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Dépistage du cancer du poumon : état des lieux et perspectives
Journal de Radiologie Diagnostique et Interventionnelle (2016) 97, 369—374
FORMATION MÉDICALE CONTINUE : LE POINT SUR. . .
Dépistage du cancer du poumon : état des lieux et perspectives夽 G. Chassagnon , M.P. Revel ∗ Service de radiologie, hôpital Cochin, université Paris Descartes, 75014 Paris, France
MOTS CLÉS Poumons ; Dépistage ; Cancer du poumon ; Scanner
Résumé Le dépistage du cancer du poumon par scanner faible dose a prouvé son efficacité, avec une réduction de 20 % de la mortalité spécifique dans l’étude NLST. Les protocoles d’acquisition tomodensitométriques devraient limiter la dose effective à 1,5 mSv. Les scanners devraient être lus par des radiologues ayant une expertise dédiée. L’approche fondée sur la volumétrie, telle qu’utilisée dans l’étude NELSON, permet de limiter le nombre de scanners positifs aux alentours de 2 %. Le principal effet négatif du dépistage est le surdiagnostic, qui correspond à la détection de tumeurs indolentes qui n’auraient jamais causé le décès du sujet. Les recherches en cours sur le développement de biomarqueurs utiles couplés à l’imagerie devraient permettre d’améliorer l’efficacité du dépistage. ´ditions franc ¸aises de radiologie. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es. © 2016 E
Le cancer du poumon est actuellement la principale cause de mortalité liée au cancer à travers le monde. Malgré les progrès réalisés en matière de traitement, en particulier les thérapies ciblées, le taux de survie globale à cinq ans reste d’environ 15 %, car le diagnostic est posé à un stade avancé de la maladie chez la plupart des patients. Au moins 40 % d’entre eux présentent des métastases à distance lors du diagnostic. Le dépistage vise à détecter le cancer du poumon à un stade plus précoce, lorsque les sujets peuvent bénéficier d’un traitement curatif, afin d’améliorer le pronostic.
DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.diii.2016.06.018. Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc ¸aise de cet article, mais celle de l’article original paru dans Diagnostic and Interventional Imaging, en utilisant le DOI ci-dessus. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M.P. Revel). 夽
http://dx.doi.org/10.1016/j.jradio.2016.07.004 ´ditions franc 2211-5706/© 2016 E ¸aises de radiologie. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
370 Pour être efficace, le dépistage doit réduire la mortalité du cancer du poumon plutôt que d’améliorer la survie, qui peut être seulement le résultat de ce qui est appelé un biais de devancement : compte tenu de la période de latence prolongée, la survie apparente est augmentée avec le dépistage, mais sans réduction de la mortalité, le dépistage n’apporte aucun bénéfice. Au cours des années 1970, les études de dépistage basées sur la radiographie thoracique et la cytologie des expectorations n’ont pas permis de montrer une réduction de la mortalité liée au cancer du poumon chez les patients bénéficiant de ce dépistage, par rapport aux groupes témoins. Ces études ont par conséquent conclu à l’absence de bénéfice apporté par le dépistage [1]. Trente ans plus tard, Henschke et al. ont publié la première étude américaine sur le dépistage par scanner faible dose, effectuée chez un groupe de 1000 fumeurs et anciens fumeurs asymptomatiques exposés à un risque de cancer du poumon. Les auteurs ont indiqué que 96 % des cancers du poumon mis en évidence étaient à un stade guérissable [2]. Si cette étude a donné un regain d’intérêt au dépistage du cancer du poumon, son schéma non randomisé n’a pas permis de démontrer que le dépistage du cancer du poumon permettait de réduire efficacement la mortalité. L’objectif de l’étude nationale américaine de dépistage du cancer du poumon (National lung cancer screening trial [NSLT]), commencée en 2002 et portant sur 53 454 participants, a été d’évaluer si un dépistage par scanner faible dose permettait de réduire la mortalité liée au cancer du poumon. Les résultats de l’étude ont été positifs et ont démontré une réduction de 20 % de la mortalité liée au cancer du poumon dans le groupe ayant bénéficié du dépistage [3]. Cependant, pour observer un bénéfice du dépistage, celui-ci doit remplir des critères précis concernant la population incluse, mais également les paramètres d’acquisition et les critères de lecture du scanner. Après une présentation des modalités de dépistage du cancer du poumon, nous aborderons certains problèmes, notamment le risque de surdiagnostic, et nous évoquerons quelques perspectives, concernant notamment l’association de l’imagerie à des biomarqueurs sériques.
Modalités de dépistage du cancer du poumon À qui proposer le dépistage par scanner ? À la lumière des connaissances actuelles, les sujets adressés pour un dépistage doivent répondre aux critères d’inclusion de l’étude NLST, dans la mesure où le bénéfice d’un dépistage a été démontré dans cette population spécifique de patients. Les sujets doivent par conséquent être âgés de 55 à 74 ans, et présenter des antécédents de tabagisme d’au moins 30 paquets-années. Ils doivent soit être fumeurs non sevrés, soit avoir arrêté de fumer depuis moins de 15 ans. La déclaration de recommandation du Groupe de travail des services de prévention américains (U.S. Preventive Services Task Force), publiée en 2014, préconisait d’effectuer le dépistage jusqu’à l’âge de 80 ans [4].
G. Chassagnon, M.P. Revel Les sujets doivent être en mesure de bénéficier d’une détection précoce, c’est-à-dire qu’ils ne doivent pas présenter de maladie évolutive, en particulier d’affection maligne récente et ne présenter aucune des principales comorbidités constituant des contre-indications aux traitements curatifs. Les sujets doivent accepter les modalités du dépistage, en particulier les imageries répétées ou des examens supplémentaires en cas de résultats anormaux. Enfin, les fumeurs non sevrés doivent accepter d’envisager une aide au sevrage tabagique. Ce critère est toujours l’objet de débats, mais il est justifié par le fait qu’en cas de détection précoce d’un cancer du poumon, l’intervention chirurgicale nécessitera l’arrêt du tabac. Ces critères, en particulier concernant les comorbidités, pourraient être modifiés au cours des prochaines années. En effet, la radiothérapie stéréotaxique du poumon peut être effectuée avec de bons résultats chez des patients présentant une petite tumeur pulmonaire et une insuffisance respiratoire contre-indiquant une chirurgie curative. L’utilisation de modèles prédictifs du cancer du poumon peut également être utile pour définir les sujets à plus haut risque [5]. Il est actuellement démontré que les fumeurs atteints d’une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sont exposés à un risque six fois supérieur de cancer du poumon par rapport à des fumeurs dont la fonction pulmonaire est normale [6]. Des incertitudes persistent concernant la durée du suivi et l’âge auquel le dépistage annuel doit être interrompu.
Modalités d’acquisition tomodensitométriques Les acquisitions tomodensitométriques doivent être volumiques et sans injection de produit de contraste, afin d’obtenir des coupes jointives d’une épaisseur inférieure ou égale à 1 mm. En ce qui concerne la dose, aucune définition précise n’existe concernant le protocole d’acquisition du scanner « faible dose ». Un critère de substitution consiste à utiliser comme limite supérieure la dose effective moyenne de 1,5 mSv rapportée dans l’étude NLST. L’approche de l’étude NELSON, une étude néerlandaise et belge sur le dépistage du cancer du poumon, a été d’adapter le kilovoltage au poids corporel [7]. L’utilisation de la reconstruction itérative devrait permettre de réduire encore davantage la dose.
Modalités de lecture du scanner L’étude NLST a été le seul essai portant sur le dépistage à ne faire intervenir qu’un seul lecteur, agréé dans cette étude, ce qui suggère qu’une expérience dans le domaine était nécessaire. Toutes les autres études sur le dépistage ont utilisé une double lecture, ce qui peut s’avérer difficile si le dépistage est effectué à l’échelle d’une population. Dans une déclaration publiée en 2013, un groupe multidisciplinaire d’experts franc ¸ais a indiqué que les lectures devaient être réalisées sur une console de post-traitement, en étudiant les coupes natives dans le plan axial et des reconstructions multiplanaires [8]. Des images reconstruites en projection d’intensité maximale (maximum intensity projection [MIP]) doivent également être utilisées pour améliorer la détection des nodules pulmonaires. Ces experts ne
Dépistage du cancer du poumon : état des lieux et perspectives recommandent pas une seconde lecture systématique ou l’utilisation d’une détection assistée par ordinateur (computer aided detection [CAD]), mais ont mentionné que les lectures devaient être effectuées par des radiologues spécialisés en imagerie thoracique ou ayant suivi une formation spécifique. Cependant, il a été démontré, dans une sous-étude du groupe NELSON publiée en 2012, que l’utilisation d’un CAD était supérieure à la double lecture. Les sensibilités rapportées pour la détection de nodules ont été respectivement de 78 % et de 96,7 % avec la double lecture et le CAD. L’exclusion des nodules d’une taille inférieure à 5 mm a réduit les faux positifs à un nombre moyen acceptable de 1,9 par examen [9]. Pour présenter un intérêt, le CAD doit être exécuté en tâche de fond par la console de post-traitement. Il peut être utilisé comme deuxième lecteur, en particulier si sa sensibilité est ajustée pour ne détecter que les nodules supérieurs à 5 mm, afin de limiter le nombre de faux positifs.
Critères tomodensitométriques d’un dépistage positif Malheureusement, il n’existe aucun consensus sur la définition d’un dépistage positif. L’étude NLST a considéré chaque nodule non calcifié d’un diamètre d’au moins 4 mm comme un résultat positif. En conséquence, 24,1 % de l’ensemble des scanners ont été positifs dans l’étude NLST, parmi lesquels seulement 3,6 % étaient des résultats vrais positifs (c’est-à-dire de vrais cancers du poumon). Dans l’étude NELSON, seuls les nodules de grande taille (au moins 9,8 mm) ou les nodules compris entre 5 et 9,8 mm présentant une croissance de 25 % au cours d’un suivi de trois mois ont été considérés comme des résultats positifs. Avec cette stratégie, sur la base de l’évaluation volumique de la croissance à trois mois, seules 2,2 % de l’ensemble des scanners ont été positifs, parmi lesquels 38,9 % étaient de vrais cancers du poumon. Il faut souligner que les deux études ont présenté des taux de détection globaux du cancer du poumon relativement similaires, respectivement de 2,6 et de 2,4 % dans les études NELSON et NLST.
Risques du dépistage du cancer du poumon Le dépistage comporte trois risques potentiels reconnus : le taux élevé de faux positifs, le risque des radiations et enfin le risque de surdiagnostic. En ce qui concerne les faux positifs, 96 % des nodules pulmonaires mis en évidence dans l’étude NLST ont en définitive été considérés comme des « faux positifs », et 39 % des patients ont présenté au moins un résultat positif au cours de cette étude [10]. L’exposition aux radiations ionisantes liée aux procédures de dépistage annuelles peut elle-même augmenter le risque de cancer, bien que l’irradiation liée à un scanner faible dose soit beaucoup plus faible que celle liée à un scanner conventionnel [11]. Cependant, ce risque reste hypothétique et dépend fortement de l’âge lors de l’exposition aux radiations, un âge plus avancé réduisant le risque éventuel. Les investigateurs de l’étude NLST ont estimé que le risque inhérent aux
371 radiations ionisantes dues au dépistage correspondait à 1 à 3 décès par cancer du poumon pour 10 000 fumeurs âgés de 55 ans dépistés et à 0,3 nouveau cancer du sein pour 10 000 femmes dépistées [3]. Le surdiagnostic signifie la détection d’un cancer du poumon indolent, cliniquement non significatif, qui n’aurait jamais été détecté sans le dépistage, et n’aurait pas entraîné le décès du patient. Le concept de cancer du poumon indolent, ou à croissance lente, est désormais une entité reconnue. Les cancers du poumon à croissance lente apparaissent plus fréquemment comme des lésions focales en verre dépoli au scanner. Elles correspondent généralement à un adénocarcinome in situ ou mini-invasif, selon la classification révisée des adénocarcinomes, ou à leur précurseur, une hyperplasie adénomateuse atypique, lorsque le diamètre est inférieur à 5 mm. Le temps de doublement des cancers du poumon se manifestant exclusivement sous forme de lésions en verre dépoli ou de lésions partiellement solides dépasse la limite des 400 jours définissant une croissance lente. Il a été estimé que le risque de surdiagnostic dépassait 18 % dans l’étude NLST [12].
Quelles informations doivent être fournies concernant le dépistage par scanner faible dose ? Les sujets doivent être informés du bénéfice attendu et des risques potentiels du dépistage, c’est-à-dire respectivement la détection potentielle d’un carcinome du poumon à un stade précoce, et les risques de fausse positivité au scanner et de surdiagnostic. Dans l’étude NELSON, les risques de cancer du poumon à 5,5 ans ont été calculés en fonction des résultats du scanner initial. Le risque à 5,5 ans n’était que de 1,0 % après un scanner initial négatif et de 48,3 % après un premier résultat positif [13]. Ces données peuvent contribuer à conseiller les patients éligibles pour un dépistage. En outre, la stratégie de l’étude NELSON étant principalement basée sur l’évaluation de la croissance volumique, les cancers indolents ne présentant aucune croissance ou des temps de doublement très longs ne sont pas considérés comme des résultats positifs. Par conséquent, il n’existe intrinsèquement aucun risque de surdiagnostic en suivant la gestion des nodules de l’étude NELSON.
Quelles sont les directives actuelles en France ? En 2014, la Haute Autorité de santé (HAS) a été sollicitée pour évaluer la pertinence d’une réalisation à grande échelle d’un dépistage du cancer du poumon à l’aide du scanner faible dose en France. Les résultats de cette évaluation d’experts ont été publiés en janvier 2016 et sont disponibles à l’adresse suivante : www.has-sante.fr. Cette agence a préconisé de ne pas recommander de dépistage du cancer du poumon par scanner faible dose dans le contexte franc ¸ais. La principale raison a été que, si l’étude NLST a démontré une réduction de 20 % de la mortalité liée au cancer du poumon grâce au dépistage, la manière dont cette étude a été réalisée dans le contexte
372 américain pourrait ne pas être reproduite en France, et serait susceptible d’entraîner des résultats différents. Cela n’exclut pas les bénéfices individuels potentiels du dépistage.
Biomarqueurs sériques et dépistage dans le cancer du poumon Il n’existe actuellement aucun biomarqueur validé pour la détection précoce du cancer du poumon, mais des recherches sont menées pour la mise au point de biomarqueurs utiles [14]. Des cellules tumorales circulantes peuvent être isolées dans le sang des patients atteints de cancer pulmonaire métastatique [15]. De même, la quantité d’ADN libre circulant peut être mesurée chez les patients atteints de cancer du poumon, et elle est associée à l’agressivité tumorale. Cependant, la mesure de la concentration d’ADN plasmatique circulant initiale n’a pas amélioré la précision du dépistage du cancer du poumon par scanner faible dose dans une étude prospective de cinq ans ayant inclus 1035 gros fumeurs [16]. Les cellules tumorales peuvent sécréter des quantités élevées d’exomes, de petites vésicules membranaires contenant des microARN. Les microARN présents dans les exomes et les ARNm circulants constituent d’autres biomarqueurs potentiels pour le diagnostic précoce du cancer du poumon. Les performances diagnostiques d’un analyseur des signatures des microARN plasmatiques (microRNA signature classifier [MSC]) non invasif ont été évaluées de manière rétrospective sur des échantillons collectés prospectivement chez 939 fumeurs dans le cadre de l’étude italienne randomisée multicentrique de détection des cancers pulmonaires (multicenter Italian lung detection [MILD]). Le MSC a présenté une valeur prédictive négative de 99 %. L’association du MSC et du scanner faible dose a entraîné une réduction d’un facteur cinq du taux de faux positifs au scanner faible dose qui a atteint une valeur de 3,7 % [17]. L’ARNm de la protéine X spécifique du poumon et le CYFRA21-1 figurent parmi les autres candidats moléculaires pouvant être utilisés comme biomarqueurs, dans la mesure où ils sont surexprimés dans les échantillons sanguins provenant des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), mais leur valeur respective dans la détection précoce du cancer du poumon reste à démontrer [14].
Conclusion Il est désormais établi que le dépistage par scanner faible dose réduit la mortalité liée au cancer du poumon, au moins pour les sujets répondant aux critères d’inclusion de l’étude NLST. L’utilisation de modèles prédictifs du cancer du poumon permet de mieux définir les sujets présentant des risques plus importants. Les recherches menées sur les biomarqueurs du cancer du poumon pourraient à l’avenir augmenter la précision du dépistage du cancer du poumon par scanner faible dose. Enfin, il faut souligner que 80 à 90 % des cancers du poumon peuvent être évités en interrompant la consommation de tabac. Des efforts importants doivent être effectués pour
G. Chassagnon, M.P. Revel prévenir le développement d’une addiction au tabac chez les générations futures.
Points à retenir • Le dépistage par scanner faible dose a permis de réduire la mortalité liée au cancer du poumon de 20 % par rapport à la radiographie thoracique. • Une approche volumique limite le taux de résultats positifs au scanner à environ 2 %. • Seuls les nodules de grande taille (500 mm3 ou 9,8 mm) ou de taille intermédiaire (5 à 9,8 mm) présentant des temps de doublement volumique à trois mois inférieurs à 400 jours doivent être considérés comme des résultats positifs. • Le risque majeur du dépistage est le surdiagnostic, qui est la détection de tumeurs indolentes qui n’auraient pas provoqué le décès du sujet. • Le dépistage par scanner faible dose doit intégrer un programme de sevrage tabagique afin d’en retirer le bénéfice maximum.
Cas clinique Une femme de 62 ans présentant des antécédents tabagiques de 30 paquets-années, ayant arrêté de fumer il y a 10 ans, demande à bénéficier du dépistage du cancer du poumon par scanner faible dose. Elle n’a pas d’antécédent médical particulier. Elle ne fait état d’aucun symptôme.
Questions 1. Parmi les suivantes, quelles sont les propositions exactes concernant les critères d’un bénéfice potentiel du dépistage ? A. Le dépistage ne doit pas être effectué, car la patiente a arrêté de fumer. B. Un dépistage ne doit être proposé qu’aux patients symptomatiques. C. La patiente doit être informée du risque de surdiagnostic. D. Si le scanner est négatif, aucun suivi n’est nécessaire. E. La patiente est trop âgée pour un dépistage du cancer du poumon. 2. Un scanner faible dose sans produit de contraste est effectuée (Fig. 1). Concernant ce scanner pulmonaire, quelles sont les propositions exactes ? A. Un nodule en verre dépoli dans le lobe supérieur droit est détecté B. Le nodule est en partie solide C. Il est peu probable que cette image représente un cancer du poumon D. Aucun suivi n’est nécessaire E. Un scanner avec produit de contraste doit être effectué pour rechercher des adénomégalies 3. Quelle doit être l’étape suivante ?
Dépistage du cancer du poumon : état des lieux et perspectives
373 B. Faux, aucune prise en charge invasive ne doit être effectuée en première intention, sans savoir si ce nodule sera transitoire ou persistera lors du suivi à trois mois. C. Faux, un suivi à trois mois est nécessaire à cause de la forte proportion de nodules non solides spontanément résolutifs dans les trois mois. D. Vrai, une forte proportion de nodules non solides se résorbe spontanément dans les trois mois. E. Faux, une chirurgie pourrait être indiquée uniquement en cas de nodule non solide persistant. Ici, le nodule a persisté lors du suivi à trois mois et son diamètre était de 18 mm, supérieur à la limite maximale de 16 mm des adénocarcinomes in situ rapportée dans la littérature. Une chirurgie a été réalisée et a mis en évidence un adénocarcinome mini-invasif.
Figure 1. mon.
A. B. C. D. E.
Scanner faible dose sans produit de contraste du pou-
Une TEP-TDM doit être effectuée Une biopsie percutanée doit être effectuée Un suivi par scanner à un an doit être effectué Un suivi par scanner à trois mois est nécessaire La patiente doit être opérée
Réponses 1. A. Faux, les sujets ayant arrêté de fumer depuis moins de 15 ans bénéficieront d’un dépistage, conformément aux critères d’inclusion dans l’étude NLST B. Faux, les patients symptomatiques doivent être évalués, dans ce cas il ne s’agit pas d’un dépistage, mais de l’élaboration d’un diagnostic. C. Vrai, le surdiagnostic est un risque majeur du dépistage. On estime qu’il représentait au moins 18 % des cancers détectés dans l’étude NLST. D. Faux, si le scanner initial est négatif, la patiente doit effectuer un scanner de suivi annuel. E. Faux, l’étude NLST a inclus des patients âgés de 55 à 74 ans. Plus récemment, le Groupe de travail des services de prévention américains (U.S. Preventive Services Task Force) a étendu la limite supérieure à 80 ans. 2. A. Vrai. B. Faux, il n’existe pas de composant solide, la partie la plus dense dans le centre du nodule correspond à un vaisseau pulmonaire sous-jacent. C. Faux, si elle persiste au suivi à trois mois, cette lésion devrait très probablement correspondre à un adénocarcinome pulmonaire. D. Faux, un suivi à trois mois est nécessaire à cause de la forte proportion de nodules non solides spontanément résolutifs. E. Faux, lorsque la proportion de verre dépoli est supérieure à 50 %, le risque dissémination ganglionnaire est nul. Ici, la proportion de verre dépoli est de 100 %. 3. A. Faux, une TEP-TDM sera probablement négative, même si ce nodule non solide correspond à un adénocarcinome du poumon, car ils ne fixent généralement pas le FDG.
Financement Aucun.
Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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MOTS CLÉS Poumons ; Dépistage ; Cancer du poumon ; Scanner
Résumé Le dépistage du cancer du poumon par scanner faible dose a prouvé son efficacité, avec une réduction de 20 % de la mortalité spécifique dans l’étude NLST. Les protocoles d’acquisition tomodensitométriques devraient limiter la dose effective à 1,5 mSv. Les scanners devraient être lus par des radiologues ayant une expertise dédiée. L’approche fondée sur la volumétrie, telle qu’utilisée dans l’étude NELSON, permet de limiter le nombre de scanners positifs aux alentours de 2 %. Le principal effet négatif du dépistage est le surdiagnostic, qui correspond à la détection de tumeurs indolentes qui n’auraient jamais causé le décès du sujet. Les recherches en cours sur le développement de biomarqueurs utiles couplés à l’imagerie devraient permettre d’améliorer l’efficacité du dépistage. ´ditions franc ¸aises de radiologie. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es. © 2016 E
Le cancer du poumon est actuellement la principale cause de mortalité liée au cancer à travers le monde. Malgré les progrès réalisés en matière de traitement, en particulier les thérapies ciblées, le taux de survie globale à cinq ans reste d’environ 15 %, car le diagnostic est posé à un stade avancé de la maladie chez la plupart des patients. Au moins 40 % d’entre eux présentent des métastases à distance lors du diagnostic. Le dépistage vise à détecter le cancer du poumon à un stade plus précoce, lorsque les sujets peuvent bénéficier d’un traitement curatif, afin d’améliorer le pronostic.
DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.diii.2016.06.018. Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc ¸aise de cet article, mais celle de l’article original paru dans Diagnostic and Interventional Imaging, en utilisant le DOI ci-dessus. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (M.P. Revel). 夽
http://dx.doi.org/10.1016/j.jradio.2016.07.004 ´ditions franc 2211-5706/© 2016 E ¸aises de radiologie. Publi´ e par Elsevier Masson SAS. Tous droits r´ eserv´ es.
370 Pour être efficace, le dépistage doit réduire la mortalité du cancer du poumon plutôt que d’améliorer la survie, qui peut être seulement le résultat de ce qui est appelé un biais de devancement : compte tenu de la période de latence prolongée, la survie apparente est augmentée avec le dépistage, mais sans réduction de la mortalité, le dépistage n’apporte aucun bénéfice. Au cours des années 1970, les études de dépistage basées sur la radiographie thoracique et la cytologie des expectorations n’ont pas permis de montrer une réduction de la mortalité liée au cancer du poumon chez les patients bénéficiant de ce dépistage, par rapport aux groupes témoins. Ces études ont par conséquent conclu à l’absence de bénéfice apporté par le dépistage [1]. Trente ans plus tard, Henschke et al. ont publié la première étude américaine sur le dépistage par scanner faible dose, effectuée chez un groupe de 1000 fumeurs et anciens fumeurs asymptomatiques exposés à un risque de cancer du poumon. Les auteurs ont indiqué que 96 % des cancers du poumon mis en évidence étaient à un stade guérissable [2]. Si cette étude a donné un regain d’intérêt au dépistage du cancer du poumon, son schéma non randomisé n’a pas permis de démontrer que le dépistage du cancer du poumon permettait de réduire efficacement la mortalité. L’objectif de l’étude nationale américaine de dépistage du cancer du poumon (National lung cancer screening trial [NSLT]), commencée en 2002 et portant sur 53 454 participants, a été d’évaluer si un dépistage par scanner faible dose permettait de réduire la mortalité liée au cancer du poumon. Les résultats de l’étude ont été positifs et ont démontré une réduction de 20 % de la mortalité liée au cancer du poumon dans le groupe ayant bénéficié du dépistage [3]. Cependant, pour observer un bénéfice du dépistage, celui-ci doit remplir des critères précis concernant la population incluse, mais également les paramètres d’acquisition et les critères de lecture du scanner. Après une présentation des modalités de dépistage du cancer du poumon, nous aborderons certains problèmes, notamment le risque de surdiagnostic, et nous évoquerons quelques perspectives, concernant notamment l’association de l’imagerie à des biomarqueurs sériques.
Modalités de dépistage du cancer du poumon À qui proposer le dépistage par scanner ? À la lumière des connaissances actuelles, les sujets adressés pour un dépistage doivent répondre aux critères d’inclusion de l’étude NLST, dans la mesure où le bénéfice d’un dépistage a été démontré dans cette population spécifique de patients. Les sujets doivent par conséquent être âgés de 55 à 74 ans, et présenter des antécédents de tabagisme d’au moins 30 paquets-années. Ils doivent soit être fumeurs non sevrés, soit avoir arrêté de fumer depuis moins de 15 ans. La déclaration de recommandation du Groupe de travail des services de prévention américains (U.S. Preventive Services Task Force), publiée en 2014, préconisait d’effectuer le dépistage jusqu’à l’âge de 80 ans [4].
G. Chassagnon, M.P. Revel Les sujets doivent être en mesure de bénéficier d’une détection précoce, c’est-à-dire qu’ils ne doivent pas présenter de maladie évolutive, en particulier d’affection maligne récente et ne présenter aucune des principales comorbidités constituant des contre-indications aux traitements curatifs. Les sujets doivent accepter les modalités du dépistage, en particulier les imageries répétées ou des examens supplémentaires en cas de résultats anormaux. Enfin, les fumeurs non sevrés doivent accepter d’envisager une aide au sevrage tabagique. Ce critère est toujours l’objet de débats, mais il est justifié par le fait qu’en cas de détection précoce d’un cancer du poumon, l’intervention chirurgicale nécessitera l’arrêt du tabac. Ces critères, en particulier concernant les comorbidités, pourraient être modifiés au cours des prochaines années. En effet, la radiothérapie stéréotaxique du poumon peut être effectuée avec de bons résultats chez des patients présentant une petite tumeur pulmonaire et une insuffisance respiratoire contre-indiquant une chirurgie curative. L’utilisation de modèles prédictifs du cancer du poumon peut également être utile pour définir les sujets à plus haut risque [5]. Il est actuellement démontré que les fumeurs atteints d’une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sont exposés à un risque six fois supérieur de cancer du poumon par rapport à des fumeurs dont la fonction pulmonaire est normale [6]. Des incertitudes persistent concernant la durée du suivi et l’âge auquel le dépistage annuel doit être interrompu.
Modalités d’acquisition tomodensitométriques Les acquisitions tomodensitométriques doivent être volumiques et sans injection de produit de contraste, afin d’obtenir des coupes jointives d’une épaisseur inférieure ou égale à 1 mm. En ce qui concerne la dose, aucune définition précise n’existe concernant le protocole d’acquisition du scanner « faible dose ». Un critère de substitution consiste à utiliser comme limite supérieure la dose effective moyenne de 1,5 mSv rapportée dans l’étude NLST. L’approche de l’étude NELSON, une étude néerlandaise et belge sur le dépistage du cancer du poumon, a été d’adapter le kilovoltage au poids corporel [7]. L’utilisation de la reconstruction itérative devrait permettre de réduire encore davantage la dose.
Modalités de lecture du scanner L’étude NLST a été le seul essai portant sur le dépistage à ne faire intervenir qu’un seul lecteur, agréé dans cette étude, ce qui suggère qu’une expérience dans le domaine était nécessaire. Toutes les autres études sur le dépistage ont utilisé une double lecture, ce qui peut s’avérer difficile si le dépistage est effectué à l’échelle d’une population. Dans une déclaration publiée en 2013, un groupe multidisciplinaire d’experts franc ¸ais a indiqué que les lectures devaient être réalisées sur une console de post-traitement, en étudiant les coupes natives dans le plan axial et des reconstructions multiplanaires [8]. Des images reconstruites en projection d’intensité maximale (maximum intensity projection [MIP]) doivent également être utilisées pour améliorer la détection des nodules pulmonaires. Ces experts ne
Dépistage du cancer du poumon : état des lieux et perspectives recommandent pas une seconde lecture systématique ou l’utilisation d’une détection assistée par ordinateur (computer aided detection [CAD]), mais ont mentionné que les lectures devaient être effectuées par des radiologues spécialisés en imagerie thoracique ou ayant suivi une formation spécifique. Cependant, il a été démontré, dans une sous-étude du groupe NELSON publiée en 2012, que l’utilisation d’un CAD était supérieure à la double lecture. Les sensibilités rapportées pour la détection de nodules ont été respectivement de 78 % et de 96,7 % avec la double lecture et le CAD. L’exclusion des nodules d’une taille inférieure à 5 mm a réduit les faux positifs à un nombre moyen acceptable de 1,9 par examen [9]. Pour présenter un intérêt, le CAD doit être exécuté en tâche de fond par la console de post-traitement. Il peut être utilisé comme deuxième lecteur, en particulier si sa sensibilité est ajustée pour ne détecter que les nodules supérieurs à 5 mm, afin de limiter le nombre de faux positifs.
Critères tomodensitométriques d’un dépistage positif Malheureusement, il n’existe aucun consensus sur la définition d’un dépistage positif. L’étude NLST a considéré chaque nodule non calcifié d’un diamètre d’au moins 4 mm comme un résultat positif. En conséquence, 24,1 % de l’ensemble des scanners ont été positifs dans l’étude NLST, parmi lesquels seulement 3,6 % étaient des résultats vrais positifs (c’est-à-dire de vrais cancers du poumon). Dans l’étude NELSON, seuls les nodules de grande taille (au moins 9,8 mm) ou les nodules compris entre 5 et 9,8 mm présentant une croissance de 25 % au cours d’un suivi de trois mois ont été considérés comme des résultats positifs. Avec cette stratégie, sur la base de l’évaluation volumique de la croissance à trois mois, seules 2,2 % de l’ensemble des scanners ont été positifs, parmi lesquels 38,9 % étaient de vrais cancers du poumon. Il faut souligner que les deux études ont présenté des taux de détection globaux du cancer du poumon relativement similaires, respectivement de 2,6 et de 2,4 % dans les études NELSON et NLST.
Risques du dépistage du cancer du poumon Le dépistage comporte trois risques potentiels reconnus : le taux élevé de faux positifs, le risque des radiations et enfin le risque de surdiagnostic. En ce qui concerne les faux positifs, 96 % des nodules pulmonaires mis en évidence dans l’étude NLST ont en définitive été considérés comme des « faux positifs », et 39 % des patients ont présenté au moins un résultat positif au cours de cette étude [10]. L’exposition aux radiations ionisantes liée aux procédures de dépistage annuelles peut elle-même augmenter le risque de cancer, bien que l’irradiation liée à un scanner faible dose soit beaucoup plus faible que celle liée à un scanner conventionnel [11]. Cependant, ce risque reste hypothétique et dépend fortement de l’âge lors de l’exposition aux radiations, un âge plus avancé réduisant le risque éventuel. Les investigateurs de l’étude NLST ont estimé que le risque inhérent aux
371 radiations ionisantes dues au dépistage correspondait à 1 à 3 décès par cancer du poumon pour 10 000 fumeurs âgés de 55 ans dépistés et à 0,3 nouveau cancer du sein pour 10 000 femmes dépistées [3]. Le surdiagnostic signifie la détection d’un cancer du poumon indolent, cliniquement non significatif, qui n’aurait jamais été détecté sans le dépistage, et n’aurait pas entraîné le décès du patient. Le concept de cancer du poumon indolent, ou à croissance lente, est désormais une entité reconnue. Les cancers du poumon à croissance lente apparaissent plus fréquemment comme des lésions focales en verre dépoli au scanner. Elles correspondent généralement à un adénocarcinome in situ ou mini-invasif, selon la classification révisée des adénocarcinomes, ou à leur précurseur, une hyperplasie adénomateuse atypique, lorsque le diamètre est inférieur à 5 mm. Le temps de doublement des cancers du poumon se manifestant exclusivement sous forme de lésions en verre dépoli ou de lésions partiellement solides dépasse la limite des 400 jours définissant une croissance lente. Il a été estimé que le risque de surdiagnostic dépassait 18 % dans l’étude NLST [12].
Quelles informations doivent être fournies concernant le dépistage par scanner faible dose ? Les sujets doivent être informés du bénéfice attendu et des risques potentiels du dépistage, c’est-à-dire respectivement la détection potentielle d’un carcinome du poumon à un stade précoce, et les risques de fausse positivité au scanner et de surdiagnostic. Dans l’étude NELSON, les risques de cancer du poumon à 5,5 ans ont été calculés en fonction des résultats du scanner initial. Le risque à 5,5 ans n’était que de 1,0 % après un scanner initial négatif et de 48,3 % après un premier résultat positif [13]. Ces données peuvent contribuer à conseiller les patients éligibles pour un dépistage. En outre, la stratégie de l’étude NELSON étant principalement basée sur l’évaluation de la croissance volumique, les cancers indolents ne présentant aucune croissance ou des temps de doublement très longs ne sont pas considérés comme des résultats positifs. Par conséquent, il n’existe intrinsèquement aucun risque de surdiagnostic en suivant la gestion des nodules de l’étude NELSON.
Quelles sont les directives actuelles en France ? En 2014, la Haute Autorité de santé (HAS) a été sollicitée pour évaluer la pertinence d’une réalisation à grande échelle d’un dépistage du cancer du poumon à l’aide du scanner faible dose en France. Les résultats de cette évaluation d’experts ont été publiés en janvier 2016 et sont disponibles à l’adresse suivante : www.has-sante.fr. Cette agence a préconisé de ne pas recommander de dépistage du cancer du poumon par scanner faible dose dans le contexte franc ¸ais. La principale raison a été que, si l’étude NLST a démontré une réduction de 20 % de la mortalité liée au cancer du poumon grâce au dépistage, la manière dont cette étude a été réalisée dans le contexte
372 américain pourrait ne pas être reproduite en France, et serait susceptible d’entraîner des résultats différents. Cela n’exclut pas les bénéfices individuels potentiels du dépistage.
Biomarqueurs sériques et dépistage dans le cancer du poumon Il n’existe actuellement aucun biomarqueur validé pour la détection précoce du cancer du poumon, mais des recherches sont menées pour la mise au point de biomarqueurs utiles [14]. Des cellules tumorales circulantes peuvent être isolées dans le sang des patients atteints de cancer pulmonaire métastatique [15]. De même, la quantité d’ADN libre circulant peut être mesurée chez les patients atteints de cancer du poumon, et elle est associée à l’agressivité tumorale. Cependant, la mesure de la concentration d’ADN plasmatique circulant initiale n’a pas amélioré la précision du dépistage du cancer du poumon par scanner faible dose dans une étude prospective de cinq ans ayant inclus 1035 gros fumeurs [16]. Les cellules tumorales peuvent sécréter des quantités élevées d’exomes, de petites vésicules membranaires contenant des microARN. Les microARN présents dans les exomes et les ARNm circulants constituent d’autres biomarqueurs potentiels pour le diagnostic précoce du cancer du poumon. Les performances diagnostiques d’un analyseur des signatures des microARN plasmatiques (microRNA signature classifier [MSC]) non invasif ont été évaluées de manière rétrospective sur des échantillons collectés prospectivement chez 939 fumeurs dans le cadre de l’étude italienne randomisée multicentrique de détection des cancers pulmonaires (multicenter Italian lung detection [MILD]). Le MSC a présenté une valeur prédictive négative de 99 %. L’association du MSC et du scanner faible dose a entraîné une réduction d’un facteur cinq du taux de faux positifs au scanner faible dose qui a atteint une valeur de 3,7 % [17]. L’ARNm de la protéine X spécifique du poumon et le CYFRA21-1 figurent parmi les autres candidats moléculaires pouvant être utilisés comme biomarqueurs, dans la mesure où ils sont surexprimés dans les échantillons sanguins provenant des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), mais leur valeur respective dans la détection précoce du cancer du poumon reste à démontrer [14].
Conclusion Il est désormais établi que le dépistage par scanner faible dose réduit la mortalité liée au cancer du poumon, au moins pour les sujets répondant aux critères d’inclusion de l’étude NLST. L’utilisation de modèles prédictifs du cancer du poumon permet de mieux définir les sujets présentant des risques plus importants. Les recherches menées sur les biomarqueurs du cancer du poumon pourraient à l’avenir augmenter la précision du dépistage du cancer du poumon par scanner faible dose. Enfin, il faut souligner que 80 à 90 % des cancers du poumon peuvent être évités en interrompant la consommation de tabac. Des efforts importants doivent être effectués pour
G. Chassagnon, M.P. Revel prévenir le développement d’une addiction au tabac chez les générations futures.
Points à retenir • Le dépistage par scanner faible dose a permis de réduire la mortalité liée au cancer du poumon de 20 % par rapport à la radiographie thoracique. • Une approche volumique limite le taux de résultats positifs au scanner à environ 2 %. • Seuls les nodules de grande taille (500 mm3 ou 9,8 mm) ou de taille intermédiaire (5 à 9,8 mm) présentant des temps de doublement volumique à trois mois inférieurs à 400 jours doivent être considérés comme des résultats positifs. • Le risque majeur du dépistage est le surdiagnostic, qui est la détection de tumeurs indolentes qui n’auraient pas provoqué le décès du sujet. • Le dépistage par scanner faible dose doit intégrer un programme de sevrage tabagique afin d’en retirer le bénéfice maximum.
Cas clinique Une femme de 62 ans présentant des antécédents tabagiques de 30 paquets-années, ayant arrêté de fumer il y a 10 ans, demande à bénéficier du dépistage du cancer du poumon par scanner faible dose. Elle n’a pas d’antécédent médical particulier. Elle ne fait état d’aucun symptôme.
Questions 1. Parmi les suivantes, quelles sont les propositions exactes concernant les critères d’un bénéfice potentiel du dépistage ? A. Le dépistage ne doit pas être effectué, car la patiente a arrêté de fumer. B. Un dépistage ne doit être proposé qu’aux patients symptomatiques. C. La patiente doit être informée du risque de surdiagnostic. D. Si le scanner est négatif, aucun suivi n’est nécessaire. E. La patiente est trop âgée pour un dépistage du cancer du poumon. 2. Un scanner faible dose sans produit de contraste est effectuée (Fig. 1). Concernant ce scanner pulmonaire, quelles sont les propositions exactes ? A. Un nodule en verre dépoli dans le lobe supérieur droit est détecté B. Le nodule est en partie solide C. Il est peu probable que cette image représente un cancer du poumon D. Aucun suivi n’est nécessaire E. Un scanner avec produit de contraste doit être effectué pour rechercher des adénomégalies 3. Quelle doit être l’étape suivante ?
Dépistage du cancer du poumon : état des lieux et perspectives
373 B. Faux, aucune prise en charge invasive ne doit être effectuée en première intention, sans savoir si ce nodule sera transitoire ou persistera lors du suivi à trois mois. C. Faux, un suivi à trois mois est nécessaire à cause de la forte proportion de nodules non solides spontanément résolutifs dans les trois mois. D. Vrai, une forte proportion de nodules non solides se résorbe spontanément dans les trois mois. E. Faux, une chirurgie pourrait être indiquée uniquement en cas de nodule non solide persistant. Ici, le nodule a persisté lors du suivi à trois mois et son diamètre était de 18 mm, supérieur à la limite maximale de 16 mm des adénocarcinomes in situ rapportée dans la littérature. Une chirurgie a été réalisée et a mis en évidence un adénocarcinome mini-invasif.
Figure 1. mon.
A. B. C. D. E.
Scanner faible dose sans produit de contraste du pou-
Une TEP-TDM doit être effectuée Une biopsie percutanée doit être effectuée Un suivi par scanner à un an doit être effectué Un suivi par scanner à trois mois est nécessaire La patiente doit être opérée
Réponses 1. A. Faux, les sujets ayant arrêté de fumer depuis moins de 15 ans bénéficieront d’un dépistage, conformément aux critères d’inclusion dans l’étude NLST B. Faux, les patients symptomatiques doivent être évalués, dans ce cas il ne s’agit pas d’un dépistage, mais de l’élaboration d’un diagnostic. C. Vrai, le surdiagnostic est un risque majeur du dépistage. On estime qu’il représentait au moins 18 % des cancers détectés dans l’étude NLST. D. Faux, si le scanner initial est négatif, la patiente doit effectuer un scanner de suivi annuel. E. Faux, l’étude NLST a inclus des patients âgés de 55 à 74 ans. Plus récemment, le Groupe de travail des services de prévention américains (U.S. Preventive Services Task Force) a étendu la limite supérieure à 80 ans. 2. A. Vrai. B. Faux, il n’existe pas de composant solide, la partie la plus dense dans le centre du nodule correspond à un vaisseau pulmonaire sous-jacent. C. Faux, si elle persiste au suivi à trois mois, cette lésion devrait très probablement correspondre à un adénocarcinome pulmonaire. D. Faux, un suivi à trois mois est nécessaire à cause de la forte proportion de nodules non solides spontanément résolutifs. E. Faux, lorsque la proportion de verre dépoli est supérieure à 50 %, le risque dissémination ganglionnaire est nul. Ici, la proportion de verre dépoli est de 100 %. 3. A. Faux, une TEP-TDM sera probablement négative, même si ce nodule non solide correspond à un adénocarcinome du poumon, car ils ne fixent généralement pas le FDG.
Financement Aucun.
Déclaration de liens d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
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