Discordances entre les dosages de PSA : comparaison PSA, PSA libre, PSA complexé

DISCORDANCES ENTRE LES DOSAGES DE PSA: COMPARAISON PSA, PSA LIBRE, PSA COMPLEXFt Yvonne Fulta a,*, Catherine Vuillemard a, Maya Megarbane a Luc Nonnenmacher e, Bernard Debre b, Sophie Conquy b, Thierry Flam b, Nicolas Thiounn b, Marc Zerbib b

Rdsum6

L'antigene specifique prostatique (PSA), combin~ au toucher rectal, represente aujourd'hui un outit performant dans la detection precoce du cancer de la prostate. Mais ta variabilite des resultats en fonction des techniques de dosage en rend I'interpretation clinique delicate. La presence de plusieurs formes moleculaires du PSA circulant dans le sang est & I'origine de ces discordances entre les dosages de PSA total (PSAT). L'architecture du dosage immunometrique permet de comprendre les differences de reconnaissance des epitopes et des quantites de PSA circulant. Des solutions d'harmonisation efficace permettent de rendre les dosages plus fiabtes et de diminuer les variabilites inter-tests, mais n'augmentent pas intrinsequement la performance clinique du PSA total. Le dosage des formes libre (PSAL) ou complexee (PSAC) du PSA semble etre une approche plus fiable et plus specifique que le PSA total dans le diagnostic precoce et le suivi therapeutique du cancer de la prostate, gr&ce & i'utilisation du rapport PSAL/PSAT ou PSAC/PSAT. Les resultats d'une serie de 456 patients du service d'urologie de Cochin comprenant 195 cas d'hypertrophie benigne prostatique (HBP), 138 cas de cancer (CP) et 123 cas exempts de cancer prostatique permettent de determiner les valeurs seuils optimales pour le rapport PSAL/PSAT (18 °/0 pour une sensibilite de 70 °/o et une specificite de 90 %). L'analyse des courbes ROC montre que le rapport PSAC/PSAT presente les memes performances cliniques que le rapport PSAL/PSAT. PSA - PSA libre - PSA complex(~ - (~quimolarit6 - standard 90:10.

Summary

Prostatic Specific Antigen (PSA) associated with digital rectal examination is proven to be a powerful tool in the early detection of prostatic carcinoma. The discrepancy of the results between the different methods leads to less accurate clinical diagnosis. The existence of several molecular forms of circulating PSA generate

aLaboratoire de medecine nucleaire (Pr B. Richard) bClinique urologique(Pr B. Debre) C.H.U. Cochin - UniversiteParisV 27, rue du Fbg Saint-Jacques ?56?9 Paris cedex 14 *Correspondance. Atelier A10 avec la collaboration de Chiron Diagnostics Moderateur : J. Pollet (Dourdan). article re(~u le 20 septernbre 1998, accepte le 20 janvier 1999.

© Elsevier,Paris. RevueFranoaisedes Laboratoires,avril1999, N° 312

these discrepancies in total PSA determination (TPSA). The structure of immunoassay explains the differences in immunologic recognition and amounts of circulating PSA. Reliability can be obtained by accurate standardizations which reduce intertest variability, but do not increase intrinsic clinical performance of total PSA. The determinations of free (FPSA) or complexed (CPSA) PSA and more precisely the FPSA/TPSA or CPSA/TPSA ratios, seem to give more accurate and more specific answer than total PSA alone for the early diagnosis and therapeutic follow-up of prostatic carcinoma. The study of 456 patients from the Urologic Surgery Ward of Cochin Hospital including 195 patients with benign prostatic hypertrophy (BPH), 138 pa-tients with prostatic carcinoma (PC) and 123 patients without PC provides optimal threshold values for the FPSA/TPSA ratio (ratio = 18O/owith sensitivity = 70% and specificity = 900/o). ROC analysis shows that CPSA/TPSA ratio gives the same clinical performances as FPSA/TPSA ratio. PSA - free PSA - complexed standardization

Stanford

PSA - equimolarity

-

90:10.1.

1. Introduction f epithelium glandulaire de la prostate produit une quantite importante de PSA qui est deverse dans le liquide seminal oQ la concentration de 0,3 & 3 mg/mL est d'environ 1 million de fois plus importante que dans le serum ou fa concentration est de quelques ng/mL [26]. De faibles quantites ont une autre origine que le tissu prostatique : tumeurs du sein ou de I'ovaire, glandes peri-uretrales [5]. Normalement, le PSA se retrouve en tres petite quantite dans le sang apres fuite extracellulaire et diffusion & travers les capillaires. En cas de cancer, la structure glandulaire est detruite permettant ainsi une secretion directe dans I'espace extra-cellulaire avec deversement important dans la circulation sanguine. Dans le sang, le PSA se lie de fa(;on covalente aux inhibiteurs de proteases comme I'alpha-1 -antichymotrypsine (ACT) et I'alpha-2-macroglebuline (AMG). Ces liaisons masquent certains epitopes du PSA entra~nant une reconnaissance immunologique variable selon la specificite des anticorps utilises dans les systemes de dosage [7, 8, 22, 23].

2. Les formes circulantes de P S A Des 1991, Litja et Stenman [9, 10] ont decrk I'existence de plusieurs formes moleculaires circulantes de PSA dans le sang (figure 1). Les caracteristiques biochimiques de ces formes ont ete precisees et des reunions d'experts ont ete organisees dans te but de proposer un standard international de PSA [1, 23, 25] permettant d'harmoniser les resultats des dosages. 85

Dossier scientifique Colloque national des biotogistes des hSpitaux - Cannes 1998

P S A libre : 3 0 k D a (E. inactive : Lys t45) • pr6dominant pour N e t HBP (20-90%) ° ~ 10% darts le c a n c e r d e la prostate ° demi-vie 1-2 h P S A - A C T : 100 k D a (PSA complex6) • minoritaire pour N et HBP • ~ 90% dans le cancer de la prostate • demi-vie 2-3 jours P S A - A M G : 8 0 0 k D a (PSA occult6) • encapsulation complete des sites antigeniques • demi-vie tr~s courte 2-3 minutes

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• PSA tibre (PSAL) a une masse molaire de 28 430 D determinee par spectrometrie de masse, et un coefficient d'extinction molaire de 1,84 & 280 nm. Ses sites antigeniques sont accessibles. La demi-vie du PSAL est de 1-2 heures. C'est la forme circulante predominante chez les sujets normaux et atteints d'hypertrophie benigne de la prostate. Le PSAL est une enzyme inactive avec une lysine en position 145 (E. inactive : Lys 145 sur la figure 1). • PSA lie & I'ACT (PSA-ACT) a une masse moleculaire de 89 280 D determinee par spectrometrie de masse et un coefficient d'extinction molaire de 1,00 & 280 nm. La complexation du PSA sur I'ACT est tres rapide (80 O/oen 30 minutes) et occupe une partie des sites antigeniques du PSA. La concentration serique de PACT est de I'ordre du mg/mL, et sa synthese est essentiellement hepatique. La production de PACTpeut etre augmentee de 4-5 fois dans des conditions inflammatoires. La demi-vie du PSA-ACT est de 2-3 jours. C'est la forme circulante predominante dans les cas de cancer de la prostate. . PSA lie & I'AMG (PSA-AMG) est un enorme edifice de 720 000 D encapsulant totalement la molecule de PSA. La concentration serique de I'AMG est de quelques mgtmL UAMG peut complexer de 30 a. 60 % du PSA circulant le sequestrant litteralement de toute detection immunotogique eventuelle. La demi-vie du complexe PSA-AMG est de 2-3 minutes. Cette forme de PSA n'est pas detectable par les dosages immunometriques. La production d'anticorps monoclonaux (ACM) de rat et de souris a permis de dresser la carte epitopique du PSA, en cours d'etude par le Workshop ISOBM (International Society of Oncodevelopmental Biology and Medicine). Actuellement, on reconnaft cinq epitopes principaux dans des regions non chevauchantes. Ces epitopes sont plus ou moins accessibles selon la forme du PSA : libre ou lie & PACT [27].

3. Discordances entre les dosages du PSA total En 1997, I'Agence du medicament recense plus de 20 trousses commerciales proposant un dosage de PSAT et tes resultats obtenus par ces differentes trousses ne sont pas toujours comparables. Le contrele nationalde qualite frangais (Probioqual,Oncochek) reveledarts ses recapitulatifs I'existence de plusieurs pics dana la distribution de tous les resultats des differents laboratoires d'analyse inscrits au contrSle annuel interlaboratoires (figure 2). Ces observations ont ete confirmees recemment par I'enquete internationale de Stamey realisee dans le cadre de I'IFCC (International Federation of Clinical Chemistry) aupres de 17 laboratoires de rou86

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En abscisse, les valeurs de PSA des contreles envoys aux laboratoires inscrits. En ordonn~e, le nombre de r#ponses. La composition en PSA libre et la r~f~rence des flacons de contrSle sont indiqu~es pour chaque date ainsi que le nombre total N de r~ponses.

tine et montrant I'importante variation des valeurs Iorsque les resultats sont calcuMs d'apres la standardisation d'origine proposee par le fabricant, et la minimisation de cette variation Iorsque tes resultats sont recalcules sur le nouveau standard international de composition proche du serum humain (PSA-ACT 90 °/0 - PSAL 10 O/o). De nombreux auteurs ont signale des variabilites dans les resultats entre des techniques de dosage differentes [2, 19, 20]. Les variations intertechniques, pouvant atteindre 300 & 400 O/o,sont les plus importantes devant les fluctuations analytiques de I'ordre de 10 %, les variations physiologiques de I'ordre de 30 o/oet les variations hors dosage dues b. I'environnement du patient [12, 15, 17] ou aux conditions de prelevement et de conservation des specimens revelant une perte globale de moins de 10 % & temperature ambiante [8]. Ces discordances intertechniques sont aujourd'hui reconnues et expliquees essentiellement par I'heterogeneite de calibration et de specificite des anticorps choisis. 3.1. Principes du d o s a g e immunometrique Les dosages actuels du PSA utilisent une technique - sandwich & deux anticorps, presentant une meilteure sensibilite analytique et une detection plus specifique gr&ce & ces deux reconnaissances epitopiques associees dans un meme dosage, entrainant ainsi une multiplicite de combinaisons dans les choix des sites reconnus en fonction des anticorps utilises, et donc des resultats differents [1 1]. Uarchitecture du dosage met ainsi en evidence deux principales sources d'heterogeneites analytiques : les calibrateurs et les anticorps. 3.2. Les caNbrateurs IIs constituent le maillon essentiel du dosage car ils donnent le poids de PSA pour la valeur du signal recueilli. IIs sont d'origine et de composition variables (PSA purifie du liquide seminal, pools de serums humains calibres de CP, PSA libre 100 O/o,PSA-ACT 100 O/o),dans des milieux de reconstitution varies (serum animal, tampon BSA,

RevueFran?aisedesLaboratoires.av611999,N° 312

serum de femme inactive) pouvant generer des differences par effet matrice [6]. Par ailleurs, les trousses commerciales se r~ferent & trois standardisations differentes : Yang (abandonne aujourd'hui), Hybritech et Stanford 90:10. Les dosages calibres sur ,
- standard I1 : standard Immuno 1 Bayer compose de PSA libre, systeme PSAT Immuno 1 Bayer ;

immunisation, fusion et selection des clones). Les ACM sont plus specifiques que les ACP, mais le choix du couple d'ACM doit 6tre judicieux pour permettre une reconnaissance equimolaire des formes circulantes du PSA [27]. Nous avons testb I'equimolarite de neuf dosages de PSA avec les trois flacons calibres en PSAT (4 ng/mL) de composition connue en pourcentage de PSAL/PSAT (0 % - 50 % - 100 %) provenant du Pr Stamey (Stanford) et fournis par Hybritech (figure 4) : - ACS-PSA : ancien systeme PSAT ACS Corning-Chiron, PSA CTK : trousse PSAT Sorin Diagnostics-Diasorin, IMX : ancien systeme PSAT IMX Abbott, - Pros-chek : trousse PSAT Yang Baxter-Sorin, Elsa-PSA2 : nouvetle trousse PSAT CIS bio, - RIA-MAT : systeme PSAT RIA-MAT Mallinckrodt, - LIA-MAT : systeme PSAT LIA-MAT Byk, - Tandem-R : trousse PSAT Hybritech, - Immuno 1 : systeme PSAT Immuno 1 Bayer. Un dosage equimolaire retrouve la m6me quantite de PSA quelle que soit la proportion de formes libre ou Nee. Les dosages non equimolaires ont tendance & surdoser les formes libres de PSA. -

-

-

- standard Kone F : standard Kone compose de PSA Iibre. Les resultats ne sont pas homogenes et montrent I'existence de deux categories : la categorie Hybritech-Wallack qui se reconnai't & 100 o/o, mais sous-estime les calibrateurs des autres systemes testes, et la categorie Cis-Bayer qui se reconnaff #, 100 %, mais surestime les calibrateurs de la categorie precedente. Les calibrateurs peuvent donc etre ponderes differemment.

3.3. Les a!-~t[corps Le choix du couple d'anticorps est aussi determinant et explique la difference de reconnaissance des epitopes du PSA par les differentes trousses : - A C de capture (fixe sur une phase sonde) ; -AC portant le signal (radioactif, enzymatique, lumineux, fluo-rescent...). Les anticorps peuvent 6tre polyclonaux (ACP : obtenus par immunisation globale chez I'animal), ou monoclonaux (ACM : ebtenus par

4. Les remedes Utilisation du standard 90:10 et reconnaissance 6quimotaire sont les solutions les plus appropriees pour harmoniser les resultats de PSA entre les differents systemes de dosage. Les resultats de I'enquete internationale de Stamey realisee en 1996 et presentees en 1997 aux laboratoires participants demontrent bien que I'utilisation du standard 90:10 permettait de gommer les differences entre les resultats des differentes trousses de dosage. II apparaft que tes dosages equimolaJres n'ont pas besoin de ,, restandardisation, puisque les resultats sont identiques aussi bien en calibration originelle qu'en calibration 90:10 (figure 5). Les dosages non equimolaires surdosant le PSA par rapport aux dosages equimolaires voient leurs resultats rabaisses gr&ce & la restandardisation par le 90:10 (figure 6). Certains dosages sont dej#. calibres sur le standard 90:10 et ne montrent alors pas de changement apres restandardisation (figure 7). Depuis cette date, de nombreux fabricants ont recompose leur standard et/ou restructure leur dosage de PSA par un meitleur choix du couple anticorps. Pourtant, le contrSle Probioqual montre encore en juin 1998 (figure 2) des discordances allant du simple au double en valeur de PSA. II est toutefois rassurant de constater qu'il y a un glissement de I'histogramme

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Mesure crois~e des catibrateurs avec cinq syst#mes de dosage diff#rents de PSA (en abscisse). Les r~ponses (en ordonn~e) sont exprim#es en pourcentage de recouvrement des standards dont les valeurs sont annone~es clans chaque trousse.

Revue Fran?aise des Laboratoires, avril 1999, N° 312

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87

Colloque national des biologistes des hSpitaux - Cannes 1998

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Les r#sultats de la calibration d'origine sent identiques ~ ceux obtneus apr#s la recalibration sur le standard 90:10 fourni par Stamey. Le rapport des resultats de calibration 90:10 sur les resultats de calibration d'origine est trouv~ 1O0 % pour teus les ~chantillons (en ordonn~e de droite).

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Les resultats de la calibration d'on~Tine sent comparables a ceux obtenus apr~s la recalibration sur le standard 90:10 fourni par Stamey, et surtout comparables ceux des dosages 6quimolaires. Le rapport r~sultats de calibration 90:10 sur r~sultats de calibration d'origine est proche de 100 % pour tousles points (en ordonn~e de droite).

5. Performances cliniques du PSAT, PSAL, PSAC et des rapports L/T ou C/T ng/mL m Origine 100 .................... | 90

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vers les plus basses valeurs, c'est-&-dire que le nombre de reponses faussement elevees a notablement diminue et que le nombre de laboratoires utilisant un dosage equimolaire est devenu preponderant. Pour une utilisation correcte du rapport PSAL/PSAT et comparable d'un centre & I'autre, il est important de disposer d'un dosage equimolaire pour le PSA total et d'un dosage de PSA libre calibre d'une faoon egale d'une trousse & I'autre. ,&, I'hepital Cochin, le PSAT utiUse est un dosage equimolaire realise sur Technicon Immune 1 de Bayer Diagnostics et le PSAL est un dosage IRMA Cis bio. Ces deux systemes retrouvent d'une fagon homogene leur standards respectifs (figure 3) et peuvent ~tre utilises ensemble de fagon satisfaisante. 88

L'augmentation du passage de PSA dans le sang est observee dans des conditions pathologiques cancereuses, mais aussi benignes. Le PSAT presente donc une zone grise de recouvrement entre CP et HBP et la position de la valeur seuil conditionne le nombre de faux positifs. Aussi, pour ameliorer les performances cliniques du PSA total, d'autres criteres ont ete proposes [16, 18, 21,26] : valeurs de reference liees & I'&ge puisque le volume prostatique augmente avec I'&ge [13, 14], velocite du PSA qui traduit la production differente de PSA au cours du temps entre tissu benin et tissu malin, densite de PSA qui rapporte le taux de PSA au volume de la glande. Aucune de ces solutions n'apporte une notable amelioration de I'efficacite de detection du cancer de la prostate. Comme les cellules prostatiques cancereuses produisent de I'ACT en meme temps que le PSA, ce qui n'est pas le cas de I'epithelium de la prostate hypertrophique, on observe un taux de fraction libre de PSA plus faible dans les cas de CP que dans les cas de HBP [26]. De nombreuses equipes ont demontre la superiorite du rapport PSAL/PSAT sur le PSAT dans la detection du cancer de la prostate [3-5, 16, 18, 21,26]. Ce rapport ameliore la discrimination entre CP et HBP dans la zone de recouvrement du PSA total des deux populations (entre 2 et 20 ng/mL environ)• Certains auteurs ont aussi montre les performances du PSAC et du rapport PSAC/PSAT [9, 16, 24]. 5.1• P a t i e n t s et m 6 t h o d e s L'experience actuelle de Cochin porte sur 456 dossiers exploitables comprenant des temoins volontaires sains sans anomalie prostatique (91 N), des cas d'adenome prostatique (195 A), des cas de cancer prostatique (138 K), des cas de prostatite (13 P) et des cas de cancer non prostatique (19 RVVT : rein, vessie, verge, testicule). Tous les patients ont ete etiquetes sur compte rendu histologique apres biopsie ou resection. Les dosages de PSAT sur Immune 1 de Bayer et de PSAL avec la trousse FPSA-RIACT de CIS bio ont ete realises en routine, et le rapRevue Franqaise des Laboratoires, avril 1999, N° 312

port PSAL/PSAT calcule pour tousles cas. Le PSAC a et6 dose sur serotheque conservee & - 2 0 °C et decongelee pour le dosage simultane de PSAC et PSAT sur Immuno 1 de Bayer. Les calculs et representations en ,, boite ,, ont ere faits avec Statview 4, et I'analyse des courbes ROC faite avec le Iogiciel COMPeval de J.-E Morin du CHU de Brest [28].

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5.2. R c s u l t a t s Pour chaque categorie de patients, H B P (A), cancers prostatiques (K) et normaux (N), la distribution comparative du PSAT, du PSAL et du rapport PSAL/PSAT (figure 8), du PSAC, du rapport PSAC/PSAT et du rapport PSAL/PSAT (figure 9) est representee par le diagramme en ,, botte ,,. Le diagramme en ,, botte ,, fait sur Statview4 donne les reperes aux 10 e, 25% 50 e, 75 e et 90 e percentile. On constate que le rapport PSAL/PSAT est le parametre qui permet de mieux discriminer entre cancer prostatique et H B P que le PSAT ou le PSAL seul. Le rapport PSAC/PSAT presente en miroir du rapport P S A L / P S A T le meme pouvoir discriminant que le rapport PSAL/PSAT.

La representation du rapport PSAL/PSAT (%) en fonction du PSAT (ng/mL) (figure 10) permet de definir d'une fagon optimale les seuils de decision selon que I'on souhaite privilegier la sensibilite signifiant taux de detection du cancer, ou bien la specificite signifiant economie de biopsie, le complement (1 -specificite) mesurant le taux de faux positifs. Dans notre experience, les resultats montrent qu'avec un seuil de decision du PSAT & 2 ng/mL et un rapport PSAL/PSAT & 18 %, la sensibilite est de 70 % et la specificite de 90 % pour la detection du cancer de la prostate.

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L'analyse des courbes R O C effectuee sur un echantillon de patients avec ou sans cancer de la prostate (138 K et 195 A) donne les resultats suivants comme valeurs arrondies de I'aire sous la courbe de la sensibilite en fonction de (1 -specificite) : - PSAT : 0,72, - PSAC : 0,75, - PSAL : 0,61, - PSAC/PSAT : 0,85, - PSAL/PSAT : 0,85. Ces valeurs montrent que le dosage du PSAC presente des performances legerement superieures & celles du PSAT. Le PSAL seul n'est pas une analyse & preconiser. Les ratios PSAL/PSAT ou PSAC/PSAT sont comparables et constituent le meilleur index de discrimination entre hypertrophie benigne et cancer de la prostate.

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e rapport PSAL/PSAT ou PSAC/PSAT est plus performant que le PSAT pour le diagnostic precoce et le suivi therapeutique du cancer de la prostate. Ce calcul exige une bonne determination des deux parametres. Les recommandations du N C C L S (National Committee for Chemical Laboratory Standard) definissent les criteres de qualite d'un dosage et les reflexions emanant de la 2 e conference de Stanford sur la standardisation du PSA en 1994 [22] et des groupes de travail de I'IFCC (International Federation of Clinical Chemistry) [25] proposent de privilegier les principes suivants dans le but d'utiliser le PSA pour le diagnostic precoce et le suivi therapeutique du cancer de la prostate : - un dosage equimolaire pour le PSA total (PSAT) ; une calibration sur le standard international de composition 90:10 (PSA-ACT : PSAL) ; adopter un seuil de decision variable avec I'&ge ; utiliser le rapport PSA libre sur PSA total.

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89

C o l l o q u e n a t i o n a l des b i o l o g i s t e s des hSpitaux - Cannes 1 9 9 8

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Revue Fran~aisedes Laboratoires,avril 1999, N° 312