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Cytokines et réseau métabolique : un nouveau paradigme de la diabésité
BIOCHIMIE DE LA NUTRITION
Cytokines et réseau métabolique : un nouveau paradigme de la diabésité Marylise Hébert-Schustera,b,*, Gilles Sarfatib, Étienne Largerc
SUMMARY
RÉSUMÉ L’épidémie conjointe de diabète et d’obésité actuelle met au premier plan l’impact délétère majeur d’une surcharge pondérale sur l’homéostasie métabolique. Le tissu adipeux a rapidement été désigné comme l’origine du mal mais les mécanismes physiopathologiques impliqués ont longtemps été mal compris et restent encore porteurs de zones d’ombre. De nombreux travaux de recherche ont permis de montrer que tissu adipeux, foie mais aussi muscle squelettique, les trois principales cibles métaboliques de l’insuline, sont liés par un système de communications finement régulées. De nouvelles cytokines sécrétées spécifiquement par ces tissus ont été mises en évidence et leur rôle dans la régulation du métabolisme énergétique semble prépondérant. Tout dysfonctionnement dans ces communications intercellulaires contribue à la déstructuration du métabolisme énergétique. Les mécanismes cellulaires à l’origine de l’effet bénéfique de l’exercice sur la réduction de la résistance à l’insuline ont été largement explorés et l’attention s’est portée, en particulier, sur les sécrétions endocrines du muscle en réponse à l’étirement. Ainsi, l’obésité ne doit pas seulement être considérée comme une pathologie d’hyper-stockage énergétique mais surtout comme une dérégulation majeure des échanges interorganiques. Les différences interindividuelles de vulnérabilité face à la diabésité pourraient être expliquées en partie par le fond génétique de chaque individu pour ces cytokines. Cet article vise à synthétiser les données de la littérature sur le réseau de communications entre le tissu adipeux, le foie et le muscle squelettique et de présenter les principales cytokines susceptibles d’intérêt dans la prise en charge clinique et biologique de la diabésité. Cytokines – foie – tissu adipeux – muscle – diabésité – obésité – diabète de type 2.
a EA-4466 PRETRAM – Faculté de pharmacie – Université Paris-Descartes 4, av. de l’Observatoire 75270 Paris cedex 06 b Service de biochimie Hôpital Cochin – GH Hôpitaux universitaires Paris-Centre (AP-HP) 27, rue du Faubourg Saint-Jacques 75679 Paris cedex 14 c Service de diabétologie et immunologie clinique Hôpital Cochin – GH Hôpitaux universitaires Paris-Centre (AP-HP) 27, rue du Faubourg Saint-Jacques 75679 Paris cedex 14
* Correspondance [email protected] article ti l reçu le l 18 août, ût accepté té le l 3 septembre t b 2014 © 2014 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.
Cytokines and metabolic connexion: a new paradigm for diabesity The ongoing diabetes and obesity epidemic enlighten the deleterious role of overweight on metabolism regulation. First of all, the adipose tissue had been involved as the responsible of evil, even if the intimate pathophysiological mechanisms were and still are imperfectly understood. Then, numerous studies showed that adipose tissue, liver and muscles are linked by a tightly regulated network. New cytokines, specifically secreted by these organs, were discovered and strongly involved in metabolism regulation. Any disturbance in this secretory cross-talk leads to mismatches in energy metabolism. Cellular mechanisms, undergone by beneficial of exercise on insulin resistance, have been widely studied. Particularly, attention was focused on endocrine secretions in response to muscle stretching. Thus, obesity must not be considered only as an over storage of energy but rather as a major deregulation of exchanges between key organs. Slight genetic individual particularities regarding these cytokines could explain the differences in vulnerability to diabesity. The aim of this article is to review signalling between adipose tissue, liver and muscle and to present the main cytokines in regard to clinical and biological care of diabesity. Cytokines – liver – adipose tissue – muscle – diabesity – obesity – type 2 diabetes.
1. Introduction Le diabète de type 2 est, de nos jours, la complication de l’obésité la plus répandue dans le Monde. Face à leurs progressions conjointes, le terme de diabésité est apparu dans le jargon médical. L’inflammation, notamment dans le tissu adipeux, a rapidement été désignée comme étant l’origine du mal, mais les processus physiopathologiques impliqués dans son impact systémique ont longtemps été mal compris et porteurs de zones d’ombre. De manière intéressante, les travaux conduits sur la drosophile ont montré que les cellules adipeuses, hépatiques et immunitaires sont regroupées sous formes de multiples unités fonctionnelles appelées « corps gras ». Cette proximité anatomique illustre bien les relations fonctionnelles de ces tissus dans le maintien de l’homéostasie.
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Chez l’Homme, il n’existe pas de proximité anatomique mais le lien fonctionnel est certain. Tout le paradoxe de l’obésité vient de ce que la capacité de stockage énergétique comme celle de lutte contre les infections (dont l’inflammation fait partie intégrante) sont deux processus nécessaires à la survie d’une espèce et universellement retrouvés dans le monde animal. Nos ancêtres ont été sélectionnés par des conditions climatiques extrêmes, des périodes de famine et des pathogènes. Mais nos modes de vie sédentaires ont mis fin à l’équilibre qui régulait, chez nos ancêtres nécessairement actifs, le fonctionnement de l’ensemble des organes. C’est ainsi que l’importance du muscle squelettique, principal utilisateur des réserves énergétiques, a suscité un intérêt particulier au cours des dernières années. Les recherches ont permis de montrer que tissu adipeux, foie, mais aussi muscle squelettique, les trois principales cibles de l’insuline, sont liés par un système de communication finement régulé. De nombreuses molécules sécrétées par chacun de ces tissus ont été mises en évidence et leur rôle dans la régulation du métabolisme énergétique semble prépondérant. Cet article vise à synthétiser les données de la littérature sur le réseau de communications entre le tissu adipeux, le foie et le muscle squelettique, et de présenter les principales cytokines (cf. figure 1 et tableau I) susceptibles d’intérêt dans la prise en charge clinique et biologique de la diabésité.
2. Le tissu adipeux 2.1. Tissu adipeux blanc et tissu adipeux brun Le tissu adipeux constitue « la masse grasse » de l’organisme, constituée essentiellement par les adipocytes, cellules spécialisées dans le stockage et l’utilisation de lipides à des fins énergétiques. La composition lipidique des adipocytes est sous l’influence principale de l’insuline ; elle varie en fonction du rôle et de la localisation de ces cellules. Deux grandes catégories de tissus adipeux sont décrites : le tissu adipeux brun et le tissu adipeux blanc. Les adipocytes bruns sont à la base de la thermogenèse non liée aux frissons musculaires, à partir des lipides stockés in situ et du glucose. Ils sont pour cela équipés de nombreuses mitochondries qui confèrent au tissu sa couleur. La thermogenèse, sans autre fonction biochimique, est assurée grâce à la protéine découplante qui empêche la production d’ATP à partir de la chaîne respiratoire. Le tissu brun est fortement vascularisé du fait de ses besoins en oxygène. Très présent à la naissance, ce tissu a tendance à régresser par la suite et ce d’autant plus que l’indice de masse corporelle augmente. Chez la souris, la greffe de 0,1 à 0,4 g de tissu adipeux brun est capable d’influencer significativement la glycémie par une action sur la sensibilité
Figure 1 – Voies de signalisation entre tissu adipeux, muscle squelettique et foie chez l’Homme.
Les étoiles (*) indiquent que l’interaction n’est pas encore établie chez l’homme.
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à l’insuline [1]. Les adipocytes blancs se répartissent en tissu sous-cutané (85 %) et tissu viscéral (15 %), luimême réparti en tissu adipeux omental et tissu adipeux pré-viscéral (cœur, rein, muscles striés, etc.). Il a été récemment décrit chez des souris obèses que le tissu adipeux brun peut se transformer en tissu blanc suite à la raréfaction des capillaires, conséquence d’une diminution de l’expression du VEGF-A (vascular endothelial growth factor A) [2]. L’hypoxie résultante provoquerait un dysfonctionnement des mitochondries puis leur diminution au sein des adipocytes où s’accumulent des lipides. Parallèlement, sont observées une libération accrue d’espèces radicalaires oxygénées et une infiltration de macrophages inflammatoires. À l’inverse, une reconversion en tissu adipeux brun est observée par action d’agonistes du récepteur γ activé par les proliférateurs de peroxysome (PPARγ). Plus particulièrement, sont impliqués, au niveau du muscle strié de la souris, le facteur de régulation transcriptionnelle PGC-1α et l’irisine, hormone polypeptidique dont il est question dans le chapitre suivant [3]. Bien que la transposition de l’ensemble de ces observations à l’Homme ne soit pas établie, son tissu adipeux blanc comporte un nombre très variable de macrophages selon qu’il est obèse (jusqu’à 60 % des cellules) ou non (5 à 10 %). L’hypothèse la plus vraisemblable de leur
présence et de leur accumulation dans le tissu adipeux fait appel à leur rôle de captation et de catabolisme des lipides en surplus relargués par des adipocytes engorgés. Ces macrophages résidents du tissu adipeux seraient alors activés et participeraient à l’inflammation chronique à bas bruit. Les macrophages du tissu adipeux ont été initialement décrits sous deux types : r M1 : qui sécrètent des cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-α et l’IL-6 et génèrent des formes actives de l’oxygène lorsqu’ils sont activés. Il en résulte notamment une résistance à l’insuline ; r M2 : activés secondairement, et favorisant la reconstruction tissulaire et la protection des fonctions adipocytaires. Au cours de l’obésité, les macrophages activés M2 se transformeraient en M1 [4]. Outre la perte des propriétés protectrices et fonctions réparatrices des premiers, cela contribuerait à une augmentation de la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires et de la résistance à l’insuline qui s’étend à d’autres tissus cibles de l’hormone comme le foie et le muscle. Actuellement, ce mécanisme de « shift » est remis en cause et la balance M1-M2 serait fonction de leur recrutement relatif dans le tissu adipeux. Autres témoins d’un processus inflammatoire à bas bruit chez le sujet obèse, la plupart des autres cellules immunocompétentes ont été récemment identifiées dans le tissu adipeux, illustrant leurs interactions endocrines et métaboliques à l’instar de celles trouvées au niveau du foie,
Tableau I – Principales cytokines impliquées dans la signalisation entre tissu adipeux, muscle squelettique et foie. Organe
Cytokine Leptine
Principaux organes cibles Foie
Principal effet métabolique au cours de l’obésité Ò lipolyse
Pancréas (îlots de Langerhans) Hypothalamus Adiponectine
Tissu adipeux
Ò sensibilité à l’insuline
Foie Tissu adipeux
Hypothalamus
Ô sensibilité à l’insuline (hors tissu musculaire) (encore controversé)
Résistine
Tissu adipeux
Ô sensibilité à l’insuline
IL-6
Tissu adipeux
Ô sensibilité à l’insuline (sécrétion chronique)
TNF-α
Tissu adipeux
Foie Pancréas (îlots de Langerhans) aP2
Foie
Ô sensibilité à l’insuline
IL-6, CCL2
Muscle
Ò sensibilité à l’insuline (sécrétion lors de la contraction musculaire)
Tissu adipeux Foie Muscle squelettique
Pancréas (îlots de Langerhans) Myostatine
Muscle
Ô sensibilité à l’insuline
Irisine
Tissu adipeux
Brunification du tissu adipeux Ò sensibilité à l’insuline
Follistatine
Muscle
Ò sensibilité à l’insuline
Fetuine-A
Tissu adipeux
Ô sensibilité à l’insuline
Angptl6 (AGF)
Muscle
Ò sensibilité à l’insuline
Tissu adipeux
Foie
Foie FGF-21
Muscle
Ò sensibilité à l’insuline
Tissu adipeux Foie
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du muscle et du pancréas. Cependant, des travaux récents sur les activités non inflammatoires des macrophages du tissu adipeux montrent que leur capacité à cataboliser les lipides est liée à un programme de biogenèse lysosomique, acquis sous l’influence de l’expansion du tissu adipeux environnant. Ces macrophages ne présentent alors pas de phénotype inflammatoire. L’inhibition de cette biogenèse, chez la souris, altère le métabolisme lipidique, augmente l’accumulation de lipides dans les macrophages et diminue la lipolyse dans le tissu adipeux [5]. Même si de nombreuses zones d’ombre doivent être dissipées, le tissu adipeux peut donc être considéré comme un organe endocrine essentiel. Il est notamment capable d’orchestrer nombre de perturbations métaboliques et endocrines aboutissant à des manifestations pathologiques liées à l’obésité comme le diabète de type 2, l’hypertension artérielle, les maladies cardio-vasculaires et la stéatose hépatique non alcoolique. Les principaux facteurs (adipokines) et cytokines (adipocytokines) impliqués à ce jour sont passés en revue ci-après.
2.2. La leptine Décrite depuis 20 ans, cette hormone a une position primordiale dans la régulation du poids corporel. Elle est essentiellement sécrétée par le tissu adipeux sous-cutané. Son absence ou l’inactivation de son récepteur est à l’origine d’obésités morbides précoces. Elle joue le rôle de signalisation de l’état nutritionnel à d’autres organes, en premier lieu à l’hypothalamus. Celui-ci sécrète alors des neuropeptides et neurotransmetteurs qui modulent l’ingestion alimentaire et la consommation d’énergie [6]. Indépendamment de cette action principale, la leptine a aussi un effet antidiabétique, relayé par l’activation de la phosphatidylinositol-3-kinase dont résulte une augmentation de la sensibilité à l’insuline des tissus périphériques. Par ailleurs, la leptine régule la lipogenèse hépatique en réprimant l’expression d’enzymes-clé de la synthèse des acides gras. Elle favorise aussi l’oxydation de ces derniers au niveau du muscle, en activant l’AMP-kinase. En situation d’inflammation systémique, la leptine développe des activités très proches de celles de certaines cytokines et est capable de moduler la réponse immunitaire. Elle présente, d’ailleurs, la même structure moléculaire hélicoïdale que les cytokines de classe I. Son expression peut être induite par le TNF-α ou par des endotoxines. Réciproquement, la leptine augmente la sécrétion thymique de facteurs de l’inflammation aiguë (« acute phase reactants »), de TNF-α et déclenche la différenciation de lymphocytes T helper 1. Elle agit directement sur les lymphocytes T, les macrophages et autres cellules immunocompétentes qui libèrent alors toute une variété de cytokines. Cependant, certaines de ses propriétés pro-inflammatoires pourraient contribuer à son action régulatrice du poids corporel. De plus, elle subit un rétrocontrôle de sa synthèse lors de l’inflammation due au stress métabolique, parallèlement à l’instauration de la résistance à l’insuline [7]. Il reste, cependant, que le traitement de l’obésité par la leptine s’est révélé inefficace dans la majorité des cas (sauf dans les très rares cas de déficit constitutionnel en leptine active). D’ailleurs, sa concentration sanguine est élevée chez les obèses, témoin d’une résistance à son action.
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Une meilleure connaissance de ces mécanismes de résistance pourrait aboutir à une nouvelle stratégie thérapeutique contre l’obésité et le diabète.
2.3. L’adiponectine De production abondante, cette adipokine a des propriétés protectrices contre le stress métabolique et les effets délétères de l’obésité. Dans un modèle de souris obèse transgénique productrice d’adiponectine, elle potentialise l’action de l’insuline et diminue partiellement la résistance à celle-ci, tout en favorisant l’expansion du tissu adipeux et l’arrêt de dépôts ectopiques de triglycérides [8]. De même, elle supprime la production de TNF-α chez ces souris. Chez l’homme obèse, ses concentrations circulantes sont diminuées, à l’inverse de la leptine. Par ailleurs, elles sont augmentées sous l’effet des thiazolidinediones [9]. Des effets antiathérogènes et cardio-protecteurs de l’adiponectine ont aussi été décrits. L’adiponectine agit par l’intermédiaire de 2 types de récepteurs : adipoR1 et adipoR2 [9]. L’adipoR1 est ubiquitaire. Son activation au niveau du foie et du muscle provoque une augmentation de l’activité AMP-kinase, de la sensibilité à l’insuline et de l’oxydation des acides gras. L’adipoR2 est localisé essentiellement dans le foie. Son activation provoque celle du récepteur a activé par les proliférateurs de peroxysome (PPARα) et une augmentation de l’oxydation des acides gras [9]. Chez l’Homme, la concentration circulante en adiponectine diminue quand celle de la CRP augmente. L’adiponectine augmente l’élimination des cellules apoptotiques en favorisant leur opsonisation puis leur phagocytose par les macrophages. Elle possède des propriétés anti-athérogènes en supprimant l’expression de molécules d’adhésion au niveau des cellules endothéliales, via l’inhibition de NFκB et donc l’émargination des monocytes. De plus, elle protège la cellule endothéliale contre l’apoptose [9]. Sa concentration plasmatique diminue dans le diabète de type 2 et l’obésité. Son augmentation, sous l’effet des agonistes de PPARγ est un facteur important de l’action antidiabétique des thiazolidinediones. Plusieurs stratégies thérapeutiques ont donc été élaborées dans le but d’augmenter la concentration en adiponectine et l’activité de ses récepteurs dans le traitement de l’inflammation et de la résistance à l’insuline liés à l’obésité [9].
2.4. Le TNF-α (tumor necrosis factor α) Première cytokine identifiée dans le tissu adipeux de la souris obèse, le TNF-α est à la base du concept d’inflammation métabolique [10]. Il est directement impliqué dans le mécanisme de résistance à l’insuline induit par l’obésité. Le TNF-α serait majoritairement produit par les macrophages et autres cellules immunitaires infiltrés plutôt que par les adipocytes. Il semblerait s’installer cependant une boucle d’amplification qui pourrait contribuer à l’autoentretien d’un processus inflammatoire : r les acides gras stimulent la production de TNF-α par les macrophages ; r le TNF-α stimule la lipolyse chez les adipocytes qui relarguent alors des acides gras. Le TNF-α agit par l’intermédiaire de deux récepteurs : p55 et p75 qui activent les voies contrôlées par JNK1 et IκB kinase (IKK)/NFκB. JNK1 et IKK peuvent découpler le récepteur
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IRS1 de l’insuline par phosphorylation alors que NFκB activé conduit à la production de cytokines pro-inflammatoires. Pourtant, bien que l’association TNF-α circulant/résistance à l’insuline ait été décrite par de nombreux travaux chez la souris, l’usage thérapeutique d’anticorps anti-TNF-α n’améliore pas la sensibilité à l’insuline chez l’Homme [11].
2.5. La résistine Découverte chez des rongeurs, elle diminue l’activité de l’insuline et est potentiellement athérogène en augmentant l’expression de cytokines et de molécules d’adhésion au sein des cellules endothéliales [12]. Chez l’Homme, elle est produite principalement par les macrophages alors que chez la souris, elle est d’origine adipocytaire. Les hormones des deux espèces présentent une faible homologie structurale mais ont la même action vis-à-vis de la résistance à l’insuline. Plusieurs études épidémiologiques associent une concentration plasmatique élevée de l’hormone au risque de survenue de diabète de type 2, d’infarctus du myocarde, d’athérosclérose [13]. Il en résulte que la résistine pourrait être un marqueur pertinent du syndrome métabolique chez l’Homme et aurait ainsi une place de choix dans l’évaluation de futures thérapeutiques anti-résistine.
2.6. L’IL-6 Il s’agit d’une des principales cytokines pro-inflammatoires. Son expression est augmentée dans le tissu adipeux de souris obèse et chez l’homme obèse. Ses mécanismes d’action sur le métabolisme du glucose et la résistance à l’insuline ne sont pas totalement élucidés. D’une part, chez la souris, l’IL-6 développe des actions contradictoires selon la dose, le site d’action, un apport aigu ou chronique. D’autre part, chez l’Homme, la structure de l’IL-6 est assez différente de celle de la souris et elle présente un polymorphisme dont une forme est associée à une résistance à l’insuline et à un syndrome métabolique [14]. Tout au plus, chez l’Homme, des concentrations plasmatiques en IL-6 sont augmentées dans l’obésité et lorsque s’est établie une résistance à l’insuline [15]. D’autres propriétés de l’IL-6 sont traitées plus loin, dans le chapitre consacré au muscle squelettique.
2.7. L’aP2 (activated protein 2) Il s’agit d’une adipokine activée par les acides gras libérés par lipolyse au sein des adipocytes. Cette molécule était déjà connue en tant que régulateur intracellulaire essentiel du métabolisme lipidique et de l’inflammation dans le syndrome métabolique. C’est, en effet, une des protéines de liaison des acides gras (FABP). Elle agit au niveau du foie pour contrôler le métabolisme du glucose. Elle pourrait également agir au niveau du système nerveux et du cœur [16]. L’aP2 peut aussi être produite par des macrophages et rapidement induite par des endotoxines. De nombreux travaux indiquent que l’aP2 circulante est impliquée dans le syndrome métabolique et l’obésité. Elle l’est également dans l’athérosclérose de la carotide et la stéatose hépatique non alcoolique [17]. Il résulte de ces travaux que l’aP2 circulante serait une cible potentielle pour traiter ces différentes pathologies.
3. Le muscle squelettique 3.1. Le muscle, un organe endocrine Le déficit d’activité physique est un facteur incontesté des effets délétères associés à la surcharge pondérale. L’exercice physique est un des traitements de première intention de l’obésité recommandé par la Haute Autorité de Santé [18]. Ce choix thérapeutique est en accord avec l’observation selon laquelle un épisode de sédentarité, même court, induit des changements métaboliques importants, incluant une baisse de sensibilité à l’insuline et une dérégulation du métabolisme lipidique [19]. En terme de masse, le muscle est le plus important organe de l’organisme et, de fait, un des sites principaux du métabolisme énergétique au même titre que le tissu adipeux et le foie. Son rôle dans le maintien de l’homéostasie énergétique est majeur. Depuis quelques années, les mécanismes cellulaires à l’origine de l’effet bénéfique de l’exercice ont été largement explorés et de nouvelles fonctionnalités du muscle ont émergé. Ainsi, en plus de ses fonctions mécaniques et métaboliques, son activité sécrétrice le place à l’interrelation entre tissu adipeux, foie et système immunitaire. Le muscle squelettique joue son rôle clé dans le métabolisme en modifiant ses substrats énergétiques au cours de l’exercice. Pour cela, l’expression des gènes et les voies biochimiques cellulaires sont modulées pour répondre de manière adaptée aux besoins énergétiques. Notamment, au cours de l’effort, le tissu musculaire capte le glucose circulant de manière indépendante de l’insuline. C’est en fait la déplétion en créatine-phosphate et en ATP musculaire, source immédiate d’énergie pour le muscle qui, via l’AMPK (AMP-kinase), déclenche ce mécanisme de captation de glucose indépendant de l’insuline. Des activateurs de l’AMPK sont actuellement en cours de développement pour le traitement du diabète de type 2. Il existerait en outre un stockage d’acides gras, sous forme extra- et intra-myocytaire. Paradoxalement, la quantité de lipides intra-myocytaires est plus élevée à la fois chez les athlètes et chez les patients obèses [20]. Elle serait même positivement corrélée au degré de résistance à l’insuline chez les patients sédentaires. Ce paradoxe restait encore inexpliqué jusqu’à l’émergence du concept de « facteurs de l’exercice » sécrétés en réponse à la contraction et à la mise en évidence de la communication musculaire avec les principaux organes impliqués dans le métabolisme énergétique. Dès les années 90, il a été montré que, chez des sujets souffrant de lésions de la moelle épinière sans communication afférente ou efférente, la stimulation électrique des muscles induit les mêmes changements physiologiques que chez les patients sains. Les muscles sont donc capables de communiquer avec les autres organes par voie humorale. En particulier, on s’est récemment intéressé à l’IL-6 et à l’irisine. Depuis, de nombreuses recherches ont mis en évidence l’existence de cytokines spécifiquement synthétisées et sécrétées par le muscle, ainsi appelées myokines [21]. Ces molécules sont libérées en réponse à de multiples stimuli, tels que les traumas, l’inflammation mais aussi l’étirement accompagnant un exercice physique. Au final, il est clair maintenant que le muscle est un organe sécréteur, de manière indépendante du système nerveux, et qu’il communique avec d’autres organes grâce à un large panel de molécules. REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - NOVEMBRE 2014 - N°466 //
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Cette communication inter-organes, muscle/tissu adipeux et muscle/foie, est peut-être à la base des effets bénéfiques de l’activité physique. L’action de ces cytokines dites « de l’exercice » peut à la fois être autocrine ou paracrine, sur le muscle lui-même mais aussi endocrine sur des organes distants. Il a été mis en évidence leur capacité à contrebalancer les effets potentiellement pro-inflammatoires et délétères des adipokines. Mais l’entrelacement des deux signalisations reste à préciser, puisque adipokines et myokines ne sont parfois pas différenciables. En effet, ce qui rend encore énigmatique l’action des myokines, c’est que nombre d’entre elles ont auparavant été identifiées comme des adipokines. Il semble finalement que, selon la situation physiopathologique, la cinétique et l’ampleur de la sécrétion de cytokines varient et leur confèrent soit un impact délétère soit un impact bénéfique sur l’équilibre métabolique.
3.2. L’IL-6 L’exemple type de l’idée développée ci-dessus est l’IL-6, dont les effets sur la sensibilité à l’insuline semblent délétères sur le foie et le tissu adipeux, mais bénéfiques lors de sa sécrétion musculaire [22]. D’un côté, comme présenté dans le chapitre précédent, lors de sa sécrétion chronique par le tissu adipeux, l’IL-6 présente un caractère pro-inflammatoire et participe au développement de la résistance à l’insuline. De l’autre, la production et la libération d’IL-6 par le muscle au cours de sa contraction augmentent la sécrétion d’insuline, stimulant ainsi la lipolyse adipocytaire et favorisant la baisse de la glycémie. In fine, tout dépendrait du caractère chronique ou aigu de sa présence. Il est à noter que la production musculaire d’IL-6 est dépendante de la masse musculaire et de la durée de l’exercice mais indépendante de la présence de cellules immunitaires, du TNF-α ou d’une éventuelle lésion du tissu musculaire. C’est bien une sécrétion musculaire physiologique de l’IL-6 qui participe au métabolisme énergétique au cours de la contraction. Son impact sur le métabolisme est majeur puisqu’il ne se limite pas aux tissus cibles de l’insuline : l’IL-6 module la sécrétion de celle-ci par les ilots de Langherans via le GLP-1 [23]. L’ensemble de ces découvertes a ouvert de nouvelles pistes dans la recherche de traitements pharmacologiques du diabète de type 2.
3.3. La myostatine À l’inverse, la myostatine, protéine membre de la superfamille du TGF-β et première myokine décrite, aurait, parallèlement à son rôle majeur dans le contrôle de la croissance musculaire, un effet délétère sur l’homéostasie énergétique. Sa sécrétion est augmentée chez le patient obèse et son inactivation potentialiserait les effets bénéfiques de l’exercice sur le métabolisme [24]. Son inhibiteur naturel est la follistatine, cytokine hépatique sécrétée en réponse à la contraction musculaire, qui permettrait donc une communication entre foie et muscle au cours de l’exercice [25] (cf. figure 1).
3.4. L’irisine L’irisine est de découverte récente et sécrétée principalement par le muscle. Les travaux de l’équipe de Spiegelman [26], bien que contestés, semblent indiquer qu’elle
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permettrait la brunification du tissu adipeux blanc. Elle favoriserait ainsi la thermogenèse à partir des réserves adipeuses et contribuerait à l’amélioration du métabolisme glucidique. Son action est encore mal connue, mais deux études récentes ont mis en évidence la complexité de sa régulation et de sa participation à la physiopathologie des maladies métaboliques. Alors qu’elle est augmentée par l’exercice comme l’est la follistatine, sa sécrétion serait aussi augmentée au cours du diabète. L’hypothèse proposée par Park et al. [27] est que cette augmentation répondrait à l’installation d’une résistance périphérique, comparable à la résistance à l’insuline. Nous verrons plus loin que cette probable baisse de sensibilité concerne plusieurs cytokines.
3.5. Autres cytokines musculaires Plusieurs autres cytokines ont montré une action positive sur la croissance musculaire ou une influence sur le tissu adipeux, telles que l’IL-15, l’IL-7, l’IL-4, le LIF (« leukemia inhibitory factor ») et le BDNF (« brain-derived neurotrophic factor ») [21]. Cependant, pour certaines, leur sécrétion par le muscle n’a pas encore été montrée avec certitude et, d’une manière générale, leur action métabolique reste encore largement à élucider. Cependant, leur existence démontre bien la grande capacité sécrétrice du tissu musculaire squelettique et la complexité de ses communications avec les autres tissus, comme notamment le système immunitaire. Il est connu depuis presque un quart de siècle que, comme de nombreux autres tissus, le muscle squelettique est infiltré par des cellules de l’immunité innée, principalement des macrophages. L’effectif de cette population est majoré au cours de l’exercice physique mais aussi de diverses situations pathologiques. Bien que plus faible que dans le tissu adipeux, elle permet la réparation des tissus lésés au cours de l’exercice. Associée à l’obésité, en revanche, elle participe au processus inflammatoire et au développement de l’insulino-résistance. Plusieurs travaux ont mis en évidence une augmentation de l’infiltration macrophagique dans le muscle squelettique en association avec le diabète de type 2 ou l’obésité [28]. Cette infiltration inflammatoire semble liée à la présence d’acides gras saturés ou de cellules adipocytaires dans le muscle lui-même et à l’activation de la population macrophagique résidente. La sécrétion d’IL-6 et de CCL2 (CC motif ligand 2) par ces macrophages augmenterait la résistance à l’insuline des cellules musculaires en induisant une signalisation impliquant PKC-θ et ε, la phosphorylation d’IRS-1, l’induction d’Akt et la réduction de la translocation de GLUT4 à la membrane [29]. Il est intéressant de noter que cette communication via IL-6 et CCL2 est en fait bidirectionnelle : les fibres musculaires elles-mêmes synthétiseraient ces cytokines en réponse à la présence d’acides gras saturés, induisant par un effet autocrine les mêmes voies intracellulaires conduisant à une résistance à l’insuline et activant parallèlement les macrophages résidents. Tout porte à croire au final que les sécrétions musculaires et macrophagiques agissent en synergie pour promouvoir une réponse inflammatoire en réponse à une augmentation de la charge lipidique intramusculaire. Ainsi, chez le patient obèse, l’absence
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d’activité physique et donc de contraction musculaire suffisante ne contrebalance plus cette réponse inflammatoire et laisse la place aux processus délétères liés à la surcharge énergétique. Il apparaît ainsi que le muscle serait le lieu de grands paradoxes métaboliques. Chez l’athlète comme chez l’obèse, on y observe les mêmes processus de stockage lipidique, d’infiltration macrophagique et de sécrétion de cytokines. C’est bien le niveau d’activité physique qui fait toute la différence. L’obésité ne devrait pas seulement alors être considérée comme une pathologie d’hyperstockage énergétique mais comme celle d’une carence de contraction musculaire résultant en une cacophonie des communications inter-organes et au dysfonctionnement métabolique.
4. Le foie 4.1. Des hépatokines Au niveau hépatique comme dans le tissu adipeux et le muscle, l’augmentation de la disponibilité en substrats énergétiques conduit à l’accumulation de lipides, à l’infiltration macrophagique et à un processus inflammatoire. La stéatose non-alcoolique, résultant de l’accumulation des lipides au niveau hépatique, est une pathologie en constante augmentation aux côtés de l’obésité. Son lien avec le diabète de type 2 et les pathologies cardiovasculaires, en plus de son évolution vers les lésions inflammatoires de la stéatohépatite qui précède la fibrose, la cirrhose, voire l’hépatocarcinome, en ont fait une préoccupation de santé publique. Pourtant, les recherches récentes montrent que des mécanismes indépendants distingueraient l’accumulation de lipides hépatiques et l’installation d’un diabète de type 2. Le rôle des cytokines à sécrétion hépatocytaire semble important dans ce processus [30].
4.2. La fetuine-A La fetuine-A, découverte il y a plus de 25 ans, est l’objet d’un grand intérêt. Les concentrations circulantes de fetuine-A sont plus basses chez les patients atteints d’une stéatose bénigne n’associant pas de trouble métabolique. Une concentration élevée de fetuine-A est prédictive d’une susceptibilité au diabète de type 2 [31]. Elle induirait notamment la sécrétion d’adipokines pro-inflammatoires au niveau adipeux et diminuerait l’expression de l’adiponectine. La fetuine-A est considérée actuellement comme le chaînon manquant dans l’induction de l’inflammation par les acides gras saturés. Des dosages ELISA ont été développés qui permettront de réaliser les études cliniques nécessaires à la validation de son intérêt dans l’évaluation du risque métabolique et cardiovasculaire lié à la stéatose hépatique.
4.3. L’Angptl6 (AGF) et le FGF-21 D’autres hépatokines ont émergé mais leurs rôles dans l’évolution des désordres métaboliques restent encore mal connus. Notamment, l’angiopoietin-related protein 6 (Angptl6) ou angiopoietin-related growth factor (AGF) et le FGF-21 (fibroblast growth factor 21) auraient un effet inverse de celui de la fetuine-A. Les travaux de
recherche effectués chez l’animal montrent que leur activation est associée à une hausse de la sensibilité à l’insuline, une baisse de masse grasse et de lipides circulants et une augmentation de la dépense énergétique par action paracrine sur les hépatocytes eux-mêmes mais aussi endocrine sur le muscle et le tissu adipeux [32]. Les études conduites chez des sujets diabétiques ont montré une hausse des concentrations plasmatiques de ces deux hépatokines, posant encore une fois l’hypothèse d’une résistance périphérique à leur action au cours des désordres métaboliques. Des études cliniques complémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre le rôle de ces hépatokines mais elles pourraient être de bons marqueurs biologiques dans le suivi de la progression de la stéatose hépatique, son évolution vers le diabète de type 2 et le risque cardiovasculaire.
5. Conclusion L’augmentation majeure de la surcharge pondérale et de l’obésité va fortement contribuer à l’augmentation de la prévalence du diabète de type 2 et des accidents cardiovasculaires, associé à d’autres facteurs essentiels d’augmentation de ces pathologies, en particulier le vieillissement des populations. Leur suivi biologique est donc un enjeu majeur de santé publique. L’ensemble des recherches que nous avons synthétisées ici montre à quel point l’homéostasie énergétique de l’organisme repose sur un réseau de molécules circulantes sécrétées par le foie, le muscle et le tissu adipeux. On connaissait de longue date l’impact délétère des sécrétions issues du tissu adipeux mais il semble maintenant évident que le foie et de manière encore plus importante, le muscle, contribuent à la déstructuration du métabolisme énergétique lorsque les sécrétions cytokiniques sont inappropriées. L’accumulation de réserves sous forme de lipides ne semble plus le centre de la problématique, la perte ou la dérégulation des fonctions et des échanges entre organes prenant peu à peu une place centrale. Les différences interindividuelles de vulnérabilité face à la diabésité pourraient s’expliquer en partie par le fond génétique de chaque individu pour ces cytokines. Obésité, diabète de type 2 et maladies cardiovasculaires sont les fléaux de notre siècle. Nous n’avons développé ici que l’interaction des organes cibles de l’insuline, sites majeurs de stockage énergétique. Mais il est clair maintenant, comme l’évoquent Karsenty et Ferron [33], que la biologie métabolique doit être considérée comme une biologie « sans frontière », où chaque organe, même l’os, est impliqué dans le maintien de l’homéostasie. Il semble de plus en plus inadéquat d’agir sur la seule restriction calorique pour réduire la diabésité et ses conséquences délétères. L’exploration des interactions entre organes via les cytokines « métaboliques », dans les situations physiologiques et pathologiques, permettra de mieux comprendre l’évolution de ces grandes maladies métaboliques et de déterminer de nouveaux marqueurs prédictifs et de nouveaux traitements pharmacologiques. Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - NOVEMBRE 2014 - N°466 //
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Cytokines et réseau métabolique : un nouveau paradigme de la diabésité Marylise Hébert-Schustera,b,*, Gilles Sarfatib, Étienne Largerc
SUMMARY
RÉSUMÉ L’épidémie conjointe de diabète et d’obésité actuelle met au premier plan l’impact délétère majeur d’une surcharge pondérale sur l’homéostasie métabolique. Le tissu adipeux a rapidement été désigné comme l’origine du mal mais les mécanismes physiopathologiques impliqués ont longtemps été mal compris et restent encore porteurs de zones d’ombre. De nombreux travaux de recherche ont permis de montrer que tissu adipeux, foie mais aussi muscle squelettique, les trois principales cibles métaboliques de l’insuline, sont liés par un système de communications finement régulées. De nouvelles cytokines sécrétées spécifiquement par ces tissus ont été mises en évidence et leur rôle dans la régulation du métabolisme énergétique semble prépondérant. Tout dysfonctionnement dans ces communications intercellulaires contribue à la déstructuration du métabolisme énergétique. Les mécanismes cellulaires à l’origine de l’effet bénéfique de l’exercice sur la réduction de la résistance à l’insuline ont été largement explorés et l’attention s’est portée, en particulier, sur les sécrétions endocrines du muscle en réponse à l’étirement. Ainsi, l’obésité ne doit pas seulement être considérée comme une pathologie d’hyper-stockage énergétique mais surtout comme une dérégulation majeure des échanges interorganiques. Les différences interindividuelles de vulnérabilité face à la diabésité pourraient être expliquées en partie par le fond génétique de chaque individu pour ces cytokines. Cet article vise à synthétiser les données de la littérature sur le réseau de communications entre le tissu adipeux, le foie et le muscle squelettique et de présenter les principales cytokines susceptibles d’intérêt dans la prise en charge clinique et biologique de la diabésité. Cytokines – foie – tissu adipeux – muscle – diabésité – obésité – diabète de type 2.
a EA-4466 PRETRAM – Faculté de pharmacie – Université Paris-Descartes 4, av. de l’Observatoire 75270 Paris cedex 06 b Service de biochimie Hôpital Cochin – GH Hôpitaux universitaires Paris-Centre (AP-HP) 27, rue du Faubourg Saint-Jacques 75679 Paris cedex 14 c Service de diabétologie et immunologie clinique Hôpital Cochin – GH Hôpitaux universitaires Paris-Centre (AP-HP) 27, rue du Faubourg Saint-Jacques 75679 Paris cedex 14
* Correspondance [email protected] article ti l reçu le l 18 août, ût accepté té le l 3 septembre t b 2014 © 2014 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés.
Cytokines and metabolic connexion: a new paradigm for diabesity The ongoing diabetes and obesity epidemic enlighten the deleterious role of overweight on metabolism regulation. First of all, the adipose tissue had been involved as the responsible of evil, even if the intimate pathophysiological mechanisms were and still are imperfectly understood. Then, numerous studies showed that adipose tissue, liver and muscles are linked by a tightly regulated network. New cytokines, specifically secreted by these organs, were discovered and strongly involved in metabolism regulation. Any disturbance in this secretory cross-talk leads to mismatches in energy metabolism. Cellular mechanisms, undergone by beneficial of exercise on insulin resistance, have been widely studied. Particularly, attention was focused on endocrine secretions in response to muscle stretching. Thus, obesity must not be considered only as an over storage of energy but rather as a major deregulation of exchanges between key organs. Slight genetic individual particularities regarding these cytokines could explain the differences in vulnerability to diabesity. The aim of this article is to review signalling between adipose tissue, liver and muscle and to present the main cytokines in regard to clinical and biological care of diabesity. Cytokines – liver – adipose tissue – muscle – diabesity – obesity – type 2 diabetes.
1. Introduction Le diabète de type 2 est, de nos jours, la complication de l’obésité la plus répandue dans le Monde. Face à leurs progressions conjointes, le terme de diabésité est apparu dans le jargon médical. L’inflammation, notamment dans le tissu adipeux, a rapidement été désignée comme étant l’origine du mal, mais les processus physiopathologiques impliqués dans son impact systémique ont longtemps été mal compris et porteurs de zones d’ombre. De manière intéressante, les travaux conduits sur la drosophile ont montré que les cellules adipeuses, hépatiques et immunitaires sont regroupées sous formes de multiples unités fonctionnelles appelées « corps gras ». Cette proximité anatomique illustre bien les relations fonctionnelles de ces tissus dans le maintien de l’homéostasie.
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Chez l’Homme, il n’existe pas de proximité anatomique mais le lien fonctionnel est certain. Tout le paradoxe de l’obésité vient de ce que la capacité de stockage énergétique comme celle de lutte contre les infections (dont l’inflammation fait partie intégrante) sont deux processus nécessaires à la survie d’une espèce et universellement retrouvés dans le monde animal. Nos ancêtres ont été sélectionnés par des conditions climatiques extrêmes, des périodes de famine et des pathogènes. Mais nos modes de vie sédentaires ont mis fin à l’équilibre qui régulait, chez nos ancêtres nécessairement actifs, le fonctionnement de l’ensemble des organes. C’est ainsi que l’importance du muscle squelettique, principal utilisateur des réserves énergétiques, a suscité un intérêt particulier au cours des dernières années. Les recherches ont permis de montrer que tissu adipeux, foie, mais aussi muscle squelettique, les trois principales cibles de l’insuline, sont liés par un système de communication finement régulé. De nombreuses molécules sécrétées par chacun de ces tissus ont été mises en évidence et leur rôle dans la régulation du métabolisme énergétique semble prépondérant. Cet article vise à synthétiser les données de la littérature sur le réseau de communications entre le tissu adipeux, le foie et le muscle squelettique, et de présenter les principales cytokines (cf. figure 1 et tableau I) susceptibles d’intérêt dans la prise en charge clinique et biologique de la diabésité.
2. Le tissu adipeux 2.1. Tissu adipeux blanc et tissu adipeux brun Le tissu adipeux constitue « la masse grasse » de l’organisme, constituée essentiellement par les adipocytes, cellules spécialisées dans le stockage et l’utilisation de lipides à des fins énergétiques. La composition lipidique des adipocytes est sous l’influence principale de l’insuline ; elle varie en fonction du rôle et de la localisation de ces cellules. Deux grandes catégories de tissus adipeux sont décrites : le tissu adipeux brun et le tissu adipeux blanc. Les adipocytes bruns sont à la base de la thermogenèse non liée aux frissons musculaires, à partir des lipides stockés in situ et du glucose. Ils sont pour cela équipés de nombreuses mitochondries qui confèrent au tissu sa couleur. La thermogenèse, sans autre fonction biochimique, est assurée grâce à la protéine découplante qui empêche la production d’ATP à partir de la chaîne respiratoire. Le tissu brun est fortement vascularisé du fait de ses besoins en oxygène. Très présent à la naissance, ce tissu a tendance à régresser par la suite et ce d’autant plus que l’indice de masse corporelle augmente. Chez la souris, la greffe de 0,1 à 0,4 g de tissu adipeux brun est capable d’influencer significativement la glycémie par une action sur la sensibilité
Figure 1 – Voies de signalisation entre tissu adipeux, muscle squelettique et foie chez l’Homme.
Les étoiles (*) indiquent que l’interaction n’est pas encore établie chez l’homme.
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à l’insuline [1]. Les adipocytes blancs se répartissent en tissu sous-cutané (85 %) et tissu viscéral (15 %), luimême réparti en tissu adipeux omental et tissu adipeux pré-viscéral (cœur, rein, muscles striés, etc.). Il a été récemment décrit chez des souris obèses que le tissu adipeux brun peut se transformer en tissu blanc suite à la raréfaction des capillaires, conséquence d’une diminution de l’expression du VEGF-A (vascular endothelial growth factor A) [2]. L’hypoxie résultante provoquerait un dysfonctionnement des mitochondries puis leur diminution au sein des adipocytes où s’accumulent des lipides. Parallèlement, sont observées une libération accrue d’espèces radicalaires oxygénées et une infiltration de macrophages inflammatoires. À l’inverse, une reconversion en tissu adipeux brun est observée par action d’agonistes du récepteur γ activé par les proliférateurs de peroxysome (PPARγ). Plus particulièrement, sont impliqués, au niveau du muscle strié de la souris, le facteur de régulation transcriptionnelle PGC-1α et l’irisine, hormone polypeptidique dont il est question dans le chapitre suivant [3]. Bien que la transposition de l’ensemble de ces observations à l’Homme ne soit pas établie, son tissu adipeux blanc comporte un nombre très variable de macrophages selon qu’il est obèse (jusqu’à 60 % des cellules) ou non (5 à 10 %). L’hypothèse la plus vraisemblable de leur
présence et de leur accumulation dans le tissu adipeux fait appel à leur rôle de captation et de catabolisme des lipides en surplus relargués par des adipocytes engorgés. Ces macrophages résidents du tissu adipeux seraient alors activés et participeraient à l’inflammation chronique à bas bruit. Les macrophages du tissu adipeux ont été initialement décrits sous deux types : r M1 : qui sécrètent des cytokines pro-inflammatoires comme le TNF-α et l’IL-6 et génèrent des formes actives de l’oxygène lorsqu’ils sont activés. Il en résulte notamment une résistance à l’insuline ; r M2 : activés secondairement, et favorisant la reconstruction tissulaire et la protection des fonctions adipocytaires. Au cours de l’obésité, les macrophages activés M2 se transformeraient en M1 [4]. Outre la perte des propriétés protectrices et fonctions réparatrices des premiers, cela contribuerait à une augmentation de la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires et de la résistance à l’insuline qui s’étend à d’autres tissus cibles de l’hormone comme le foie et le muscle. Actuellement, ce mécanisme de « shift » est remis en cause et la balance M1-M2 serait fonction de leur recrutement relatif dans le tissu adipeux. Autres témoins d’un processus inflammatoire à bas bruit chez le sujet obèse, la plupart des autres cellules immunocompétentes ont été récemment identifiées dans le tissu adipeux, illustrant leurs interactions endocrines et métaboliques à l’instar de celles trouvées au niveau du foie,
Tableau I – Principales cytokines impliquées dans la signalisation entre tissu adipeux, muscle squelettique et foie. Organe
Cytokine Leptine
Principaux organes cibles Foie
Principal effet métabolique au cours de l’obésité Ò lipolyse
Pancréas (îlots de Langerhans) Hypothalamus Adiponectine
Tissu adipeux
Ò sensibilité à l’insuline
Foie Tissu adipeux
Hypothalamus
Ô sensibilité à l’insuline (hors tissu musculaire) (encore controversé)
Résistine
Tissu adipeux
Ô sensibilité à l’insuline
IL-6
Tissu adipeux
Ô sensibilité à l’insuline (sécrétion chronique)
TNF-α
Tissu adipeux
Foie Pancréas (îlots de Langerhans) aP2
Foie
Ô sensibilité à l’insuline
IL-6, CCL2
Muscle
Ò sensibilité à l’insuline (sécrétion lors de la contraction musculaire)
Tissu adipeux Foie Muscle squelettique
Pancréas (îlots de Langerhans) Myostatine
Muscle
Ô sensibilité à l’insuline
Irisine
Tissu adipeux
Brunification du tissu adipeux Ò sensibilité à l’insuline
Follistatine
Muscle
Ò sensibilité à l’insuline
Fetuine-A
Tissu adipeux
Ô sensibilité à l’insuline
Angptl6 (AGF)
Muscle
Ò sensibilité à l’insuline
Tissu adipeux
Foie
Foie FGF-21
Muscle
Ò sensibilité à l’insuline
Tissu adipeux Foie
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du muscle et du pancréas. Cependant, des travaux récents sur les activités non inflammatoires des macrophages du tissu adipeux montrent que leur capacité à cataboliser les lipides est liée à un programme de biogenèse lysosomique, acquis sous l’influence de l’expansion du tissu adipeux environnant. Ces macrophages ne présentent alors pas de phénotype inflammatoire. L’inhibition de cette biogenèse, chez la souris, altère le métabolisme lipidique, augmente l’accumulation de lipides dans les macrophages et diminue la lipolyse dans le tissu adipeux [5]. Même si de nombreuses zones d’ombre doivent être dissipées, le tissu adipeux peut donc être considéré comme un organe endocrine essentiel. Il est notamment capable d’orchestrer nombre de perturbations métaboliques et endocrines aboutissant à des manifestations pathologiques liées à l’obésité comme le diabète de type 2, l’hypertension artérielle, les maladies cardio-vasculaires et la stéatose hépatique non alcoolique. Les principaux facteurs (adipokines) et cytokines (adipocytokines) impliqués à ce jour sont passés en revue ci-après.
2.2. La leptine Décrite depuis 20 ans, cette hormone a une position primordiale dans la régulation du poids corporel. Elle est essentiellement sécrétée par le tissu adipeux sous-cutané. Son absence ou l’inactivation de son récepteur est à l’origine d’obésités morbides précoces. Elle joue le rôle de signalisation de l’état nutritionnel à d’autres organes, en premier lieu à l’hypothalamus. Celui-ci sécrète alors des neuropeptides et neurotransmetteurs qui modulent l’ingestion alimentaire et la consommation d’énergie [6]. Indépendamment de cette action principale, la leptine a aussi un effet antidiabétique, relayé par l’activation de la phosphatidylinositol-3-kinase dont résulte une augmentation de la sensibilité à l’insuline des tissus périphériques. Par ailleurs, la leptine régule la lipogenèse hépatique en réprimant l’expression d’enzymes-clé de la synthèse des acides gras. Elle favorise aussi l’oxydation de ces derniers au niveau du muscle, en activant l’AMP-kinase. En situation d’inflammation systémique, la leptine développe des activités très proches de celles de certaines cytokines et est capable de moduler la réponse immunitaire. Elle présente, d’ailleurs, la même structure moléculaire hélicoïdale que les cytokines de classe I. Son expression peut être induite par le TNF-α ou par des endotoxines. Réciproquement, la leptine augmente la sécrétion thymique de facteurs de l’inflammation aiguë (« acute phase reactants »), de TNF-α et déclenche la différenciation de lymphocytes T helper 1. Elle agit directement sur les lymphocytes T, les macrophages et autres cellules immunocompétentes qui libèrent alors toute une variété de cytokines. Cependant, certaines de ses propriétés pro-inflammatoires pourraient contribuer à son action régulatrice du poids corporel. De plus, elle subit un rétrocontrôle de sa synthèse lors de l’inflammation due au stress métabolique, parallèlement à l’instauration de la résistance à l’insuline [7]. Il reste, cependant, que le traitement de l’obésité par la leptine s’est révélé inefficace dans la majorité des cas (sauf dans les très rares cas de déficit constitutionnel en leptine active). D’ailleurs, sa concentration sanguine est élevée chez les obèses, témoin d’une résistance à son action.
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Une meilleure connaissance de ces mécanismes de résistance pourrait aboutir à une nouvelle stratégie thérapeutique contre l’obésité et le diabète.
2.3. L’adiponectine De production abondante, cette adipokine a des propriétés protectrices contre le stress métabolique et les effets délétères de l’obésité. Dans un modèle de souris obèse transgénique productrice d’adiponectine, elle potentialise l’action de l’insuline et diminue partiellement la résistance à celle-ci, tout en favorisant l’expansion du tissu adipeux et l’arrêt de dépôts ectopiques de triglycérides [8]. De même, elle supprime la production de TNF-α chez ces souris. Chez l’homme obèse, ses concentrations circulantes sont diminuées, à l’inverse de la leptine. Par ailleurs, elles sont augmentées sous l’effet des thiazolidinediones [9]. Des effets antiathérogènes et cardio-protecteurs de l’adiponectine ont aussi été décrits. L’adiponectine agit par l’intermédiaire de 2 types de récepteurs : adipoR1 et adipoR2 [9]. L’adipoR1 est ubiquitaire. Son activation au niveau du foie et du muscle provoque une augmentation de l’activité AMP-kinase, de la sensibilité à l’insuline et de l’oxydation des acides gras. L’adipoR2 est localisé essentiellement dans le foie. Son activation provoque celle du récepteur a activé par les proliférateurs de peroxysome (PPARα) et une augmentation de l’oxydation des acides gras [9]. Chez l’Homme, la concentration circulante en adiponectine diminue quand celle de la CRP augmente. L’adiponectine augmente l’élimination des cellules apoptotiques en favorisant leur opsonisation puis leur phagocytose par les macrophages. Elle possède des propriétés anti-athérogènes en supprimant l’expression de molécules d’adhésion au niveau des cellules endothéliales, via l’inhibition de NFκB et donc l’émargination des monocytes. De plus, elle protège la cellule endothéliale contre l’apoptose [9]. Sa concentration plasmatique diminue dans le diabète de type 2 et l’obésité. Son augmentation, sous l’effet des agonistes de PPARγ est un facteur important de l’action antidiabétique des thiazolidinediones. Plusieurs stratégies thérapeutiques ont donc été élaborées dans le but d’augmenter la concentration en adiponectine et l’activité de ses récepteurs dans le traitement de l’inflammation et de la résistance à l’insuline liés à l’obésité [9].
2.4. Le TNF-α (tumor necrosis factor α) Première cytokine identifiée dans le tissu adipeux de la souris obèse, le TNF-α est à la base du concept d’inflammation métabolique [10]. Il est directement impliqué dans le mécanisme de résistance à l’insuline induit par l’obésité. Le TNF-α serait majoritairement produit par les macrophages et autres cellules immunitaires infiltrés plutôt que par les adipocytes. Il semblerait s’installer cependant une boucle d’amplification qui pourrait contribuer à l’autoentretien d’un processus inflammatoire : r les acides gras stimulent la production de TNF-α par les macrophages ; r le TNF-α stimule la lipolyse chez les adipocytes qui relarguent alors des acides gras. Le TNF-α agit par l’intermédiaire de deux récepteurs : p55 et p75 qui activent les voies contrôlées par JNK1 et IκB kinase (IKK)/NFκB. JNK1 et IKK peuvent découpler le récepteur
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IRS1 de l’insuline par phosphorylation alors que NFκB activé conduit à la production de cytokines pro-inflammatoires. Pourtant, bien que l’association TNF-α circulant/résistance à l’insuline ait été décrite par de nombreux travaux chez la souris, l’usage thérapeutique d’anticorps anti-TNF-α n’améliore pas la sensibilité à l’insuline chez l’Homme [11].
2.5. La résistine Découverte chez des rongeurs, elle diminue l’activité de l’insuline et est potentiellement athérogène en augmentant l’expression de cytokines et de molécules d’adhésion au sein des cellules endothéliales [12]. Chez l’Homme, elle est produite principalement par les macrophages alors que chez la souris, elle est d’origine adipocytaire. Les hormones des deux espèces présentent une faible homologie structurale mais ont la même action vis-à-vis de la résistance à l’insuline. Plusieurs études épidémiologiques associent une concentration plasmatique élevée de l’hormone au risque de survenue de diabète de type 2, d’infarctus du myocarde, d’athérosclérose [13]. Il en résulte que la résistine pourrait être un marqueur pertinent du syndrome métabolique chez l’Homme et aurait ainsi une place de choix dans l’évaluation de futures thérapeutiques anti-résistine.
2.6. L’IL-6 Il s’agit d’une des principales cytokines pro-inflammatoires. Son expression est augmentée dans le tissu adipeux de souris obèse et chez l’homme obèse. Ses mécanismes d’action sur le métabolisme du glucose et la résistance à l’insuline ne sont pas totalement élucidés. D’une part, chez la souris, l’IL-6 développe des actions contradictoires selon la dose, le site d’action, un apport aigu ou chronique. D’autre part, chez l’Homme, la structure de l’IL-6 est assez différente de celle de la souris et elle présente un polymorphisme dont une forme est associée à une résistance à l’insuline et à un syndrome métabolique [14]. Tout au plus, chez l’Homme, des concentrations plasmatiques en IL-6 sont augmentées dans l’obésité et lorsque s’est établie une résistance à l’insuline [15]. D’autres propriétés de l’IL-6 sont traitées plus loin, dans le chapitre consacré au muscle squelettique.
2.7. L’aP2 (activated protein 2) Il s’agit d’une adipokine activée par les acides gras libérés par lipolyse au sein des adipocytes. Cette molécule était déjà connue en tant que régulateur intracellulaire essentiel du métabolisme lipidique et de l’inflammation dans le syndrome métabolique. C’est, en effet, une des protéines de liaison des acides gras (FABP). Elle agit au niveau du foie pour contrôler le métabolisme du glucose. Elle pourrait également agir au niveau du système nerveux et du cœur [16]. L’aP2 peut aussi être produite par des macrophages et rapidement induite par des endotoxines. De nombreux travaux indiquent que l’aP2 circulante est impliquée dans le syndrome métabolique et l’obésité. Elle l’est également dans l’athérosclérose de la carotide et la stéatose hépatique non alcoolique [17]. Il résulte de ces travaux que l’aP2 circulante serait une cible potentielle pour traiter ces différentes pathologies.
3. Le muscle squelettique 3.1. Le muscle, un organe endocrine Le déficit d’activité physique est un facteur incontesté des effets délétères associés à la surcharge pondérale. L’exercice physique est un des traitements de première intention de l’obésité recommandé par la Haute Autorité de Santé [18]. Ce choix thérapeutique est en accord avec l’observation selon laquelle un épisode de sédentarité, même court, induit des changements métaboliques importants, incluant une baisse de sensibilité à l’insuline et une dérégulation du métabolisme lipidique [19]. En terme de masse, le muscle est le plus important organe de l’organisme et, de fait, un des sites principaux du métabolisme énergétique au même titre que le tissu adipeux et le foie. Son rôle dans le maintien de l’homéostasie énergétique est majeur. Depuis quelques années, les mécanismes cellulaires à l’origine de l’effet bénéfique de l’exercice ont été largement explorés et de nouvelles fonctionnalités du muscle ont émergé. Ainsi, en plus de ses fonctions mécaniques et métaboliques, son activité sécrétrice le place à l’interrelation entre tissu adipeux, foie et système immunitaire. Le muscle squelettique joue son rôle clé dans le métabolisme en modifiant ses substrats énergétiques au cours de l’exercice. Pour cela, l’expression des gènes et les voies biochimiques cellulaires sont modulées pour répondre de manière adaptée aux besoins énergétiques. Notamment, au cours de l’effort, le tissu musculaire capte le glucose circulant de manière indépendante de l’insuline. C’est en fait la déplétion en créatine-phosphate et en ATP musculaire, source immédiate d’énergie pour le muscle qui, via l’AMPK (AMP-kinase), déclenche ce mécanisme de captation de glucose indépendant de l’insuline. Des activateurs de l’AMPK sont actuellement en cours de développement pour le traitement du diabète de type 2. Il existerait en outre un stockage d’acides gras, sous forme extra- et intra-myocytaire. Paradoxalement, la quantité de lipides intra-myocytaires est plus élevée à la fois chez les athlètes et chez les patients obèses [20]. Elle serait même positivement corrélée au degré de résistance à l’insuline chez les patients sédentaires. Ce paradoxe restait encore inexpliqué jusqu’à l’émergence du concept de « facteurs de l’exercice » sécrétés en réponse à la contraction et à la mise en évidence de la communication musculaire avec les principaux organes impliqués dans le métabolisme énergétique. Dès les années 90, il a été montré que, chez des sujets souffrant de lésions de la moelle épinière sans communication afférente ou efférente, la stimulation électrique des muscles induit les mêmes changements physiologiques que chez les patients sains. Les muscles sont donc capables de communiquer avec les autres organes par voie humorale. En particulier, on s’est récemment intéressé à l’IL-6 et à l’irisine. Depuis, de nombreuses recherches ont mis en évidence l’existence de cytokines spécifiquement synthétisées et sécrétées par le muscle, ainsi appelées myokines [21]. Ces molécules sont libérées en réponse à de multiples stimuli, tels que les traumas, l’inflammation mais aussi l’étirement accompagnant un exercice physique. Au final, il est clair maintenant que le muscle est un organe sécréteur, de manière indépendante du système nerveux, et qu’il communique avec d’autres organes grâce à un large panel de molécules. REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - NOVEMBRE 2014 - N°466 //
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Cette communication inter-organes, muscle/tissu adipeux et muscle/foie, est peut-être à la base des effets bénéfiques de l’activité physique. L’action de ces cytokines dites « de l’exercice » peut à la fois être autocrine ou paracrine, sur le muscle lui-même mais aussi endocrine sur des organes distants. Il a été mis en évidence leur capacité à contrebalancer les effets potentiellement pro-inflammatoires et délétères des adipokines. Mais l’entrelacement des deux signalisations reste à préciser, puisque adipokines et myokines ne sont parfois pas différenciables. En effet, ce qui rend encore énigmatique l’action des myokines, c’est que nombre d’entre elles ont auparavant été identifiées comme des adipokines. Il semble finalement que, selon la situation physiopathologique, la cinétique et l’ampleur de la sécrétion de cytokines varient et leur confèrent soit un impact délétère soit un impact bénéfique sur l’équilibre métabolique.
3.2. L’IL-6 L’exemple type de l’idée développée ci-dessus est l’IL-6, dont les effets sur la sensibilité à l’insuline semblent délétères sur le foie et le tissu adipeux, mais bénéfiques lors de sa sécrétion musculaire [22]. D’un côté, comme présenté dans le chapitre précédent, lors de sa sécrétion chronique par le tissu adipeux, l’IL-6 présente un caractère pro-inflammatoire et participe au développement de la résistance à l’insuline. De l’autre, la production et la libération d’IL-6 par le muscle au cours de sa contraction augmentent la sécrétion d’insuline, stimulant ainsi la lipolyse adipocytaire et favorisant la baisse de la glycémie. In fine, tout dépendrait du caractère chronique ou aigu de sa présence. Il est à noter que la production musculaire d’IL-6 est dépendante de la masse musculaire et de la durée de l’exercice mais indépendante de la présence de cellules immunitaires, du TNF-α ou d’une éventuelle lésion du tissu musculaire. C’est bien une sécrétion musculaire physiologique de l’IL-6 qui participe au métabolisme énergétique au cours de la contraction. Son impact sur le métabolisme est majeur puisqu’il ne se limite pas aux tissus cibles de l’insuline : l’IL-6 module la sécrétion de celle-ci par les ilots de Langherans via le GLP-1 [23]. L’ensemble de ces découvertes a ouvert de nouvelles pistes dans la recherche de traitements pharmacologiques du diabète de type 2.
3.3. La myostatine À l’inverse, la myostatine, protéine membre de la superfamille du TGF-β et première myokine décrite, aurait, parallèlement à son rôle majeur dans le contrôle de la croissance musculaire, un effet délétère sur l’homéostasie énergétique. Sa sécrétion est augmentée chez le patient obèse et son inactivation potentialiserait les effets bénéfiques de l’exercice sur le métabolisme [24]. Son inhibiteur naturel est la follistatine, cytokine hépatique sécrétée en réponse à la contraction musculaire, qui permettrait donc une communication entre foie et muscle au cours de l’exercice [25] (cf. figure 1).
3.4. L’irisine L’irisine est de découverte récente et sécrétée principalement par le muscle. Les travaux de l’équipe de Spiegelman [26], bien que contestés, semblent indiquer qu’elle
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permettrait la brunification du tissu adipeux blanc. Elle favoriserait ainsi la thermogenèse à partir des réserves adipeuses et contribuerait à l’amélioration du métabolisme glucidique. Son action est encore mal connue, mais deux études récentes ont mis en évidence la complexité de sa régulation et de sa participation à la physiopathologie des maladies métaboliques. Alors qu’elle est augmentée par l’exercice comme l’est la follistatine, sa sécrétion serait aussi augmentée au cours du diabète. L’hypothèse proposée par Park et al. [27] est que cette augmentation répondrait à l’installation d’une résistance périphérique, comparable à la résistance à l’insuline. Nous verrons plus loin que cette probable baisse de sensibilité concerne plusieurs cytokines.
3.5. Autres cytokines musculaires Plusieurs autres cytokines ont montré une action positive sur la croissance musculaire ou une influence sur le tissu adipeux, telles que l’IL-15, l’IL-7, l’IL-4, le LIF (« leukemia inhibitory factor ») et le BDNF (« brain-derived neurotrophic factor ») [21]. Cependant, pour certaines, leur sécrétion par le muscle n’a pas encore été montrée avec certitude et, d’une manière générale, leur action métabolique reste encore largement à élucider. Cependant, leur existence démontre bien la grande capacité sécrétrice du tissu musculaire squelettique et la complexité de ses communications avec les autres tissus, comme notamment le système immunitaire. Il est connu depuis presque un quart de siècle que, comme de nombreux autres tissus, le muscle squelettique est infiltré par des cellules de l’immunité innée, principalement des macrophages. L’effectif de cette population est majoré au cours de l’exercice physique mais aussi de diverses situations pathologiques. Bien que plus faible que dans le tissu adipeux, elle permet la réparation des tissus lésés au cours de l’exercice. Associée à l’obésité, en revanche, elle participe au processus inflammatoire et au développement de l’insulino-résistance. Plusieurs travaux ont mis en évidence une augmentation de l’infiltration macrophagique dans le muscle squelettique en association avec le diabète de type 2 ou l’obésité [28]. Cette infiltration inflammatoire semble liée à la présence d’acides gras saturés ou de cellules adipocytaires dans le muscle lui-même et à l’activation de la population macrophagique résidente. La sécrétion d’IL-6 et de CCL2 (CC motif ligand 2) par ces macrophages augmenterait la résistance à l’insuline des cellules musculaires en induisant une signalisation impliquant PKC-θ et ε, la phosphorylation d’IRS-1, l’induction d’Akt et la réduction de la translocation de GLUT4 à la membrane [29]. Il est intéressant de noter que cette communication via IL-6 et CCL2 est en fait bidirectionnelle : les fibres musculaires elles-mêmes synthétiseraient ces cytokines en réponse à la présence d’acides gras saturés, induisant par un effet autocrine les mêmes voies intracellulaires conduisant à une résistance à l’insuline et activant parallèlement les macrophages résidents. Tout porte à croire au final que les sécrétions musculaires et macrophagiques agissent en synergie pour promouvoir une réponse inflammatoire en réponse à une augmentation de la charge lipidique intramusculaire. Ainsi, chez le patient obèse, l’absence
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d’activité physique et donc de contraction musculaire suffisante ne contrebalance plus cette réponse inflammatoire et laisse la place aux processus délétères liés à la surcharge énergétique. Il apparaît ainsi que le muscle serait le lieu de grands paradoxes métaboliques. Chez l’athlète comme chez l’obèse, on y observe les mêmes processus de stockage lipidique, d’infiltration macrophagique et de sécrétion de cytokines. C’est bien le niveau d’activité physique qui fait toute la différence. L’obésité ne devrait pas seulement alors être considérée comme une pathologie d’hyperstockage énergétique mais comme celle d’une carence de contraction musculaire résultant en une cacophonie des communications inter-organes et au dysfonctionnement métabolique.
4. Le foie 4.1. Des hépatokines Au niveau hépatique comme dans le tissu adipeux et le muscle, l’augmentation de la disponibilité en substrats énergétiques conduit à l’accumulation de lipides, à l’infiltration macrophagique et à un processus inflammatoire. La stéatose non-alcoolique, résultant de l’accumulation des lipides au niveau hépatique, est une pathologie en constante augmentation aux côtés de l’obésité. Son lien avec le diabète de type 2 et les pathologies cardiovasculaires, en plus de son évolution vers les lésions inflammatoires de la stéatohépatite qui précède la fibrose, la cirrhose, voire l’hépatocarcinome, en ont fait une préoccupation de santé publique. Pourtant, les recherches récentes montrent que des mécanismes indépendants distingueraient l’accumulation de lipides hépatiques et l’installation d’un diabète de type 2. Le rôle des cytokines à sécrétion hépatocytaire semble important dans ce processus [30].
4.2. La fetuine-A La fetuine-A, découverte il y a plus de 25 ans, est l’objet d’un grand intérêt. Les concentrations circulantes de fetuine-A sont plus basses chez les patients atteints d’une stéatose bénigne n’associant pas de trouble métabolique. Une concentration élevée de fetuine-A est prédictive d’une susceptibilité au diabète de type 2 [31]. Elle induirait notamment la sécrétion d’adipokines pro-inflammatoires au niveau adipeux et diminuerait l’expression de l’adiponectine. La fetuine-A est considérée actuellement comme le chaînon manquant dans l’induction de l’inflammation par les acides gras saturés. Des dosages ELISA ont été développés qui permettront de réaliser les études cliniques nécessaires à la validation de son intérêt dans l’évaluation du risque métabolique et cardiovasculaire lié à la stéatose hépatique.
4.3. L’Angptl6 (AGF) et le FGF-21 D’autres hépatokines ont émergé mais leurs rôles dans l’évolution des désordres métaboliques restent encore mal connus. Notamment, l’angiopoietin-related protein 6 (Angptl6) ou angiopoietin-related growth factor (AGF) et le FGF-21 (fibroblast growth factor 21) auraient un effet inverse de celui de la fetuine-A. Les travaux de
recherche effectués chez l’animal montrent que leur activation est associée à une hausse de la sensibilité à l’insuline, une baisse de masse grasse et de lipides circulants et une augmentation de la dépense énergétique par action paracrine sur les hépatocytes eux-mêmes mais aussi endocrine sur le muscle et le tissu adipeux [32]. Les études conduites chez des sujets diabétiques ont montré une hausse des concentrations plasmatiques de ces deux hépatokines, posant encore une fois l’hypothèse d’une résistance périphérique à leur action au cours des désordres métaboliques. Des études cliniques complémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre le rôle de ces hépatokines mais elles pourraient être de bons marqueurs biologiques dans le suivi de la progression de la stéatose hépatique, son évolution vers le diabète de type 2 et le risque cardiovasculaire.
5. Conclusion L’augmentation majeure de la surcharge pondérale et de l’obésité va fortement contribuer à l’augmentation de la prévalence du diabète de type 2 et des accidents cardiovasculaires, associé à d’autres facteurs essentiels d’augmentation de ces pathologies, en particulier le vieillissement des populations. Leur suivi biologique est donc un enjeu majeur de santé publique. L’ensemble des recherches que nous avons synthétisées ici montre à quel point l’homéostasie énergétique de l’organisme repose sur un réseau de molécules circulantes sécrétées par le foie, le muscle et le tissu adipeux. On connaissait de longue date l’impact délétère des sécrétions issues du tissu adipeux mais il semble maintenant évident que le foie et de manière encore plus importante, le muscle, contribuent à la déstructuration du métabolisme énergétique lorsque les sécrétions cytokiniques sont inappropriées. L’accumulation de réserves sous forme de lipides ne semble plus le centre de la problématique, la perte ou la dérégulation des fonctions et des échanges entre organes prenant peu à peu une place centrale. Les différences interindividuelles de vulnérabilité face à la diabésité pourraient s’expliquer en partie par le fond génétique de chaque individu pour ces cytokines. Obésité, diabète de type 2 et maladies cardiovasculaires sont les fléaux de notre siècle. Nous n’avons développé ici que l’interaction des organes cibles de l’insuline, sites majeurs de stockage énergétique. Mais il est clair maintenant, comme l’évoquent Karsenty et Ferron [33], que la biologie métabolique doit être considérée comme une biologie « sans frontière », où chaque organe, même l’os, est impliqué dans le maintien de l’homéostasie. Il semble de plus en plus inadéquat d’agir sur la seule restriction calorique pour réduire la diabésité et ses conséquences délétères. L’exploration des interactions entre organes via les cytokines « métaboliques », dans les situations physiologiques et pathologiques, permettra de mieux comprendre l’évolution de ces grandes maladies métaboliques et de déterminer de nouveaux marqueurs prédictifs et de nouveaux traitements pharmacologiques. Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - NOVEMBRE 2014 - N°466 //
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