Curiethérapie dans les cancers du col utérin : évolution des techniques et des concepts

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Mise au point

Curiethérapie dans les cancers du col utérin : évolution des techniques et des concepts Brachytherapy in cervix cancers: techniques and concepts evolution C. Haie-Méder *, R. de Crevoisier, P. Petrow, S. Fromm, M. Delapierre, M. Albano, C. Petit, E. Briot Service de curiethérapie, institut Gustave-Roussy, rue Camille-Desmoulins, 94800 Villejuif, France Reçu le 23 décembre 2002 ; révisé et accepté le 24 décembre 2002

Résumé La curiethérapie joue un rôle fondamental dans le traitement des patientes atteintes de cancer du col utérin. Les modalités techniques ont évolué ces dernières années et ont largement bénéficié du développement de l’imagerie comme l’IRM. L’imagerie contribue à une meilleure connaissance des volumes tumoraux et des organes critiques. De même, la contribution de l’échographie per-curiethérapique a conduit à l’éviction pratiquement complète des perforations utérines pendant les applications. L’utilisation plus systématique dans l’avenir de systèmes avec optimisation permet d’envisager une meilleure distribution des doses tant au niveau de la tumeur que des tissus sains. Les données récentes ont permis de mieux caractériser la place relative du débit de dose, de la dose totale et du volume traité dans le contrôle local de la maladie et dans l’incidence des complications. L’introduction de la chimiothérapie concomitante à l’irradiation externe pour toutes les tumeurs de taille excédant 4 cm a permis de mieux systématiser les attitudes thérapeutiques. Certaines questions persistent cependant : faut-il associer une chimiothérapie à la curiethérapie, faut-il effectuer de façon systématique après la radiochimiocuriethérapie une chirurgie, en particulier chez les patientes en situation de réponse complète ? Afin de répondre à cette dernière question, un essai thérapeutique randomisé, dont le promoteur est la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer, va très prochainement débuter. © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. Abstract Brachytherapy plays an important role in the treatment of patients with cervical carcinoma. Technical modalities have evolved during the last years and have benefited from imaging modalities development, specially MRI. Imaging modalities contribute to a better knowledge of tumoral extension and critical organs. Ultrasound during brachytherapy has led to the almost complete eradication of uterine perforation. In the future, a more systematic use of systems allowing optimization may induce a better dose distribution in the tumor as well as in the critical organs. Recent data provided information in favor of a better analysis in the relative role of dose–rate, total dose and treated volume and their influence on the local control and complication incidence. Concomitant radiochemotherapy represents a standard in the treatment of patients with tumoral size exceeding 4 cm. Some questions still remain: is concomitant chemotherapy of benefit during brachytherapy? Is there any place for complementary surgery, specially in patients with complete response after external irradiation with concomitant chemotherapy and brachytherapy? In order to answer the former question, a phase III randomized trial is going to start, with the Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer as a promoter. © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. All rights reserved. Mots clés : Curiethérapie gynécologique ; Cancer du col utérin ; Débit de dose Keywords: Gynecological brachytherapy; Cervix cancer; Dose rate

* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (E. Briot). © 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés. DOI: 1 0 . 1 0 1 6 / S 1 2 7 8 - 3 2 1 8 ( 0 2 ) 0 0 2 8 2 - 2

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1. Introduction La curiethérapie dans les cancers du col utérin est une étape thérapeutique fondamentale. En effet, des doses extrêmement élevées sont délivrées au contact de la tumeur et dans son environnement immédiat, tout en épargnant relativement les tissus sains. Ces caractéristiques thérapeutiques sont liées au gradient de dose élevée en relation avec les propriétés physiques de la distribution des doses, de l’ordre de 10 %/mm. Les modalités techniques ont évolué ces dernières années : citons l’utilisation de nouveaux produits dans la réalisation des moules vaginaux, l’utilisation de tubes plastiques rigides en curiethérapie interstitielle. La dosimétrie bénéficie du développement de l’imagerie comme l’IRM, en particulier en cours de curiethérapie. L’imagerie contribue à une meilleure connaissance des volumes tumoraux et des organes critiques. De même, la contribution de l’échographie per-curiethérapique a conduit à l’éviction pratiquement complète des perforations utérines pendant les applications. L’utilisation plus systématique dans l’avenir de systèmes avec optimisation permet d’envisager une meilleure distribution des doses tant au niveau de la tumeur que des tissus sains. Les indications de la curiethérapie dans les cancers du col se sont renforcées. L’introduction de la chimiothérapie concomitante à l’irradiation externe pour toutes les tumeurs de taille excédant 4 cm a permis de mieux systématiser les attitudes thérapeutiques [39]. Certaines questions persistent cependant : faut-il associer une chimiothérapie à la curiethérapie, faut-il effectuer de façon systématique après la radiochimio-curiethérapie une chirurgie, en particulier chez les patientes en situation de réponse complète ? Afin de répondre à cette dernière question, un essai thérapeutique randomisé, dont le promoteur est la Fédération des centres de lutte contre le cancer, va très prochainement débuter. Chez les patientes en situation de non-réponse, y a-t-il un bénéfice à une chirurgie de complément ? Quel type de chirurgie doit-on effectuer après un traitement aussi lourd que la radio-chimiothérapie concomitante et la curiethérapie ?

2. Techniques, doses, débit de dose, fractionnement Différentes techniques existent en curiethérapie endocavitaire comme en curiethérapie interstitielle. Elles ont été largement décrites dans la littérature. Les trois principales techniques de curiethérapie endocavitaire auxquelles sont reliées des méthodes dosimétriques sont la technique de Manchester [24], celle de Fletcher [16] et celle de Paris [6,9]. Ces trois techniques sont directement liées à des systèmes de chargement. Ces différentes techniques ont été très rarement comparées en termes d’avantages et d’inconvénients. Ces comparaisons sont difficiles à mener car elles doivent intégrer les possibilités d’adaptation des systèmes aux différentes situa-

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tions anatomiques, la taille et la disposition géométrique des sources vaginales et utérines, les capacités de traitement des extensions vaginales et paramétriales. Dans tous les cas, la technique utilisant l’appareil moulé vaginal représente le système le plus adapté à l’anatomie et aux topographies tumorales, en particulier en cas d’extension tumorale vaginale. Dans la technique de Manchester [24], les applicateurs comprennent une sonde intra-utérine et des ovoïdes comportant quatre tailles différentes : large, moyenne, petite et demiovoïdes. L’angle entre la sonde utérine et les ovoïdes varie suivant la position utérine de 0 à 45°, par pas de 15°. Lorsque le vagin est trop étroit, les ovoïdes sont remplacés par un cylindre. La méthode de Manchester était fondée sur l’utilisation du radium. Chez les patientes atteintes de tumeur de petit volume de stades IB et IIA, le traitement comportait une curiethérapie exclusive. Une dose de 75 Gy au point A était délivrée en deux temps espacés de 7 à 12 j. Chaque application durait 70 h avec un débit de dose de 0,53 Gy h–1. Lors du remplacement du radium 226 par le césium 137, les doses ont été réduites à 65 Gy au point A, avec un débit de dose de 1,4 à 1,8 Gy h–1 Cette réduction a été décidée en raison des modifications de débit de dose qui nécessitaient une réduction de dose estimée entre 10 et 17 %. Les doses vésicales et rectales étaient de l’ordre de 50 à 60 % des doses au point A. Chez les patientes atteintes de tumeur de plus gros volume, le traitement associe une irradiation externe à une curiethérapie. La dose d’irradiation externe est de 40 Gy en 20 fractions et 4 semaines. La curiethérapie délivre ensuite un complément de 30 à 32,5 Gy au point A en une application. Dans la technique de Fletcher [16], les applicateurs sont constitués d’une sonde métallique intra-utérine et d’un colpostat cylindrique. Le tandem intra-utérin existe avec différentes courbures. Les colpostats ont un diamètre standard de 2 cm mais ce diamètre peut être augmenté à 2,5 ou 3 cm. Afin de réduire les doses vésicale et rectale, une protection en tungstène est intégrée au niveau des parties antérieure et postérieure des colpostats. Dans la technique de Manchester comme dans la technique de Fletcher, les applicateurs sont maintenus en place par un système de bourrage de la cavité vaginale par des compresses. Cette technique a été initialement décrite avec le radium, puis différentes adaptations ont été effectuées lors du passage au césium, en particulier par Horiot pour permettre l’utilisation des projecteurs de sources. Les indications de la curiethérapie dépendent de la taille tumorale. Pour des patientes atteintes de tumeur de moins de 1 cm de diamètre, une curiethérapie exclusive en deux applications délivre une dose de 80 Gy à 100 Gy dans la partie supérieure du vagin. Pour des tumeurs de 1 à 3 cm plus ou moins associées à une extension proximale vaginale ou paramétriale, le traitement comporte une irradiation externe à la dose de 20 à

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40 Gy complétée par une curiethérapie de 30 Gy à 60 Gy dans la partie supérieure du vagin.

3. Calculs de dose/dosimétrie

Pour des tumeurs plus volumineuses, de 3 à 6 cm, plus ou moins associées à une extension proximale paramétriale et/ou vaginale, le traitement consiste en une irradiation externe de 40 Gy et une curiethérapie à la dose de 40 Gy à 60 Gy dans la partie supérieure du vagin.

Le concept de dose est en curiethérapie beaucoup moins important que celui de volume. En effet, le gradient de dose autour des sources radioactives est si élevé (de l’ordre de 10 %/mm) que l’expression de la dose se heurte à de nombreuses difficultés. Afin de résoudre au moins en partie ces problèmes, des recommandations concernant les spécifications des doses et des volumes ont été décrites dans le cadre de l’ICRU [25]. La dosimétrie d’une application peut être standard si elle correspond à une géométrie d’application donnée incluant un chargement pré-établi des sources vaginales et utérines. L’évolution actuelle se fait vers un traitement plus sophistiqué et adapté à chaque présentation. Cette évolution est en grande partie liée au développement de l’imagerie et des programmes informatiques permettant une dosimétrie tridimensionnelle. L’ensemble de la communauté curiethérapique est actuellement d’accord pour un minimum requis pour le calcul de doses, indépendamment de la méthode utilisée. Ce minimum comporte le calcul de la dose en des points de référence, comme par exemple le point A et en certains points correspondant aux organes critiques comme les points vésicaux ou rectaux définis par l’ICRU. De plus, le volume de l’isodose de référence, incluant la hauteur, la largeur et l’épaisseur correspondant au complément de l’irradiation externe par curiethérapie pour une dose totale de 60 Gy doit être rapportée. Certains auteurs recommandent de rapporter les valeurs de l’isodose passant par le point A. Ces recommandations nécessitent au moins pour chaque application des radiographies standard orthogonales généralement de face et de profil. Des repères matérialisent les organes à risque, en particulier la vessie et le rectum. L’évaluation du volume tumoral macroscopique (GTV) et du volume cible anatomoclinique (CTV) est beaucoup plus délicate et nécessite alors des images par tomodensitométrie ou par IRM [8]. C’est dans ce domaine que se font actuellement les études évaluant les relations entre le volume traité et le volume cible anatomoclinique. Ces études permettent en particulier de mieux préciser les indications de complément par curiethérapie interstitielle ou par irradiation externe, voire par chirurgie. Dans le système de Manchester, différents arrangements des sources sont possibles, mais le débit de dose au niveau du point A est maintenu constant, entre 1,4 Gy h–1 et 1,8 Gy h–1. La distribution de dose est ainsi standardisée et n’est modifiée que si la dose rectale mesurée en 5 points est supérieure aux 2/3 de la dose au point A. Le volume de l’isodose 60 Gy en cas de curiethérapie exclusive varie de 120 à 185 cm3. Dans ce système, il n’existe pas de modification de l’arrangement standard des sources en fonction des volumes tumoraux. Dans le système de Fletcher, la longueur du tandem intrautérin (déterminée par la longueur du canal utérin), la taille des ovoïdes vaginaux (déterminée par la taille du vagin) et la position du système dans le pelvis influencent la distribution de doses. Le débit de dose résultant de l’arrangement des

En cas de tumeurs évoluées, de taille supérieure à 6 cm plus ou moins associées à une extension paramétriale distale ou complète et/ou à une extension vaginale complète, le traitement comporte une irradiation externe de 40 Gy à 50 Gy associée à une curiethérapie endocavitaire plus ou moins interstitielle de 50 Gy à 70 Gy dans la partie supérieure du vagin. Dans tous les cas, le débit de dose est maintenu constant de l’ordre de 0,8 à 1 Gy h–1 grâce à l’adaptation de l’activité des sources en fonction de la taille du colpostat. Dans la technique du moulage [6], chaque patiente bénéficie d’une prise d’empreinte vaginale. Cet acte, indolore, ne nécessite pas d’anesthésie (en dehors de sa réalisation chez les enfants) et permet de visualiser parfaitement la topographie et l’extension tumorales ainsi que l’anatomie vaginale. À partir de cette empreinte, est confectionné un appareil vaginal moulé qui permettra d’adapter au mieux la géométrie et la longueur des sources radioactives. Cet appareil vaginal moulé était jusqu’à récemment fabriqué avec de l’Alginate. L’utilisation actuelle de Palapress permet l’obtention d’un moule transparent et léger. De ce fait, la géométrie des sources peut être plus facilement obtenue et vérifiée. Le chargement (longueur radioactive des sources vaginales et de la source utérine, écartement entre les sources vaginales) dépend de la taille et de l’extension tumorale ainsi que de l’anatomie de la patiente. Les indications thérapeutiques dépendent de l’extension tumorale. Chez les patientes atteintes de tumeur de moins de 4 cm, le traitement comporte une curiethérapie utérovaginale de 60 Gy, suivie 6 semaines plus tard, d’une colpohystérectomie avec lymphadénectomie pelvienne plus ou moins lombo-aortique, en fonction des résultats de l’étude anatomopathologique extemporanée des ganglions pelviens. Pour les tumeurs excédant 4 cm, le traitement comporte une irradiation externe à la dose de 45 Gy associée à une chimiothérapie concomitante hebdomadaire par 40 mg m–2 de cisplatine. Cette irradiation est complétée par une curiethérapie utérovaginale de 15 Gy. En cas d’envahissement ganglionnaire pelvien, un complément d’irradiation est effectué jusqu’à une dose totale de 60 Gy dans les ganglions initialement envahis. La dose de 15 Gy est délivrée par curiethérapie dans un volume tenant compte à la fois du volume tumoral résiduel au moment de la curiethérapie et de l’extension tumorale initiale. Ce volume prend également en considération les doses délivrées au niveau des organes critiques, en particulier la vessie et le rectum. Le débit de dose est de l’ordre de 0,4 Gy h–1.

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sources est de l’ordre de 0,45 à 0,55 Gy h–1 au point A. Cette méthode a été modifiée par l’équipe de Dijon [2,22] avec une adaptation individuelle des volumes. Dans leur expérience, la dose est essentiellement exprimée en termes de TRAK (Total Référence Air Kerma) qui dépend du volume et de la situation de la tumeur. Cette adaptation individuelle tient compte des relations entre les doses au niveau des volumes tumoraux et des organes à risque. La dose et le débit de dose au niveau des organes à risque sont décidés sur la base du risque de complications. Ce risque est estimé à partir du produit HWT (épaisseur × largeur × hauteur) de l’isodose de référence et de la dose aux organes critiques. Chaque application de curiethérapie est faite en deux temps. La durée de la première application est relativement standardisée, tandis que la deuxième application fait l’objet de ces adaptations décrites précédemment. Les dimensions de l’isodose 60 Gy pour une curiethérapie exclusive sont de l’ordre de 7 cm de haut, 6 cm de large et 5 cm d’épaisseur, soit un volume de 100 cm3 environ. Dans le système lié aux appareils moulés vaginaux, la position des sources et leur longueur dépendent de la topographie et de la taille de la tumeur. La longueur des sources vaginales est au moins égale à leur écartement et varie généralement de 24 à 40 mm avec des pas de 8 mm si ce sont des sources de césium 137 qui sont utilisées. La longueur des sources utérines dépend de la taille de l’utérus, mais surtout de l’extension tumorale endocervicale et varie de 48 à 64 mm. Une dose de 60 Gy est délivrée dans le volume tumoral en cas de curiethérapie exclusive, en particulier préopératoire, en tenant compte des doses délivrées au niveau des organes critiques. La dosimétrie est classiquement effectuée à partir de radiographies réalisées le deuxième jour de l’application, en raison du déplacement de l’appareil moulé vaginal les 24 premières heures [38]. Le volume moyen irradié est de l’ordre de 130 cm3, avec des dimensions moyennes de la poire de 8,7 cm de hauteur, 6,1 cm de largeur et de 5,2 cm d’épaisseur. En association à la radiothérapie externe, la dose de curiethérapie est de l’ordre de 10 à 15 Gy et dépend de la dose d’irradiation externe, Dans tous les cas, la dose totale délivrée sera de 60 Gy. Dans les stades IIB et III, le volume moyen irradié de l’isodose 15 Gy (pour une irradiation externe de 45 Gy) est de 340 cm3 et les dimensions moyennes de cette isodose sont de 10,3 cm pour la hauteur, 6,9 cm pour la largeur et 6,6 cm pour l’épaisseur. Dans les systèmes de curiethérapie utilisant un haut débit de dose, s’ajoute au problème de l’expression de la dose, celui de l’équivalence des doses. Dans l’expérience rapportée par Potter et al. [36], utilisant des applications de haut débit de dose dans le traitement des tumeurs de petite taille, six fractions de 7 Gy sont délivrées avec une prescription effectuée au point A en complément d’une irradiation externe à la dose de 25 Gy. Dans les tumeurs plus évoluées, quatre séances de 7 Gy sont effectuées en complément d’une irradiation externe à la dose de 45 Gy, avec protection médiane pour les faisceaux antéro-postérieurs. Les équivalences de

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dose tiennent compte des données du rapport ␣/b, généralement de 10 pour la tumeur et de 3 pour les organes critiques. 4. Apport de l’imagerie L’apport de l’imagerie incluant l’échographie, la tomodensitométrie et plus récemment l’imagerie par résonance magnétique a considérablement modifié les données concernant la connaissance tridimensionnelle de la tumeur et des organes critiques [4,15,19,29]. L’évaluation objective des volumes tumoraux conduit à une connaissance plus précise et sophistiquée du volume tumoral macroscopique, du volume cible prévisionnel (PTV) et des volumes des organes critiques en particulier de la vessie et du rectum. En curiethérapie, certains logiciels de dosimétrie permettent d’obtenir des distributions de dose directement à partir des IRM réalisées avec l’applicateur en place. À l’institut Gustave-Roussy [4], chaque patiente atteinte d’un cancer du col utérin en place bénéficie d’une IRM percuriethérapie avec moule en place. Les IRM sont effectuées sur une machine de 1,5 Tesla, Les images sont reconstruites avec une matrice 256 × 256. Chaque examen comporte des séquences dans trois axes orthogonaux : une séquence coronale en T2, une séquence sagittale pondérée en T2 avec saturation des graisses et une séquence axiale pondérée en T2 avec des coupes jointives de 3 mm d’épaisseur, La hauteur de l’exploration s’étend de L4 aux tubérosités ischiatiques, Les données de l’IRM sont ensuite transférées vers le système de planification de traitement Dosigray, Les coordonnées des sources sont directement identifiées sur des reconstructions frontales et latérales (MIP). À l’obtention de ces images, succède un travail extrêmement minutieux du relevé des contours du volume tumoral macroscopique, du volume cible anatomoclinique et des organes à risque : essentiellement vessie et rectum. Le volume tumoral macroscopique peut être de faible volume, voire même inexistant en cas de réponse complète à la chimioradiothérapie pour des tumeurs de taille supérieure à 4 cm. Le volume cible anatomoclinique est beaucoup plus difficile à définir et fait actuellement l’objet de nombreuses discussions. Sa définition tient compte des structures anatomiques, du volume tumoral macroscopique et du volume tumoral initial avant tout traitement. De façon systématique, on inclut dans le volume cible anatomoclinique le col utérin, la partie inférieure du corps utérin incluant l’isthme (si l’extension initiale inclut l’endocol, cette limite peut être étendue vers le haut, le tiers supérieur du vagin en l’absence d’envahissement vaginal, l’envahissement vaginal initial s’il existait avec une marge de sécurité de 1 cm à 1,5 cm. Le volume cible anatomoclinique inclut également le tiers interne des paramètres en l’absence d’envahissement initial, l’envahissement paramétrial initial s’il existait avec une marge de sécurité de 1 cm à 1,5 cm. Les paramètres sont limités par la limite inférieure des articulations sacro-iliaques pour la limite supérieure, les vaisseaux iliaques pour la limite antérieure, les muscles obturateurs internes pour la limite postérieure et pour la limite inférieure

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Tableau 1 Principaux résultats de l’expérience française de traitement radiochirurgical dans les formes précoces de cancers du col utérin Auteur Bachaud et al. [1] Calais et al. [5] Durand et al. [10] Lasry et al. [27] Gerbaulet et al. [17] Pernot et al. [33]

N ° patientes 115 70 45 228 84 415 288 103 205 101

Stade IB, II IB IIA–B prox. I II T1 331 T2 84 IB IIA–B prox. IB II

Taux de survie à 5 ans (%) 82 92 78 SG 10 ans SG 81 82 SG 10 ans 59 88 SG 83 78 SSM 60

Taux de contrôle local (%) 87 100 93 85 93 85 92 89 87 70

SG : survie globale ; SSM : survie sans maladie ; prox : proximaux.

la moitié supérieure des cotyles. La dosimétrie est ensuite directement obtenue à partir de ces données. Les histogrammes doses–volumes sont obtenus pour chaque volume, qu’il s’agisse du volume tumoral macroscopique, du volume cible anatomoclinique, de la vessie et du rectum. Les doses reçues par un petit volume (2 cm3) de rectum ou de vessie dans une région recevant les doses les plus élevées (D2) ont été comparées aux doses reçues par les points vésicaux et rectaux suivant les définitions de l’Icru (d ICRU). Actuellement, 97 malades ont bénéficié de cette exploration. Les données étudiées sur les 33 premières malades ont permis de comparer les doses reçues au niveau des organes critiques : au niveau du rectum, il existe une large variation du rapport d2/d ICRU. Cette large variation est liée à la variabilité de situation de cet organe par rapport à la fixité de la définition donnée par l’ICRU. On peut donc considérer que le point rectal tel que défini par l’ICRU est peu représentatif de la dose maximale réellement reçue par le rectum. En ce qui concerne la vessie, nous avons mis en évidence que le point ICRU sous-estimait la dose vésicale. Un point de référence additionnel situé 1,5 cm au-dessus du point Icru réduisait la sous-estimation de la dose reçue dans la vessie par comparaison à l’histogramme dose volume. L’étude des histogrammes dose–volumes des volumes tumoraux macroscopiques et des volumes cibles anatomocliniques a porté sur deux populations différentes : celle des patientes traitées par implantation préopératoire de 60 Gy et celle des malades traitées par implantation préopératoire de 15 Gy après chimioradiothérapie de 45 Gy. Dans la population qui a eu la curiethérapie de 60 Gy, 93 % du volume tumoral macroscopique et 82 % du volume cible anatomoclinique étaient inclus, en moyenne, dans l’isodose de référence. Dans la population traitée par implantation préopératoire de 15 Gy après chimioradiothérapie de 45 Gy, 92 % du volume tumoral macroscopique et 84 % du volume cible anatomoclinique étaient inclus, en moyenne, dans l’isodose de référence. Dans cette dernière population, l’étude du reliquat au moment de la chirurgie a montré que la présence d’un reliquat était liée à une moins bonne couverture du volume cible anatomo-clinique par l’isodose de référence. Cette différence n’était pas statistiquement significative mais le nombre de patientes était limité (16 malades).

D’autres auteurs se sont intéressés à cette approche tridimensionnelle, Fellner et al. [14] ont rapporté chez 28 patientes et 35 applications de haut débit pour cancer du col utérin, une couverture moyenne de 83 % du volume cible anatomoclinique pour une prescription faite au point A. Ces auteurs rapportaient également une sous-estimation de la dose vésicale par le point ICRU. Dans une autre série portant sur 15 applications pour lesquelles la dose rectale était particulièrement élevée, ces mêmes auteurs [15] étaient capables de réduire le volume de rectum recevant au moins 5 Gy de 48 % (de 5,8 cm3 à 2,8 cm3) pour une prescription de 7 Gy au point A. Dans cette approche d’optimisation, le volume de volume cible anatomoclinique recevant au moins 7 Gy n’était réduit en moyenne que de 3 % (de 39,9 cm3 à 39,1 cm3). 5. Résultats, perspectives thérapeutiques Les résultats des traitements chez les patientes atteintes d’un cancer du col utérin sont difficiles à comparer car les classifications tumorales peuvent être différentes et surtout les traitements diffèrent non seulement dans leurs schémas globaux mais aussi et nous l’avons souligné plus haut, dans les méthodes de curiethérapie. Dans les tumeurs de stade limité et opérables, l’attitude française reste généralement celle d’une association radiochirurgicale, combinant pour des tumeurs invasives de moins de 3 cm une curiethérapie utérovaginale préopératoire de 60 Gy et une colpohystérectomie totale avec lymphadénectomie pelvienne plus ou moins associée à une lymphadénectomie lomboaortique en fonction de l’état des ganglions pelviens. Les principaux résultats de cette expérience française sont rapportés dans le Tableau 1. D’autres auteurs ont une attitude purement radiothérapique, sans chirurgie associée. Les principaux résultats sont rapportés dans le Tableau 2. Dans les formes étendues, la radiothérapie exclusive est un standard, associée actuellement pour les tumeurs de plus de 4 cm à une chimiothérapie concomitante, généralement par cisplatine à la dose hebdomadaire de 40 mg m–2. La majorité des résultats publiés concerne des traitements antérieurs à l’utilisation de la chimiothérapie concomitante à l’irradiation. Ils sont regroupés dans le Tableau 3.

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Tableau 2 Principaux résultats de l’irradiation exclusive dans les formes précoces de cancers du col utérin Auteurs Horiot et al. [21]

Perez et al. [30,31]

Pernot et al. [33]

N ° patientes 229 315 314 384 128 353 173

Stade I IIA IIB IB IIA IIB IIA–B prox.

Ces formes étendues regroupent une population hétérogène de patientes atteintes de tumeur de stade IB2 (a priori opérables) et des tumeurs de stades IIB et III (a priori non opérables). Actuellement, en raison des nouveaux standards [39] associant une chimiothérapie concomitante à l’irradiation, se pose la question d’une chirurgie de complément après l’irradiation externe et la curiethérapie. Quelle est la place et quel est l’intérêt de ce type de traitement complémentaire dans la stratégie thérapeutique de ces cancers ? Un essai de phase III doit prochainement débuter dans ces formes qui se présentent fréquemment chez des femmes jeunes. Il permettra d’évaluer l’intérêt d’une hystérectomie extrafasciale de complément par comparaison à une surveillance chez les patientes en réponse complète après chimioradiothérapie et curiethérapie pour des tumeurs de stades IB2, IIA et IIB opérables. La question d’un traitement chirurgical chez les patientes en situation de non-réponse reste entière. Si elle est souvent réalisée, son bénéfice réel n’a jamais été évalué. 5. Complications Les complications post-thérapeutiques intéressent dans la grande majorité des cas le tractus digestif et l’appareil urinaire. Le taux actuariel global à 5 ans de complications sévères varie de 8 à 10 %. Les complications surviennent majoritairement dans les trois à cinq premières années suivant le traitement. Les complications digestives surviennent classiquement plus précocement que les complications uri-

Taux de survie à 5 ans (%) 89 85 76 85 70 72 74

Taux de contrôle local (%) 93 83 80 90 81 77 79

naires (30 mois et 48 mois respectivement). Il persiste cependant un risque continu de complications estimé dans une série de 1784 patientes rapportée par Eifel et al. [11,12] à 0,34 % par an. De nombreux facteurs interviennent dans la survenue des complications : le terrain (hypertension artérielle, diabète), les antécédents chirurgicaux, la chimiothérapie concomitante à la radiothérapie et actuellement la chirurgie après une radiothérapie à doses complètes. Si l’on se concentre sur les facteurs de risque de complications liés à la curiethérapie, on retrouve essentiellement : le volume, la technique de curiethérapie, le débit de dose et la dose totale. L’importance du volume de curiethérapie a été particulièrement étudiée par l’équipe de Dijon. Esche et al. [13] avaient initialement mis en évidence une augmentation significative du volume de l’isodose 60 Gy lorsque la dose d’irradiation externe excédait 30 Gy. Dans cette même série, Crook et al. [7] rapportaient une corrélation entre les doses au niveau des organes critiques, le volume de l’isodose 60 Gy et le risque de complications. Barillot et al. [3] ont récemment mis à jour leurs données sur une série de 642 patientes traitées par radiothérapie exclusive entre 1970 et 1994. Un ajustement portant entre autre sur les mensurations de l’isodose de référence 60 Gy a permis de réduire significativement l’incidence des complications avec une éradication complète des complications létales. Il faut cependant remarquer que cette réduction des complications s’est produite, dans les formes étendues de stade III, au prix d’une diminution du contrôle local.

Tableau 3 Principaux résultats de l’irradiation exclusive dans les formes étendues de cancers du col utérin Auteurs Gerbaulet et al. [18] BDD Horiot et al. [21] BDD Perez et al. [30,31] BDD Hunter et al. [23,24] BDD Joslin et al. [26] HDD Petereit [34] Potter et al. [35] HDD Pernot et al. [33] BDD

N° patientes 58 416 266 216 32 293 20 50 106 50 78 12 60 107

Stade II distaux IIIA–B, IV IIIA IIIB IV III IV III III IIIB IIIB IVA IIB distaux III

Taux de survie à 5 ans (%) 65 SG 42 61 39 20 52 0 34 SG 38 SG 33 SG 48 SSM 19 SSM 70 SG 42

BDD : bas débit de dose ; HDD : haut débit de dose ; SG : survie globale ; SSM : survie sans maladie.

Taux de contrôle local (%) 78 66 68 45 18 59 25 56 44 65 48 77 54

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La technique de curiethérapie a surtout été étudiée pour des systèmes standardisés. Perez et al. [32] ont ainsi décrit une augmentation substantielle des complications avec l’utilisation des minicolpostats : l’incidence des complications de grades 3 et 4 était de 26,9 % avec ce matériel, par comparaison à 7 % avec les applicateurs standards de Fletcher-Suit. De même, Barillot et al. [3] retrouvaient l’utilisation des cylindres vaginaux comme facteur responsable d’une augmentation des complications. L’influence du débit de dose a fait l’objet de publications contradictoires et reste un sujet controversé. Dans l’expérience portant sur le bas débit de dose, un essai thérapeutique randomisé conduit à l’institut Gustave-Roussy [20] a comparé deux débits de dose (0,38 Gy h–1 versus 0,73 Gy h–1) dans le traitement par curiethérapie préopératoire dans les formes précoces de cancers du col utérin. L’analyse statistique a mis en évidence une augmentation significative de la prévalence des complications dans le groupe de patientes traitées avec le plus haut débit. Ces données font l’objet d’une actualisation afin de vérifier si cette augmentation de la prévalence se poursuit dans le temps. Rodrigus et al. [37] ont observé une augmentation des complications gastrointestinales de 12 % et rectales de 7 % lorsque le débit de dose excédait 0,5 Gy h–1. La dose de curiethérapie a ainsi été réduite de 25 Gy à 20 Gy lorsque le débit est supérieur à 0,5 Gy h–1. L’expérience de Manchester [23,24] a porté initialement sur l’utilisation du radium, avec un débit standardisé de 0,53 Gy h–1. Lors du passage au césium, le débit horaire a été augmenté de 1,4 à 1,8 Gy h–1. Avec cette augmentation de débit sans correction de dose, le taux des complications a augmenté de 15 % à 56 %. Avec une correction de dose, de 75 Gy à 60 Gy, les complications sont revenues à un taux identique à celui observé avec le radium. Leborgne et al. [28] ont également mis en évidence un effet du débit horaire sur les complications. La dose totale a été mise en évidence comme un facteur responsable des complications par Perez et al. [32]. Dans une série de 1456 patientes, une dose totale supérieure à 80 Gy était significativement liée à une augmentation des complications. Les complications vésicales survenaient dans moins de 3 % des cas lorsque la dose totale vésicale restait inférieure à 80 Gy alors qu’elles atteignaient 5 % pour des doses supérieures à 80 Gy. Pour les complications rectosigmoïdiennes, l’incidence augmentait de façon significative lorsque la dose totale excédait 75 Gy. De même, il y avait une corrélation entre la dose latéropelvienne et les complications de l’intestin grêle : moins de 1 % pour une dose inférieure ou égale à 50 Gy, 2 % pour une dose comprise entre 50 et 60 Gy et 5 % pour des doses plus élevées. Les corrélations ne sont cependant pas toujours démontrées de façon aussi évidente et on peut espérer que le développement des histogrammes dose– volume permettra de mieux étudier le rôle des doses dans les complications. Au total, la curiethérapie s’intègre parfaitement dans les progrès thérapeutiques liés au développement de techniques nouvelles intéressant en particulier l’imagerie. Une meilleure

connaissance de la dose et de ses distributions permettent d’espérer une amélioration du taux de contrôle local et une diminution significative des complications.

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