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Échec de traitement d'une pneumocystose par le cotrimoxazole : rôle de la co-infection par le cytomégalovirus ?
Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 26 (2007) 604–607 http://france.elsevier.com/direct/ANNFAR/
Cas clinique
Échec de traitement d’une pneumocystose par le cotrimoxazole : rôle de la co-infection par le cytomégalovirus ? Cotrimoxazole Pneumocystis jiroveci pneumonia treatment failure: co-infection cytomegalovirus role? J. Scemamaa, R. Amathieua,*, L. Tuala, C. Fessenmeyera, J. Stirnemannb, G. Dhonneura a
Service d’anesthésie et de réanimation, CHU Jean-Verdier, APHP, avenue du 14-Juillet, 93140 Bondy, France b Service de médecine interne, CHU Jean-Verdier, APHP, avenue du 14-Juillet, 93140 Bondy, France Reçu le 27 septembre 2006 ; accepté le 21 février 2007 Disponible sur internet le 12 avril 2007
Résumé La pneumocystose pulmonaire est une affection opportuniste classique chez les patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise. Elle est moins fréquente depuis l’utilisation systématique de l’antibioprophylaxie et des trithérapies. La résistance de la pneumocystose au traitement bien conduit est rare en France. Nous présentons le cas d’une pneumocystose sévère chez un homme de 48 ans, immunodéprimé, résistante au traitement et d’évolution fatale. Les différentes causes de résistance au traitement, notamment le rôle de la co-infection à CMV, ont été revues et discutées à partir des données de la littérature. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Pneumocystis jiroveci pneumonia is a classic opportunist infection affecting AIDS patients. However it is less frequent since systematic prophylaxis and antiretroviral therapies. Treatment resistance is rare in France. We report the case of a severe Pneumocystis jiroveci pneumonia with treatment resistance to standard treatment and fatal outcome. The different causes of treatment resistance, notably the role of CMV coinfection, were reviewed and discussed. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Pneumocystose pulmonaire ; Cotrimoxazole ; Résistance au traitement ; Co-infections à CMV Keywords: Pneumocystis jiroveci pneumonia; Therapeutic failure; Cotrimoxazole; CMV co-infection
1. Introduction La résistance au cotrimoxazole des infections pulmonaires à Pneumocystis jiroveci (anciennement Pneumocystis carinii) est rare en France avec une incidence difficilement évaluable. Aux États-Unis, le phénomène est plus couramment décrit. Nous présentons le cas d’un patient atteint d’une pneumocystose pulmonaire d’évolution défavorable sous traitement par cotrimo* Auteur
correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (R. Amathieu).
xazole bien conduit, analysons les causes de cet échec et notamment le rôle de la co-infection à cytomégalovirus. 2. Observation Un homme de 48 ans, d’origine marocaine, sidéen en rupture de traitement depuis quatre mois suite à un séjour au Maroc, a consulté pour une dyspnée aiguë évoluant depuis 48 heures, associée à une toux sèche. Il présentait une altération de l’état général depuis deux mois avec une cachexie prononcée. À l’arrivée aux urgences, le patient était apyrétique,
0750-7658/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.annfar.2007.02.020
J. Scemama et al. / Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 26 (2007) 604–607
polypnéique avec une saturation périphérique en oxygène mesurée à 79 %, tachycardie à 115 b/min, et sa pression artérielle était mesurée à 65/44 mmHg. Il ne présentait pas de signe d’hypoperfusion périphérique notamment pas de marbrures ni troubles de la conscience. L’hypotension était rapidement corrigée par une expansion volémique. L’auscultation pulmonaire retrouvait un murmure vésiculaire bilatéral et symétrique sans râles. Les examens cardiologique et neurologique étaient normaux. Le reste de l’examen était sans particularité. La numération formule sanguine retrouvait 5600 leucocytes/mm3 avec 830 lymphocytes/mm3 ainsi qu’une anémie normocytaire à 9,9 g/dl d’hémoglobine. Les CD4 étaient à 5/mm3 avec un rapport CD4/CD8 de 0,01. La CRP était augmentée à 82 mg/ml et les LDH élevées à deux fois la normale. Les gaz du sang artériels réalisés en air ambiant montraient une acidose respiratoire (pH = 7,30, PaCO2 = 56 mmHg) avec une hypoxémie à 50 mmHg. La charge virale du virus d’immunodéficience humaine (VIH) est de 418 706 copies/ml. La radiographie thoracique montrait une pneumopathie alvéolo-interstitielle diffuse. Un scanner thoracique était réalisé confirmant l’atteinte interstitielle diffuse, et mettant en évidence des septa épaissis et des opacités hétérogènes bilatérales, à limites floues, dans les zones déclives. Il n’existait pas d’image radiographique et scanographique en faveur d’une miliaire tuberculeuse. Devant ce tableau de pneumopathie hypoxémiante grave évoquant en premier lieu une pneumocystose chez un patient immunodéprimé, le patient était transféré en réanimation. Un lavage bronchoalvéolaire (LBA) était effectué dès son arrivée en réanimation et un traitement comprenant une triple antibiothérapie intraveineuse (i.v.) associant céfotaxime 3 g/j, érythromycine 3 g/j et cotrimoxazole 12 g/j était débuté immédiatement après sa réalisation Le traitement antirétroviral initialement interrompu par le patient n’a pas été reconduit. L’examen direct du prélèvement pulmonaire montrait des kystes et trophozoïtes de P. jiroveci et l’absence de mycobactérie ou d’autres bactéries. L’antibiothérapie était simplifiée, le cotrimoxazole étant maintenu seul et une corticothérapie i.v. était instaurée (méthylprednisolone 240 mg/j) du fait de la sévérité de l’atteinte pulmonaire. À la 24e heure de traitement, les cultures du LBA étaient négatives pour les bactéries mais positives pour le CMV, en plus de l’examen direct positif à Pneumocystis. Une virémie à CMV était mise en évidence mais avec des seuils quantitatifs d’infestation leucocytaire (antigénémie pp65 du cytomégalovirus) très bas (8 cellules/200 000 numérées) ne justifiant pas d’un traitement antiviral d’après l’avis de nos infectiologues. À la fin de la première semaine de traitement, alors que le patient ne présentait pas d’amélioration clinique ni gazométrique, un nouvel LBA était réalisé à la recherche d’une coinfection. P. jiroveci était retrouvé à l’examen direct. Le CMV était aussi retrouvé dans les prélèvements pulmonaires et sanguins. Les marqueurs quantitatifs d’infestation leucocytaires étaient en légère augmentation (10 cellules/200 000 numérées).
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Au 21e jour de traitement, toujours du fait de l’absence d’amélioration clinique malgré un traitement bien conduit, un nouveau bilan infectieux était réalisé. L’examen direct du LBA revenait à nouveau positif à P. jiroveci et CMV. Une virémie à CMV était à nouveau mise en évidence, mais cette fois les marqueurs d’infestation leucocytaires étaient en nette augmentation (40 cellules/200 000 numérées). Devant, la persistance après trois semaines de traitement dans le LBA de P. jiroveci, et l’augmentation de l’antigénémie pp65 du CMV, la stratégie antibiotique était modifiée avec association au cotrimoxazole de l’atovaquone (1,5 g/j per os), de la clindamycine (2,4 g/j i.v.), et des aérosols de pentamidine (160 mg/j). Un traitement par le ganciclovir (500 mg/j) a de plus été débuté. Le patient était intubé au 21e jour du fait d’une détresse respiratoire aiguë secondaire à l’apparition d’un pneumothorax suffocant. Après 31 jours de traitement, l’évolution était défavorable et il décédait dans un tableau de défaillance multiviscérale. Une biopsie pulmonaire post mortem était réalisée et retrouvait un parenchyme fibrosé, très remanié, présentant des lésions de fibrose alvéolaire diffuse avec un important épaississement septal. L’anatomopathologiste ne mettait pas en évidence de P. jiroveci sur le matériel analysé mais retrouvait des cellules volumineuses présentant un aspect évocateur d’inclusions cytomégaliques témoignant de la persistance de l’infection pulmonaire à CMV. Une recherche par PCR sur les deux principaux codons du gène de responsable de la résistance du P. jiroveci au cotrimoxazole était effectuée et revenait négative. 3. Discussion Nous décrivons l’échec du traitement d’une pneumocystose pulmonaire résistante à un traitement conduit selon les recommandations en vigueur. Nous avons administré initialement les doses recommandées de cotrimoxazole. Une corticothérapie a été instaurée précocement à une posologie adaptée. Nous avons traité une coinfection virale à CMV devant l’absence d’amélioration clinique et l’échec de traitement initial du Pneumocystis. Malgré un traitement symptomatique de la défaillance respiratoire et une tentative de réalimentation intensive, le malade ne s’est pas amélioré cliniquement. L’éradication pulmonaire n’a été obtenue que par une triple association d’agents antiparasitaires. La thérapie antirétrovirale n’a pas été réintroduite à phase aiguë du fait du risque de syndrome de restitution immunitaire. Les échecs thérapeutiques de la pneumocystose chez le sujet VIH positif sont relativement rares. Les causes classiques rapportées dans la littérature sont : la résistance microbiologique de l’agent infectant au cotrimoxazole, une co-infection associée essentiellement à CMV, et enfin une évolution fibrosante précoce [1]. Notre cas clinique est un exemple d’échec thérapeutique associé à une résistance au traitement dont les causes précédemment citées sont certainement intriquées : résistance de P. jiroveci acquise au cotrimoxazole ou induite par l’administration d’une quantité importante de folates à ce patient présentant une dénutrition à l’arrivée dans le service, l’influence de la co-infection progressivement invasive à CMV probable-
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ment majorée par la corticothérapie et enfin la fibrose pulmonaire évoluée constatée sur la biopsie pulmonaire. P. jiroveci (ex P. carinii) est un micro-organisme opportuniste essentiellement pathogène chez l’immunodéprimée. Son incidence s’est considérablement accrue depuis le début des années 1980 suite à la pandémie du syndrome d’immunodéficience acquise. Les recommandations datant du début des années 1990, indiquant une prophylaxie de la pneumocystose du sujet VIH positif par le cotrimoxazole pour un taux de CD4 inférieur à 200/mm3, ont permis une nette décroissance de cette pathologie à partir du milieu des années 1990 [2,3]. Le cotrimoxazole est aussi le médicament recommandé en première intention pour le traitement de la pneumocystose pulmonaire avérée. Cette association de deux molécules : le sulfaméthoxazole et le triméthoprime possède une action antiparasitaire par inhibition non spécifique de la synthèse des folates [2]. Elles agissent sur des cibles différentes. Le sulfaméthoxazole bloque la dihydroptéroate synthase (DHPS), alors que le triméthoprime inhibe la dihydrofolate réductase. Certains modèles animaux suggèrent que P. jiroveci est naturellement résistant au triméthoprime, ce qui pourrait signifier que nous avons réalisé une monothérapie initiale possiblement insuffisante chez notre patient [4,5]. Une résistance de P. jiroveci au second composant du cotrimoxazole, le sulfaméthoxazole, a aussi été décrite. Elle résulte de mutations sur le gène codant pour la DHPS. La résistance de P. jiroveci pour les sulfonamides ne peut être mise en évidence in vitro comme pour d’autres pathogènes. Une méthode indirecte a été développée par biologie moléculaire : la recherche de mutations sur le gène codant pour la DHPS par PCR [6]. Les mutations recherchées sont localisées au niveau des codons de la thréonine en position 55 et de la proline en position 57 codants pour le site actif de l’enzyme. La prévalence de ces mutations est importante et en augmentation aux États-Unis [7]. En France, la prévalence est moins élevée et est d’environ 7 %. Il est intéressant de remarquer que la fréquence de ces mutations est majorée chez les patients ayant reçu une prophylaxie [8]. Cependant, il n’a pas été retrouvée de corrélation systématique entre la présence de la mutation du gène codant pour DHPS et la survenue d’un échec thérapeutique [9,10]. La recherche systématique de ces mutations ne peut donc être indiquée en routine. De plus, l’absence de mutation que nous avons mise en évidence chez notre patient ne signifie pas forcément l’absence de résistance puisqu’il existe d’autres mutations qui ne sont pas recherchées par les tests usuels. Néanmoins nous avons obtenu une éradication de P. jiroveci par le changement de traitement antiparasitaire en diversifiant les mécanismes d’action à l’aide de l’atovaquone, la pentamidine et la clindamycine. Notre changement thérapeutique est probablement survenu trop tardivement. Nous aurions dû modifier le traitement antiparasitaire après une semaine et probablement traiter la co-infection à CMV. Cependant, un semblant d’amélioration clinique se dessinait, le malade commençait à se réalimenter et la littérature ne proposait de modification du traitement qu’en cas de mauvaise évolution clinique et biologique sans pouvoir trancher entre monothérapie ou plurithérapie. La seule présence de P. jiroveci dans le LBA ne permet de décider de la modification de la thérapeu-
tique. En effet, P. jiroveci peut être retrouvé dans les expectorations plusieurs semaines après l’initiation du traitement et ne semble pas être un marqueur d’échec thérapeutique [11]. En dehors de toute résistance de P. jiroveci au cotrimoxazole, la supplémentation systématique des patients de réanimation en acide folique sous deux formes : injection quotidienne de 0,4 mg sous forme d’un complexe polyvitaminique (Cernevit®) et hebdomadaire de folates à la dose de 50 mg, dans le cadre d’un traitement par cotrimoxazole pour en diminuer les effets indésirables, a pu participer à la mauvaise réponse thérapeutique de P. jiroveci. L’apport de folates exogènes peut être utilisé par P. jiroveci et ainsi diminuer l’efficacité du cotrimoxazole. Une augmentation du taux d’échec thérapeutique et de décès chez le patient VIH a été décrite dans les situations d’apport de folates exogènes [12]. Les autres causes de mortalité de la pneumocystose en dehors d’un échec microbiologique sont dues à l’existence d’une maladie pulmonaire fibrosante précoce. Notre patient présentait des stigmates anatomopathologiques de fibrose pulmonaire. Le pneumothorax à l’origine de sa décompensation ventilatoire et de l’intubation trachéale est une complication classique de la fibrose pulmonaire. Enfin, l’infection concomitante à CMV est peut-être la cause directe de l’issue fatale pour notre patient et son rôle a été certainement sous-estimé [13]. Alors que pour certains auteurs, l’infection pulmonaire à CMV avec virémie positive, ce qui est le cas de notre patient, est clairement un marqueur de surmortalité à trois mois, les infectiologues et internistes de notre institution ont eu un avis consensuel pour ne pas traiter le patient lors de son admission en réanimation. La persistance du CMV dans le poumon et dans le sang à la fin de la première semaine ne les a pas fait changer d’avis, car les marqueurs d’infestation leucocytaire (antigénémie pp65 du CMV) étaient toujours à des taux bas. Ce n’est que devant l’aggravation clinique et la persistance d’une infection pulmonaire et systémique associée à des marqueurs leucocytaires de virulence sérieusement augmentés que la décision d’introduire le ganciclovir a été prise. La pathogénicité du CMV chez le sujet VIH n’est pas clairement établie. Cependant, le CMV devient probablement pathogène lorsque le patient reçoit un immunosuppresseur. Les données in vivo suggèrent qu’il existe une réplication accrue du CMV lorsqu’il est en présence de corticoïdes [14]. Dans une étude prospective incluant 176 patients VIH hospitalisés pour pneumocystose, les auteurs trouvent une nette augmentation de la mortalité chez les patients traités par corticoïdes et qui ont un LBA positif à CMV par rapport à ceux sans CMV [15]. Dans une autre étude mais rétrospective incluant des patients présentant une pneumocystose pulmonaire associée à du CMV dans le LBA, une tendance à une augmentation de la mortalité est trouvée dans le groupe de patients recevant des corticoïdes par rapport au groupe sans corticoïdes [16]. Bien que la corticothérapie soit sans nul doute nécessaire lorsqu’il existe une pneumocystose grave, la présence d’une co-infection à CMV et le risque de l’aggravation induite par les corticoïdes doivent être pris en compte. À notre connaissance il n’existe aucune étude dans ce contexte permettant d’affirmer qu’un traitement du CMV est bénéfique. Cependant,
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dans notre cas clinique, le Pneumocystis a pu être éradiqué après introduction du ganciclovir. Nous ne pouvons bien sur faire la part des choses entre la modification du traitement antiparasitaire et l’introduction du traitement du ganciclovir, mais dans tous les cas cette décision est probablement survenue trop tardivement. 4. Conclusion En France, l’échec thérapeutique est rare, lors d’un traitement bien conduit de la pneumocystose pulmonaire. Une résistance au traitement doit être évoquée devant une évolution clinique non satisfaisante après un traitement de sept jours et la thérapeutique antiparasitaire modifiée. La corticothérapie doit être systématique en cas d’hypoxémie importante. L’administration d’acide folique est une cause de résistance au traitement. Une co-infection à CMV doit être systématiquement recherchée surtout si une corticothérapie est nécessaire. La place d’un traitement précoce d’une co-infection à CMV lorsque l’évolution de la pneumocystose pulmonaire n’est pas favorable semble licite mais doit être confirmée. Références [1]
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Résumé La pneumocystose pulmonaire est une affection opportuniste classique chez les patients atteints du syndrome d’immunodéficience acquise. Elle est moins fréquente depuis l’utilisation systématique de l’antibioprophylaxie et des trithérapies. La résistance de la pneumocystose au traitement bien conduit est rare en France. Nous présentons le cas d’une pneumocystose sévère chez un homme de 48 ans, immunodéprimé, résistante au traitement et d’évolution fatale. Les différentes causes de résistance au traitement, notamment le rôle de la co-infection à CMV, ont été revues et discutées à partir des données de la littérature. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract Pneumocystis jiroveci pneumonia is a classic opportunist infection affecting AIDS patients. However it is less frequent since systematic prophylaxis and antiretroviral therapies. Treatment resistance is rare in France. We report the case of a severe Pneumocystis jiroveci pneumonia with treatment resistance to standard treatment and fatal outcome. The different causes of treatment resistance, notably the role of CMV coinfection, were reviewed and discussed. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Pneumocystose pulmonaire ; Cotrimoxazole ; Résistance au traitement ; Co-infections à CMV Keywords: Pneumocystis jiroveci pneumonia; Therapeutic failure; Cotrimoxazole; CMV co-infection
1. Introduction La résistance au cotrimoxazole des infections pulmonaires à Pneumocystis jiroveci (anciennement Pneumocystis carinii) est rare en France avec une incidence difficilement évaluable. Aux États-Unis, le phénomène est plus couramment décrit. Nous présentons le cas d’un patient atteint d’une pneumocystose pulmonaire d’évolution défavorable sous traitement par cotrimo* Auteur
correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (R. Amathieu).
xazole bien conduit, analysons les causes de cet échec et notamment le rôle de la co-infection à cytomégalovirus. 2. Observation Un homme de 48 ans, d’origine marocaine, sidéen en rupture de traitement depuis quatre mois suite à un séjour au Maroc, a consulté pour une dyspnée aiguë évoluant depuis 48 heures, associée à une toux sèche. Il présentait une altération de l’état général depuis deux mois avec une cachexie prononcée. À l’arrivée aux urgences, le patient était apyrétique,
0750-7658/$ - see front matter © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi:10.1016/j.annfar.2007.02.020
J. Scemama et al. / Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 26 (2007) 604–607
polypnéique avec une saturation périphérique en oxygène mesurée à 79 %, tachycardie à 115 b/min, et sa pression artérielle était mesurée à 65/44 mmHg. Il ne présentait pas de signe d’hypoperfusion périphérique notamment pas de marbrures ni troubles de la conscience. L’hypotension était rapidement corrigée par une expansion volémique. L’auscultation pulmonaire retrouvait un murmure vésiculaire bilatéral et symétrique sans râles. Les examens cardiologique et neurologique étaient normaux. Le reste de l’examen était sans particularité. La numération formule sanguine retrouvait 5600 leucocytes/mm3 avec 830 lymphocytes/mm3 ainsi qu’une anémie normocytaire à 9,9 g/dl d’hémoglobine. Les CD4 étaient à 5/mm3 avec un rapport CD4/CD8 de 0,01. La CRP était augmentée à 82 mg/ml et les LDH élevées à deux fois la normale. Les gaz du sang artériels réalisés en air ambiant montraient une acidose respiratoire (pH = 7,30, PaCO2 = 56 mmHg) avec une hypoxémie à 50 mmHg. La charge virale du virus d’immunodéficience humaine (VIH) est de 418 706 copies/ml. La radiographie thoracique montrait une pneumopathie alvéolo-interstitielle diffuse. Un scanner thoracique était réalisé confirmant l’atteinte interstitielle diffuse, et mettant en évidence des septa épaissis et des opacités hétérogènes bilatérales, à limites floues, dans les zones déclives. Il n’existait pas d’image radiographique et scanographique en faveur d’une miliaire tuberculeuse. Devant ce tableau de pneumopathie hypoxémiante grave évoquant en premier lieu une pneumocystose chez un patient immunodéprimé, le patient était transféré en réanimation. Un lavage bronchoalvéolaire (LBA) était effectué dès son arrivée en réanimation et un traitement comprenant une triple antibiothérapie intraveineuse (i.v.) associant céfotaxime 3 g/j, érythromycine 3 g/j et cotrimoxazole 12 g/j était débuté immédiatement après sa réalisation Le traitement antirétroviral initialement interrompu par le patient n’a pas été reconduit. L’examen direct du prélèvement pulmonaire montrait des kystes et trophozoïtes de P. jiroveci et l’absence de mycobactérie ou d’autres bactéries. L’antibiothérapie était simplifiée, le cotrimoxazole étant maintenu seul et une corticothérapie i.v. était instaurée (méthylprednisolone 240 mg/j) du fait de la sévérité de l’atteinte pulmonaire. À la 24e heure de traitement, les cultures du LBA étaient négatives pour les bactéries mais positives pour le CMV, en plus de l’examen direct positif à Pneumocystis. Une virémie à CMV était mise en évidence mais avec des seuils quantitatifs d’infestation leucocytaire (antigénémie pp65 du cytomégalovirus) très bas (8 cellules/200 000 numérées) ne justifiant pas d’un traitement antiviral d’après l’avis de nos infectiologues. À la fin de la première semaine de traitement, alors que le patient ne présentait pas d’amélioration clinique ni gazométrique, un nouvel LBA était réalisé à la recherche d’une coinfection. P. jiroveci était retrouvé à l’examen direct. Le CMV était aussi retrouvé dans les prélèvements pulmonaires et sanguins. Les marqueurs quantitatifs d’infestation leucocytaires étaient en légère augmentation (10 cellules/200 000 numérées).
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Au 21e jour de traitement, toujours du fait de l’absence d’amélioration clinique malgré un traitement bien conduit, un nouveau bilan infectieux était réalisé. L’examen direct du LBA revenait à nouveau positif à P. jiroveci et CMV. Une virémie à CMV était à nouveau mise en évidence, mais cette fois les marqueurs d’infestation leucocytaires étaient en nette augmentation (40 cellules/200 000 numérées). Devant, la persistance après trois semaines de traitement dans le LBA de P. jiroveci, et l’augmentation de l’antigénémie pp65 du CMV, la stratégie antibiotique était modifiée avec association au cotrimoxazole de l’atovaquone (1,5 g/j per os), de la clindamycine (2,4 g/j i.v.), et des aérosols de pentamidine (160 mg/j). Un traitement par le ganciclovir (500 mg/j) a de plus été débuté. Le patient était intubé au 21e jour du fait d’une détresse respiratoire aiguë secondaire à l’apparition d’un pneumothorax suffocant. Après 31 jours de traitement, l’évolution était défavorable et il décédait dans un tableau de défaillance multiviscérale. Une biopsie pulmonaire post mortem était réalisée et retrouvait un parenchyme fibrosé, très remanié, présentant des lésions de fibrose alvéolaire diffuse avec un important épaississement septal. L’anatomopathologiste ne mettait pas en évidence de P. jiroveci sur le matériel analysé mais retrouvait des cellules volumineuses présentant un aspect évocateur d’inclusions cytomégaliques témoignant de la persistance de l’infection pulmonaire à CMV. Une recherche par PCR sur les deux principaux codons du gène de responsable de la résistance du P. jiroveci au cotrimoxazole était effectuée et revenait négative. 3. Discussion Nous décrivons l’échec du traitement d’une pneumocystose pulmonaire résistante à un traitement conduit selon les recommandations en vigueur. Nous avons administré initialement les doses recommandées de cotrimoxazole. Une corticothérapie a été instaurée précocement à une posologie adaptée. Nous avons traité une coinfection virale à CMV devant l’absence d’amélioration clinique et l’échec de traitement initial du Pneumocystis. Malgré un traitement symptomatique de la défaillance respiratoire et une tentative de réalimentation intensive, le malade ne s’est pas amélioré cliniquement. L’éradication pulmonaire n’a été obtenue que par une triple association d’agents antiparasitaires. La thérapie antirétrovirale n’a pas été réintroduite à phase aiguë du fait du risque de syndrome de restitution immunitaire. Les échecs thérapeutiques de la pneumocystose chez le sujet VIH positif sont relativement rares. Les causes classiques rapportées dans la littérature sont : la résistance microbiologique de l’agent infectant au cotrimoxazole, une co-infection associée essentiellement à CMV, et enfin une évolution fibrosante précoce [1]. Notre cas clinique est un exemple d’échec thérapeutique associé à une résistance au traitement dont les causes précédemment citées sont certainement intriquées : résistance de P. jiroveci acquise au cotrimoxazole ou induite par l’administration d’une quantité importante de folates à ce patient présentant une dénutrition à l’arrivée dans le service, l’influence de la co-infection progressivement invasive à CMV probable-
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ment majorée par la corticothérapie et enfin la fibrose pulmonaire évoluée constatée sur la biopsie pulmonaire. P. jiroveci (ex P. carinii) est un micro-organisme opportuniste essentiellement pathogène chez l’immunodéprimée. Son incidence s’est considérablement accrue depuis le début des années 1980 suite à la pandémie du syndrome d’immunodéficience acquise. Les recommandations datant du début des années 1990, indiquant une prophylaxie de la pneumocystose du sujet VIH positif par le cotrimoxazole pour un taux de CD4 inférieur à 200/mm3, ont permis une nette décroissance de cette pathologie à partir du milieu des années 1990 [2,3]. Le cotrimoxazole est aussi le médicament recommandé en première intention pour le traitement de la pneumocystose pulmonaire avérée. Cette association de deux molécules : le sulfaméthoxazole et le triméthoprime possède une action antiparasitaire par inhibition non spécifique de la synthèse des folates [2]. Elles agissent sur des cibles différentes. Le sulfaméthoxazole bloque la dihydroptéroate synthase (DHPS), alors que le triméthoprime inhibe la dihydrofolate réductase. Certains modèles animaux suggèrent que P. jiroveci est naturellement résistant au triméthoprime, ce qui pourrait signifier que nous avons réalisé une monothérapie initiale possiblement insuffisante chez notre patient [4,5]. Une résistance de P. jiroveci au second composant du cotrimoxazole, le sulfaméthoxazole, a aussi été décrite. Elle résulte de mutations sur le gène codant pour la DHPS. La résistance de P. jiroveci pour les sulfonamides ne peut être mise en évidence in vitro comme pour d’autres pathogènes. Une méthode indirecte a été développée par biologie moléculaire : la recherche de mutations sur le gène codant pour la DHPS par PCR [6]. Les mutations recherchées sont localisées au niveau des codons de la thréonine en position 55 et de la proline en position 57 codants pour le site actif de l’enzyme. La prévalence de ces mutations est importante et en augmentation aux États-Unis [7]. En France, la prévalence est moins élevée et est d’environ 7 %. Il est intéressant de remarquer que la fréquence de ces mutations est majorée chez les patients ayant reçu une prophylaxie [8]. Cependant, il n’a pas été retrouvée de corrélation systématique entre la présence de la mutation du gène codant pour DHPS et la survenue d’un échec thérapeutique [9,10]. La recherche systématique de ces mutations ne peut donc être indiquée en routine. De plus, l’absence de mutation que nous avons mise en évidence chez notre patient ne signifie pas forcément l’absence de résistance puisqu’il existe d’autres mutations qui ne sont pas recherchées par les tests usuels. Néanmoins nous avons obtenu une éradication de P. jiroveci par le changement de traitement antiparasitaire en diversifiant les mécanismes d’action à l’aide de l’atovaquone, la pentamidine et la clindamycine. Notre changement thérapeutique est probablement survenu trop tardivement. Nous aurions dû modifier le traitement antiparasitaire après une semaine et probablement traiter la co-infection à CMV. Cependant, un semblant d’amélioration clinique se dessinait, le malade commençait à se réalimenter et la littérature ne proposait de modification du traitement qu’en cas de mauvaise évolution clinique et biologique sans pouvoir trancher entre monothérapie ou plurithérapie. La seule présence de P. jiroveci dans le LBA ne permet de décider de la modification de la thérapeu-
tique. En effet, P. jiroveci peut être retrouvé dans les expectorations plusieurs semaines après l’initiation du traitement et ne semble pas être un marqueur d’échec thérapeutique [11]. En dehors de toute résistance de P. jiroveci au cotrimoxazole, la supplémentation systématique des patients de réanimation en acide folique sous deux formes : injection quotidienne de 0,4 mg sous forme d’un complexe polyvitaminique (Cernevit®) et hebdomadaire de folates à la dose de 50 mg, dans le cadre d’un traitement par cotrimoxazole pour en diminuer les effets indésirables, a pu participer à la mauvaise réponse thérapeutique de P. jiroveci. L’apport de folates exogènes peut être utilisé par P. jiroveci et ainsi diminuer l’efficacité du cotrimoxazole. Une augmentation du taux d’échec thérapeutique et de décès chez le patient VIH a été décrite dans les situations d’apport de folates exogènes [12]. Les autres causes de mortalité de la pneumocystose en dehors d’un échec microbiologique sont dues à l’existence d’une maladie pulmonaire fibrosante précoce. Notre patient présentait des stigmates anatomopathologiques de fibrose pulmonaire. Le pneumothorax à l’origine de sa décompensation ventilatoire et de l’intubation trachéale est une complication classique de la fibrose pulmonaire. Enfin, l’infection concomitante à CMV est peut-être la cause directe de l’issue fatale pour notre patient et son rôle a été certainement sous-estimé [13]. Alors que pour certains auteurs, l’infection pulmonaire à CMV avec virémie positive, ce qui est le cas de notre patient, est clairement un marqueur de surmortalité à trois mois, les infectiologues et internistes de notre institution ont eu un avis consensuel pour ne pas traiter le patient lors de son admission en réanimation. La persistance du CMV dans le poumon et dans le sang à la fin de la première semaine ne les a pas fait changer d’avis, car les marqueurs d’infestation leucocytaire (antigénémie pp65 du CMV) étaient toujours à des taux bas. Ce n’est que devant l’aggravation clinique et la persistance d’une infection pulmonaire et systémique associée à des marqueurs leucocytaires de virulence sérieusement augmentés que la décision d’introduire le ganciclovir a été prise. La pathogénicité du CMV chez le sujet VIH n’est pas clairement établie. Cependant, le CMV devient probablement pathogène lorsque le patient reçoit un immunosuppresseur. Les données in vivo suggèrent qu’il existe une réplication accrue du CMV lorsqu’il est en présence de corticoïdes [14]. Dans une étude prospective incluant 176 patients VIH hospitalisés pour pneumocystose, les auteurs trouvent une nette augmentation de la mortalité chez les patients traités par corticoïdes et qui ont un LBA positif à CMV par rapport à ceux sans CMV [15]. Dans une autre étude mais rétrospective incluant des patients présentant une pneumocystose pulmonaire associée à du CMV dans le LBA, une tendance à une augmentation de la mortalité est trouvée dans le groupe de patients recevant des corticoïdes par rapport au groupe sans corticoïdes [16]. Bien que la corticothérapie soit sans nul doute nécessaire lorsqu’il existe une pneumocystose grave, la présence d’une co-infection à CMV et le risque de l’aggravation induite par les corticoïdes doivent être pris en compte. À notre connaissance il n’existe aucune étude dans ce contexte permettant d’affirmer qu’un traitement du CMV est bénéfique. Cependant,
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dans notre cas clinique, le Pneumocystis a pu être éradiqué après introduction du ganciclovir. Nous ne pouvons bien sur faire la part des choses entre la modification du traitement antiparasitaire et l’introduction du traitement du ganciclovir, mais dans tous les cas cette décision est probablement survenue trop tardivement. 4. Conclusion En France, l’échec thérapeutique est rare, lors d’un traitement bien conduit de la pneumocystose pulmonaire. Une résistance au traitement doit être évoquée devant une évolution clinique non satisfaisante après un traitement de sept jours et la thérapeutique antiparasitaire modifiée. La corticothérapie doit être systématique en cas d’hypoxémie importante. L’administration d’acide folique est une cause de résistance au traitement. Une co-infection à CMV doit être systématiquement recherchée surtout si une corticothérapie est nécessaire. La place d’un traitement précoce d’une co-infection à CMV lorsque l’évolution de la pneumocystose pulmonaire n’est pas favorable semble licite mais doit être confirmée. Références [1]
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