. -
Cette am$1ioration de la vitesse de croissance est nette les deux premieres ann&s, devient plus faible la troisi~me, voire la quatri~me annie. -
- L*acc$1&ation de la vitesse de croissance est d ' a u t a n t p l u s i m p o r t a n t e q u e la d o s e de G H employSe est importante. La dose n&essaire pour un gain de Fordre d*une d~viation standard en deux ou trois ans est au moins le double de celle recommandSe pour le traitement des insuffisances en hormone de croissance. - Si une acceleration de Fflge osseux n'est pas retrouv~e lors des deux premieres ann~es de traitement, d i e est prSsente la troisi~me ann6e et semble s'accentuer la quatri~me annSe de traitement. - Dans une Stude (Chaussain), il semble exister une correlation entre les r&ultats obtenus et l*~ge de dSbut du traitement par la G H : plus le traitement par la G H est dSmarr$ t6t, meilleure est Fefficacit~ sur la vitesse de croissance les deux premieres annSes. les dtudes
en cours
Plusieurs 8tudes m u l t i c e n t r i q u e s en cours doivent p e r m e t t r e de rSpondre fi certaines questions : dose o p t i m a l e d ' h o r m o n e de croissance, r y t h m e dtadministration (en continu t o u s l e s jours ou six mois par an p e n d a n t deux ~ trois ans), inter& de l'hormone de croissance en phase pubertaire ? les questions
en suspens
A quel c~gecommencer le traitement ? Ce n ' e s t c e r t a i n e m e n t pas a v a n t 2 ans car q u e l q u e s enfants p e u v e n t encore r a t t r a p e r entre 18 mois et 2 ans. Ii semblerait que l'~ge ideal pourrait se situer autour de la troisi~me a n n i e ou la quatri~me annie.
Que se passera-t-il c~ Parr# du traitement ? Les enfants traitSs ayant r$cup&~ leur couloir gSn&ique ou un couloir proche de celui-ci vont-ils y rester ou bien conna~tre une cassure secondaire de leur courbe de croissance, ~ l'arr~t du traitement ?
Dur6e du traitement Si cette deuxi~me hypoth~se se c o n f i r m a i t lors 273
PI~DIATRIE Gi~Ni~RALE des 6tudes en cours, cela impliquerait une dur6e prolong6e de traitement, voire jusqu% l'ach~vement de la pubertS, ~i l'instar des dSficits somatotropes. I1 est cependant difficile dJenvisager des traitements d'aussi longue dur~e, un traitement de quelques ann~es ~t bonne dose pourrait peut-@tre permettre, dans la majorit4 des cas, une taille adulte acceptable. Quand et comment se dgroulera la pubertg des enfants trait6s ? Le fait que le traitement par la G H s'accompagne d'une avarice osseuse apr~s trois ann~es de traitement amine ~t se poser la question de la date de survenue de la pubert6 chez ces enfants : si celle-ci est avanc6e par rapport ~ la moyenne, la taille finale sera inf4rieure ~t ce que l'on pouvait esp4rer. La dur4e de la pubert4 et l'importance du pic de croissance pubertaire sont donc des Eldments fondamentaux que I'on dolt ~valuer si i'on veut d4montrer l'effet b6n6fique du traitement sur la taille finale. Ceci souligne l'importance d'un suivi, jusqu% la fin de leur croissance pubertaire, des enfants avec RCIU, qui ont regu un traitement par la GH.
conclusion L'histoire naturelle des enfants pr4sentant une petite taille ~i d4but ant6natal est maintenant de mieux en mieux connue. Si la majorit4 des enfants vonr rattraper une croissance normate et ceci tr}s pr&ocement d~s la fin de la premiere ann6e et ainsi obtenir une taille adulte proche de celle attendue, si l'on regarde la taille familiale, 25 ~i 30 % ne rattraperont jamais et auront donc une taille nettement
inf4rieure b ce que pouvait leur laisser esp&er la g~n6tique. Ce groupe d'enfants ne peut ~tre diff4renci4 du premier ~i la p4riode p4rinatale en l'absence de crit}res de s41ection fiables et doivent ~tre l'objet d'une surveillance r~guli}re pendant les deux premieres anndes. Ce sont eux qui pourront peut~tre b6n4ficier d'un traitement hormonal dans quelques ann4es [orsque les questions actuellement en suspens seront r4solues et qu'ainsi pourra &re 4tabli l'effet b6ndfique pour la taille aduhe de ce traitement long et cofiteux.
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