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Efectos adversos neuropsiquiátricos asociados con efavirenz
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CARTAS CIENTÍFICAS Nefritis intersticial aguda por rifampicina Sr. Editor: Aunque la toxicidad hepática por rifampicina es bien conocida, la nefrotoxicidad es poco frecuente y sólo se han descrito alrededor de un centenar de casos 1. A continuación, describimos un paciente tratado con rifampicina por una brucelosis, que presentó una nefritis intersticial aguda. Un varón de 29 años, pastor de profesión, consultó por fiebre, artromialgias y sudoración profusa de un mes de evolución. Unos 11 años antes había sido tratado por brucelosis con rifampicina y doxiciclina. En la exploración física actual destacaba una esplenomegalia de 3 cm por debajo del reborde costal y adenopatías laterocervicales de pequeño tamaño. Las pruebas de Rosa de Bengala y Coombs antibrucella fueron positivas. La bioquímica sanguínea, incluyendo unas pruebas de función hepática y renal resultaron normales. Con el diagnóstico de brucelosis aguda, se inició tratamiento con doxicilina 100 mg/12 h y rifampicina 600 mg/día, al rechazar el paciente la administración intramuscular de estreptomicina. A las 2 semanas del tratamiento, presentó ictericia conjuntival, náuseas, diarrea, coluria y oliguria, y en los análisis destacaban: hemoglobina 10,7 g/dl, AST 72 U/l, ALT 192 U/l, creatinina 4,3 mg/dl, aclaramiento de creatinina 29 ml/min, microalbuminuria 93 mg/dl y ausencia de leucocituria o microhematuria. Las concentraciones de lactato deshidrogenasa, bilirrubina indirecta, haptoglobina, reticulocitos, eosinófilos, plaquetas, así como una prueba de antiglobulina indirecta fueron normales. En las siguientes 72 h, a pesar de la suspensión de la rifampicina, las concentraciones de creatinina alcanzaron los 10,4 mg/dl. Una biopsia renal mostró una infiltración del intersticio por células linfoplasmocitarias y eosinófilos, hallazgos propios de una nefritis intersticial. Fue necesaria la realización de hemodiálisis durante 4 días y la sustitución de la rifampicina por estreptomicina durante 2 semanas, ajustada a la función renal. No se administraron corticoides. Se continuó la doxiciclina hasta completar 6 semanas de tratamiento. Las cifras de creatinina se normalizaron al cabo de 5 semanas. La nefrotoxicidad inducida por rifampicina (NIR) se suele presentar en forma de insuficiencia renal aguda 2. Típicamente aparece tras el uso intermitente 3 o la reintroducción de este fármaco 4, más que con su utilización de forma continua 5, lo que quizás es el resultado de una reacción de hipersensibilidad. Por lo general, el paciente
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experimenta síntomas inespecíficos (fiebre, artromialgias, náuseas, vómitos) y puede detectarse, además de la insuficiencia renal, hipertransaminemia y anemia; esta última es más intensa cuando es hemolítica 3. La presencia de eosinofilia y eosinofiluria orienta hacia una nefritis intersticial inmunoalérgica. No obstante, en un estudio, sólo 4 de 60 pacientes con NIR tuvieron eosinofilia 3. Por otro lado, menos de la mitad de los pacientes con nefritis intersticiales por fármacos presentan eosinófilos en orina 6. Cuando estos últimos datos analíticos están ausentes, como en el caso descrito, la biopsia renal permite confirmar la existencia de una nefritis intersticial aguda o de otras causas potenciales de daño renal, como una necrosis tubular aguda o una nefropatía inducida por la propia infección. Por el contrario, en los casos con sospecha clínica fundada de nefritis intersticial aguda, siempre que la afectación renal sea severa 7 o las condiciones del paciente no permitan la biopsia renal, se recomienda administrar un ciclo corto de corticoides aun sin confirmación diagnóstica. En la mayoría de los casos leves, la insuficiencia renal se resuelve después de la suspensión del fármaco responsable y diálisis temporal. Por último, la suma de dos estudios sobre NIR con un total de 85 pacientes 1,3, apuntan a un pronóstico favorable, con un único fallecimiento. En resumen, se debe tener en cuenta la posibilidad de que la rifampicina provoque insuficiencia renal aguda por nefritis intersticial, especialmente si el paciente ya había recibido este fármaco.
Alfredo Jover-Sáenz, José Manuel Porcel-Pérez, Ana Belén Madroñero-Vuelta y Silvia Bielsa-Martín Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Arnau de Vilanova. Lleida. España.
Bibliografía 1. Muthukumar T, Jayakumar M, Fernando EM, Muthusethupathi MA. Acute renal failure due to rifampicin: a study of 25 patients. Am J Kidney Dis. 2002;40:690-6. 2. De Vriese An S, Robbrecht DL, Vanhloder RC, Vogelaers DP, Lameire NH. Rifampicin-associated acute renal failure: pathophysiology, inmunologic and clinical features. Am J Kidney Dis. 1998;31:108-15. 3. Covic A, Goldsmith DJ, Segall L, Stoicescu C, Lungu S, Volovat C, et al. Rifampicin-induced acute renal failure: a series of 60 patients. Nephrol Dial Transplant. 1998;13:924-9. 4. Pandey VP, Taneja S, Talati R. Acute renal failure and hepatitis induced by intermittent ri-
fampicin therapy. J Assoc Physicians India. 1999;47:837. 5. Bassilios N, Vantelon C, Baumelou A, Deray G. Continuous rifampicin administration inducing acute renal failure. Nephrol Dial Transplant. 2001;16:190-1. 6. Ruffing KA, Hoppes P, Blend D, Cugino A, Jarjoura D, Whittier FC. Eosinophils in urine revisited. Clin Nephrol 1994;41:163-6. 7. Yoshioka K, Satake N, Kasamatsu Y, Nakamura Y, Shikata N. Rapidly progressive glomerulonephritis due to rifampicin therapy. Nephron. 2002;90:116-8.
Efectos adversos neuropsiquiátricos asociados con efavirenz Sr. Editor: Efavirenz es un inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH no análogo de nucleósido que constituye una de las piezas clave de tratamiento antirretroviral actual. Si bien tiene frecuentes efectos adversos, sobre todo neuropsiquiátricos, no es frecuente que éstos obliguen a interrumpir el tratamiento. Dado que los pacientes a los que se les prescribe este fármaco con cierta frecuencia tienen antecedentes de trastornos de la personalidad, esquizofrenia, alcoholismo e incluso encefalopatía por el VIH, es conveniente conocer la posible relación de estas alteraciones con este fármaco para evitar diagnósticos erróneos y, en casos graves, retirarlo lo antes posible 1. Presentamos 3 casos en los que el uso de efavirenz se asoció a trastornos psiquiátricos severos. Caso 1 Varón de 27 años, con antecedentes de adicción a drogas por vía intravenosa como factor de adquisición de la infección por el VIH y usuario habitual de drogas por vía inhalada, que fue diagnosticado de neumonía por Pneumocystis jiroveci en agosto de 2001 y de tuberculosis miliar en octubre del mismo año. En ese momento, su peso era de 55 kg, tenía un recuento de CD4 de 70/l y una carga viral VIH de 227.000 copias/ml. Inició tratamiento con rifampicina 600 mg/24 h, isoniazida 300 mg/ 24 h, piracinamida 1,5 g/24 h, zidovudina 30 mg/24 h, lamivudina 300 mg/24 h y efavirenz (600 mg/24 h). Al tercer día de tratamiento presentó un cuadro de alucinaciones visuales y auditivas, sin que la exploración neurológica pusiera de manifiesto otras alteraciones. Se mantuvieron todos los fármacos excepto efavirenz, con lo que el cuadro remitió rápidamente tras suspensión del efavirenz; por ello, no se realizaron otras exploraciones complementarias. Efavirenz se reintrodujo en dosis de 74
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200 g/24 h, con aumento progresivo, hasta alcanzar una dosis de 800 mg/ 24 h, sin reaparición de efectos adversos. El paciente abandonó el tratamiento antirretroviral poco después por interacción con metadona a pesar del aumento de dosis. Caso 2 Varón de 42 años con coinfección VIH-VHC conocida desde el año 2000 sin tratamiento previo ni seguimiento clínico. En enero de 2003 se diagnosticó de tuberculosis miliar. Dos semanas después de iniciar tratamiento con rifampicina 600 mg/24 h, isoniazida 300 mg/24 h y piracinamida 1,5 g/24 h, comenzó tratamiento antirretroviral un vez al día con lamivudina (300 mg), didanosina (250 mg) y efavirenz (800 mg). En ese momento, su peso era de 47 kg, el recuento de CD4 de 21/l y la carga viral de VIH de 150.000 copias por ml. El paciente carecía de antecedentes psiquiátricos y como medicación concomitante sólo recibía cotrimoxazol 800/160 mg/24 h. Un total de 25 días después de comenzar el tratamiento, el paciente acudió a consulta porque refería alucinaciones visuales y trastornos del sueño. La exploración neurológica no mostraba alteraciones. La carga viral en esa fecha era de 1.670 copias/ml y el recuento de CD4 de 45/ml. El tratamiento se mantuvo con vigilancia estrecha y la sintomatología desapareció en 4 semanas. Caso 3 Mujer de 29 años con antecedentes de adicción a drogas por vía parenteral e inhalada, diagnosticada de infección por el VIH en agosto de 2003, estadio C3 (CD4:182/ml y ARN-VIH: 812.831 copias/ml), por una tuberculosis diseminada. Inició tratamiento tuberculostático con rifampicina 600 mg/ 24 h, isoniazida 300 mg/24 h y piracinamida 1,5 g/24 h junto con cotrimoxazol en dosis profilácticas y, en septiembre de 2003, tratamiento antirretroviral con zidovudina 30 mg/24 h, lamivudina 300 mg/24 h y efavirenz 800 mg/24 h. Su peso era de 41 kg. La concentración valle de efavirenz era de 1,5 mg/ml un mes después de haber iniciado el tratamiento. Ingresó en noviembre de 2003 por cuadro de catatonia, bradipsiquia y confusión acompañado de vómitos, sin otra sintomatología. La medicación antirretroviral fue retirada, así como la metoclopropamida 10 mg/8 h vía oral, que la paciente había comenzado a tomar una semana antes del ingreso para las náuseas. La exploración no mostraba alteraciones salvo rigidez catatónica generalizada. Se realizó resonancia magnética cerebral, que no mostró ningún hallazgo patológico. El recuento de 75
CD4 era 374/ml y la carga viral < 50 copias/ml. La sintomatología desapareció en pocos días y se atribuyó a la metoclopropamida. Un mes más tarde se reintrodujo el mismo tratamiento antirretroviral. Dos meses después acude a consultas con disartria y bradipsiquia. La exploración no mostraba alteraciones excepto imposibilidad de marchar en tándem, disartria y dismetría. En ese momento, la concentración plasmática de efavirenz, 3 h después de su toma, fue > 100 mg/ml y de 24 mg/ml a las 24 h. El comienzo de la sintomatología neurológica coincidió con el abandono del tratamiento tuberculostático. El tratamiento antirretroviral fue suspendido con desaparición de la sintomatología en pocos días. La introducción de la terapia intensiva antirretroviral ha disminuido la morbimortalidad asociada a VIH; sin embargo, estos fármacos no están exentos de efectos secundarios, que los clínicos deben conocer para un correcto manejo de los pacientes. Efavirenz presenta una elevada fijación a proteínas plasmáticas ( 99,5%), especialmente a la albúmina. Su metabolismo es principalmente hepático a través del citocromo P450 a metabolitos hidroxilados con posterior glucuronidación de los mismos a metabolitos inactivos 2. Posee una semivida plasmática larga (15-36 h) en estado de equilibrio 3,4. Entre los efectos secundarios asociados a la terapia con efavirenz destacan las erupciones cutáneas, generalmente leves, y los síntomas neuropsiquiátricos (trastornos del sueño, pesadillas, mareos, dificultad en la concentración, discinesias, confusión, alucinaciones y trastornos del comportamiento) que pueden aparecer hasta en el 50% de los pacientes, generalmente leves y autolimitados y que, raramente, obligan a suspender el tratamiento1,2,5,6. Aunque estos efectos adversos se han intentado relacionar con las concentraciones plasmáticas de efavirenz, tal relación no es estrecha 6-8. Ello probablemente se debe a varios factores. Por un lado, los efectos adversos son más frecuentes e intensos durante los primeros días y en las primeras horas de la toma del fármaco; de hecho, se recomienda tomar el fármaco por la noche para evitar en lo posible dichas reacciones adversas. Por otro lado, efavirenz induce su propio metabolismo, aumentando su aclaramiento y disminuyendo su semivida tras dosis repetidas, disminuyendo sus concentraciones plasmáticas y alcanzando el estado de equilibrio pasados 6 o 7 días 2. Esto hace suponer que estos efectos adversos pueden estar relacionados con las concentraciones pico, que son más elevadas durante los primeros días. Sin em-
bargo, los estudios farmacocinéticos suelen realizarse cuando se ha alcanzado dicho estado de equilibrio y es difícil obtener concentraciones pico (de madrugada) o valles (antes de ir a dormir). De hecho, en los estudios en los que se han correlacionado los efectos adversos con las concentraciones plasmáticas, las muestras se obtuvieron entre las 8 y 20 h después de la toma del fármaco, sin representar concentraciones pico ni valles 7,8. Además, estas concentraciones no son predecibles con muestras tomadas en este intervalo9. El hecho de que los síntomas no reaparecieran tras la reintroducción de efavirenz con dosis escalonada en el caso 1 y que desaparecieran paulatinamente en el tercero, podría explicarse por estos datos. Así mismo, se han publicados casos de alteraciones del sueño asociadas al tratamiento con nevirapina, y se ha sugerido que podría ser un efecto adverso común a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos 10. Presentamos 3 casos en los que el tratamiento con efavirenz se asoció a síntomas neuropsiquiátricos graves e infrecuentes. En dos de ellos, los pacientes recibieron dosis elevadas de efavirenz debido a su interacción con rifampicina. Es posible que esta dosis fuera excesiva ya que todos los pacientes tenían un peso 55 kg 3, Se añadió la suspensión de la rifampicina como factor precipitante en el último caso, aunque sólo en éste pudimos comprobar unas concentraciones plasmáticas muy superiores a las habituales. En cualquier paciente en tratamiento con efavirenz, la presencia de síntomas neuropsiquiátricos nos debe hacer sospechar que se trata de un efecto adverso secundario a este fármaco y considerar su interrupción o disminuir su dosis. Nieves Ramírez-Duquea y Luis Fernando López-Cortésb Servicios de aMedicina Interna y bEnfermedades Infecciosas. Hospitales Universitarios Virgen del Rocío. Sevilla. España.
Bibliografía 1. Treisman GJ, Kaplin AI. Neurologic and psychiatric complications of antiretroviral agents. AIDS. 2002;16:1201-15. 2. Efavirenz. Ficha técnica del producto. Bristol-Myers Squibb. 2002 3. López-Cortés LF, Ruiz-Valderas R, Viciana P, et al. Pharmacokinetic interactions between efavirenz and rifampicin in HIV-infected patients with tuberculosis. Clin Pharmacokinet. 2002;41:681-90. 4. Veldkamp AI, Harris M, Montaner JS, et al. The steady-state pharmacokinetics of efavirenz and nevirapine when used in combina-
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tion in human immunodeficiency virus type 1-infected persons. J Infect Dis. 2001;184: 37-42. Sabato S, Wesselingh S, Fuller A, Ray J, Mijch A. Efavirenz-inducided catatonia. AIDS. 2002;16:1841-2. Gallego L, Barreiro P, Del Río R, et al. Analyzing sleep abnormalities in HIV-infected patines treated with efavirenz. Clin Infect Dis. 2004;38:430-2. Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, et al. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1-infected patients. AIDS. 2001;15:71-5. Csajka C, Marzolini C, Fattinger K, et al. Population pharmacokinetics and effects of efavirenz in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Pharmacol Ther. 2003;73:20-30. López-Cortés LF, Ruiz-Valderas R, MarínNiebla A, Pascual-Carrasco R, RodríguezDíez M, Lucero-Muñoz MJ. Therapeutic drug monitorization of efavirenz: trough levels can not be estimated on the basis of earlier plasma determinations. J Acquir Immune Defic Syndr. (en prensa). Morlese JF, Qazy NA, Gazzard BG, Nelson MR. Nevirapine-induced neuropsychiatric complications: a class effect on non nucleoide reverse transcripatase inhibitors? AIDS. 2002; 16:1840-1.
Osteomielitis por Eikenella corrodens tras pinchazo con un mondadientes Sr. Editor: Eikenella corrodens es un bacilo gramnegativo anaerobio facultativo de crecimiento lento que forma parte de la flora normal del organismo y que se puede aislar como comensal de la boca, intestinos, vías respiratorias superiores y tracto genitourinario. Causa infecciones como microorganismo único o, con más frecuencia, asociado a otras bacterias aerobias y/o anaerobias 1. Se ha descrito como microorganismo causal de múltiples infecciones, sobre todo en las causadas por mordedura humana 2,3. Presentamos el caso de una paciente que presentó una osteomielitis por E. corrodens tras haber sufrido un pinchazo con un mondadientes usado. Mujer de 62 años sin antecedentes de interés que acudió a urgencias por dolor y supuración en el segundo dedo de la mano derecha. La paciente refería que 15 días antes se había pinchado con un mondadientes usado mientras realizaba tareas de limpieza en su domicilio. A las 24 h del pinchazo consultó a su médico de cabecera por dolor y tumefacción en el dedo y se inició tratamiento empírico con cloxacilina oral (500 mg/6 h). Cuatro días más tarde acudió a nuestro centro por empeoramiento de los síntomas locales. Se objetivó una colección purulenta en
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la misma zona, por lo que se desbridó y se dio de alta con el mismo antibiótico. A los 15 días del pinchazo vuelve a consultar por dolor y supuración en la herida quirúrgica. A la exploración destacaba la presencia de una colección piógena mientras que la radiografía mostró una imagen de osteólisis en la epífisis de la segunda falange del segundo dedo de la mano derecha compatible con una osteomielitis a este nivel (fig. 1). Se realizó desbridamiento quirúrgico y curetaje y se ingresó para tratamiento antibiótico intravenoso con cefazolina (2 g/8 h) y gentamicina (240 mg/24 h). En el cultivo del pus del absceso se aisló un bacilo gramnegativo productor de citocromo oxidasa y con características culturales compatibles con E. corrodens, por lo que se ajustó la cobertura antibiótica según antibiograma iniciando ceftriaxona intravenosa primero (2 g/24 h) y amoxicilina-ácido clavulánico oral (2 g/12 h) una vez dada de alta. La herida se cerró por segunda intención al cabo de 2 meses, aunque la recuperación no fue buena y persistió una rigidez en extensión por artrodesis. Hay descritos en la literatura médica (Medline, Pubmed desde 1982 hasta 2005) 4 casos de osteomielitis tras pinchazo por mondadientes usados causadas por E. corrodens en el pie y ninguno en la mano 4-7. En tres de los casos descritos quedaron restos del material punzante en las partes blandas, lo que sugiere que la retención de material contaminado pudo facilitar el desarrollo de la infección ósea 5-7. En el cuarto caso comunicado y en el nuestro propio no se detectó material contaminado retenido 4. E. corrodens es un microorganismo resistente a las cefalosporinas de primera generación, cloxacilina, aminoglucósidos, clindamicina y al metronidazol, por lo que
Figura 1. Radiografía de frente de la mano derecha que muestra una imagen osteolítica del cóndilo externo de la segunda falange del segundo dedo sugestivos de osteomielitis.
estos antibióticos no deben ser usados para el tratamiento empírico inicial de la infección de heridas contaminadas por saliva humana 8. En el caso que presentamos, la utilización empírica de estos antibióticos permitió la progresión local de la infección y el consiguiente desarrollo de osteomielitis. Por tanto, ante cualquier herida potencialmente contaminada con saliva humana hay que considerar la implicación de E. corrodens, por lo que la pauta antibiótica empírica inicial de este tipo de heridas debe incluir siempre la utilización de antibióticos activos frente a este microorganismo. Aunque se han descrito cepas productoras de betalactamasas mediadas por transposón 9, la mayor parte de las cepas son sensibles a ampicilina, ureidopenicilinas, cefalosporinas de segunda y tercera generación y tetraciclinas, así como a quinolonas 8. Alex Smithson-Amata, Rafael Perelló-Carbonella, Carles Miret-Masa y M. Teresa Bastida-Vilab a Servicio de Urgencias. Hospital De l’Esperit Sant. Santa Coloma de Gramenet b Laboratorio de Microbiología. Hospital De l’Esperit Sant. Santa Coloma de Gramenet. Barcelona. España.
Bibliografía 1. Sheng WS, Hsueh PR, Hung CC, Teng LJ, Cheng YC, Luh KT. Clinical features of patients with invasive Eikenella corrodens infections and microbiological characteristics of the causative isolates. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2001;20:231-6. 2. Arribi A, Pérez A, Del Álamo M, Delgado-Iribarren A, Wilhelmi I. Osteomielitis caused by Eikenella corrodens. Enferm Infecc Microbiol Clin. 1997;15:391. 3. Bonnet M. Severe knee arthritis due to Eikenella corrodens following a human bite. Clin Infect Dis. 1997;24:80-1. 4. Polin K, Shulman ST. Eikenella corrodens osteomielitis. Pediatrics. 1982;70:462-3. 5. Siegel IM. Identification of non-metallic foreign bodies in soft tissue: Eikenella corrodens osteomyelitis due to a retained toothpick. J Bone Joint Surg. 1992;74:1408-10. 6. Datar S, Shafran SD. Cellulitis of the foot due to Eikenella corrodens. Arch Dermatol. 1989: 125:849-50. 7. Robinson LG, Kourtis AP. Tale of a toothpick: Eikenella corrodens osteomyelitis. Infection. 2000;28:332-3. 8. Kugler K, Biedenbach DJ, Jones RN. Determination of antimicrobial activity of 29 clinically important compounds tested against fastidious HACEK organisms. Diagn Microbiol Infect Dis. 1999:34:73-6. 9. Lacroix JM, Walker CB. Identification of a strepmycin gene and a partial Tn 3 transposon coding for beta-lactamase in a periodontal strain of Eikenella corrodens. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36:740-3.
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CARTAS CIENTÍFICAS Nefritis intersticial aguda por rifampicina Sr. Editor: Aunque la toxicidad hepática por rifampicina es bien conocida, la nefrotoxicidad es poco frecuente y sólo se han descrito alrededor de un centenar de casos 1. A continuación, describimos un paciente tratado con rifampicina por una brucelosis, que presentó una nefritis intersticial aguda. Un varón de 29 años, pastor de profesión, consultó por fiebre, artromialgias y sudoración profusa de un mes de evolución. Unos 11 años antes había sido tratado por brucelosis con rifampicina y doxiciclina. En la exploración física actual destacaba una esplenomegalia de 3 cm por debajo del reborde costal y adenopatías laterocervicales de pequeño tamaño. Las pruebas de Rosa de Bengala y Coombs antibrucella fueron positivas. La bioquímica sanguínea, incluyendo unas pruebas de función hepática y renal resultaron normales. Con el diagnóstico de brucelosis aguda, se inició tratamiento con doxicilina 100 mg/12 h y rifampicina 600 mg/día, al rechazar el paciente la administración intramuscular de estreptomicina. A las 2 semanas del tratamiento, presentó ictericia conjuntival, náuseas, diarrea, coluria y oliguria, y en los análisis destacaban: hemoglobina 10,7 g/dl, AST 72 U/l, ALT 192 U/l, creatinina 4,3 mg/dl, aclaramiento de creatinina 29 ml/min, microalbuminuria 93 mg/dl y ausencia de leucocituria o microhematuria. Las concentraciones de lactato deshidrogenasa, bilirrubina indirecta, haptoglobina, reticulocitos, eosinófilos, plaquetas, así como una prueba de antiglobulina indirecta fueron normales. En las siguientes 72 h, a pesar de la suspensión de la rifampicina, las concentraciones de creatinina alcanzaron los 10,4 mg/dl. Una biopsia renal mostró una infiltración del intersticio por células linfoplasmocitarias y eosinófilos, hallazgos propios de una nefritis intersticial. Fue necesaria la realización de hemodiálisis durante 4 días y la sustitución de la rifampicina por estreptomicina durante 2 semanas, ajustada a la función renal. No se administraron corticoides. Se continuó la doxiciclina hasta completar 6 semanas de tratamiento. Las cifras de creatinina se normalizaron al cabo de 5 semanas. La nefrotoxicidad inducida por rifampicina (NIR) se suele presentar en forma de insuficiencia renal aguda 2. Típicamente aparece tras el uso intermitente 3 o la reintroducción de este fármaco 4, más que con su utilización de forma continua 5, lo que quizás es el resultado de una reacción de hipersensibilidad. Por lo general, el paciente
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experimenta síntomas inespecíficos (fiebre, artromialgias, náuseas, vómitos) y puede detectarse, además de la insuficiencia renal, hipertransaminemia y anemia; esta última es más intensa cuando es hemolítica 3. La presencia de eosinofilia y eosinofiluria orienta hacia una nefritis intersticial inmunoalérgica. No obstante, en un estudio, sólo 4 de 60 pacientes con NIR tuvieron eosinofilia 3. Por otro lado, menos de la mitad de los pacientes con nefritis intersticiales por fármacos presentan eosinófilos en orina 6. Cuando estos últimos datos analíticos están ausentes, como en el caso descrito, la biopsia renal permite confirmar la existencia de una nefritis intersticial aguda o de otras causas potenciales de daño renal, como una necrosis tubular aguda o una nefropatía inducida por la propia infección. Por el contrario, en los casos con sospecha clínica fundada de nefritis intersticial aguda, siempre que la afectación renal sea severa 7 o las condiciones del paciente no permitan la biopsia renal, se recomienda administrar un ciclo corto de corticoides aun sin confirmación diagnóstica. En la mayoría de los casos leves, la insuficiencia renal se resuelve después de la suspensión del fármaco responsable y diálisis temporal. Por último, la suma de dos estudios sobre NIR con un total de 85 pacientes 1,3, apuntan a un pronóstico favorable, con un único fallecimiento. En resumen, se debe tener en cuenta la posibilidad de que la rifampicina provoque insuficiencia renal aguda por nefritis intersticial, especialmente si el paciente ya había recibido este fármaco.
Alfredo Jover-Sáenz, José Manuel Porcel-Pérez, Ana Belén Madroñero-Vuelta y Silvia Bielsa-Martín Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Arnau de Vilanova. Lleida. España.
Bibliografía 1. Muthukumar T, Jayakumar M, Fernando EM, Muthusethupathi MA. Acute renal failure due to rifampicin: a study of 25 patients. Am J Kidney Dis. 2002;40:690-6. 2. De Vriese An S, Robbrecht DL, Vanhloder RC, Vogelaers DP, Lameire NH. Rifampicin-associated acute renal failure: pathophysiology, inmunologic and clinical features. Am J Kidney Dis. 1998;31:108-15. 3. Covic A, Goldsmith DJ, Segall L, Stoicescu C, Lungu S, Volovat C, et al. Rifampicin-induced acute renal failure: a series of 60 patients. Nephrol Dial Transplant. 1998;13:924-9. 4. Pandey VP, Taneja S, Talati R. Acute renal failure and hepatitis induced by intermittent ri-
fampicin therapy. J Assoc Physicians India. 1999;47:837. 5. Bassilios N, Vantelon C, Baumelou A, Deray G. Continuous rifampicin administration inducing acute renal failure. Nephrol Dial Transplant. 2001;16:190-1. 6. Ruffing KA, Hoppes P, Blend D, Cugino A, Jarjoura D, Whittier FC. Eosinophils in urine revisited. Clin Nephrol 1994;41:163-6. 7. Yoshioka K, Satake N, Kasamatsu Y, Nakamura Y, Shikata N. Rapidly progressive glomerulonephritis due to rifampicin therapy. Nephron. 2002;90:116-8.
Efectos adversos neuropsiquiátricos asociados con efavirenz Sr. Editor: Efavirenz es un inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH no análogo de nucleósido que constituye una de las piezas clave de tratamiento antirretroviral actual. Si bien tiene frecuentes efectos adversos, sobre todo neuropsiquiátricos, no es frecuente que éstos obliguen a interrumpir el tratamiento. Dado que los pacientes a los que se les prescribe este fármaco con cierta frecuencia tienen antecedentes de trastornos de la personalidad, esquizofrenia, alcoholismo e incluso encefalopatía por el VIH, es conveniente conocer la posible relación de estas alteraciones con este fármaco para evitar diagnósticos erróneos y, en casos graves, retirarlo lo antes posible 1. Presentamos 3 casos en los que el uso de efavirenz se asoció a trastornos psiquiátricos severos. Caso 1 Varón de 27 años, con antecedentes de adicción a drogas por vía intravenosa como factor de adquisición de la infección por el VIH y usuario habitual de drogas por vía inhalada, que fue diagnosticado de neumonía por Pneumocystis jiroveci en agosto de 2001 y de tuberculosis miliar en octubre del mismo año. En ese momento, su peso era de 55 kg, tenía un recuento de CD4 de 70/l y una carga viral VIH de 227.000 copias/ml. Inició tratamiento con rifampicina 600 mg/24 h, isoniazida 300 mg/ 24 h, piracinamida 1,5 g/24 h, zidovudina 30 mg/24 h, lamivudina 300 mg/24 h y efavirenz (600 mg/24 h). Al tercer día de tratamiento presentó un cuadro de alucinaciones visuales y auditivas, sin que la exploración neurológica pusiera de manifiesto otras alteraciones. Se mantuvieron todos los fármacos excepto efavirenz, con lo que el cuadro remitió rápidamente tras suspensión del efavirenz; por ello, no se realizaron otras exploraciones complementarias. Efavirenz se reintrodujo en dosis de 74
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200 g/24 h, con aumento progresivo, hasta alcanzar una dosis de 800 mg/ 24 h, sin reaparición de efectos adversos. El paciente abandonó el tratamiento antirretroviral poco después por interacción con metadona a pesar del aumento de dosis. Caso 2 Varón de 42 años con coinfección VIH-VHC conocida desde el año 2000 sin tratamiento previo ni seguimiento clínico. En enero de 2003 se diagnosticó de tuberculosis miliar. Dos semanas después de iniciar tratamiento con rifampicina 600 mg/24 h, isoniazida 300 mg/24 h y piracinamida 1,5 g/24 h, comenzó tratamiento antirretroviral un vez al día con lamivudina (300 mg), didanosina (250 mg) y efavirenz (800 mg). En ese momento, su peso era de 47 kg, el recuento de CD4 de 21/l y la carga viral de VIH de 150.000 copias por ml. El paciente carecía de antecedentes psiquiátricos y como medicación concomitante sólo recibía cotrimoxazol 800/160 mg/24 h. Un total de 25 días después de comenzar el tratamiento, el paciente acudió a consulta porque refería alucinaciones visuales y trastornos del sueño. La exploración neurológica no mostraba alteraciones. La carga viral en esa fecha era de 1.670 copias/ml y el recuento de CD4 de 45/ml. El tratamiento se mantuvo con vigilancia estrecha y la sintomatología desapareció en 4 semanas. Caso 3 Mujer de 29 años con antecedentes de adicción a drogas por vía parenteral e inhalada, diagnosticada de infección por el VIH en agosto de 2003, estadio C3 (CD4:182/ml y ARN-VIH: 812.831 copias/ml), por una tuberculosis diseminada. Inició tratamiento tuberculostático con rifampicina 600 mg/ 24 h, isoniazida 300 mg/24 h y piracinamida 1,5 g/24 h junto con cotrimoxazol en dosis profilácticas y, en septiembre de 2003, tratamiento antirretroviral con zidovudina 30 mg/24 h, lamivudina 300 mg/24 h y efavirenz 800 mg/24 h. Su peso era de 41 kg. La concentración valle de efavirenz era de 1,5 mg/ml un mes después de haber iniciado el tratamiento. Ingresó en noviembre de 2003 por cuadro de catatonia, bradipsiquia y confusión acompañado de vómitos, sin otra sintomatología. La medicación antirretroviral fue retirada, así como la metoclopropamida 10 mg/8 h vía oral, que la paciente había comenzado a tomar una semana antes del ingreso para las náuseas. La exploración no mostraba alteraciones salvo rigidez catatónica generalizada. Se realizó resonancia magnética cerebral, que no mostró ningún hallazgo patológico. El recuento de 75
CD4 era 374/ml y la carga viral < 50 copias/ml. La sintomatología desapareció en pocos días y se atribuyó a la metoclopropamida. Un mes más tarde se reintrodujo el mismo tratamiento antirretroviral. Dos meses después acude a consultas con disartria y bradipsiquia. La exploración no mostraba alteraciones excepto imposibilidad de marchar en tándem, disartria y dismetría. En ese momento, la concentración plasmática de efavirenz, 3 h después de su toma, fue > 100 mg/ml y de 24 mg/ml a las 24 h. El comienzo de la sintomatología neurológica coincidió con el abandono del tratamiento tuberculostático. El tratamiento antirretroviral fue suspendido con desaparición de la sintomatología en pocos días. La introducción de la terapia intensiva antirretroviral ha disminuido la morbimortalidad asociada a VIH; sin embargo, estos fármacos no están exentos de efectos secundarios, que los clínicos deben conocer para un correcto manejo de los pacientes. Efavirenz presenta una elevada fijación a proteínas plasmáticas ( 99,5%), especialmente a la albúmina. Su metabolismo es principalmente hepático a través del citocromo P450 a metabolitos hidroxilados con posterior glucuronidación de los mismos a metabolitos inactivos 2. Posee una semivida plasmática larga (15-36 h) en estado de equilibrio 3,4. Entre los efectos secundarios asociados a la terapia con efavirenz destacan las erupciones cutáneas, generalmente leves, y los síntomas neuropsiquiátricos (trastornos del sueño, pesadillas, mareos, dificultad en la concentración, discinesias, confusión, alucinaciones y trastornos del comportamiento) que pueden aparecer hasta en el 50% de los pacientes, generalmente leves y autolimitados y que, raramente, obligan a suspender el tratamiento1,2,5,6. Aunque estos efectos adversos se han intentado relacionar con las concentraciones plasmáticas de efavirenz, tal relación no es estrecha 6-8. Ello probablemente se debe a varios factores. Por un lado, los efectos adversos son más frecuentes e intensos durante los primeros días y en las primeras horas de la toma del fármaco; de hecho, se recomienda tomar el fármaco por la noche para evitar en lo posible dichas reacciones adversas. Por otro lado, efavirenz induce su propio metabolismo, aumentando su aclaramiento y disminuyendo su semivida tras dosis repetidas, disminuyendo sus concentraciones plasmáticas y alcanzando el estado de equilibrio pasados 6 o 7 días 2. Esto hace suponer que estos efectos adversos pueden estar relacionados con las concentraciones pico, que son más elevadas durante los primeros días. Sin em-
bargo, los estudios farmacocinéticos suelen realizarse cuando se ha alcanzado dicho estado de equilibrio y es difícil obtener concentraciones pico (de madrugada) o valles (antes de ir a dormir). De hecho, en los estudios en los que se han correlacionado los efectos adversos con las concentraciones plasmáticas, las muestras se obtuvieron entre las 8 y 20 h después de la toma del fármaco, sin representar concentraciones pico ni valles 7,8. Además, estas concentraciones no son predecibles con muestras tomadas en este intervalo9. El hecho de que los síntomas no reaparecieran tras la reintroducción de efavirenz con dosis escalonada en el caso 1 y que desaparecieran paulatinamente en el tercero, podría explicarse por estos datos. Así mismo, se han publicados casos de alteraciones del sueño asociadas al tratamiento con nevirapina, y se ha sugerido que podría ser un efecto adverso común a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos 10. Presentamos 3 casos en los que el tratamiento con efavirenz se asoció a síntomas neuropsiquiátricos graves e infrecuentes. En dos de ellos, los pacientes recibieron dosis elevadas de efavirenz debido a su interacción con rifampicina. Es posible que esta dosis fuera excesiva ya que todos los pacientes tenían un peso 55 kg 3, Se añadió la suspensión de la rifampicina como factor precipitante en el último caso, aunque sólo en éste pudimos comprobar unas concentraciones plasmáticas muy superiores a las habituales. En cualquier paciente en tratamiento con efavirenz, la presencia de síntomas neuropsiquiátricos nos debe hacer sospechar que se trata de un efecto adverso secundario a este fármaco y considerar su interrupción o disminuir su dosis. Nieves Ramírez-Duquea y Luis Fernando López-Cortésb Servicios de aMedicina Interna y bEnfermedades Infecciosas. Hospitales Universitarios Virgen del Rocío. Sevilla. España.
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Osteomielitis por Eikenella corrodens tras pinchazo con un mondadientes Sr. Editor: Eikenella corrodens es un bacilo gramnegativo anaerobio facultativo de crecimiento lento que forma parte de la flora normal del organismo y que se puede aislar como comensal de la boca, intestinos, vías respiratorias superiores y tracto genitourinario. Causa infecciones como microorganismo único o, con más frecuencia, asociado a otras bacterias aerobias y/o anaerobias 1. Se ha descrito como microorganismo causal de múltiples infecciones, sobre todo en las causadas por mordedura humana 2,3. Presentamos el caso de una paciente que presentó una osteomielitis por E. corrodens tras haber sufrido un pinchazo con un mondadientes usado. Mujer de 62 años sin antecedentes de interés que acudió a urgencias por dolor y supuración en el segundo dedo de la mano derecha. La paciente refería que 15 días antes se había pinchado con un mondadientes usado mientras realizaba tareas de limpieza en su domicilio. A las 24 h del pinchazo consultó a su médico de cabecera por dolor y tumefacción en el dedo y se inició tratamiento empírico con cloxacilina oral (500 mg/6 h). Cuatro días más tarde acudió a nuestro centro por empeoramiento de los síntomas locales. Se objetivó una colección purulenta en
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la misma zona, por lo que se desbridó y se dio de alta con el mismo antibiótico. A los 15 días del pinchazo vuelve a consultar por dolor y supuración en la herida quirúrgica. A la exploración destacaba la presencia de una colección piógena mientras que la radiografía mostró una imagen de osteólisis en la epífisis de la segunda falange del segundo dedo de la mano derecha compatible con una osteomielitis a este nivel (fig. 1). Se realizó desbridamiento quirúrgico y curetaje y se ingresó para tratamiento antibiótico intravenoso con cefazolina (2 g/8 h) y gentamicina (240 mg/24 h). En el cultivo del pus del absceso se aisló un bacilo gramnegativo productor de citocromo oxidasa y con características culturales compatibles con E. corrodens, por lo que se ajustó la cobertura antibiótica según antibiograma iniciando ceftriaxona intravenosa primero (2 g/24 h) y amoxicilina-ácido clavulánico oral (2 g/12 h) una vez dada de alta. La herida se cerró por segunda intención al cabo de 2 meses, aunque la recuperación no fue buena y persistió una rigidez en extensión por artrodesis. Hay descritos en la literatura médica (Medline, Pubmed desde 1982 hasta 2005) 4 casos de osteomielitis tras pinchazo por mondadientes usados causadas por E. corrodens en el pie y ninguno en la mano 4-7. En tres de los casos descritos quedaron restos del material punzante en las partes blandas, lo que sugiere que la retención de material contaminado pudo facilitar el desarrollo de la infección ósea 5-7. En el cuarto caso comunicado y en el nuestro propio no se detectó material contaminado retenido 4. E. corrodens es un microorganismo resistente a las cefalosporinas de primera generación, cloxacilina, aminoglucósidos, clindamicina y al metronidazol, por lo que
Figura 1. Radiografía de frente de la mano derecha que muestra una imagen osteolítica del cóndilo externo de la segunda falange del segundo dedo sugestivos de osteomielitis.
estos antibióticos no deben ser usados para el tratamiento empírico inicial de la infección de heridas contaminadas por saliva humana 8. En el caso que presentamos, la utilización empírica de estos antibióticos permitió la progresión local de la infección y el consiguiente desarrollo de osteomielitis. Por tanto, ante cualquier herida potencialmente contaminada con saliva humana hay que considerar la implicación de E. corrodens, por lo que la pauta antibiótica empírica inicial de este tipo de heridas debe incluir siempre la utilización de antibióticos activos frente a este microorganismo. Aunque se han descrito cepas productoras de betalactamasas mediadas por transposón 9, la mayor parte de las cepas son sensibles a ampicilina, ureidopenicilinas, cefalosporinas de segunda y tercera generación y tetraciclinas, así como a quinolonas 8. Alex Smithson-Amata, Rafael Perelló-Carbonella, Carles Miret-Masa y M. Teresa Bastida-Vilab a Servicio de Urgencias. Hospital De l’Esperit Sant. Santa Coloma de Gramenet b Laboratorio de Microbiología. Hospital De l’Esperit Sant. Santa Coloma de Gramenet. Barcelona. España.
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