Early Prostate Cancer 2005 New 2005 data

Annates d'urolo!lie 40 (2006) $44-S48 Disponible en ligne sur w w w . s c i e n c e d i r e c t . c o m Ani~ales d mologie

"," SoenceDIrect ELSEVIER

journal homepage: l / f r a n c e . e l s e v i e r . c o m / d i r e c t / a n n d u r

?-1~,J,!+>

Nouveaux r sultats du programme Early Prostate Cancer 2005 Early Prostate Cancer 2005 New 2005 data R.-O. Fourcade Service d'urologie, centre hospitalier, 2, boulevard Verdun, 89000 Auxerre, France

Resum~ Le Programme international EPC, qui comprend trois essais randomis~s en double insu contre placebo, inctut des patients atteints de cancer de [a prostate non m~tastatique. Au total 8113 patients ont ~t~ recrut~s, sur une base 1/1 pour recevoir, en double insu, soil ['antiandrog~ne bicatutamide 150 mg, soit un placebo. L'objectif de ce vaste essai est de d~terminer ['efficacit~ et[a tolerance du bicatutamide 150 mg/j adjuvant apr~s d~cision d'un traitement initial & vis~e curative ou en premiere tigne comme monoth~rapie (prostatectomie, radioth~rapie, surveillance attentive). Les r~su[tats [es plus r~cents portent aujourd'hui sur un suivi m~dian de 7,4 ans. Aucun resultat significatif n'est observ~ chez les patients atteints de cancer [ocalis~, & faible risque. En revanche, parmi tes patients atteints de cancer [oca[ement avanc~, ['analyse exptoratoire des patients des groupes ayant re(;u un traitement adjuvant & la prostatectomie et h la radioth~rapie montre une survie sans progression objective significativement plus importante dans le groupe bicalutamide par rapport au placebo. De plus et pour la premiere lois, on observe t'existence d'un avantage significatif sur [a survie globa[e en faveur du bicatutamide chez patients initialement trail,s par radioth~rapie pour un cancer de la prostate [ocatement avanc~. © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits r~serves.

¸:}:¸¸((:¸¸¸¸7?¸¸¸(¸¸¸L

Abstract The Early Prostate Cancer (EPC) Program consists of three randomised, double blind, ptacebo-control[ed trials that assess bicalutamide either as adjuvant to treatment of curative intent or alone (radical prostatectomy, radiotherapy or watchful waiting) in patients with non-metastatic prostate cancer. In total, 8113 men have been enrolled in a 1/1 ratio to receive bicalutamide 150 mg/day orally or a matching placebo. We present the results at a median follow-up. No significant results are yet observed on overall survival in the localised, tow-risk disease groups. For patients with locally advanced disease, adjuvant hormonal therapy

Adresse e-mail : [email protected] (R.-O. Fourcade).

© 2006 Elsevier Masson SAS.Tous droits reserves.

Nouveaux rEsultats du programme Early

Bicalutamide; Adjuvant

motherapy{' Hormonal therapy

S45

significantly improves objective progression-free survival over placebo. Moreover, adjuvant bicatutamide offers a significant benefit in terms of overall survival in radiotherapy treated patients for locally advanced prostate cancer. © 2006 Elsevier Masson SAS. Tous droits rEservEs.

Le programme Early Programme Cancer (EPC), qui concerne uniquement des patients porteurs d'un cancer prostatique non mEtastatique, rassembte trois essais randomisEs, en double insu versus placebo, se dEroutant -Essai 023- en Amerique du Nord (n = 3292, 96 centres), -Essai 024- en Europe, Afrique du Sud, IsraEl, Austratie et Mexique (n=3603, 191 centres) et -Essai 025- en Scandinavie (n = 1218, 62 centres) (Fig. I). It s'agit du plus vaste essai ctinique au monde dans te traitement du cancer de ta prostate, permettant ainsi de conserver tes specificitEs gEographiques du traitement de cette matadie. Le rationnet de cet essai international est fondE sur {es resultats de la m+ta-analyse du Early Breast Cancer Trialist's Collaborative Group portant sur plus de 30 000 patientes atteintes d'un cancer du sein non mEtastatique I-3 qui a d+montrE te bEnEfice de t'utitisation d'un antiestrogene, te tamoxif+ne comme traitement adjuvant, sur [e risque de rechute, ainsi que sur ta survenue de cancer du sein controlateral et ta survie gtobate. 2,3 Dans ta mesure o6 une monoth+rapie, par bicatutamide 150 mg (Casodex®), s'est montrEe aussi efficace que ta castration dans le traitement du cancer de prostate non metastatique, 5 cet antiandrogEne non stErdfdien est togiquement apparu comme pouvant +tre un bon candidat pour verifier si t'avantage d'une hormonothErapie, attestE dans te cancer du sein, pouvait +tre retrouve dans te cancer de la prostate, prEsentant ta similitude d'+tre aussi un cancer hormonodependant. Ce programme vise donc ~ r+pondre ~ l.a question de savoir si, dans un tel contexte ctinique, t'utitisation du bicalutamide en adjuvant ~ la prostatectomie ou ~ ta radiothErapie, voire en monoth+rapie, apporte un avantage en termes de survie sans progression clinique documentEe (par imagerie radiotogique, scintigraphique ou histotogique) et de survie gtobate qui constituent tes deux objectifs principaux du programme. Au total, 8113 patients ont Ere randomisEs soil dans te groupe bicatutamide 150 mg, soit dans te groupe placebo, aprEs decision de [eur traitement local (prostatectomie totate, radioth+rapie, ou surveillance attentive) (Fig. 2).

r

Resultats actuels : e f f e t du b i c a l u t a m i d e dans le t r a i t e m e n t d u c a n c e r prostatique n o n rnetastatique 7 , 4 ans de suivi median Les ~tudes intermediaires ptanifi~es apres trois et cinq ans de suivi median ont EtE pubtiEes (Fig. 2). 4,5 Apres un suivi median de trois ans, une progression ctinique objective avait 6t~} observEe chez 9 % des patients sous bicaLutamide (4052 patients) et chez 13,8 % des patients sous placebo (4061 patients) avec une diminution du risque retatif de 42 % (RR : 0,58 ; p < 0,0001). 4 Dans ta publication de 2005, 5,4 ans de suivi median 5, t'avantage de survie sans progression persiste avec une valeur de 27 % (p < 0,0001). Aucun avantage de survie gtobate ne peut ~tre observ6 dans ces analyses, mais toutes deux montrent qu'en matiere de survie sans progression, que tes patients tes plus avanc6s dans ta maladie, comme ceux ayant des facteurs pronostiques pEjoratifs, etaient ceux qui bEneficiaient te plus de ce traitement hormonal prEcoce. 4,5 Les rEsuttats actuets correspondent ~ un suivi median de 7,4 ans {3 e analyse) avec un suivi maximal de 9,8 arts. Malgre de ce tr~s long suivi, it apparait cependant que certains r~suttats sont encore immatures, une progression objective n'ayant etE observEe que chez moins d'un tiers des 8113 patients (29 %), tandis que 23 % des patients sont

r .......................................................................

~ l 13 L'~MIL'I1D, ,~;]() I'ut rtl¢~+~ t't]ttc' .-\OLLL It)tJ~ e[ IttiHc't" 19<-)~ ['Dcisk)nd~it ~ro~t ] |£X{ b'> L ........................................................................... ] : l I','fflt~Otl/lS~ll.iO]l

i Bicatutamtde

[ ~1,) n'tg

+

+n = 1.1)52)

[h'emibrL

mm~e

Dt'tlXic'l/lt" dll,ll\bt+ lllklt'i/ll <~lllp.-t

,

[~[act, b o

:

(t~,=4H¢,[

l u l n 2t)II{l I t l i i l 2{)t)3 ! o l l , +I!: I t

Q t l ~ l . r l t t ' t l l e
t t l i n 2{)()~

Figure 2 MEthodotogie de t'~tude.

Bicalutamide = 405;. Placebo = 4061 Total = 8113

Figure 1 REpartition gEographique des patients.

$46 d@c@d@s, don[ seulement 6,9 % secondairement ~ leur cancer de la prostate. L'anatyse de tout le groupe des 8113 patients montre toujours une diminution significative du risque de progression objective de ta maladie (sympt6mes document@s ou apparition de m@tastases osseuses) dans le groupe bicatutamide chiffr~ & 21% (HR = 0,79, p < 0,001) (Fig. 3a). L'anatyse en mati~re de survie gtobate ne montre toujours aucune diff@rence significative, matgr@ ce suivi prolonge de sept ans avec une mortalit@ de 23,2 % dans te groupe bicalutamide et de 23,4 % dans le groupe placebo correspondant & un HR (bicatutamide-ptacebo) de 0,99 (p = 0,89) (Fig. 3b). II parait ici n@cessaire de donner un avertissement au lecteur quant ~ ces donn@es de survie globale immatures et non significatives. En effet, dans la 2 e analyse ~ 5,4 ans de suivi, tes donn~es de mortalit@ @taient de 15,4 % dans te groupe bicatutamide, pour 14,9 % dans le groupe placebo (HR 1,03, p = 0, 58). On voit donc que t'avantage de survie a chang@ de groupe entre [es deux analyses, ce qui, alors qu'on est loin de la maturit@ et de la significativit@ dolt rendre particuli~rement prudent quant aux conclusions qu'on peut tirer de ces donn@es. La seute conclusion @tant& nos yeux, qu'il n'y a pas encore de conclusion. La seute chose qu'on puisse raisonnabtement noter serait l'exces de d@c~s par cancer de la prostate dans [e groupe placebo (302 versus 257), mais [~ encore, la significativit@ n'est pas atteinte.

R.-O. Fourcade

Patients 100 Survivants (%) 80

60

HR 0.99 (95% CI 0.91, 1.09)

40

P = 0.89

20 0

Bicalutamide Placebo

= 23,~% = 23 ~ %

(6,4% par Ca P) (7.5% par Ca P)

I

I

I

I

I

2

4

6

8

10

Temps jusqu'au deces (annees

Figure 3 Kaptan-Meier des TSP et Survie des 8113 patients.

R@sultats en fonction de I'avancement de la maladie La d@finition m@me de ,, cancer non m@tastatique ,,, que nous avons utitis@e comme crit@re d'inc[usion, rassemble en fait une population tr@s inhomog@ne de patients, de ceux qui ont une tumeur de stade Tlc avec faible score de Gleason et bas taux de PSA & ceux qui pr@sentent une tumeur cT3 avec parfois m@me une extension gang[ionnaire. Devant cet aspect h@t@rog~ne des inclusions, matgr@ ['absence de stratification, il @tait pr@vu d'anatyser les patients en fonction de leurs facteurs de risque, e t [ a d@finition des patients ,, Localement avanc@s ,, que nous avions choisie @tait cT3/4 ou cTx-pT3. Sur les 8113 patients indus dans EPC, la Fig. 4 rapporte la d@mographie de ['@tude avec 2681 patients r@pondant notre d@finition du cancer loca[ement avanc~ dont 1719 matades dans le groupe prostatectomie, 305 dans te groupe radioth@rapie et 657 dans [e groupe abstention-surveillance. II paraTt toutefois raisonnable de se concentrer sur tes patients ayant re~u du traitement adjuvant a la prostatectomie ou ta radioth@rapie, chez qui tes r~sultats laissent apparaTtre des resu[tats significatifs. La d@mographie de ces deux groupes (Fig. 5) montre qu'i[ existe toutefois des differences majeures entre eux avec pour le groupe radioth@rapie un &ge plus ~leve de cinq ans, un PSA m@dian &t'inctusion doub[@ (20 ng/ml contre 10) et surtout des tumeurs de gros volume, cT3, alors que les prostatectomies avaient souvent des volumes tumoraux faibLes, mais des d@passements capsutaires ou marges positives, en faisant des pT3. Ceta constitue donc deux groupes de pronostic different, ne permettant pas de comparer la valeur du traitement & vis@e curative (prostatectomie contre radioth~-

Figure 4 Le programme EPC : r@su[tats dans Le cancer tocalement avanc@. rapie), mais bien de l'int@r&t du traitement adjuvant randomis@ par bicalutamide ~ t'int@rieur de chaque groupe. Chez les patients atteints de cancer locatement avanc@, queue que soit ta modatit~ de traitement a vis@e curative, ta progression cIinique a ~te moins frequente dans le groupe bicatutamide que dans le groupe placebo : respectivement 242 patients (23,7 %) versus 301 patients 30 % ce qui correspond ~ une r@duction de la diminution du risque retatif de 31% (HR = 0,69, p < 0,001) en faveur de ['hormonotherapie (Fi~. 6). Toujours, en mati@re de temps sans progression, L'anatyse montre une diminution significative du risque de 25 % avec t'hormonotherapie chez tes patients ayant eu une prostatectomie (p < 0,004) et de 44 % chez tes patients ayant fait t'objet d'une radioth@rapie (p < 0,001). It est donc clair qu'un traitement par bicatutamide entraine une r@duction du risque de progression quetque soit [e traitement initiat ~ vis@e curative (prostatectomie totate ou radioth@rapie) (Fig. 7).

Nouveaux r~sultats du programme Early

$47

II n'en est pas de m~me en ce qui concerne la survie 8tobale. Dans le groupe prostatectomie, la difference entre le bicalutamide et le placebo en termes de survie n'appara~'t pas significatfve (p=0,51). II n'est donc pas certain, l'heure actuetie, que les patients operas retirent un b~n~rice du traitement hormonal adjuvant. Bien qu'un suivi de plus de sept ans et demi puisse para~tre considerable, [e recul manque encore pour connaitre l'impact d'un traitement hormonal adjuvant en termes de survie chez les patients atteints d'un cancer loca[ement avanc~ ayant eu une prostatectomie comme traitement initial.

En revanche, l'ana[yse r~v~le une difference significarive en faveur du bicalutamide dans [e groupe ayant auparavant fait l'objet d'une radiotherapie. En effet, chez ces patients, on observe une diminution significative du risque de d~c~s de 35 % par rapport au placebo (HR = 0,65, p = 0,03). C'est la premiere fois que [e programme EPC permet de mettre en evidence un b~n~fice du bicalutamide sur [a survie g[obale dans le groupe des patients irradies (Fig. 8). 1 L'analyse montre en outre que la difference est essentiel[ement due & une augmentation des d~c~s par cancer :

Figure 5 D~mographie.

Figure 6 Progression : traitement adjuvant pour cancers [oca[ement avances (n = 2024cT3-pT3).

Figure 8 Survie dans [e groupe RXT (n = 305).

Figure 7 Progression : TT adjuvant loca[ement avances.

$48

R.+O. Fourcade

16,1% dans te bras radioth~rapie + bicatutamide versus 24,3 % dans Le bras radioth~rapie + ptacebo (Fig. 8). C'est donc bien sur Le traitement du cancer avance que porte te bicatutamide pour donner ce benefice de survie.

met[ant d'envisager t'utitisation de Casodex 150 ® pour ce groupe de patients.

Conclusion

1.

Au to[at, ces nouvettes donnees du programme EPC apr(~s 7,4 ans de suivi montrent que L'effet du bicatutamide 150 dans [e cancer de ta prostate tocatis~ chez tes patients ~ faibte risque n'est pas demontre, et qu'it n'existe aucun argument actuel pour pr6ner sa prescription pour cette cat~gorie de patients.

2.

En revanche, ces r~suttats attestent de ['existence d'un avanta~e en faveur du bicatutamide 150 sur ta survie gtobale chez tes patients tocatement avances initiatement trait~s par radioth~rapie. Cette modatit~ de traitement combin~ constitue ainsi une alternative au traitement standard associant radioth~rapie et anatogue de ta LH-RH. De m~me, t'anatyse montre qu'un traitement adjuvant par bicatutamide 150 a un effet b~n~fique sur Le temps sans progression, que tes patients aient auparavant b~n~fici~ d'une prostatectomie rotate ou d'une radiotherapie, per-

References

3.

4.

5.

Tyrre[LCJ, Payne H, See WA, McLeod DG, Wirth MP, Iversen P, et aL "Casodex" EarLyProstate Cancer TriaLists Group. Bicatutamide ("Casodex") 150 mg as adjuvant to radiotherapy in patients with [ocaLised or tocatty advanced prostate cancer: results from the randomised EarLy Prostate Cancer Programme. Radiother. Onco[. 2005;76:4-10. ChodakGW, Ko[venbagGJ. WiLLthe experience with tamoxifen in breast cancer hetp define the role of antiandrogens in prostate cancer? Prostate Cancer Prostatic Dis. 2001;4:72-80. EarLyBreast Cancer TriaLists' CoLLaborative Group. Tamoxifen for eaHy breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998;351:1451-67. FourcadeRO, Richaud P, Brune D, Cotombel P, Sarramon JP, Fournier G, et aL Effet du bicatutamide 150 mg, ~ trois ans de suivi m~dian dans Le cancer de La prostate non m~tastatique. Pro~. UroL 2003;13:430-9. Wirth MP, See WA, McLeod DG, Iversen P, Morris T, CarroU K. Bica[utamide 150 mg in addition to standard care in patients with Localizedor locaLLyadvanced prostate cancer: results from the second ana|ysisof the eaHy prostate cancer program at median foLlow-up of 5+4 years. J. UroL 2004;172(5 Pt 1):1865-70.