Dysfonction endothéliale chez les patients diabétiques

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© 2005, Masson, Paris

Presse Med 2005; 34: 1654-61

Diabétologie

Dysfonction endothéliale chez les patients diabétiques Mise en évidence, potentiel pathogène, quels traitements?

Correspondance : Alain Nitenberg, Service de physiologie et d’explorations fonctionnelles, Hôpital Jean Verdier, avenue du 14-Juillet, 93143 Bondy Cedex Tél. : 01 48 02 65 50 Fax : 01 48 02 65 67 alain.nitenberg@ jvr.aphp.fr

A. Nitenberg

Key points

Points essentiels

Endothelial dysfunction in patients with diabetes: identification, pathogenesis and treatment

• Les maladies cardiovasculaires constituent la première cause de la morbidité et de la mortalité chez les patients diabétiques. • L’endothélium, qui participe au contrôle de nombreuses fonctions vasculaires, est une cible privilégiée du diabète. • Des anomalies de la vasodilatation endothélium-dépendante ont été mises en évidence chez les diabétiques dans tous les territoires vasculaires. • La présence d’une dysfonction endothéliale est un facteur prédictif indépendant de survenue d’évènements cardio-vasculaires chez les diabétiques. • L’inactivation du monoxyde d'azote par les anions superoxydes semble être une des caractéristiques du diabète qui explique les anomalies de la vasodilatation endothélium-dépendante. • Les anions superoxydes activent le NF-κB, qui contrôle de nombreux gènes impliqués dans les anomalies vasculaires du diabète, et oxydent le LDL-cholestérol. • Divers antioxydants améliorent la fonction endothéliale à très court terme chez l’homme, mais l’efficacité préventive des traitements antioxydants est décevante. • Le contrôle de la glycémie reste le meilleur garant de l’amélioration de la fonction endothéliale et de la prévention de l’athérosclérose et des événements cardiovasculaires chez les diabétiques.

• Cardiovascular diseases are the leading cause of morbidity and mortality in people with diabetes. • Vascular abnormalities can be observed long before atherosclerosis develops and in sites not usually prone to atherosclerosis. • These vascular abnormalities are known to be due to endothelial dysfunctions, one of the most frequent of which is depressed endothelium-dependent dilation. In patients with diabetes, this is mainly linked to decreased bioavailability of nitric oxide. Although inactivation of tetrahydrobiopterin, a co-factor of NO-synthase, may depress nitric oxide production, the latter is more likely due to the inactivation of nitric oxide by superoxide anions: enhanced oxidative stress increases their production in people with diabetes. • Moreover, hyperglycemia directly activates oxidative stress, which in turn depresses endothelium-dependent vasodilation. Glycemia and oxidative stress are positively correlated in people with diabetes. • However, while depression of endothelium-dependent dilation may be a visible functional manifestation of oxidative stress, the oxidative stress itself is mainly responsible for the cascade of endothelial events that play a key role in development of vascular atherosclerosis and its complications. Especially important among these events are the activation of NF-κB and the oxidation of LDLcholesterol. • Although antioxidants provide short-term improvement of endothelial function in humans, all studies of the effectiveness of preventive antioxidant therapy have been disappointing. • Control of hyperglycemia thus remains the best way to improve endothelial function and to prevent atherosclerosis and other cardiovascular complications of diabetes. A. Nitenberg Presse Med 2005; 34: 1654-61 © 2005, Masson, Paris

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A. Nitenberg

e diabète est une maladie et un facteur de risque vasculaire indépendant qui favorise le développement précoce de l'athérosclérose. Il en résulte que les maladies cardiovasculaires, et en premier lieu les car1 diopathies ischémiques , constituent la première cause 2,3 de la morbidité et de la mortalité chez les diabétiques . Chez ces patients, la maladie coronaire est de 2 à 4 fois plus fréquente, les accidents vasculaires cérébraux de 1,4 à 2,2 fois plus fréquents, l’artériopathie périphérique plus de 10 fois plus fréquente que dans la population nondiabétique. Soixante-dix à 80% des décès des diabétiques sont liés à une complication vasculaire. De plus, cette augmentation des complications cardiovasculaires se manifeste quels que soient les autres facteurs de risque. Des anomalies vasculaires sont identifiables bien avant le développement de l’athérosclérose et sont observables dans des territoires vasculaires dans lesquels la prévalence de l’athérosclérose est faible. L'angor et les épisodes d'ischémie silencieuse apparaissent avec une fréquence relativement élevée chez des patients n’ayant pas de sténose significative sur les artères coronaires épicardiques. Ces anomalies sont liées à une dysfonction de l’endothélium vasculaire. L’endothélium, qui participe au contrôle de nom4 breuses fonctions vasculaires , est une cible privilégiée du diabète. Il joue un rôle clé dans la modulation de la vasomotricité par sa capacité à produire et à libérer de nombreuses substances vasoconstritrices ou vasodilatatrices et la dysfonction endothéliale pourrait participer aux anomalies de la perfusion tissulaire chez les diabétiques comme chez les patients ayant d’autres facteurs de risques coronaires (hypercholestérolémie, hypertension artérielle, tabagisme, obésité, ménopause, etc.), ainsi que dans le cadre du syndrome métabolique, qui intègre certains des facteurs précités et de la résistance à l’insuline associée à l’hyperinsulinisme. L’endothélium intervient aussi dans la coagulation, dans les mécanismes d’adhésion et de migration cellulaires et dans les processus inflammatoires. Il est fortement impliqué dans les mécanismes de remodelage vasculaire, dans l'induction et le développement de la plaque d'athérome (figure 1).

L

dilatation des vaisseaux de conductance et de la microcirculation en réponse à des stimulus qui augmentent la production de monoxyde d’azote (NO) 6 par les cellules endothéliales . Cette augmentation de la synthèse de NO, et la vasodilatation consécutive, peuvent être induites soit par des agents pharmacologiques qui agissent sur des récepteurs spécifiques de la cellule endothéliale (acétylcholine ou analogue sur les récepteurs muscariniques, sérotonine sur les récepteurs sérotoninergiques, adénosine diphosphate sur les récepteurs purinergiques, substance P), soit par un facteur mécanique tel que la vitesse d’écoulement du sang (contrainte de cisaillement longitudinale) qui peut être augmentée par l’administration d’un vasodilatateur endothélium-indépendant ou par l’augmentation du métabolisme en aval du site de mesure, ce qui augmente le débit au niveau du site de mesure (dilatation fluxdépendante). Une dysfonction endothéliale est avérée lorsque la dilatation est simplement diminuée ou remplacée par une vasoconstriction. Pour les troncs artériels, elle se traduit par une absence d’augmentation ou une diminution de calibre ; pour la microcirculation, elle se traduit par une absence de d’augmentation ou une diminution de débit.

Sang

Cellules musculaires lisses

Endothélium

Intima

Monocyte

Hématie

Hyperglycémie

Mise en évidence de la dysfonction endothéliale chez les diabétiques Parce qu’historiquement l’altération de la vasodilatation endothélium-dépendante a été la première manifestation décrite de la dysfonction endothé5 liale , un des moyens les plus simples pour mettre en évidence la dysfonction endothéliale est d’étudier la vasodilatation endothélium-dépendante. L’intégrité de la fonction endothéliale se traduit par une 3 décembre 2005 • tome 34 • n° 21

Plaquettes

Figure 1 L’endothélium est une interface entre les cellules musculaires de la paroi vasculaire et les composants sanguins. L’hyperglycémie vient perturber les multiples interactions entre toutes ces composantes. La Presse Médicale - 1655

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Diabétologie

Dès 1976, Kohner7 suggérait que les altérations de la perfusion rétinienne pourraient être liées à une dysfonction endothéliale chez les diabétiques. Depuis, des anomalies de la vasodilatation endothélium-dépendante ont été mises en évidence chez les 8-11 diabétiques dans tous les territoires vasculaires . Ces anomalies sont observées aussi bien sur les troncs artériels que sur la microcirculation.

Glycémie ( mmol/L) 14 12 10 8 6 4 2 Dilatation flux-dépendante (%) 14 12 10 8 6 4 2 Nitrotyrosine (µM) 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0

1

DYSFONCTION ENDOTHÉLIALE DES TRONCS ARTÉRIELS CHEZ LES DIABÉTIQUES

2 Heures

3

4 Sujets normaux Diabète de type 2

Figure 2 Une charge en sucre entraîne une dépression de la dilatation flux-dépendante lors de l’hyperémie post-occlusive aussi bien chez les sujets normaux que chez les diabétiques de type 2. On observe de façon simultanée une augmentation du stress oxydant évalué par la concentration de nitrotyrosine. Source : Ceriello A, Taboga C, Tonutti L, Ouagliaro L, Piconi L, Bais B et al. Evidence for an independent and

cumulative effect of postprandial hypertriglyceridemia and hyperglycemia on endothelial dysfunction and oxidative stress generation: effects of short- and long-term simvastatin treatment. Circulation 2002; 106: 1211-18.

Surface de section coronaire (% de base) 80 60

Avant L-arginine ou défé roxamine

Après L-arginine ou défé roxamine

40

p < 0,0001 NS

NS

p < 0,0001

NS

20 0 - 20 - 40 CPT 1

PAP 1 L-arginine

CPT 2

PAP 2

DNI

Déféroxamine

Figure 3 Chez les diabétiques de type 2, on observe une vasoconstriction coronaire lors du test au froid (CPT) et une absence de dilatation flux-dépendante lors de l’injection intracoronaire de papavérine (PAP). Une réponse normale est observée après administration de déféroxamine, mais pas après administration de L-arginine, le substrat de la NO-synthase. La dilatation endothélium-indépendante au dinitrate d’isosorbide (DNI) est quant à elle préservée. Source: Nitenberg A, Paycha F, Ledoux S, Sachs R, Attali JR, Valensi P. Coronary artery responses to physiological stimuli are improved by deferoxamine but not by L-arginine in non-insulin-dependent diabetic patients with angiographically normal coronary arteries and no other risk factors. Circulation 1998; 97: 736-43.

1656 - La Presse Médicale

Chez les diabétiques de type 2, la vasodilatation fluxdépendante des artères de l’avant-bras (figure 2) et des artères coronaires angiographiquement normales est 12,13 (figure 3).D’un autre diminuée ou totalement abolie côté, l’injection d’acétylcholine, un vasodilatateur endothélium-dépendant, induit une vasoconstriction chez les 9,14 diabétiques de types 1 et 2 . La responsabilité de l’endothélium est avérée par le fait que le calibre luminal des artères est comparable à celui de sujets témoins tant à l'état basal qu'après vasodilatation maximale par un dérivé nitré.

DYSFONCTION ENDOTHÉLIALE DES ARTÉRIOLES CHEZ LES DIABÉTIQUES

Les preuves sont également nombreuses concernant l’altération de la vasodilatation de la microcirculation chez les diabétiques. Comme le débit est contrôlé principalement à ce niveau, c’est l’adaptation à la demande métabolique qui est atteinte. Ainsi l’injection de métacholine dans une artère de l’avant-bras induit chez les diabétiques de type 2 une augmentation du débit inférieure à celle 15 de sujets normaux et il y a une dépression de l’augmentation du débit lors de l’hyperémie post-occlusive 16,17 . Des anomalies de la chez les diabétiques de type 1 vasomotricité microcirculatoire ont été observées dans 10 d’autres territoires telle la circulation cérébrale ou la circulation coronaire où l’augmentation de la demande métabolique du myocarde induite par un test au froid (stimulation sympathique) provoque une augmentation du débit coronaire beaucoup plus faible chez les diabétiques que chez les sujets normaux sans corrélation avec la 18 demande métabolique du myocarde .L’augmentation de la fréquence cardiaque entraîne une réduction de la résistance coronaire significativement moins importante chez 19 les sujets diabétiques . Il s’agit d’anomalies fonctionnelles comme en atteste l'absence d'adaptation du débit coronaire à la demande métabolique du myocarde alors que le débit coronaire pourrait être potentiellement augmenté puisque les valeurs mesurées lors du test au froid ou lors de l'augmentation de la fréquence cardiaque sont loin d'atteindre les valeurs de débit maximal mesurées après vasodilatation maximale de la microcirculation. 3 décembre 2005 • tome 34 • n° 21

A. Nitenberg

Potentiel pathogène de la dysfonction endothéliale

Patients sans événement cardiovasculaire (%)

La présence d’une dysfonction endothéliale est un facteur prédictif indépendant de survenue d’événements 20 cardiovasculaires chez les diabétiques (figure 4). C’est la connaissance de la physiopathologie de la dépression de la vasodilatation endothélium-dépendante qui permet d’en comprendre le potentiel pathogène chez les diabétiques. De nombreux facteurs peuvent potentiellement altérer la vasomotricité endothélium-dépendante chez les diabétiques:augmentation de la sensibilité de la paroi vas21 culaire aux effets vasoconstricteurs α-adrénergiques ; dégénérescence endothéliale (différente du processus 22 d'athérosclérose) ; augmentation de la production de 23 prostaglandines vasoconstrictrices par l'endothélium . Surtout, et malgré quelques résultats discordants sur la 11,24,25 , la vasovasomotricité des artères de l'avant-bras constriction induite par l'acétylcholine et l'abolition de la vasodilatation flux-dépendante, qui dépendent de la production de monoxyde d'azote, sont en faveur d'une anomalie siégeant au niveau de la chaîne qui va du stimulus endothélial à la relaxation de la cellule musculaire lisse, l’anomalie pouvant siéger à plusieurs niveaux: • diminution de la synthèse du monoxyde d'azote due à une déficience ou une dysfonction de la NO-synthase; • inactivation du monoxyde d’azote; • diminution de la sensibilité des cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire au monoxyde d'azote14 ; • anomalie de transduction du signal soit par diminution de l’expression des G protéines,soit par inactivation 26,27 . de la protéine kinase C La réponse normale aux dérivés nitrés va à l'encontre des 2 derniers mécanismes et il apparaît de plus en plus clairement que c’est la biodisponibilité du NO qui est responsable des anomalies de la vasodilatation endothélium-dépendante chez les diabétiques.

100

DIMINUTION DE LA PRODUCTION DE MONOXYDE D’AZOTE La production de monoxyde d'azote pourrait être diminuée en raison d'un déficit d'apport en substrat, la L-arginine, mais les résultats sont contradictoires. En effet, les anomalies de la vasomotricité des artères de l'avant-bras sont corrigées par l'administration de L25 arginine . Par contre, l'apport de L-arginine ne corrige 13 pas les anomalies de la vasomotricité coronaire (figure 3) et la production de monoxyde d'azote au niveau de l'artère brachiale n'est pas modifiée par l'hy28 perglycémie . Par ailleurs,chez le sujet normal,l’insuline stimule la pro29 duction de monoxyde d'azote par l'endothélium .Dans l’hyperinsulinisme du diabète de type 2,le déficit de pro3 décembre 2005 • tome 34 • n° 21

90 p < 0,01

80 Sujets témoins Pas de vasoconstriction Diabétiques Vasoconstriction

70

60 0

12

36

24

48

60

72

Mois Figure 4 Chez des patients sans autre facteur de risque coronaire que le diabète et ayant des artères coronaires angiographiquement normales, l’existence d’une constriction coronaire lors du test au froid est prédictive de la survenue d’événements cardiovasculaires. Source: Nitenberg A, Valensi P, Sachs R, Cosson E, Attali JR, Antony I. Prognostic value of epicardial

coronary artery constriction to the cold pressor test in type 2 diabetic patients with angiographically normal coronary arteries and no other major coronary risk factors. Diabetes Care 2004; 27: 208-15.

duction de monoxyde d’azote pourrait être consécutif à une inactivation de la tétrahydrobioptérine,co-facteur de 30 31 la NO-synthase par le stress oxydant .

INACTIVATION DU MONOXYDE D’AZOTE L’inactivation du monoxyde d'azote par les anions super32 oxydes ,dont la production est augmentée chez les dia33 bétiques en raison du stress oxydant , semble être une des caractéristiques du diabète qui explique les anoma34 lies de la vasodilatation endothélium-dépendante . Ces anions superoxydes sont produits en excès par les cel35 lules endothéliales , mais également par les monocytes et les cellules musculaires lisses. Cette production d’anions superoxydes a plusieurs causes: • l’hyperglycémie qui stimule les NADH/NADPH oxydases membranaires.Il est démontré que l’augmentation de la glycémie chez les sujets normaux à elle seule aug12,36 et induit une dépression de mente le stress oxydant 12 la vasodilatation endothélium-dépendante et que la glycémie est positivement corrélée au stress oxydant chez 28 les diabétiques ; • le stress réducteur lié à l’oxydation du glucose qui stimule la xanthine oxydase mitochondriale en même temps qu’il diminue l’action protectrice de la superoxyde dismutase et de la glutathion réductase; • les produits de la glycation (AGE) qui stimulent des 37 récepteurs cellulaires spécifiques (RAGE) ; • la diminution de la fonction accepteur d’électrons de la NO-synthase qui accroît la captation de ces derniers par l’oxygène. Cet effet est auto-amplifié par l’oxydation de la tétrahydrobioptérine qui déprime l’activité 30 de la NO-synthase en retour . La Presse Médicale - 1657

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Hyperglycémie

AT1R

Cytokines pro-inflammatoires Molécules d’adhésion Facteurs de migration

Σ

Angiotensinogène NF- κ B Noyau O2

Angiotensine II

ARNm AP-1 AT1R

MAPK e-

AT1R

O2

ET-1

LOX-1 NAD(P)H Oxydases

MAPK Cellules musculaires lisses

Figure 5 Représentation schématique de la cascade d’événements consécutive à l’hyperglycémie et l’augmentation du stress oxydant (O2. -) au niveau de la cellule endothéliale. MAPK = Mitogen Activator Protein Kinase, AP-1 = Activator Protein-1, NF-kB = Nuclear Factor-κB, ARNm = ARN messager, AT1R = récepteur à l’angiotensine II, S = système orthosympathique, ET-1 = endothéline-1, LOX-1 = récepteur au LDL-oxydé.

Cette hypothèse est soutenue par le fait que, chez l'animal diabétique, les agents antioxydants rétablissent la 38 relaxation endothélium-dépendante . Chez l'homme, l'administration de vitamine C rétablit une vasomotricité 15 normale au niveau de l'avant-bras , l’administration de déféroxamine, un inhibiteur de la production de radicaux hydroxyles,rétablit une réponse vasodilatatrice normale des artères coronaires épicardiques et de la microcirculation coronaire au test au froid et à l'augmentation 12,18 (figure 2). de la vitesse d'écoulement intracoronaire La production de radicaux libres de l'oxygène peut également être stimulée par l'augmentation de la vitesse d'écoulement du sang qui stimule la NADH/NADPH oxy39 dase membranaire des cellules endothéliales et par l’hyperinsulinémie, bien que cette dernière ne soit pas le facteur initiateur du stress oxydant mais un facteur 40 aggravant .

STRESS OXYDANT ET ACTIVATION DU NF-Κ B (NUCLEAR FACTOR-Κ B), UNE ÉTAPE IMPORTANTE DE LA DYSFONCTION ENDOTHÉLIALE DU DIABÉTIQUE

En dehors de l’inactivation du monoxyde d’azote, le stress oxydant est à l’origine chez le diabétique de type 2 41 d’une cascade d’événements dont l’ordre commence à être connu et qui jouent un rôle clé dans le développement de l’athérosclérose et ses complications. Les anions superoxydes ont 2 effets majeurs: l’activation du NF-κB; l’oxydation du LDL-cholestérol. 1658 - La Presse Médicale

La protéine kinase C, via la Mitogen Activator Protein Kinase (MAPK) et l’Activator-Protein-1 (AP-1),activent le NF-κB qui contrôle une multitude de gènes et a donc des 42 effets nucléaires pléiotropes (figure 5) en stimulant: • la production des cytokines pro-inflammatoires (IL43 2, IL-6, IL-8,TNF-α) , • les molécules d’adhésion cellulaires (ICAM-1,VCAM1 et E-sélectine),qui activent l’adhésion monocytaire sur 43 l’endothélium et les facteurs de migration cellulaire 44 (MCP-1) ; • l’activation de la cyclooxygénase 2 (COX-2) et la production de prostaglandine H2 vasoconstrictrice; • la synthèse de l’angiotensinogène cellulaire (et la production d’angiotensine II endogène qui en résulte),et de l’ARN messager des récepteurs AT1, ce qui accroît le nombre des récepteurs membranaires. L’augmentation de l’activité du système angiotensine stimule le système orthosympathique,augmente en retour le stress oxydant 45 en agissant sur les NADH/NADPH membanaires . Elle stimule aussi la contraction, l’hypertrophie et l’hyperplasie des cellules musculaires lisses vasculaires par l’intermédiaire des MAPK, la production d’endothéline par les cellules endothéliales (cette dernière étant elle-même vasoconstrictrice et hypertrophiante de la paroi vasculaire),les métalloprotéinases et la dégradation de la trame collagène favorisant le remodelage de la paroi vasculaire, la fibrose interstitielle et périvasculaire par l’intermédiaire de l’aldostérone, l’endocytose du LDL-oxydé par les cellules endothéliales et les macrophages liée à l’augmentation de l’expression des récepteurs au LDL-oxydé 46,47 . LOX-1 et CD36 Enfin, le stress oxydant et la dysfonction endothéliale seraient également impliqués dans le développement de 48-50 . l’insulino-résistance

DYSFONCTION ENDOTHÉLIALE, ATHÉROSCLÉROSE ET SES COMPLICATIONS CHEZ LES DIABÉTIQUES

Il est intéressant de noter que les radicaux libres de l'oxygène, qui sont fortement impliqués dans la genèse des anomalies de la vasomotricité endothélium-dépendante, sont aussi responsables de l'oxydation du LDL-cholestérol qui est une étape indispensable à son accumulation 51 dans les macrophages . Bien que le développement de l'athérosclérose coronaire chez les diabétiques soit multifactoriel, dans tous les cas, l'endothélium vasculaire y joue un rôle déterminant par les radicaux libres de l'oxygène produits en grande quantité et l’oxydation du LDLcholestérol qui en résulte. Chez un sujet normal, la captation du LDL-cholestérol par les macrophages, qui dépend de récepteurs spécifiques de la membrane, est limitée par un mécanisme de rétrocontrôle cellulaire négatif qui n'existe plus lorsque le LDL-cholestérol est oxydé. Les macrophages, qui ont migré dans l’intima et 3 décembre 2005 • tome 34 • n° 21

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dont l’expression des récepteurs LOX-1 et CD3646,47 est augmentée par le diabète, accumulent alors le LDL-cholestérol oxydé pour former les cellules spumeuses,et ce, jusqu'à la mort cellulaire, initiant ainsi le cercle vicieux conduisant à la formation de la plaque d'athérome. De plus, la perméabilité de l’endothélium, qui est augmen52 tée dans le diabète , facilite le transfert du LDL-cholestérol vers l’intima où il est oxydé. Enfin, le LDL-cholestérol ainsi oxydé est lui-même un facteur de dysfonction endothéliale, car il inactive également le monoxyde 45 d'azote et active le NF-κB. D’un autre côté, la diminution de la biodisponibilité du monoxyde d’azote facilite l’agrégation plaquettaire, le diabète et le LDL-cholestérol oxydé favorisent la coagulation en diminuant l’héparan sulfate, en augmentant 53 celle de PAI-1 et de facteur von Willebrand, et dépriment la fibrinolyse en diminuant la production endothéliale de t-PA. Au total,les altérations fonctionnelles et anatomiques, l’activation plaquettaire et les anomalies de l’hémostase constituent donc un terrain extrêmement 32,54,55 . propice à la rupture de plaque et à la thrombose

Traitement Bien que l’augmentation du stress oxydant soit un élément clé de la dysfonction endothéliale dans le diabète, et que 15,57 , la divers antioxydants tels que les vitamines E ou C 13 déféroxamine , améliorent la fonction endothéliale à très court terme chez l’homme, toutes les études portant sur l’efficacité préventive des traitements anti-oxydants sont 58 décevantes .Ceci ne signifie pas pour autant que le stress oxydant n’est pas impliqué dans les complications cardio59 vasculaires du diabète , mais que nous ne disposons pas de moyens adaptés pour combattre le stress oxydant au niveau de son site fonctionnel principal,les mitochondries. Nos connaissances résultent de travaux dans le diabète de

type 2 (qui représente au moins 90% de la population diabétique) et l’extrapolation des tous les résultats au diabète de type 1 doit être prudente, même si l’on considère que l’hyperglycémie est un acteur majeur dans la cascade des processus physiopathologiques observés dans le diabète. In fine,l’hyperglycémie étant un stimulus direct du stress oxydant, il reste que c’est encore le contrôle de la glycémie qui semble être un des meilleurs garants de l’amélioration de la fonction endothéliale et de la prévention des événements cardiovasculaires chez les diabétiques. 60 Cependant, l’étude UKPDS a montré que les événements cardiovasculaires étaient moins influencés par le contrôle glycémique que ne l’est la microangiopathie. Toutefois, les bénéfices observés avec la metformine sembleraient indiquer que le choix thérapeutique peut aussi avoir une incidence sur le pronostic par des effets spécifiques de certains agents pharmacologiques sur le 61 stress oxydant ,comme cela pourrait l’être aussi demain 62 avec les glitazones . De même, s’il n’existe pas de traitement spécifique de la dysfonction endothéliale secondaire au stress oxydant ayant démontré une efficacité dans la prévention des événements cardiovasculaires,on peut postuler que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion agissent dans ce sens en diminuant la production 63 NAD(P)H-dépendante de radicaux superoxydes . Cet effet bénéfique des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) a été mis en évidence dans de nombreuses études qui montrent une réduction significative de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaire des patients 64-68 . Une part des traités par cette classe thérapeutique effets bénéfiques des statines pourrait aussi être liée à un 69-72 indépendant de leur effet hypolieffet antioxydant 12,73-75 . Cependant, tant pour les IEC que pour pémiant les statines,il n’existe aucune preuve directe démontrant que ces effets bénéfiques sont directement médiés, au moins en partie, par une action antioxydante. ■

Conflits d’intérêt: aucun

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Diabétologie

Dysfonction endothéliale chez les patients diabétiques Mise en évidence, potentiel pathogène, quels traitements?

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A. Nitenberg

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Brève

Une plante sauvage riche en Oméga 3: la mâche L es acides gras Oméga 3 sont une famille d’acides gras polyinsaturés indispensables dont la première double liaison est située au niveau du 3e carbone à partir du groupe méthyle. Leur précurseur est l’acide alpha-linolénique ou ALA (une chaîne de 18 carbones) lequel peut être transformé dans l’organisme par élongation et désaturation en acides gras polyinsaturés à longue chaîne de plus de 18 carbones. Les Oméga 6 constituent une autre famille indispensable. Leur proportion dans la diète alimentaire est très importante car ils sont continuellement en compétition pour être métabolisés par les mêmes enzymes, donnant lieu à la production d’eicosanoïdes qui jouent un rôle essentiel dans l’inflammation, l’agrégation plaquettaire, la vasomotricité. Or les eicosanoïdes, selon qu’ils sont issus des Oméga 3 ou des Oméga 6, sont globalement antagonistes; ceux provenant des Oméga 3 étant vasodilatateurs, antiarythmiques, anti-inflammatoires et peu agrégants. Un déséquilibre dans les apports entre ces acides gras peut ainsi être impliqué dans un grand nombre de maladies. À la suite de ce rappel biochimique, à l’occasion d’une séance des Entretiens de Bichat le 13 septembre 2005, il a été indiqué que les apports nutritionnels conseillés pour la population française en ALA sont d’environ 2 g/j chez l’homme et 1,6 g/j chez la femme. Le besoin est quotidien. En même temps, il faut limiter la consommation d’Oméga 6 de façon à obtenir un rapport Oméga 6 sur Oméga 3 < 5. Or, l’apport actuel des Français est de 0,5 g/j chez la femme et 0,6 g/j chez l’homme avec un rapport Oméga 6 sur Oméga 3 de 13. Il manque donc 1 à 1,3 g par jour d’ALA aux Français, alors que des études cliniques ont montré qu’en enrichissant l’alimentation en ALA chez des cardiaques, on prévient 60 à 75 % des récidives d’infarctus. Pour réaliser cet enrichissement, il est possible par exemple de s’inspirer du régime crétois traditionnel riche en plantes sauvages. La mâche est l’exemple type de la plante sauvage domestiquée; elle contient 210 à 360 mg d’Oméga 3 pour 100 grammes. ■ P. Letonturier 3 décembre 2005 • tome 34 • n° 21

La Presse Médicale - 1661