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Diagnóstico de la insuficiencia cardíaca aguda y relevancia de los biomarcadores en pacientes de edad avanzada
Med Clin (Barc). 2014;142(Supl 1):20-25
MEDICINA CLINICA www.elsevier.es/medicinaclinica
Diagnóstico de la insuficiencia cardíaca aguda y relevancia de los biomarcadores en pacientes de edad avanzada Raúl Antonio Ruiz Ortegaa, Luis Manzanob y Manuel Montero-Pérez-Barqueroa,* a
Departamento de Medicina Interna, IMIBIC/Hospital Reina Sofía de Córdoba, Universidad de Córdoba, Córdoba, España Unidad de Insuficiencia Cardíaca y Riesgo Vascular, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid, España b
RESUMEN
Palabras clave: Insuficiencia cardíaca aguda Biomarcadores Diagnóstico Pronóstico
El diagnóstico de insuficiencia cardíaca (IC) aguda es difícil en pacientes de edad avanzada con múltiples comorbilidades. Las escalas y criterios de clasificación basados exclusivamente en manifestaciones clínicas, como los de Framingham, carecen de especificidad suficiente. Además de la clínica, el diagnóstico debe estar basado en otros 2 pilares: los péptidos natriuréticos y el ecocardiograma. Ante una sospecha clínica baja, la normalidad de los péptidos natriuréticos descarta la IC aguda. En aquellos con sospecha clínica consistente debe realizarse también un ecocardiograma. El diagnóstico de IC con fracción de eyección preservada (ICFEP) requiere la detección de una aurícula izquierda aumentada de tamaño o la presencia de parámetros de disfunción diastólica. La elevación de los biomarcadores cardíacos parece responder al daño del miocardio y a los mecanismos de compensación que tiene el organismo frente a este (respuesta hormonal, inflamatoria y mecanismos de reparación). En la clínica la elevación de los marcadores de daño cardíaco (troponinas y péptidos natriuréticos) ha demostrado utilidad tanto en el diagnóstico de la IC aguda como en su pronóstico. El MMP-2 podría ser útil en el diagnóstico de ICFEP. Además del valor diagnóstico, otros biomarcadores son de ayuda en el pronóstico en la fase aguda de IC, como los de fallo renal (eGFR, cistatina y urea), los de inflamación (citocinas y proteína C reactiva [PCR]) y el marcador de regeneración celular galectina-3. Una idea prometedora en estudio es el uso de combinaciones de biomarcadores para predecir de una forma más precisa tanto el diagnóstico como el pronóstico de la IC aguda. © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Diagnosis of acute heart failure and relevance of biomarkers in elderly patients ABSTRACT
Keywords: Acute heart failure Biomarkers Diagnosis Prognosis
Diagnosis of acute heart failure (HF) is difficult in elderly patients with multiple comorbidities. Risk scales and classification criteria based exclusively on clinical manifestations, such as the Framingham scales, lack sufficient specificity. In addition to clinical manifestations, diagnosis should be based on two key factors: natriuretic peptides and echocardiographic study. When there is clinical suspicion of acute HF, a normal natriuretic peptide level will rule out this process. When a consistent clinical suspicion is present, an echocardiographic study should also be performed. Diagnosis of HF with preserved ejection fraction (HF/ pEF) requires detection of an enlarged left atrium or the presence of parameters of diastolic dysfunction. Elevation of cardiac biomarkers seems to be due to myocardial injury and the compensatory mechanisms of the body against this injury (hormone and inflammatory response and repair mechanisms). Elevation of markers of cardiac damage (troponins and natriuretic peptides) have been shown to be useful both in the diagnosis of acute HF and in prediction of outcome. MMP-2 could be useful in the diagnosis of HF/pEF. In addition to biomarkers with diagnostic value, other biomarkers are helpful in prognosis in the acute phase of HF, such as biomarkers of renal failure (eGFR, cystatin and urea), inflammation (cytokines and CRP), and the cell regeneration marker, galectin-3. A promising idea that is under investigation is the use of panels of biomarkers, which could allow more accurate diagnosis and prognosis of acute HF. © 2014 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
*Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (M. Montero-Pérez-Barquero). 0025/7753$ - see front matter © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
R.A. Ruiz Ortega et al / Med Clin (Barc). 2014;142(Supl 1):20-25
Introducción La insuficiencia cardíaca (IC) aguda es la causa más frecuente de hospitalización en personas mayores de 65 años1,2. Además, la hospitalización por descompensación aguda de pacientes con IC crónica es uno de los principales factores de mal pronóstico en la evolución clínica de estos pacientes3. Aunque constituye un proceso extremadamente prevalente, su diagnóstico es en muchas ocasiones difícil, especialmente en pacientes de edad avanzada con múltiples comorbilidades y fracción de eyección preservada (FEP), que son habitualmente atendidos en servicios de medicina interna. En este artículo se abordará el diagnóstico de la IC aguda, entendida como la presencia de clínica derivada de la disfunción ventricular izquierda. Además se revisará la utilidad de los marcadores biológicos no solo para el diagnóstico propiamente dicho, sino para la práctica clínica en general de esta enfermedad. En la evaluación diagnóstica de la IC aguda deben distinguirse 2 fases secuenciales: la identificación sindrómica y el diagnóstico etiológico. Diagnóstico sindrómico de la insuficiencia cardíaca aguda Como se comentaba previamente, el diagnóstico de IC basado exclusivamente en la clínica es con frecuencia difícil de interpretar en los pacientes pluripatológicos4. Las escalas y criterios de clasificación, como las de Framingham, están configurados exclusivamente para pacientes relativamente jóvenes sin comorbilidades. Por tanto, el diagnóstico debe establecerse, además de por la clínica, por los péptidos natriuréticos y el ecocardiograma. Historia clínica Aunque el edema y la disnea son datos semiológicos muy frecuentes, su especificidad es escasa (tabla 1). Sin duda, las manifestaciones más específicas son la ortopnea y la disnea paroxística nocturna. También es de utilidad la respuesta al tratamiento diurético, con mejoría significativa de los síntomas congestivos5. Es crucial la presencia de antecedentes asociados estrechamente con el desarrollo de IC, como hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus o enfermedad coronaria. En ausencia de estos antecedentes ha de ponerse en duda el diagnóstico de IC aguda, a pesar de que el síndrome clínico sea compatible4. Pruebas complementarias básicas Un electrocardiograma normal prácticamente descarta la presencia de IC (< 10%)6. La radiografía de tórax, en general, suele ser de poca utilidad en pacientes ancianos. La ausencia de signos radiológicos de congestión pulmonar no excluye el diagnóstico de IC. Otros parámetros, en sangre, que deben ser valorados en pacientes con sospecha de IC son: hemograma, creatinina, urea, Na, K, bioquímica hepática, pruebas de función tiroidea y gasometría arterial basal, y un examen básico de orina.
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Tabla 1 Puntos clave en la evaluación clínica de pacientes de edad avanzada con insuficiencia cardíaca (IC) aguda Datos a favor de la IC Ortopnea Disnea paroxística nocturna* Tercer ruido* Elevación clara de la presión venosa yugular* Auscultación cardíaca compatible con valvulopatía (especialmente estenosis aórtica y regurgitación mitral) Fibrilación auricular Mejoría de la disnea tras tratamiento diurético Datos en contra de la IC Ausencia de antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus o enfermedad coronaria Electrocardiograma normal *Específico pero inusual.
Los valores intermedios no excluyen ni confirman el diagnóstico7,8. En los pacientes ancianos con comorbilidades, los puntos de corte que apoyan el diagnóstico pueden ser superiores a los referidos. Además de la utilidad de los péptidos natriuréticos para el diagnóstico de la IC aguda de novo, estos también tienen un alto valor predictivo para el diagnóstico de descompensación por IC aguda durante el seguimiento de un paciente con IC crónica. Un incremento del 50% respecto al valor basal apoya la reagudización por IC8. Ecocardiograma El ecocardiograma debe realizarse en todos los pacientes con sospecha de IC, excepto en aquellos con baja probabilidad clínica y valores de péptidos natriuréticos por debajo del punto de corte predictivo negativo (fig. 1). Los principales parámetros que deben valorarse son: a) dimensiones de los ventrículos izquierdo y derecho; b) dimensiones de la aurícula izquierda; c) función del ventrículo izquierdo (fracción de eyección: FE, contracción segmentaria y función diastólica: cociente E/E’); d) función valvular; e) presión arterial pulmonar; f) pericardio, y g) diámetro y colapso inspiratorio de la vena cava inferior4. Para establecer un adecuado plan terapéutico es esencial diferenciar 2 tipos de disfunción ventricular: a) sistólica o con FE reducida (< 50%), y b) diastólica o con FE preservada (≥ 50%). Es preciso tener en cuenta que la IC con FEP (ICFEP) presenta grandes dificultades diagnósticas por acontecer principalmente en ancianos con comorbilidades y no existir un parámetro ecográfico único específico de este tipo de disfunción (fig. 1). La detección de hipertensión pulmonar significativa (presión arterial pulmonar sistólica > 40-50 mmHg), en presencia de cavidades cardíacas izquierdas normales, prácticamente descarta lC y sugiere enfermedad del aparato respiratorio.
Péptidos natriuréticos ventriculares Diagnóstico diferencial Aunque son un marcador muy informativo, el diagnóstico de IC aguda nunca se basará exclusivamente en los péptidos natriuréticos. Es preciso interpretarlos en el contexto de la clínica del paciente. Están comercializados el péptido natriurético cerebral o tipo B (BNP) (forma activa) y su forma amino terminal (NT-proBNP) (forma inactiva), cuya utilidad diagnóstica es similar. Su principal ventaja es su alto valor predictivo negativo. En general se puede afirmar que unos valores séricos de BNP < 100 pg/ml o de NT-proBNP < 400 pg/ml, prácticamente descartan el diagnóstico de IC aguda. Por el contrario, cuando las cifras de BNP son > 400 pg/ml o de NT-proBNP > 2.000 pg/ml, la sospecha es alta.
El principal problema de la IC es la inespecificidad de su cuadro clínico. Una semiología similar puede observarse en: – Enfermedades del aparato respiratorio: trastornos restrictivos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar asociada a apnea del sueño. – Causas de edema no relacionadas con IC derecha: cirrosis hepática, síndrome nefrótico, insuficiencia venosa crónica y toma de antagonistas del calcio dihidropiridínicos. – Otras: obesidad, falta de entrenamiento físico, cuadros depresivos.
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alteración del llenado ventricular (aumento del cociente E/E’). Además, una cifra de BNP o NT-proBNP por encima del punto de corte con alto valor predictivo positivo (BNP > 400 pg/ml o NT-proBNP > 2.000 pg/ml) apoya el diagnóstico.
Debe tenerse en cuenta que la presencia de hipoventilación (pCO2 > 50 mmHg) es un dato infrecuente en pacientes con IC aguda sin otras comorbilidades. Su presencia debe alertar sobre otras enfermedades respiratorias como obesidad o disfunciones ventilatorias restrictivas de origen osteomuscular.
Diagnóstico etiológico de la insuficiencia cardíaca aguda Algoritmo diagnóstico (fig. 1)4 Consideraciones generales La aproximación inicial más útil es establecer el grado de probabilidad de IC, sobre la base de los datos clínicos y complementarios básicos. En el caso de que la probabilidad sea baja, una concentración de BNP o NT-proBNP por debajo del valor predictivo negativo prácticamente descarta IC y obliga a valorar otras causas. En esta situación, la realización de un ecocardiograma no es obligada. En caso contrario debe solicitarse un ecocardiograma, descartar una valvulopatía significativa y establecer el tipo de disfunción ventricular: sistólica frente a diastólica o con FEP. El diagnóstico de ICFEP es complejo ecocardiográficamente, requiere la demostración de crecimiento de aurícula izquierda y/o de
En pacientes de edad avanzada, la inmensa mayoría de los casos de IC aguda se engloban en 4 causas: a) ICFEP por HTA; b) IC sistólica por cardiopatía isquémica (CI); c) IC por enfermedad valvular; d) IC sistólica por miocardiopatía dilatada primaria. Evaluación diagnóstica de la insuficiencia cardíaca sistólica La mayor parte de los pacientes ancianos con IC sistólica tienen antecedentes de enfermedad coronaria. En los casos sin antecedentes ni clínica sugestiva de CI es discutible la realización de estudios
Paciente con disnea y/o edema: valorar clínica, ECG y radiografía de tórax
¿Probabilidad de IC? HTA, DM o enfermedad coronaria y Mejoría con tratamiento diurético y ECG
Baja
¿BNP o NT-proBNP disponible?
No
Media/alta
Ecocardiografía Sí Enfermedad valvular significativa BNP < 100 pg/ml NT-proBNP < 400 pg/ml
BNP ≥ 100 pg/ml NT-proBNP ≥ 400 pg/ml
No
FE Considerar otras causas
≥ 50%
< 50%
¿IC con FE preservada?
IC sistólica
No 1. Aumento de la aurícula izquierda (diámetro > 4 cm; área > 20 cm2; volumen > 34 ml/m2) o 2. Onda E/E’ > 15 o 3. BNP > 400 pg/ml o NT-proBNP > 200 pg/ml
Sí IC con FE preservada Figura 1. Algoritmo diagnóstico del paciente de edad avanzada con insuficiencia cardíaca (IC) aguda. BNP: péptido natriurético cerebral o tipo B; DM: diabetes mellitus; ECG: electrocardiograma; FE: fracción de eyección; HTA: hipertensión arterial; NT-proBNP: extremo amino-terminal del proBNP.
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de detección de enfermedad coronaria: ergometría con isótopos, ecografía de estrés o coronariografía. Recientemente se ha demostrado que la revascularización quirúrgica de lesiones coronarias significativas en pacientes con IC sistólica no ofrece mejores resultados que el tratamiento médico óptimo9. Por tanto, la indicación de coronariografía se basará fundamentalmente en la existencia de ángor asociado no controlable con tratamiento médico. Por otra parte, la evaluación de un paciente con IC sistólica de origen no isquémico (miocardiopatía dilatada idiopática o secundaria) no requiere ningún estudio complementario adicional, salvo que la historia clínica o el examen complementario básico sugiera una enfermedad sistémica. Evaluación diagnóstica de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada La inmensa mayoría de los enfermos ancianos con ICFEP tienen antecedentes de HTA. No hay indicación de estudios de detección de enfermedad coronaria, salvo en los casos con ángor no controlable con tratamiento médico. En los pocos casos en que no haya antecedentes de HTA debe descartarse amiloidosis o una miocardiopatía hipertrófica. Biomarcadores. Valor diagnóstico en insuficiencia cardíaca aguda Los biomarcadores son variables biológicas cuantificables cuya elevación en sangre u otros fluidos puede verse fisiopatológicamente relacionada con la presencia de una enfermedad10. La IC es una enfermedad que habitualmente se caracteriza por una serie de síntomas inespecíficos y comunes a otros cuadros, por lo que en ocasiones el diagnóstico puede no estar claro, retrasándose, asimismo, el inicio del tratamiento7. La elevación de los biomarcadores cardíacos parece responder al daño del miocardio y a los mecanismos de compensación que tiene el organismo frente a este (respuesta hormonal, inflamatoria, mecanismos de reparación, etc.)11,12. Algunos marcadores cardíacos están demostrando ser útiles en el diagnóstico, y se puede llegar a él de forma más rápida y precisa, iniciándose antes el tratamiento, lo que mejora el pronóstico. Otros marcadores parecen ser más útiles a la hora de monitorizar la evolución, identificar a los sujetos con peor pronóstico o incluso monitorizar la respuesta al tratamiento13. Los biomarcadores se pueden clasificar de acuerdo al mecanismo fisiopatológico al que responden11,12: – Marcadores de daño miocárdico. – Marcadores de regeneración celular. – Marcadores de función renal. – Marcadores de inflamación. Marcadores de daño miocárdico Los marcadores de daño cardíaco se producen en respuesta a varios mecanismos: aumento de presión de llenado, daño de la célula miocárdica y la respuesta hormonal que este provoca11. En el grupo de los marcadores de daño miocárdico se encuentran los 2 biomarcadores cardíacos más usados para el diagnóstico de patología cardíaca: los péptidos natriuréticos y las troponinas. Las troponinas son un grupo de proteínas que forman parte de la célula miocárdica (formas I y T de forma específica) y que se liberan durante la isquemia debido a los cambios en la membrana14. Se las considera un marcador bastante específico de isquemia cardíaca, aunque pueden elevarse por otras múltiples causas, entre ellas la IC, independientemente de la etiología. En los primeros momentos de la IC aguda pueden tener cierto valor diagnóstico (recomendación IIb)15
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y aportan un valor pronóstico debido a que su elevación refleja un mayor riesgo de muerte durante la hospitalización16. Además, su cuantificación al inicio puede ser necesaria para descartar la etiología isquémica como causa del episodio17. Los péptidos natriuréticos BNP y NT-proBNP son producidos principalmente en el ventrículo izquierdo como respuesta a la sobrecarga de volumen y tienen como principal efecto la vasodilatación y el aumento de diuresis y natriuresis18. Se considera que tienen un gran poder predictivo negativo, por lo que una cuantificación negativa prácticamente excluye el diagnóstico de IC, siendo mayor su sensibilidad y su especificidad en episodios agudos. Además de su valor diagnóstico, el BNP ha demostrado tener valor pronóstico a los 6 meses7. Ambos se secretan en cantidades proporcionales, pero la concentración de NT-proBNP puede llegar a ser unas 5 o 10 veces mayor, por lo que su vida media suele ser más prolongada, en torno a 10-15 veces12,19. Hay que tener en cuenta que la concentración de los péptidos natriuréticos se puede ver afectada por otros factores como la obesidad o el tratamiento con diuréticos, que disminuyen su concentración, por lo que habrá que tener en cuenta estos factores a la hora de valorar los resultados12. Por otro lado, el NT-proBNP se ve más influenciado por la función renal que el BNP, por lo que en pacientes con función renal deteriorada el NT-proBNP perdería más valor que el BNP19. Marcadores de regeneración celular En los pacientes con IC se produce un remodelado anómalo de la matriz extracelular apareciendo un aumento de esta y una disminución de la elasticidad. Hay varios marcadores de regeneración celular que pueden ser propéptidos, proteasas, inhibidores de proteasas y marcadores de fibrosis12. Los propéptidos son precursores de colágeno tipo I o III y se encuentran en 2 formas (N terminal y C terminal). Uno de los más estudiados y con más evidencias es el propéptido N terminal de colágeno tipo III (PNIIIP), que ha demostrado relación con la presencia de las disfunciones sistólica y diastólica20. El PNIIIP presenta valores más elevados en pacientes con descompensación aguda que en pacientes estables; sin embargo, en pacientes estables no mejora durante el seguimiento, persistiendo tras la estabilización clínica, por lo que no sería de utilidad en el seguimiento de los pacientes estables18. Hay más controversia respecto al resto de propéptidos20,21. Las metaloproteasas (MMP) son proteasas colagenolíticas que presentan un aumento de su expresión y actividad en pacientes con IC y síndrome coronario agudo. La MMP tipo 2 en IC aguda puede permanecer elevada hasta 3 días, su valor tiene relación con la mejoría tras un episodio agudo y en pacientes crónicos parece tener relación con el estado funcional22. Se ha visto relación entre los valores de MMP tipo 9 y la presencia de disfunción ventricular tras un episodio de infarto agudo de miocardio (IAM)23,24. Los inhibidores de metaloproteasas de la matriz (TIMP) inhiben de forma reversible la actividad de las MMP y su secreción puede verse afectada por citocinas y factores de crecimiento. También se elevan en pacientes fumadores, diabéticos e hipertensos25. Su elevación es posterior al aumento de las MMP tras un IAM y también se ha visto relación con la presencia de disfunción ventricular26. Han demostrado ser un marcador independiente de IC aguda en algunos estudios25. La galectina 3 es un marcador de fibrosis implicado en numerosos procesos patológicos27. A pesar de que no ha demostrado ser mejor marcador de IC aguda que el BNP, su elevación refleja un peor pronóstico a los 3 meses tras la hospitalización11,28. Esta relación parece ser mayor en pacientes con FEP27. Marcadores de inflamación Las citocinas inflamatorias se han visto elevadas en IC, aunque sus mecanismos de acción se deben estudiar mejor29.
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La concentración de PCR presenta relación con el pronóstico a 1 año de la IC, especialmente usando la PCR de alta sensibilidad, que permite apreciar cambios menores en su concentración10. Marcadores de función renal Está ampliamente aceptado que la insuficiencia renal y la IC están relacionadas, además parece demostrado que la insuficiencia renal aporta un peor pronóstico a los pacientes con IC30,31. Una de las formas de medir la función renal es mediante la cuantificación del filtrado glomerular, que ha demostrado valor pronóstico en IC24. Este valor es más preciso si se calcula el filtrado con cistatina en lugar de con creatinina, ya que esta no se ve modificada por la masa muscular ni la dieta tanto como la creatinina32,33. La medición de cistatina C puede aportar una información pronóstica más fiable en pacientes con función renal normal o levemente disminuida. También presentan un mayor riesgo de mortalidad los pacientes con mayor excreción de proteínas en orina33. La presencia de valores elevados de urea en pacientes con IC se debe a un doble mecanismo, aumento de producción y disminución de excreción. Este aumento se ha visto relacionado con un peor pronóstico a un plazo más corto que el resto de parámetros de función renal34. Utilidad de los biomarcadores en la práctica clínica De acuerdo con el valor que aporta cada biomarcador en la clínica podríamos clasificarlos de una forma práctica: – Biomarcadores que pueden tener valor predictivo de desarrollo de IC, como los marcadores de síntesis de colágeno (PNIIIP, MMP y TIMP), cuya elevación puede identificar a pacientes que podrían desarrollar IC35. – Biomarcadores con valor diagnóstico, como los marcadores de daño cardíaco (troponinas y péptidos natriuréticos), cuya elevación ha demostrado aportar información al diagnóstico4,10,36. La MMP 2 ha mostrado tener valor predictivo en el diagnóstico de ICFEP37. – Biomarcadores con valor pronóstico, como los marcadores de función renal (eGFR, cistatina y urea), los marcadores de inflamación (citocinas y PCR), marcadores de daño miocárdico (troponinas y péptidos natriuréticos, que aportan tanto valor pronóstico como diagnóstico)33 y algún marcador de regeneración celular como la galectina-328. Los tratamientos basados en el pronóstico que aportan los biomarcadores se asocian con una menor mortalidad36. Una idea que está comenzando a estudiarse es el uso de combinaciones de biomarcadores para predecir de una forma más precisa el diagnóstico y el pronóstico16,38. – Todavía está en discusión si los biomarcadores pueden ser el objetivo de nuevos tratamientos específicos para la IC11,28 . Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Tavazzi L, Maggioni AP, Lucci D, Cacciatore G, Ansalone G, Oliva F, et al; Italian survey on Acute Heart Failure Investigators. Nationwide survey on acute heart failure in cardiology ward services in Italy. Eur Heart J. 2006;27:1207-15. 2. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE Jr, Drazner MH, et al. 2013 ACCF/ AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;62:e147-239. 3. Gheorghiade M, Pang PS. Acute heart failure syndromes. J Am Coll Cardiol. 2009;53:557-73. 4. Manzano L, Escobar C, Cleland JG, Flather M. Diagnosis of elderly patients with heart failure. Eur J Heart Fail. 2012;14:1097-103.
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Diagnóstico de la insuficiencia cardíaca aguda y relevancia de los biomarcadores en pacientes de edad avanzada Raúl Antonio Ruiz Ortegaa, Luis Manzanob y Manuel Montero-Pérez-Barqueroa,* a
Departamento de Medicina Interna, IMIBIC/Hospital Reina Sofía de Córdoba, Universidad de Córdoba, Córdoba, España Unidad de Insuficiencia Cardíaca y Riesgo Vascular, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares, Madrid, España b
RESUMEN
Palabras clave: Insuficiencia cardíaca aguda Biomarcadores Diagnóstico Pronóstico
El diagnóstico de insuficiencia cardíaca (IC) aguda es difícil en pacientes de edad avanzada con múltiples comorbilidades. Las escalas y criterios de clasificación basados exclusivamente en manifestaciones clínicas, como los de Framingham, carecen de especificidad suficiente. Además de la clínica, el diagnóstico debe estar basado en otros 2 pilares: los péptidos natriuréticos y el ecocardiograma. Ante una sospecha clínica baja, la normalidad de los péptidos natriuréticos descarta la IC aguda. En aquellos con sospecha clínica consistente debe realizarse también un ecocardiograma. El diagnóstico de IC con fracción de eyección preservada (ICFEP) requiere la detección de una aurícula izquierda aumentada de tamaño o la presencia de parámetros de disfunción diastólica. La elevación de los biomarcadores cardíacos parece responder al daño del miocardio y a los mecanismos de compensación que tiene el organismo frente a este (respuesta hormonal, inflamatoria y mecanismos de reparación). En la clínica la elevación de los marcadores de daño cardíaco (troponinas y péptidos natriuréticos) ha demostrado utilidad tanto en el diagnóstico de la IC aguda como en su pronóstico. El MMP-2 podría ser útil en el diagnóstico de ICFEP. Además del valor diagnóstico, otros biomarcadores son de ayuda en el pronóstico en la fase aguda de IC, como los de fallo renal (eGFR, cistatina y urea), los de inflamación (citocinas y proteína C reactiva [PCR]) y el marcador de regeneración celular galectina-3. Una idea prometedora en estudio es el uso de combinaciones de biomarcadores para predecir de una forma más precisa tanto el diagnóstico como el pronóstico de la IC aguda. © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Diagnosis of acute heart failure and relevance of biomarkers in elderly patients ABSTRACT
Keywords: Acute heart failure Biomarkers Diagnosis Prognosis
Diagnosis of acute heart failure (HF) is difficult in elderly patients with multiple comorbidities. Risk scales and classification criteria based exclusively on clinical manifestations, such as the Framingham scales, lack sufficient specificity. In addition to clinical manifestations, diagnosis should be based on two key factors: natriuretic peptides and echocardiographic study. When there is clinical suspicion of acute HF, a normal natriuretic peptide level will rule out this process. When a consistent clinical suspicion is present, an echocardiographic study should also be performed. Diagnosis of HF with preserved ejection fraction (HF/ pEF) requires detection of an enlarged left atrium or the presence of parameters of diastolic dysfunction. Elevation of cardiac biomarkers seems to be due to myocardial injury and the compensatory mechanisms of the body against this injury (hormone and inflammatory response and repair mechanisms). Elevation of markers of cardiac damage (troponins and natriuretic peptides) have been shown to be useful both in the diagnosis of acute HF and in prediction of outcome. MMP-2 could be useful in the diagnosis of HF/pEF. In addition to biomarkers with diagnostic value, other biomarkers are helpful in prognosis in the acute phase of HF, such as biomarkers of renal failure (eGFR, cystatin and urea), inflammation (cytokines and CRP), and the cell regeneration marker, galectin-3. A promising idea that is under investigation is the use of panels of biomarkers, which could allow more accurate diagnosis and prognosis of acute HF. © 2014 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
*Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (M. Montero-Pérez-Barquero). 0025/7753$ - see front matter © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
R.A. Ruiz Ortega et al / Med Clin (Barc). 2014;142(Supl 1):20-25
Introducción La insuficiencia cardíaca (IC) aguda es la causa más frecuente de hospitalización en personas mayores de 65 años1,2. Además, la hospitalización por descompensación aguda de pacientes con IC crónica es uno de los principales factores de mal pronóstico en la evolución clínica de estos pacientes3. Aunque constituye un proceso extremadamente prevalente, su diagnóstico es en muchas ocasiones difícil, especialmente en pacientes de edad avanzada con múltiples comorbilidades y fracción de eyección preservada (FEP), que son habitualmente atendidos en servicios de medicina interna. En este artículo se abordará el diagnóstico de la IC aguda, entendida como la presencia de clínica derivada de la disfunción ventricular izquierda. Además se revisará la utilidad de los marcadores biológicos no solo para el diagnóstico propiamente dicho, sino para la práctica clínica en general de esta enfermedad. En la evaluación diagnóstica de la IC aguda deben distinguirse 2 fases secuenciales: la identificación sindrómica y el diagnóstico etiológico. Diagnóstico sindrómico de la insuficiencia cardíaca aguda Como se comentaba previamente, el diagnóstico de IC basado exclusivamente en la clínica es con frecuencia difícil de interpretar en los pacientes pluripatológicos4. Las escalas y criterios de clasificación, como las de Framingham, están configurados exclusivamente para pacientes relativamente jóvenes sin comorbilidades. Por tanto, el diagnóstico debe establecerse, además de por la clínica, por los péptidos natriuréticos y el ecocardiograma. Historia clínica Aunque el edema y la disnea son datos semiológicos muy frecuentes, su especificidad es escasa (tabla 1). Sin duda, las manifestaciones más específicas son la ortopnea y la disnea paroxística nocturna. También es de utilidad la respuesta al tratamiento diurético, con mejoría significativa de los síntomas congestivos5. Es crucial la presencia de antecedentes asociados estrechamente con el desarrollo de IC, como hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus o enfermedad coronaria. En ausencia de estos antecedentes ha de ponerse en duda el diagnóstico de IC aguda, a pesar de que el síndrome clínico sea compatible4. Pruebas complementarias básicas Un electrocardiograma normal prácticamente descarta la presencia de IC (< 10%)6. La radiografía de tórax, en general, suele ser de poca utilidad en pacientes ancianos. La ausencia de signos radiológicos de congestión pulmonar no excluye el diagnóstico de IC. Otros parámetros, en sangre, que deben ser valorados en pacientes con sospecha de IC son: hemograma, creatinina, urea, Na, K, bioquímica hepática, pruebas de función tiroidea y gasometría arterial basal, y un examen básico de orina.
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Tabla 1 Puntos clave en la evaluación clínica de pacientes de edad avanzada con insuficiencia cardíaca (IC) aguda Datos a favor de la IC Ortopnea Disnea paroxística nocturna* Tercer ruido* Elevación clara de la presión venosa yugular* Auscultación cardíaca compatible con valvulopatía (especialmente estenosis aórtica y regurgitación mitral) Fibrilación auricular Mejoría de la disnea tras tratamiento diurético Datos en contra de la IC Ausencia de antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus o enfermedad coronaria Electrocardiograma normal *Específico pero inusual.
Los valores intermedios no excluyen ni confirman el diagnóstico7,8. En los pacientes ancianos con comorbilidades, los puntos de corte que apoyan el diagnóstico pueden ser superiores a los referidos. Además de la utilidad de los péptidos natriuréticos para el diagnóstico de la IC aguda de novo, estos también tienen un alto valor predictivo para el diagnóstico de descompensación por IC aguda durante el seguimiento de un paciente con IC crónica. Un incremento del 50% respecto al valor basal apoya la reagudización por IC8. Ecocardiograma El ecocardiograma debe realizarse en todos los pacientes con sospecha de IC, excepto en aquellos con baja probabilidad clínica y valores de péptidos natriuréticos por debajo del punto de corte predictivo negativo (fig. 1). Los principales parámetros que deben valorarse son: a) dimensiones de los ventrículos izquierdo y derecho; b) dimensiones de la aurícula izquierda; c) función del ventrículo izquierdo (fracción de eyección: FE, contracción segmentaria y función diastólica: cociente E/E’); d) función valvular; e) presión arterial pulmonar; f) pericardio, y g) diámetro y colapso inspiratorio de la vena cava inferior4. Para establecer un adecuado plan terapéutico es esencial diferenciar 2 tipos de disfunción ventricular: a) sistólica o con FE reducida (< 50%), y b) diastólica o con FE preservada (≥ 50%). Es preciso tener en cuenta que la IC con FEP (ICFEP) presenta grandes dificultades diagnósticas por acontecer principalmente en ancianos con comorbilidades y no existir un parámetro ecográfico único específico de este tipo de disfunción (fig. 1). La detección de hipertensión pulmonar significativa (presión arterial pulmonar sistólica > 40-50 mmHg), en presencia de cavidades cardíacas izquierdas normales, prácticamente descarta lC y sugiere enfermedad del aparato respiratorio.
Péptidos natriuréticos ventriculares Diagnóstico diferencial Aunque son un marcador muy informativo, el diagnóstico de IC aguda nunca se basará exclusivamente en los péptidos natriuréticos. Es preciso interpretarlos en el contexto de la clínica del paciente. Están comercializados el péptido natriurético cerebral o tipo B (BNP) (forma activa) y su forma amino terminal (NT-proBNP) (forma inactiva), cuya utilidad diagnóstica es similar. Su principal ventaja es su alto valor predictivo negativo. En general se puede afirmar que unos valores séricos de BNP < 100 pg/ml o de NT-proBNP < 400 pg/ml, prácticamente descartan el diagnóstico de IC aguda. Por el contrario, cuando las cifras de BNP son > 400 pg/ml o de NT-proBNP > 2.000 pg/ml, la sospecha es alta.
El principal problema de la IC es la inespecificidad de su cuadro clínico. Una semiología similar puede observarse en: – Enfermedades del aparato respiratorio: trastornos restrictivos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar asociada a apnea del sueño. – Causas de edema no relacionadas con IC derecha: cirrosis hepática, síndrome nefrótico, insuficiencia venosa crónica y toma de antagonistas del calcio dihidropiridínicos. – Otras: obesidad, falta de entrenamiento físico, cuadros depresivos.
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alteración del llenado ventricular (aumento del cociente E/E’). Además, una cifra de BNP o NT-proBNP por encima del punto de corte con alto valor predictivo positivo (BNP > 400 pg/ml o NT-proBNP > 2.000 pg/ml) apoya el diagnóstico.
Debe tenerse en cuenta que la presencia de hipoventilación (pCO2 > 50 mmHg) es un dato infrecuente en pacientes con IC aguda sin otras comorbilidades. Su presencia debe alertar sobre otras enfermedades respiratorias como obesidad o disfunciones ventilatorias restrictivas de origen osteomuscular.
Diagnóstico etiológico de la insuficiencia cardíaca aguda Algoritmo diagnóstico (fig. 1)4 Consideraciones generales La aproximación inicial más útil es establecer el grado de probabilidad de IC, sobre la base de los datos clínicos y complementarios básicos. En el caso de que la probabilidad sea baja, una concentración de BNP o NT-proBNP por debajo del valor predictivo negativo prácticamente descarta IC y obliga a valorar otras causas. En esta situación, la realización de un ecocardiograma no es obligada. En caso contrario debe solicitarse un ecocardiograma, descartar una valvulopatía significativa y establecer el tipo de disfunción ventricular: sistólica frente a diastólica o con FEP. El diagnóstico de ICFEP es complejo ecocardiográficamente, requiere la demostración de crecimiento de aurícula izquierda y/o de
En pacientes de edad avanzada, la inmensa mayoría de los casos de IC aguda se engloban en 4 causas: a) ICFEP por HTA; b) IC sistólica por cardiopatía isquémica (CI); c) IC por enfermedad valvular; d) IC sistólica por miocardiopatía dilatada primaria. Evaluación diagnóstica de la insuficiencia cardíaca sistólica La mayor parte de los pacientes ancianos con IC sistólica tienen antecedentes de enfermedad coronaria. En los casos sin antecedentes ni clínica sugestiva de CI es discutible la realización de estudios
Paciente con disnea y/o edema: valorar clínica, ECG y radiografía de tórax
¿Probabilidad de IC? HTA, DM o enfermedad coronaria y Mejoría con tratamiento diurético y ECG
Baja
¿BNP o NT-proBNP disponible?
No
Media/alta
Ecocardiografía Sí Enfermedad valvular significativa BNP < 100 pg/ml NT-proBNP < 400 pg/ml
BNP ≥ 100 pg/ml NT-proBNP ≥ 400 pg/ml
No
FE Considerar otras causas
≥ 50%
< 50%
¿IC con FE preservada?
IC sistólica
No 1. Aumento de la aurícula izquierda (diámetro > 4 cm; área > 20 cm2; volumen > 34 ml/m2) o 2. Onda E/E’ > 15 o 3. BNP > 400 pg/ml o NT-proBNP > 200 pg/ml
Sí IC con FE preservada Figura 1. Algoritmo diagnóstico del paciente de edad avanzada con insuficiencia cardíaca (IC) aguda. BNP: péptido natriurético cerebral o tipo B; DM: diabetes mellitus; ECG: electrocardiograma; FE: fracción de eyección; HTA: hipertensión arterial; NT-proBNP: extremo amino-terminal del proBNP.
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de detección de enfermedad coronaria: ergometría con isótopos, ecografía de estrés o coronariografía. Recientemente se ha demostrado que la revascularización quirúrgica de lesiones coronarias significativas en pacientes con IC sistólica no ofrece mejores resultados que el tratamiento médico óptimo9. Por tanto, la indicación de coronariografía se basará fundamentalmente en la existencia de ángor asociado no controlable con tratamiento médico. Por otra parte, la evaluación de un paciente con IC sistólica de origen no isquémico (miocardiopatía dilatada idiopática o secundaria) no requiere ningún estudio complementario adicional, salvo que la historia clínica o el examen complementario básico sugiera una enfermedad sistémica. Evaluación diagnóstica de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada La inmensa mayoría de los enfermos ancianos con ICFEP tienen antecedentes de HTA. No hay indicación de estudios de detección de enfermedad coronaria, salvo en los casos con ángor no controlable con tratamiento médico. En los pocos casos en que no haya antecedentes de HTA debe descartarse amiloidosis o una miocardiopatía hipertrófica. Biomarcadores. Valor diagnóstico en insuficiencia cardíaca aguda Los biomarcadores son variables biológicas cuantificables cuya elevación en sangre u otros fluidos puede verse fisiopatológicamente relacionada con la presencia de una enfermedad10. La IC es una enfermedad que habitualmente se caracteriza por una serie de síntomas inespecíficos y comunes a otros cuadros, por lo que en ocasiones el diagnóstico puede no estar claro, retrasándose, asimismo, el inicio del tratamiento7. La elevación de los biomarcadores cardíacos parece responder al daño del miocardio y a los mecanismos de compensación que tiene el organismo frente a este (respuesta hormonal, inflamatoria, mecanismos de reparación, etc.)11,12. Algunos marcadores cardíacos están demostrando ser útiles en el diagnóstico, y se puede llegar a él de forma más rápida y precisa, iniciándose antes el tratamiento, lo que mejora el pronóstico. Otros marcadores parecen ser más útiles a la hora de monitorizar la evolución, identificar a los sujetos con peor pronóstico o incluso monitorizar la respuesta al tratamiento13. Los biomarcadores se pueden clasificar de acuerdo al mecanismo fisiopatológico al que responden11,12: – Marcadores de daño miocárdico. – Marcadores de regeneración celular. – Marcadores de función renal. – Marcadores de inflamación. Marcadores de daño miocárdico Los marcadores de daño cardíaco se producen en respuesta a varios mecanismos: aumento de presión de llenado, daño de la célula miocárdica y la respuesta hormonal que este provoca11. En el grupo de los marcadores de daño miocárdico se encuentran los 2 biomarcadores cardíacos más usados para el diagnóstico de patología cardíaca: los péptidos natriuréticos y las troponinas. Las troponinas son un grupo de proteínas que forman parte de la célula miocárdica (formas I y T de forma específica) y que se liberan durante la isquemia debido a los cambios en la membrana14. Se las considera un marcador bastante específico de isquemia cardíaca, aunque pueden elevarse por otras múltiples causas, entre ellas la IC, independientemente de la etiología. En los primeros momentos de la IC aguda pueden tener cierto valor diagnóstico (recomendación IIb)15
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y aportan un valor pronóstico debido a que su elevación refleja un mayor riesgo de muerte durante la hospitalización16. Además, su cuantificación al inicio puede ser necesaria para descartar la etiología isquémica como causa del episodio17. Los péptidos natriuréticos BNP y NT-proBNP son producidos principalmente en el ventrículo izquierdo como respuesta a la sobrecarga de volumen y tienen como principal efecto la vasodilatación y el aumento de diuresis y natriuresis18. Se considera que tienen un gran poder predictivo negativo, por lo que una cuantificación negativa prácticamente excluye el diagnóstico de IC, siendo mayor su sensibilidad y su especificidad en episodios agudos. Además de su valor diagnóstico, el BNP ha demostrado tener valor pronóstico a los 6 meses7. Ambos se secretan en cantidades proporcionales, pero la concentración de NT-proBNP puede llegar a ser unas 5 o 10 veces mayor, por lo que su vida media suele ser más prolongada, en torno a 10-15 veces12,19. Hay que tener en cuenta que la concentración de los péptidos natriuréticos se puede ver afectada por otros factores como la obesidad o el tratamiento con diuréticos, que disminuyen su concentración, por lo que habrá que tener en cuenta estos factores a la hora de valorar los resultados12. Por otro lado, el NT-proBNP se ve más influenciado por la función renal que el BNP, por lo que en pacientes con función renal deteriorada el NT-proBNP perdería más valor que el BNP19. Marcadores de regeneración celular En los pacientes con IC se produce un remodelado anómalo de la matriz extracelular apareciendo un aumento de esta y una disminución de la elasticidad. Hay varios marcadores de regeneración celular que pueden ser propéptidos, proteasas, inhibidores de proteasas y marcadores de fibrosis12. Los propéptidos son precursores de colágeno tipo I o III y se encuentran en 2 formas (N terminal y C terminal). Uno de los más estudiados y con más evidencias es el propéptido N terminal de colágeno tipo III (PNIIIP), que ha demostrado relación con la presencia de las disfunciones sistólica y diastólica20. El PNIIIP presenta valores más elevados en pacientes con descompensación aguda que en pacientes estables; sin embargo, en pacientes estables no mejora durante el seguimiento, persistiendo tras la estabilización clínica, por lo que no sería de utilidad en el seguimiento de los pacientes estables18. Hay más controversia respecto al resto de propéptidos20,21. Las metaloproteasas (MMP) son proteasas colagenolíticas que presentan un aumento de su expresión y actividad en pacientes con IC y síndrome coronario agudo. La MMP tipo 2 en IC aguda puede permanecer elevada hasta 3 días, su valor tiene relación con la mejoría tras un episodio agudo y en pacientes crónicos parece tener relación con el estado funcional22. Se ha visto relación entre los valores de MMP tipo 9 y la presencia de disfunción ventricular tras un episodio de infarto agudo de miocardio (IAM)23,24. Los inhibidores de metaloproteasas de la matriz (TIMP) inhiben de forma reversible la actividad de las MMP y su secreción puede verse afectada por citocinas y factores de crecimiento. También se elevan en pacientes fumadores, diabéticos e hipertensos25. Su elevación es posterior al aumento de las MMP tras un IAM y también se ha visto relación con la presencia de disfunción ventricular26. Han demostrado ser un marcador independiente de IC aguda en algunos estudios25. La galectina 3 es un marcador de fibrosis implicado en numerosos procesos patológicos27. A pesar de que no ha demostrado ser mejor marcador de IC aguda que el BNP, su elevación refleja un peor pronóstico a los 3 meses tras la hospitalización11,28. Esta relación parece ser mayor en pacientes con FEP27. Marcadores de inflamación Las citocinas inflamatorias se han visto elevadas en IC, aunque sus mecanismos de acción se deben estudiar mejor29.
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La concentración de PCR presenta relación con el pronóstico a 1 año de la IC, especialmente usando la PCR de alta sensibilidad, que permite apreciar cambios menores en su concentración10. Marcadores de función renal Está ampliamente aceptado que la insuficiencia renal y la IC están relacionadas, además parece demostrado que la insuficiencia renal aporta un peor pronóstico a los pacientes con IC30,31. Una de las formas de medir la función renal es mediante la cuantificación del filtrado glomerular, que ha demostrado valor pronóstico en IC24. Este valor es más preciso si se calcula el filtrado con cistatina en lugar de con creatinina, ya que esta no se ve modificada por la masa muscular ni la dieta tanto como la creatinina32,33. La medición de cistatina C puede aportar una información pronóstica más fiable en pacientes con función renal normal o levemente disminuida. También presentan un mayor riesgo de mortalidad los pacientes con mayor excreción de proteínas en orina33. La presencia de valores elevados de urea en pacientes con IC se debe a un doble mecanismo, aumento de producción y disminución de excreción. Este aumento se ha visto relacionado con un peor pronóstico a un plazo más corto que el resto de parámetros de función renal34. Utilidad de los biomarcadores en la práctica clínica De acuerdo con el valor que aporta cada biomarcador en la clínica podríamos clasificarlos de una forma práctica: – Biomarcadores que pueden tener valor predictivo de desarrollo de IC, como los marcadores de síntesis de colágeno (PNIIIP, MMP y TIMP), cuya elevación puede identificar a pacientes que podrían desarrollar IC35. – Biomarcadores con valor diagnóstico, como los marcadores de daño cardíaco (troponinas y péptidos natriuréticos), cuya elevación ha demostrado aportar información al diagnóstico4,10,36. La MMP 2 ha mostrado tener valor predictivo en el diagnóstico de ICFEP37. – Biomarcadores con valor pronóstico, como los marcadores de función renal (eGFR, cistatina y urea), los marcadores de inflamación (citocinas y PCR), marcadores de daño miocárdico (troponinas y péptidos natriuréticos, que aportan tanto valor pronóstico como diagnóstico)33 y algún marcador de regeneración celular como la galectina-328. Los tratamientos basados en el pronóstico que aportan los biomarcadores se asocian con una menor mortalidad36. Una idea que está comenzando a estudiarse es el uso de combinaciones de biomarcadores para predecir de una forma más precisa el diagnóstico y el pronóstico16,38. – Todavía está en discusión si los biomarcadores pueden ser el objetivo de nuevos tratamientos específicos para la IC11,28 . Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Bibliografía 1. Tavazzi L, Maggioni AP, Lucci D, Cacciatore G, Ansalone G, Oliva F, et al; Italian survey on Acute Heart Failure Investigators. Nationwide survey on acute heart failure in cardiology ward services in Italy. Eur Heart J. 2006;27:1207-15. 2. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE Jr, Drazner MH, et al. 2013 ACCF/ AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;62:e147-239. 3. Gheorghiade M, Pang PS. Acute heart failure syndromes. J Am Coll Cardiol. 2009;53:557-73. 4. Manzano L, Escobar C, Cleland JG, Flather M. Diagnosis of elderly patients with heart failure. Eur J Heart Fail. 2012;14:1097-103.
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