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Efectos secundarios neurológicos de origen farmacológico
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Efectos secundarios neurológicos de origen farmacológico E. Guitton, G. Durrieu, H. Bagheri Muchos síntomas y signos que se encuentran en neurología pueden ser de origen farmacológico. La aparición insidiosa de los trastornos y una sintomatología en ocasiones muy parecida a la enfermedad neurológica idiopática dificultan el diagnóstico en ocasiones. Por tanto, pensar de forma sistemática en una enfermedad iatrogénica es una buena norma. En este artículo se describirán de forma sucesiva los trastornos de la memoria, transitorios y duraderos, las encefalopatías farmacológicas, las crisis comiciales, los síndromes parkinsonianos, los temblores, mioclonías, discinesias y otros movimientos anómalos. © 2010 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Efectos secundarios neurológicos; Iatrogenia; Trastornos de la memoria; Síndrome parkinsoniano; Encefalopatía farmacológica
Plan ¶ Introducción
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¶ Trastornos de la memoria (o mnésicos) de origen farmacológico Síndrome amnésico agudo Alteración duradera de la memoria
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¶ Encefalopatía farmacológica
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¶ Crisis comiciales de origen farmacológico
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¶ Síndromes parkinsonianos de origen farmacológico Síndrome parkinsoniano Movimientos anómalos de causa farmacológica
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¶ Neuropatías farmacológicas
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■ Introducción Reconocer y establecer el papel de un fármaco en la aparición de un síndrome neurológico es difícil debido a las características de este tipo de afección. Los trastornos suelen instaurarse de forma insidiosa; el cuadro de origen farmacológico suele parecerse a la enfermedad neurológica idiopática; en ocasiones, el medicamento no hace más que revelar la enfermedad neurológica subyacente. Por último, nuestra educación y nuestra cultura médicas no llevan a buscar de forma sistemática, en cualquier enfermedad, una etiología farmacológica. La farmacovigilancia corresponde a la detección, evaluación, comprensión y prevención de los riesgos de efectos secundarios de los fármacos que se toman con o sin receta. Es una etapa indispensable en el estudio de cualquier fármaco después de su comercialización. Aunque los ensayos clínicos están adaptados a la validación de la eficacia clínica del fármaco, no permiten la Tratado de Medicina
detección de los efectos secundarios poco frecuentes (por lo general, con una incidencia menor a 1/1.000 tratamientos). La farmacovigilancia, gracias a sus metodologías experimentales, clínicas o epidemiológicas, permite la optimización de la relación beneficio/riesgo de cualquier fármaco. El enfoque diagnóstico y etiológico de los efectos secundarios neurológicos farmacológicos debe facilitarse por los centros regionales de farmacovigilancia. Estos, además de su papel de información del médico prescriptor sobre los efectos secundarios, establecen los criterios de imputabilidad que constituyen una herramienta analítica que permite precisar la relación causa-efecto entre la aparición del efecto secundario y la toma del fármaco. Mediante la combinación de dos tipos de criterios (cronológicos y semiológicos) [1], se determina la imputabilidad intrínseca (Ii), que se clasifica en cinco categorías: «parece descartada» (Ii0), «dudosa» (Ii1), «plausible» (Ii2), «probable» (Ii3), «muy probable» (Ii4). Por último, se completa el análisis de farmacovigilancia por la imputabilidad extrínseca correspondiente al conocimiento bibliográfico de la aparición del efecto secundario en cuestión durante la toma del fármaco. Existe una obligación legal de notificación al centro regional de farmacovigilancia que se aplica a cualquier médico que haya constatado un efecto secundario «grave» (es decir, según la definición oficial: mortal, susceptible de causar un compromiso vital, causante de invalidez o incapacidad o bien que cause o prolongue la hospitalización) o «inesperado» (es decir, no mencionado en el vademécum). A pesar de esta obligación, debido a la ausencia de exhaustividad, muchos efectos secundarios no se notifican, lo que impide estimar la incidencia real de un efecto secundario. Sólo los estudios farmacoepidemiológicos de tipo cohortes o casos-controles permiten evaluar esta dimensión. Por desgracia, siguen siendo infrecuentes, porque son largos y costosos. En el caso de los efectos secundarios neurológicos, en la mayoría de las ocasiones sólo se dispone de observaciones puntuales sin un valor epidemiológico concluyente.
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■ Trastornos de la memoria (o mnésicos) de origen farmacológico Los trastornos mnésicos (mnesia = capacidad de conservar y de recodar los estados de conciencia pasados y lo que se asocia a ellos) se caracterizan sobre todo por amnesias consistentes en la pérdida parcial o total de la memoria. Puede deberse a trastornos psicológicos (a menudo temporal) o a una enfermedad psiquiátrica o neurológica. Algunos fármacos también pueden causar trastornos mnésicos. Hay que distinguir la amnesia anterógrada, retrógrada, lagunar y global. Respecto a los efectos mnésicos de origen farmacológico, se expondrán de forma sucesiva aquellos que son de instauración rápida o súbita en relación con una toma puntual de un fármaco y las sintomatologías crónicas relacionadas con tratamientos prolongados.
Síndrome amnésico agudo Aparte de los síndromes confusionales que caracterizan a algunas encefalopatías farmacológicas, la toma de algunos fármacos a una posología habitual e incluso única puede causar trastornos aislados y, por lo general, regresivos de las funciones superiores, en especial de la memoria.
Derivados halogenados de la hidroxiquinoleína El tilbroquinol está indicado en la amebiasis intestinal y se ha implicado en la aparición súbita, a menudo al despertar, de una amnesia global transitoria que asocia una amnesia anterógrada y retrógrada, acompañada en ocasiones de desorientación y de trastornos conductuales de tipo excitación o apatía, de 1-3 días de duración [2].
Atropínicos Estos fármacos siguen siendo una causa clásica de síndromes confusionales, pero también de trastornos mnésicos agudos y regresivos denominados con el término de síndrome atropínico o anticolinérgico. Los efectos de alteración de la memoria que causan los atropínicos son efectos secundarios de tipo «esperado», pues la acetilcolina es un neurotransmisor que contribuye al proceso de memorización. Los pacientes ancianos son más sensibles a los efectos centrales de los atropínicos. Muchos fármacos tienen propiedades atropínicas [3]. En algunos casos, el efecto atropínico se utiliza en la práctica clínica: la escopolamina en la cinetosis, algunos antiparkinsonianos (trihexifenidilo), los antiespasmódicos atropínicos utilizados en el dolor (tiemonio) o en la incontinencia urinaria (oxibutinina), algunos antitusígenos y colirios midriáticos. En otros casos, el efecto atropínico sigue siendo un efecto secundario no deseable: antidepresivos imipramínicos, analgésicos (nefopam), antiarrítmicos derivados de la quinidina (disopiramida), antieméticos neurolépticos o antihistamínicos H1 y muchos neurolépticos, sobre todo las fenotiazinas.
Benzodiazepinas Las benzodiazepinas han demostrado su acción amnesiante, descrita en 1957 por Randall. Se han comparado los efectos del diazepam y del pentobarbital en un ensayo ciego frente a placebo: el 52% de los pacientes que recibieron diazepam no conservaba ningún recuerdo del día de la intervención, mientras que esta amnesia sólo se observaba en el 24% de los pacientes que recibieron el barbitúrico y en el 13% de los del grupo control [4]. El efecto amnesiante más marcado, en especial sobre la memoria anterógrada, está bien descrito con las benzodiazepinas de semivida muy corta que tienen un pico plasmático muy precoz como el triazolam [4]. Varios cuadros clínicos, que en ocasiones son espectaculares, se han descrito después de la toma (a menudo única) de este fármaco con fines hipnóticos, sobre todo en los consumidores no habituales de benzodiazepinas [4-6] y en asociación con el alcohol o con otros fármacos inhibidores enzimáticos como los macrólidos [6]. La acción amnesiante de las benzodiazepinas se
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debe a un defecto de adquisición de las informaciones nuevas, mientras que el almacenamiento y el recuerdo de las informaciones adquiridas con anterioridad permanecen conservados [4]. Es probable que las benzodiazepinas intervengan en la fase de consolidación del rastro mnésico, en parte sin duda por la reducción del sueño paradójico que desempeña un gran papel en los procesos de memorización. Desde el punto de vista neuroquímico, interactúan con el ácido gamma-aminobutírico (GABA), inhibidor neuronal que interviene sobre todo a nivel del sistema límbico, y disminuyen la liberación de acetilcolina, en especial en la amígdala. Aunque desde un punto de vista farmacológico, la realidad del efecto amnesiante de las benzodiazepinas no plantea ninguna duda, la aparición de una amnesia transitoria espectacular, después de la posible toma única o en bajas dosis de uno de estos fármacos, puede plantear al clínico problemas de imputabilidad. El diagnóstico diferencial está representado sobre todo por el ictus amnésico, sabiendo que en este último existe una extensión retrógrada que no es habitual en la amnesia inducida por las benzodiazepinas y que, sobre todo, en el primer caso existe un cierto grado de conciencia del trastorno mnésico, que suele estar ausente en el segundo. Las evaluaciones muestran que el déficit mnésico provocado por las benzodiazepinas no se percibe o se percibe mal por el propio paciente, debido quizá a la acción ansiolítica del fármaco. Debido a ello, es probable que la frecuencia de este efecto secundario esté subestimada, pues sólo se notifican los casos en los que resulta verdaderamente invalidante. La notificación de los trastornos conductuales en pacientes que toman benzodiazepinas ha hecho correr mucha tinta: el triazolam, al menos a una posología relativamente elevada (0,5 mg) [7], se ha descrito como responsable del «síndrome de amnesia-automatismo», que se observa sobre todo en personas que se han despertado o que no se han dormido, después de tomar una benzodiazepina hipnótica (no sólo el triazolam). El paciente no recuerda nada de las actividades que ha realizado en las horas posteriores a la toma del hipnótico. Esta conducta puede ser en ocasiones socialmente inadecuada y se han descrito casos de agresividad y de conductas peligrosas e incluso delictivas [5]. Este síndrome puede observarse en pacientes sin antecedentes psiquiátricos, que no son consumidores habituales de benzodiazepinas. Estaría relacionado con su efecto desinhibidor, que puede causar reacciones paradójicas, bien por una posología inadecuada o bien por una sensibilidad especial a este efecto por parte de los pacientes [8]. Es posible que exista un cierto umbral dependiente de la dosis y/o relacionado con una susceptibilidad individual por encima del cual el efecto desinhibidor y la sintomatología de amnesia-automatismo corren un riesgo de manifestarse.
Alteración duradera de la memoria Se observa sobre todo con los psicótropos, en especial con las benzodiazepinas. Sin embargo, hay que destacar la existencia de la enfermedad subyacente, así como un paciente frágil debido a su edad.
Dificultades de memorización Se han descrito dificultades de este tipo después de la toma de dosis elevadas de piridoxina (vitamina B6) debidas al aumento de la producción de GABA [4] . Asimismo, se han descrito casos con algunos antihipertensivos, como los betabloqueantes, sobre todo los de tipo liposoluble que atraviesan la barrera hematoencefálica [4, 9]. La isoniazida también podría provocar un déficit mnésico, sobre todo anterógrado, después de varias semanas o meses de tratamiento [4].
Déficit crónicos de memoria Entre los psicótropos, se suele atribuir a las benzodiazepinas tomadas a largo plazo un efecto cognitivo perjudicial en particular, déficit crónicos de memoria). Los estudios más recientes [4, 10] muestran la aparición de trastornos persistentes de la memoria después de varias semanas de tratamiento con lorazepam o alprazolam. Sin embargo, la intensidad y la Tratado de Medicina
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duración del déficit dependen de múltiples factores relacionados con el tipo de fármaco (características de la molécula, dosis administrada, duración del tratamiento, etc.) o con el paciente (edad, carga ansiosa, susceptibilidad individual). Muchos estudios sugieren que el consumo con regularidad de benzodiazepinas de semivida plasmática larga provoca una sedación y trastornos mentales más marcados que las de semivida corta. Sin embargo, la distribución tisular determina también la duración de acción del fármaco [11]: el lorazepam, cuya semivida es de 15 horas, provoca un efecto amnesiante más duradero que el diazepam, de semivida más prolongada (30 horas), lo que se explica por la menor liposolubilidad del primero, causante de una distribución tisular mucho más lenta. Por otra parte, el factor «paciente» al que se administra el fármaco también influye en la aparición de los efectos cognitivos. La ansiedad que tratan las benzodiazepinas provoca por sí misma déficit de memoria (que constituyen uno de los criterios diagnósticos de la ansiedad generalizada en el DSM IV). La edad parece ser un factor determinante: los ancianos son más sensibles que las personas jóvenes a los efectos conductuales de las benzodiazepinas [11] . Además del funcionamiento cognitivo previo, la vulnerabilidad del anciano se explica por la frecuencia de la pluripatología y por ciertas asociaciones farmacológicas [12], modificaciones farmacocinéticas como la ralentización de la motilidad intestinal, la disminución del agua total y de la masa magra corporales, mientras que la masa grasa aumenta (salvo en los grandes ancianos). Por tanto, el volumen de distribución de las benzodiazepinas, que son muy liposolubles, aumenta con la edad, mientras que su eliminación está retrasada por la alteración de la excreción urinaria (por reducción del flujo sanguíneo, disminución de la filtración glomerular y aumento de la reabsorción tubular, incluso sin insuficiencia renal) y modificación del metabolismo hepático. Por tanto, es comprensible la relevancia de estas interacciones con el envejecimiento, ya que las benzodiazepinas son, junto con los diuréticos, los fármacos más prescritos en ancianos y, en la mitad de los casos, se toman de forma crónica. Por último, existiría una susceptibilidad especial en algunas personas a las benzodiazepinas y a los psicótropos, relacionada quizá con el metabolismo genético: Trillet y Laurent [6] han publicado el caso de una paciente cuyo padre y su abuela paterna habían presentado una amnesia transitoria comparable a la suya tras la toma de medio comprimido de triazolam. Antidepresivos En muchas publicaciones se ha descrito la presencia de trastornos cognitivos y de la memoria con los antidepresivos [13]. La aparente contradicción de los datos de la literatura se debe a múltiples factores: heterogeneidad de las poblaciones estudiadas, diversidad de los fármacos propuestos (imipramínicos, inhibidores de la monoamino oxidasa o de la recaptación de serotonina), variabilidad de las posologías y de la duración del tratamiento, disparidad de los instrumentos de medición. La subestimación de los déficit cognitivos provocados por la propia depresión y que mejoran con el tratamiento, como es lógico, también es frecuente. A pesar de las objeciones metodológicas, se ha demostrado con claridad que los antidepresivos modifican las funciones cognitivas y sobre todo mnésicas: • por su acción sedante, que es especialmente marcada con algunos productos como la amitriptilina o la mianserina, sobre todo cuando se administran de forma aguda; • por los efectos atropínicos que son marcados en algunos antidepresivos (imipramínicos) que influyen más en la memoria secundaria, a largo plazo. Además, la disfunción colinérgica, que es frecuente en los ancianos, exacerba los efectos del bloqueo farmacológico de los receptores muscarínicos centrales [12]. Neurolépticos Es probable que las alteraciones observadas se atribuyan a la ralentización psicomotora y a la sedación. Además de su antagonismo principal con los receptores dopaminérgicos, existe Tratado de Medicina
una cierta acción anticolinérgica. Como sucede con las otras clases de psicótropos, el metabolismo hepático es más lento en los ancianos [12]. Antiepilépticos La fenitoína (difenilhidantoína) sigue siendo la más descrita, debido a su efecto negativo sobre el aprendizaje verbal [14]. El valproato sódico puede provocar sobre todo trastorno de la vigilia, pero se han descrito problemas mnésicos, e incluso un verdadero estado demencial reversible al interrumpir el tratamiento [15] y que pueden estar relacionados con una encefalopatía hiperamoniémica. La experiencia aún es insuficiente con los nuevos anticomiciales (gabapentina o vigabatrina). En los niños, se ha implicado a todos los antiepilépticos en alteraciones del aprendizaje, sobre todo debido a trastornos del carácter y conductuales que provocan, lo que está favorecido por la politerapia [6]. Estatinas Varios autores han descrito los efectos psíquicos de tipo pérdida de memoria, confusión y agresividad en los pacientes expuestos a las estatinas (denominadas también inhibidores de la hidroxi-3-metil glutaril coenzima A [HMGCoA] reductasa), que se utilizan como hipolipidemiantes. Evans et al han analizado los efectos cognitivos atribuidos a la toma de estatina en 171 pacientes, en los que se observó una relación causal plausible en el 75% [16]. Entre los 143 pacientes que interrumpieron la estatina, el 90% notificó una regresión de los trastornos y la reintroducción fue positiva en 19 pacientes. La observación de casos similares con otros hipolipidemiantes (fibratos) sugiere que la reducción del colesterol a nivel de la membrana celular del cerebro podría explicar este tipo de efectos centrales [17]. Sales de litio Sus efectos sobre la memoria siguen siendo controvertidos: para algunos autores, alterarían el tratamiento de la información, mientras que para otros se produciría una ralentización del recuerdo o de la codificación [6]. Varios factores, como la edad avanzada, la insuficiencia renal, una depleción de volumen secundaria a una restricción sódica, a diaforesis intensa, a una disminución del consumo de agua o a una asociación con fármacos nefrotóxicos (diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos [AINE]), pueden aumentar la semivida y, por tanto, causar una sobredosis [12]. Conclusión El mejor conocimiento de los trastornos mnésicos de origen farmacológico por el médico que prescribe la medicación puede facilitar su detección y evitar las exploraciones invasivas. Varios medicamentos, sobre todo los psicótropos, contribuyen a la alteración de la memoria. La edad constituye un factor de riesgo principal en la aparición o el agravamiento de los trastornos cognitivos relacionados con las modificaciones fisiológicas y/o con la polimedicación.
■ Encefalopatía farmacológica La encefalopatía es un término genérico que engloba a cualquier afección encefálica difusa de etiología generalmente tóxica cuya traducción clínica habitual es una confusión mental asociada en ocasiones a trastornos del tono y que puede evolucionar hacia el coma. Los estados confusionales y el coma figuran entre los problemas más frecuentes de los que se encuentran en medicina general y motivan una gran parte de los ingresos de urgencia. Además, su aparición es frecuente en los servicios hospitalarios. La encefalopatía puede producirse en distintas situaciones. Existen varias encefalopatías no farmacológicas [18] : de Wernicke, hepática, hipercápnica, séptica, espongiforme bovina o por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). También hay encefalopatías de origen farmacológico [19, 20]. Los signos clínicos son bastante heterogéneos, porque los
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Cuadro I. Principales fármacos responsables de encefalopatía. Medicamentos por clase farmacológica
Factores favorecedores
Metales Aluminio
Insuficiencia renal, deferoxamina
Antineoplásicos e inmunomoduladores Capecitabina Fludarabina Ifosfamida
[19]
Interferón alfa
Inyección i.v. en dosis alta, afectación hepática o renal, trastornos electrolíticos, metástasis cerebrales o interacción farmacológica Dosis alta, ancianos
Ciclosporina, tacrolimús Micofenolato mofetilo Antiinfecciosos y vacunas Penicilinas
Dosis altas, insuficiencia renal crónica, i.v. o i.m.
Cefalosporinas
Dosis altas para las cefalosporinas de 1.a generación o sobredosis
Aciclovir o valaciclovir
Insuficiencia renal, dosis altas, inicio del tratamiento
Vacuna contra la difteria y el tétanos Vacuna contra la gripe
Alergia a las proteínas del huevo
Vacuna contra la hepatitis B Vacuna del sarampión Ivermectina
Infestación por Loa Loa, ancianos
Dietilcarbamazina
Infestación por Loa Loa
Fármacos del sistema nervioso Ácido valproico y sus derivados
Niños, ancianos, insuficiencia hepática, asociación con topiramato o fenobarbital, aumento brusco de las dosis de ácido valproico
Fenobarbital
Sobredosis, insuficiencia renal o hepática
Fenitoína
Sobredosis
Tiagabina
Aumento demasiado rápido de las dosis
Topiramato
Asociación con el ácido valproico
Vigabatrina
Administración de una dosis inicial más elevada que la recomendada, aumento de las dosis más rápido o por escalones más elevados que los recomendados, insuficiencia renal
Benzodiazepinas
Insuficiencia hepática grave, aguda o crónica
Disulfiram
[20]
Asociación con el alcohol, sobredosis
Otros fármacos Furosemida
Insuficiencia hepatocelular
Epoetina
Utilización abusiva en deportistas, deshidratación
Inhibidores de la bomba de protones: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol
Insuficiencia hepática, hepatitis con o sin ictericia, ancianos
Sulfasalazina
Enfermedad de Crohn
Estroncio
Ancianos, insuficiencia renal
i.v.: intravenoso; i.m.: intramuscular.
.
fármacos pueden tener una afinidad especial por ciertas estructuras nerviosas. Su constatación en cualquier persona que tome un fármaco, de la clase que sea, debe hacer que se sospeche la responsabilidad de estos fármacos y preguntarse por su utilidad, para suspender su empleo si no es estrictamente indispensable. La aparición de estas encefalopatías no siempre es «dependiente de la dosis», porque existe una «susceptibilidad individual». La lista completa de todos los fármacos causantes de encefalopatía es extensa. Para algunos de ellos, el riesgo de encefalopatía está bien establecido, incluso aunque el mecanismo de acción no siempre se conoce (Cuadro I). Para otros, sólo se han descrito algunos casos (albendazol, ketoconazol, zidovudina, cimetidina, anticonceptivos orales). Por último, la encefalopatía también puede deberse a una hiponatremia farmacológica grave (antineoplásicos, anticomiciales, neurolépticos, antidepresivos, diuréticos o teofilina) (Cuadro I).
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■ Crisis comiciales de origen farmacológico [21, 22]
Las crisis comiciales (epilepsia) son el síntoma de una hiperactividad cerebral paroxística que puede manifestarse por convulsiones o por una pérdida de conocimiento e incluso por alucinaciones complejas inaugurales (visuales, auditivas o somestésicas), con o sin convulsiones. Las causas de la epilepsia son muy numerosas y varias afecciones reducen la resistencia para evitar la propagación de la descarga eléctrica en el cerebro. Se supone que existe una reducción del umbral epileptógeno responsable de la crisis de la epilepsia. Las causas no farmacológicas de la epilepsia son, esencialmente, la fiebre, las infecciones, la hipoglucemia, la hiponatremia, los tumores cerebrales, los accidentes cerebrovasculares o la encefalitis. Tratado de Medicina
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Puntos esenciales
Diversos medicamentos constituyen factores de riesgo de encefalopatía: • en los niños: ácido valproico y sus derivados, vigabatrina, ácido acetilsalicílico • en ancianos: ivermectina, ácido valproico y derivados, fármacos atropínicos o hiponatremiantes • pacientes con insuficiencia renal: aluminio, litio, penicilina, aciclovir y valaciclovir • pacientes con insuficiencia hepática: ketoconazol, ácido valproico y derivados, benzodiazepinas, furosemida • pacientes tratados con asociaciones de fármacos atropínicos o hiponatremiantes
.
Una exposición a un fármaco o, con más frecuencia, la abstinencia de un medicamento (benzodiazepinas o barbitúricos, por ejemplo) también pueden explicar una crisis comicial. Sin embargo, la comicialidad de origen farmacológico sigue siendo infrecuente y se produce, en la mayoría de los casos, en un paciente con factores favorecedores: epilepsia conocida, antecedentes personales o familiares de umbral epileptógeno bajo, interacciones farmacológicas. Se manifiesta en forma de una única crisis tonicoclónica generalizada o de un estatus epilepticus. Los principales fármacos que provocan crisis comiciales o convulsiones se muestran en el Cuadro II. Los mecanismos son diferentes: reducción del umbral comicial (neurolépticos, antihistamínicos H1 sedantes), hipoglucemia enmascarada (betabloqueantes), modificación de las concentraciones plasmáticas de GABA (fluoroquinolonas, isoniazida), afectación mitocondrial (zidovudina) o hiponatremia (inhibidores de la recaptación de serotonina).
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Puntos esenciales
Un antecedente de comicialidad en un paciente obliga a ser prudente a la hora de prescribir un fármaco con potencialidad convulsiva. La asociación de varios fármacos con potencialidad convulsiva aumenta el riesgo comicial. Para la mayor parte de los psicótropos, es preferible iniciar un tratamiento a la más baja posología y aumentar las dosis de forma progresiva. Los inductores enzimáticos aumentan el metabolismo de la mayor parte de los anticomiciales, lo que acelera su eliminación y expone al riesgo de crisis epiléptica.
■ Síndromes parkinsonianos de origen farmacológico Síndrome parkinsoniano Se define como un síndrome motor, caracterizado por la presencia de acinesia, asociada al menos a uno de los síntomas siguientes: rigidez extrapiramidal, temblor de reposo o inestabilidad postural. Desde los primeros casos descritos en los tratamientos con neurolépticos, se han descrito otros muchos fármacos, neuropsicótropos o no, como potencialmente causantes de trastornos extrapiramidales, incluido el síndrome parkinsoniano (SP) [23-25]. Tratado de Medicina
Epidemiología de los síndromes parkinsonianos farmacológicos La incidencia de los síndromes parkinsonianos farmacológicos (SPF) es variable según los estudios: oscila de un 5-10% en la población general hasta un 85% en los pacientes hospitalizados en psiquiatría [26-29]. Los SPF suponen la primera causa de SP secundario antes de las etiologías vasculares (3-5% de los SP). La edad de los pacientes constituye un factor de riesgo bien establecido para la aparición de un SPF [26]. También se ha descrito un predominio femenino (proporción 2/1), sin que se hayan encontrado explicaciones precisas.
Diagnóstico El papel del fármaco se sospecha ante la presencia de criterios cronológicos como la ausencia de síntomas antes de la exposición al fármaco y la evolución clínica favorable al suspenderlo. Las manifestaciones clínicas del SPF difieren poco de las de la enfermedad de Parkinson. La desaparición de la sintomatología al interrumpir el fármaco sigue siendo un argumento decisivo para el diagnóstico de un SPF. Se precisa un período de espera de alrededor de 3 meses tras la interrupción del fármaco es necesario para apreciar su imputabilidad. Neurolépticos El mecanismo de acción común a todos los neurolépticos se expresa por el antagonismo de los receptores dopaminérgicos centrales. Todos los neurolépticos, con independencia de su clase («clásicos» o «atípicos»), poseen este efecto. Los «neurolépticos ocultos», como los antihistamínicos H1 (derivados de la clorpromazina), los antieméticos (metoclopramida), los antivertiginosos antagonistas del calcio (flunarizina) o los procinéticos (cisaprida) también pueden causar síndromes extrapiramidales. Antagonistas del calcio Se han descrito muchas observaciones de SP con el uso de cinarizina y flunarizina, que son antagonistas del calcio derivados de las fenotiazinas, dotados de propiedades antidopaminérgicas [30]. Los antagonistas del calcio utilizados en las enfermedades cardiovasculares (diltiazem, verapamilo, amlodipino) se han implicado en menos ocasiones. También hay que citar a la trimetazidina [31]. Se suele observar una regresión de los síntomas al interrumpir el fármaco, que en ocasiones puede ser parcial. Los pacientes tratados con anticolinesterásicos presentan en ocasiones síntomas extrapiramidales [32].
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Puntos esenciales
Siempre debe sospecharse una etiología farmacológica ante la aparición o el agravamiento de un SP: los fármacos representan la primera causa de los SP secundarios. Es necesario un período de espera de alrededor de 3 meses tras la interrupción del fármaco para apreciar su imputabilidad. La persistencia de los trastornos puede revelar una enfermedad de Parkinson idiopática (en el 15% de los casos). Los neurolépticos y los antagonistas del calcio son los fármacos más frecuentes como causa de SP. Los neurolépticos «ocultos» también son responsables de SP. Los fármacos como los antidepresivos, el litio, la trimetazidina y los anticolinesterásicos también se han implicado.
Movimientos anómalos de causa farmacológica [33-36] Temblor Los fármacos pueden causar distintos tipos de temblor.
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Cuadro II. Principales fármacos responsables de crisis comiciales. Clasificación por clase farmacológica
Factores favorecedores
Metales Litio
Electroencefalograma preexistente anómalo, epilepsia, trastornos psicóticos agudos o insuficiencia renal
Fármacos cardiovasculares Betabloqueantes: propranolol, oxprenolol
Recién nacidos, niños, ancianos, pacientes hemodializados, pacientes tratados con antidiabéticos hipoglucemiantes, insuficiencia hepática, ayunas, sobredosis
Antiarrítmicos: digoxina
Ancianos
Buflomedilo
Sobredosis, asociación a inhibidores del CYP 2D6 (fluoxetina, paroxetina, quinidina)
Antineoplásicos e inmunomoduladores Agentes alquilantes: clorambucilo, busulfán, metotrexato
Dosis elevadas, niños (clorambucilo), antecedentes de convulsiones (busulfán), administración intratecal (metotrexato)
Ciclosporina Antiinfecciosos Betalactámicos
Posología elevada, insuficiencia renal, antecedentes de convulsiones, administración intratecal
Fluoroquinolonas
Sobredosis, asociación con teofilina o AINE
Isoniazida
Sobredosis, insuficiencia renal
Aciclovir o valaciclovir
Posología elevada, insuficiencia renal, ancianos
Foscarnet, ganciclovir
Infección VIH, lesiones o infecciones neurológicas (foscarnet)
Zidovudina Vacuna antitos ferina
Antecedentes de convulsiones
Antiparasitarios Antipalúdicos: mefloquina, cloroquina
Antecedente de convulsiones, utilización de la mefloquina como tratamiento de sustitución por vía oral después de un episodio palúdico grave
Fármacos del sistema nervioso Anestésicos locales: lidocaína
Posología elevada, administración intravascular, ancianos, insuficiencia cardíaca congestiva, renal o hepática, shock, asociación con cimetidina
Anestésicos generales: etomidato, ketamina Derivados opioides: meperidina, fentanilo
Exposición prolongada o insuficiencia renal (meperidina)
Fenitoína, carbamazepina y ácido valproico
Interacción farmacológica, hiponatremia (carbamazepina), aumento brusco de las dosis (ácido valproico)
Antidepresivos
Antecedentes de epilepsia, abstinencia alcohólica, polimedicación, sobredosis, hiponatremia sobre todo en ancianos (IRS)
Tricíclicos: maprotilina, amoxapina, amitriptilina, doxepina, imipramina Inhibidores de la recaptación de serotonina: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram Mianserina, duloxetina, mirtazapina, venlafaxina Neurolépticos (todos)
Inicio del tratamiento o aumento rápido de las dosis (clorpromazina), desintoxicación alcohólica o afectación cerebral (haloperidol), aumento rápido de las dosis (clozapina), antecedentes de convulsiones, sobredosis
Otros fármacos Contrastes radiológicos (todos)
Administrados por vía i.v., cáncer cerebral metastásico, radioterapia cerebral, quimioterapia, antecedentes de epilepsia
Teofilina
Intoxicación crónica, niños
Vasoconstrictores descongestivos (efedrina, seudoefedrina, fenilefrina, etc.)
Niños
AINE: antiinflamatorios no esteroideos. VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. IRS: inhibidores de la recaptación de serotonina. i.v.: intravenosa.
Temblor de reposo
Temblor de actitud
Forma parte del SP provocado por los neurolépticos «clásicos», pero también por los neurolépticos «ocultos» o los antagonistas del calcio (flunarizina o cinarizina). El temblor de reposo se exacerba con la fatiga, el cálculo mental o la emoción y desaparece con los movimientos voluntarios. Este temblor puede mejorarse con la interrupción del neuroléptico (cuando esto es posible) o, en caso contrario, con anticolinérgicos (pero no por la levodopa).
Se trata del temblor causado con más frecuencia por los fármacos. Está ausente en reposo y se observa en actitudes especiales (actitud del juramento o signo del espadachín). Puede desencadenarse por muchos fármacos: cafeína, simpaticomiméticos indirectos o directos como los betaestimulantes (broncodilatadores o uterorrelajantes), extractos tiroideos o cualquier fármaco que aumente la actividad adrenérgica.
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Tratado de Medicina
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y en cerca de dos tercios de los pacientes, discinesias que pueden clasificarse como «de mitad de la dosis» o «de inicio y del final de la dosis».
Este temblor también aparece con los antimitóticos. Con los antidepresivos imipramínicos, el temblor se observa sobre todo cuando se emplean dosis altas y suele asociarse a disartria. Alrededor del 40% de los pacientes tratados con litio sufren un temblor (de tipo postural, intencional o de actitud, según las personas) que suele afectar a la cara y la lengua y que se reduce con los betabloqueantes. Los fármacos antiepilépticos, sobre todo el valproato sódico, que pueden afectar al 20-25% de los pacientes. También se puede observar un temblor de actitud de frecuencia rápida durante el síndrome de abstinencia de los psicótropos o de los opiáceos.
Distonías
Temblor de intención y de acción
Distonías agudas
Es menos frecuente, se observa sobre todo con los anticomiciales y puede formar parte del cuadro de los síndromes de abstinencia de las benzodiazepinas.
Se definen como espasmos musculares involuntarios prolongados, que provocan actitudes especiales, a menudo dolorosas. Las distonías agudas se observan en la mayoría de los casos con los fármacos antidopaminérgicos, tanto con los neurolépticos «verdaderos» como con los «ocultos». Las distonías aparecen en alrededor del 50% de los casos el primer día de la toma del fármaco. Entre los factores de riesgo, hay que citar la edad (pacientes jóvenes), el sexo masculino o los antecedentes psicóticos. Los fármacos anticolinérgicos (a menudo en dosis altas) suelen corregir estas distonías y el cuadro a menudo mejora tras retirar el fármaco responsable. Pueden aparecer distonías en pacientes parkinsonianos tratados con levodopa. Se han descrito en pacientes que toman antidepresivos (imipramínicos, serotoninérgicos o IMAO) y, en menos casos, con el uso de antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína).
Mioclonías Las mioclonías se han descrito con los antibióticos y, en especial, con las penicilinas cuando se prescriben en dosis altas o en ancianos e incluso en pacientes con una enfermedad renal subyacente. Se producen al principio del tratamiento (varias horas o días después) y se asocian a trastornos de la conciencia con coma y crisis comiciales. Suelen ceder al suspender el antibiótico. Las mioclonías también pueden aparecer en el mismo cuadro de encefalopatía durante la sobredosis de fármacos anticomiciales (ácido valproico, carbamazepina, fenitoína), antidepresivos (tanto imipramínicos como serotoninérgicos o inhibidores de la monoaminooxidasa [IMAO]) o el litio. El cuadro suele desaparecer sin secuelas al suspender el fármaco sospechoso. También se han descrito cuadros mioclónicos con los antagonistas dopaminérgicos, tanto con los neurolépticos típicos o atípicos (por ejemplo, la clozapina) como con los antieméticos.
Movimientos coreicos Los movimientos coreicos son de tipo irregular, brusco, explosivo, imprevisible, sin objeto y afectan sobre todo a la zona distal de las extremidades. Suelen ser infrecuentes con los fármacos (a excepción de la dopa).
Atetosis La atetosis consiste en oscilaciones lentas entre actitudes extremas de hiperextensión y flexión que causan un aspecto de reptación. Sólo se han descrito de forma excepcional movimientos atetósicos de causa farmacológica.
Discinesias Las discinesias son movimientos anómalos de amplitud variable, irregulares, en ocasiones rítmicos, a veces localizados (región bucolinguofacial) o, en menos ocasiones, generalizados. Neurolépticos Discinesias agudas. Aparecen desde las primeras tomas del fármaco, con más frecuencia en pacientes jóvenes y con un predominio femenino. Las discinesias y distonías se asocian y afectan sobre todo a la musculatura cefálica. El tratamiento, si no se resuelven de forma espontánea (el cuadro sólo dura unos minutos) consiste en la administración parenteral de anticolinérgicos (trihexifenidilo, tropatepina). Discinesias tardías. Son una de las complicaciones más frecuentes y más graves de los neurolépticos. Las más habituales aparecen a nivel oral y también pueden afectar al tronco y los músculos de las extremidades. Se han implicado todos los neurolépticos clásicos, atípicos u «ocultos», tanto si se han prescrito por una enfermedad psiquiátrica como por otra causa. La incidencia de las discinesias aumenta con la duración del tratamiento neuroléptico. La edad también constituye un factor de riesgo significativo. Las discinesias aparecen con más frecuencia en mujeres (proporción 1,7/1). Levodopa La levodopa prescrita en pacientes parkinsonianos también provoca con frecuencia, al cabo de varios años de tratamiento Tratado de Medicina
Otros fármacos Los siguientes fármacos pueden provocar o favorecer la aparición de discinesias: antidepresivos tricíclicos o serotoninérgicos, antihistamínicos H1, litio, carbamazepina, esteroides. Sin embargo, la relación de causalidad es difícil de determinar.
Distonías tardías Afectan sobre todo a los músculos de la cara y del cuello. Se instauran de forma insidiosa, pero más rápido que las discinesias tardías. Una vez que han aparecido, suelen ser persistentes e incluso irreversibles. Los fármacos más frecuentes como causa de estos síndromes son los neurolépticos y, de forma más general, los bloqueantes de los receptores dopaminérgicos, los antihistamínicos fenotiazínicos y la metoclopramida.
Acatisia La acatisia puede manifestarse por movimientos repetidos de cruce/descruce de las piernas, balanceo sobre una pierna, movimientos laterales de las rodillas, etc. Los fármacos provocan sobre todo acatisias agudas, que aparecen en las 6 semanas posteriores al inicio o el aumento de la dosis de la sustancia responsable. La acatisia es un síndrome que suele estar relacionado con la utilización de neurolépticos y que se asocia en la mayoría de las ocasiones con el bloqueo de las vías dopaminérgicas. Se han observado casos de acatisia en pacientes que tomaban antidepresivos (imipramínicos y serotoninérgicos).
Tics Los tics no suelen ser una complicación de los fármacos. Sin embargo, se ha observado un cuadro de tipo síndrome de Gilles de la Tourette al interrumpir los neurolépticos o después de utilizar estimulantes centrales, anfetaminas, metilfenidato o cocaína.
■ Neuropatías farmacológicas
[37-40]
Las neuropatías periféricas farmacológicas suelen consistir en neuropatías sensitivas puras de predominio distal e inferior, en menos ocasiones, en neuropatías sensitivomotoras y, de forma excepcional, en neuropatías motoras puras. La mayor parte de las neuropatías farmacológicas son subagudas. La imputabilidad del fármaco sigue siendo difícil de establecer. Se basa en el análisis semiológico de la neuropatía (existencia de factores favorecedores: insuficiencia hepática o renal, diabetes, etilismo, desnutrición o presencia de una enfermedad causante de neuropatías) y en la cronología entre el inicio del fármaco y la aparición de la neuropatía. El criterio cronológico es complicado de apreciar: la neuropatía se instaura de forma progresiva al cabo de varios meses e incluso de varios años y la mejora
7
E – 5-0961 ¶ Efectos secundarios neurológicos de origen farmacológico
Cuadro III. Principales fármacos que pueden causar una neuropatía. Neuropatías farmacológicas Clínica
EMG
Pronóstico
PAAP, disautonomía
Axónica
Recuperación lenta Recuperación lenta, a veces incompleta
Fármacos asociados a una neurotoxicidad frecuente y bien establecida Antimitóticos: - alcaloides de la vinca
Afectación de los nervios craneales - sales de platino
Ataxia propioceptiva
Axónica
- taxanos
PAAP sensitivomotora
Axónica
Recuperación lenta
Fármacos antirretrovirales
PAAP sensitiva y dolorosa
Axónica
Buena recuperación
Isoniazida
PAAP sensitivomotora
Axónica
Buena recuperación
Amiodarona
Neuropatía sensitivomotora de los 4 miembros
Desmielinizante
Buena recuperación
Colchicina
Neuromiopatía
Miógena y neurógena
Disulfiram
PAAP sensitivomotora
Axónica
Nitroimidazoles
PAAP sensitiva y dolorosa
Axónica
Talidomida
PAAP sensitiva y dolorosa
Axónica
Recuperación incompleta
Almitrina
PAAP sensitiva y dolorosa
Axónica
Buena recuperación
Fármacos asociados a una neurotoxicidad infrecuente y bien establecida
a
Afectación axónica y miopatía vacuolar Buena recuperación a
Fármacos asociados a una posible neurotoxicidad Cloroquina
Neuromiopatía
Miógena y neurógena
Buena recuperación
Dapsona
Neuromiopatía motora con déficit distal de las 4 extremidades
Axónica
Recuperación lenta
Sales de oro
PAAP sensitivomotora
Axónica
-
Vidarabina
PAAP sensitivomotora
Axónica
Recuperación lenta
Nitrofurantoína
PAAP sensitiva
a
a
Interferón alfa
PAAP sensitivomotora
a
a
Hipolipidemiantes
PAAP sensitivomotora
a
a
Antiarrítmicos
Neuropatía de predominio sensitivo
a
a
Alopurinol
PAAP de predominio sensitivo
a
a
EMG: electromiograma; PAAP: polineuropatía axónica ascendente progresiva. a Ausencia de datos. .
“
Puntos esenciales
Los movimientos anómalos de origen farmacológico consisten en temblores, mioclonías, movimientos coreicos, discinesias, atetosis, distonías y tics. Estos trastornos pueden aparecer con rapidez (movimientos anómalos agudos) o de forma tardía después de una exposición prolongada al fármaco. Los temblores son los movimientos anómalos de causa farmacológica más frecuentes. Los fármacos responsables en la mayoría de las ocasiones son los neurolépticos («verdaderos» u «ocultos»), seguidos de los fármacos psicoactivos. Por lo general, las manifestaciones agudas desaparecen al interrumpir el fármaco, mientras que las tardías suelen ser irreversibles.
.
después de interrumpir el fármaco puede ser lenta y parcial. En muchas ocasiones, los pacientes reciben una asociación de fármacos causantes de neuropatías. El mecanismo fisiopatológico de estas neuropatías suele estar mal aclarado, su incidencia exacta no se conoce con precisión y su frecuencia está subestimada. En la actualidad, su imputabilidad está bien establecida para algunos fármacos y la lista de los medicamentos que pueden causarlas no deja de aumentar (Cuadro III).
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E. Guitton, Praticien hospitalier. G. Durrieu, Praticien hospitalier. H. Bagheri, Praticien hospitalier ([email protected]). Service de pharmacologie clinique, Centre Midi-Pyrénées de pharmacovigilance, de pharmacoépidémiologie et d’informations sur le médicament, Unité de pharmacoépidémiologie, EA 3696, Faculté de médecine, 37, allée Jules-Guesde, 31000 Toulouse, France. Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Guitton E., Durrieu G., Bagheri H. Effets indésirables neurologiques d’origine médicamenteuse. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de Médecine Akos, 5-0961, 2010.
Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos
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Vídeos / Animaciones
Aspectos legales
Información al paciente
Informaciones complementarias
Autoevaluación
Caso clínico
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Efectos secundarios neurológicos de origen farmacológico E. Guitton, G. Durrieu, H. Bagheri Muchos síntomas y signos que se encuentran en neurología pueden ser de origen farmacológico. La aparición insidiosa de los trastornos y una sintomatología en ocasiones muy parecida a la enfermedad neurológica idiopática dificultan el diagnóstico en ocasiones. Por tanto, pensar de forma sistemática en una enfermedad iatrogénica es una buena norma. En este artículo se describirán de forma sucesiva los trastornos de la memoria, transitorios y duraderos, las encefalopatías farmacológicas, las crisis comiciales, los síndromes parkinsonianos, los temblores, mioclonías, discinesias y otros movimientos anómalos. © 2010 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.
Palabras Clave: Efectos secundarios neurológicos; Iatrogenia; Trastornos de la memoria; Síndrome parkinsoniano; Encefalopatía farmacológica
Plan ¶ Introducción
1
¶ Trastornos de la memoria (o mnésicos) de origen farmacológico Síndrome amnésico agudo Alteración duradera de la memoria
2 2 2
¶ Encefalopatía farmacológica
3
¶ Crisis comiciales de origen farmacológico
4
¶ Síndromes parkinsonianos de origen farmacológico Síndrome parkinsoniano Movimientos anómalos de causa farmacológica
5 5 5
¶ Neuropatías farmacológicas
7
■ Introducción Reconocer y establecer el papel de un fármaco en la aparición de un síndrome neurológico es difícil debido a las características de este tipo de afección. Los trastornos suelen instaurarse de forma insidiosa; el cuadro de origen farmacológico suele parecerse a la enfermedad neurológica idiopática; en ocasiones, el medicamento no hace más que revelar la enfermedad neurológica subyacente. Por último, nuestra educación y nuestra cultura médicas no llevan a buscar de forma sistemática, en cualquier enfermedad, una etiología farmacológica. La farmacovigilancia corresponde a la detección, evaluación, comprensión y prevención de los riesgos de efectos secundarios de los fármacos que se toman con o sin receta. Es una etapa indispensable en el estudio de cualquier fármaco después de su comercialización. Aunque los ensayos clínicos están adaptados a la validación de la eficacia clínica del fármaco, no permiten la Tratado de Medicina
detección de los efectos secundarios poco frecuentes (por lo general, con una incidencia menor a 1/1.000 tratamientos). La farmacovigilancia, gracias a sus metodologías experimentales, clínicas o epidemiológicas, permite la optimización de la relación beneficio/riesgo de cualquier fármaco. El enfoque diagnóstico y etiológico de los efectos secundarios neurológicos farmacológicos debe facilitarse por los centros regionales de farmacovigilancia. Estos, además de su papel de información del médico prescriptor sobre los efectos secundarios, establecen los criterios de imputabilidad que constituyen una herramienta analítica que permite precisar la relación causa-efecto entre la aparición del efecto secundario y la toma del fármaco. Mediante la combinación de dos tipos de criterios (cronológicos y semiológicos) [1], se determina la imputabilidad intrínseca (Ii), que se clasifica en cinco categorías: «parece descartada» (Ii0), «dudosa» (Ii1), «plausible» (Ii2), «probable» (Ii3), «muy probable» (Ii4). Por último, se completa el análisis de farmacovigilancia por la imputabilidad extrínseca correspondiente al conocimiento bibliográfico de la aparición del efecto secundario en cuestión durante la toma del fármaco. Existe una obligación legal de notificación al centro regional de farmacovigilancia que se aplica a cualquier médico que haya constatado un efecto secundario «grave» (es decir, según la definición oficial: mortal, susceptible de causar un compromiso vital, causante de invalidez o incapacidad o bien que cause o prolongue la hospitalización) o «inesperado» (es decir, no mencionado en el vademécum). A pesar de esta obligación, debido a la ausencia de exhaustividad, muchos efectos secundarios no se notifican, lo que impide estimar la incidencia real de un efecto secundario. Sólo los estudios farmacoepidemiológicos de tipo cohortes o casos-controles permiten evaluar esta dimensión. Por desgracia, siguen siendo infrecuentes, porque son largos y costosos. En el caso de los efectos secundarios neurológicos, en la mayoría de las ocasiones sólo se dispone de observaciones puntuales sin un valor epidemiológico concluyente.
1
E – 5-0961 ¶ Efectos secundarios neurológicos de origen farmacológico
■ Trastornos de la memoria (o mnésicos) de origen farmacológico Los trastornos mnésicos (mnesia = capacidad de conservar y de recodar los estados de conciencia pasados y lo que se asocia a ellos) se caracterizan sobre todo por amnesias consistentes en la pérdida parcial o total de la memoria. Puede deberse a trastornos psicológicos (a menudo temporal) o a una enfermedad psiquiátrica o neurológica. Algunos fármacos también pueden causar trastornos mnésicos. Hay que distinguir la amnesia anterógrada, retrógrada, lagunar y global. Respecto a los efectos mnésicos de origen farmacológico, se expondrán de forma sucesiva aquellos que son de instauración rápida o súbita en relación con una toma puntual de un fármaco y las sintomatologías crónicas relacionadas con tratamientos prolongados.
Síndrome amnésico agudo Aparte de los síndromes confusionales que caracterizan a algunas encefalopatías farmacológicas, la toma de algunos fármacos a una posología habitual e incluso única puede causar trastornos aislados y, por lo general, regresivos de las funciones superiores, en especial de la memoria.
Derivados halogenados de la hidroxiquinoleína El tilbroquinol está indicado en la amebiasis intestinal y se ha implicado en la aparición súbita, a menudo al despertar, de una amnesia global transitoria que asocia una amnesia anterógrada y retrógrada, acompañada en ocasiones de desorientación y de trastornos conductuales de tipo excitación o apatía, de 1-3 días de duración [2].
Atropínicos Estos fármacos siguen siendo una causa clásica de síndromes confusionales, pero también de trastornos mnésicos agudos y regresivos denominados con el término de síndrome atropínico o anticolinérgico. Los efectos de alteración de la memoria que causan los atropínicos son efectos secundarios de tipo «esperado», pues la acetilcolina es un neurotransmisor que contribuye al proceso de memorización. Los pacientes ancianos son más sensibles a los efectos centrales de los atropínicos. Muchos fármacos tienen propiedades atropínicas [3]. En algunos casos, el efecto atropínico se utiliza en la práctica clínica: la escopolamina en la cinetosis, algunos antiparkinsonianos (trihexifenidilo), los antiespasmódicos atropínicos utilizados en el dolor (tiemonio) o en la incontinencia urinaria (oxibutinina), algunos antitusígenos y colirios midriáticos. En otros casos, el efecto atropínico sigue siendo un efecto secundario no deseable: antidepresivos imipramínicos, analgésicos (nefopam), antiarrítmicos derivados de la quinidina (disopiramida), antieméticos neurolépticos o antihistamínicos H1 y muchos neurolépticos, sobre todo las fenotiazinas.
Benzodiazepinas Las benzodiazepinas han demostrado su acción amnesiante, descrita en 1957 por Randall. Se han comparado los efectos del diazepam y del pentobarbital en un ensayo ciego frente a placebo: el 52% de los pacientes que recibieron diazepam no conservaba ningún recuerdo del día de la intervención, mientras que esta amnesia sólo se observaba en el 24% de los pacientes que recibieron el barbitúrico y en el 13% de los del grupo control [4]. El efecto amnesiante más marcado, en especial sobre la memoria anterógrada, está bien descrito con las benzodiazepinas de semivida muy corta que tienen un pico plasmático muy precoz como el triazolam [4]. Varios cuadros clínicos, que en ocasiones son espectaculares, se han descrito después de la toma (a menudo única) de este fármaco con fines hipnóticos, sobre todo en los consumidores no habituales de benzodiazepinas [4-6] y en asociación con el alcohol o con otros fármacos inhibidores enzimáticos como los macrólidos [6]. La acción amnesiante de las benzodiazepinas se
2
debe a un defecto de adquisición de las informaciones nuevas, mientras que el almacenamiento y el recuerdo de las informaciones adquiridas con anterioridad permanecen conservados [4]. Es probable que las benzodiazepinas intervengan en la fase de consolidación del rastro mnésico, en parte sin duda por la reducción del sueño paradójico que desempeña un gran papel en los procesos de memorización. Desde el punto de vista neuroquímico, interactúan con el ácido gamma-aminobutírico (GABA), inhibidor neuronal que interviene sobre todo a nivel del sistema límbico, y disminuyen la liberación de acetilcolina, en especial en la amígdala. Aunque desde un punto de vista farmacológico, la realidad del efecto amnesiante de las benzodiazepinas no plantea ninguna duda, la aparición de una amnesia transitoria espectacular, después de la posible toma única o en bajas dosis de uno de estos fármacos, puede plantear al clínico problemas de imputabilidad. El diagnóstico diferencial está representado sobre todo por el ictus amnésico, sabiendo que en este último existe una extensión retrógrada que no es habitual en la amnesia inducida por las benzodiazepinas y que, sobre todo, en el primer caso existe un cierto grado de conciencia del trastorno mnésico, que suele estar ausente en el segundo. Las evaluaciones muestran que el déficit mnésico provocado por las benzodiazepinas no se percibe o se percibe mal por el propio paciente, debido quizá a la acción ansiolítica del fármaco. Debido a ello, es probable que la frecuencia de este efecto secundario esté subestimada, pues sólo se notifican los casos en los que resulta verdaderamente invalidante. La notificación de los trastornos conductuales en pacientes que toman benzodiazepinas ha hecho correr mucha tinta: el triazolam, al menos a una posología relativamente elevada (0,5 mg) [7], se ha descrito como responsable del «síndrome de amnesia-automatismo», que se observa sobre todo en personas que se han despertado o que no se han dormido, después de tomar una benzodiazepina hipnótica (no sólo el triazolam). El paciente no recuerda nada de las actividades que ha realizado en las horas posteriores a la toma del hipnótico. Esta conducta puede ser en ocasiones socialmente inadecuada y se han descrito casos de agresividad y de conductas peligrosas e incluso delictivas [5]. Este síndrome puede observarse en pacientes sin antecedentes psiquiátricos, que no son consumidores habituales de benzodiazepinas. Estaría relacionado con su efecto desinhibidor, que puede causar reacciones paradójicas, bien por una posología inadecuada o bien por una sensibilidad especial a este efecto por parte de los pacientes [8]. Es posible que exista un cierto umbral dependiente de la dosis y/o relacionado con una susceptibilidad individual por encima del cual el efecto desinhibidor y la sintomatología de amnesia-automatismo corren un riesgo de manifestarse.
Alteración duradera de la memoria Se observa sobre todo con los psicótropos, en especial con las benzodiazepinas. Sin embargo, hay que destacar la existencia de la enfermedad subyacente, así como un paciente frágil debido a su edad.
Dificultades de memorización Se han descrito dificultades de este tipo después de la toma de dosis elevadas de piridoxina (vitamina B6) debidas al aumento de la producción de GABA [4] . Asimismo, se han descrito casos con algunos antihipertensivos, como los betabloqueantes, sobre todo los de tipo liposoluble que atraviesan la barrera hematoencefálica [4, 9]. La isoniazida también podría provocar un déficit mnésico, sobre todo anterógrado, después de varias semanas o meses de tratamiento [4].
Déficit crónicos de memoria Entre los psicótropos, se suele atribuir a las benzodiazepinas tomadas a largo plazo un efecto cognitivo perjudicial en particular, déficit crónicos de memoria). Los estudios más recientes [4, 10] muestran la aparición de trastornos persistentes de la memoria después de varias semanas de tratamiento con lorazepam o alprazolam. Sin embargo, la intensidad y la Tratado de Medicina
Efectos secundarios neurológicos de origen farmacológico ¶ E – 5-0961
duración del déficit dependen de múltiples factores relacionados con el tipo de fármaco (características de la molécula, dosis administrada, duración del tratamiento, etc.) o con el paciente (edad, carga ansiosa, susceptibilidad individual). Muchos estudios sugieren que el consumo con regularidad de benzodiazepinas de semivida plasmática larga provoca una sedación y trastornos mentales más marcados que las de semivida corta. Sin embargo, la distribución tisular determina también la duración de acción del fármaco [11]: el lorazepam, cuya semivida es de 15 horas, provoca un efecto amnesiante más duradero que el diazepam, de semivida más prolongada (30 horas), lo que se explica por la menor liposolubilidad del primero, causante de una distribución tisular mucho más lenta. Por otra parte, el factor «paciente» al que se administra el fármaco también influye en la aparición de los efectos cognitivos. La ansiedad que tratan las benzodiazepinas provoca por sí misma déficit de memoria (que constituyen uno de los criterios diagnósticos de la ansiedad generalizada en el DSM IV). La edad parece ser un factor determinante: los ancianos son más sensibles que las personas jóvenes a los efectos conductuales de las benzodiazepinas [11] . Además del funcionamiento cognitivo previo, la vulnerabilidad del anciano se explica por la frecuencia de la pluripatología y por ciertas asociaciones farmacológicas [12], modificaciones farmacocinéticas como la ralentización de la motilidad intestinal, la disminución del agua total y de la masa magra corporales, mientras que la masa grasa aumenta (salvo en los grandes ancianos). Por tanto, el volumen de distribución de las benzodiazepinas, que son muy liposolubles, aumenta con la edad, mientras que su eliminación está retrasada por la alteración de la excreción urinaria (por reducción del flujo sanguíneo, disminución de la filtración glomerular y aumento de la reabsorción tubular, incluso sin insuficiencia renal) y modificación del metabolismo hepático. Por tanto, es comprensible la relevancia de estas interacciones con el envejecimiento, ya que las benzodiazepinas son, junto con los diuréticos, los fármacos más prescritos en ancianos y, en la mitad de los casos, se toman de forma crónica. Por último, existiría una susceptibilidad especial en algunas personas a las benzodiazepinas y a los psicótropos, relacionada quizá con el metabolismo genético: Trillet y Laurent [6] han publicado el caso de una paciente cuyo padre y su abuela paterna habían presentado una amnesia transitoria comparable a la suya tras la toma de medio comprimido de triazolam. Antidepresivos En muchas publicaciones se ha descrito la presencia de trastornos cognitivos y de la memoria con los antidepresivos [13]. La aparente contradicción de los datos de la literatura se debe a múltiples factores: heterogeneidad de las poblaciones estudiadas, diversidad de los fármacos propuestos (imipramínicos, inhibidores de la monoamino oxidasa o de la recaptación de serotonina), variabilidad de las posologías y de la duración del tratamiento, disparidad de los instrumentos de medición. La subestimación de los déficit cognitivos provocados por la propia depresión y que mejoran con el tratamiento, como es lógico, también es frecuente. A pesar de las objeciones metodológicas, se ha demostrado con claridad que los antidepresivos modifican las funciones cognitivas y sobre todo mnésicas: • por su acción sedante, que es especialmente marcada con algunos productos como la amitriptilina o la mianserina, sobre todo cuando se administran de forma aguda; • por los efectos atropínicos que son marcados en algunos antidepresivos (imipramínicos) que influyen más en la memoria secundaria, a largo plazo. Además, la disfunción colinérgica, que es frecuente en los ancianos, exacerba los efectos del bloqueo farmacológico de los receptores muscarínicos centrales [12]. Neurolépticos Es probable que las alteraciones observadas se atribuyan a la ralentización psicomotora y a la sedación. Además de su antagonismo principal con los receptores dopaminérgicos, existe Tratado de Medicina
una cierta acción anticolinérgica. Como sucede con las otras clases de psicótropos, el metabolismo hepático es más lento en los ancianos [12]. Antiepilépticos La fenitoína (difenilhidantoína) sigue siendo la más descrita, debido a su efecto negativo sobre el aprendizaje verbal [14]. El valproato sódico puede provocar sobre todo trastorno de la vigilia, pero se han descrito problemas mnésicos, e incluso un verdadero estado demencial reversible al interrumpir el tratamiento [15] y que pueden estar relacionados con una encefalopatía hiperamoniémica. La experiencia aún es insuficiente con los nuevos anticomiciales (gabapentina o vigabatrina). En los niños, se ha implicado a todos los antiepilépticos en alteraciones del aprendizaje, sobre todo debido a trastornos del carácter y conductuales que provocan, lo que está favorecido por la politerapia [6]. Estatinas Varios autores han descrito los efectos psíquicos de tipo pérdida de memoria, confusión y agresividad en los pacientes expuestos a las estatinas (denominadas también inhibidores de la hidroxi-3-metil glutaril coenzima A [HMGCoA] reductasa), que se utilizan como hipolipidemiantes. Evans et al han analizado los efectos cognitivos atribuidos a la toma de estatina en 171 pacientes, en los que se observó una relación causal plausible en el 75% [16]. Entre los 143 pacientes que interrumpieron la estatina, el 90% notificó una regresión de los trastornos y la reintroducción fue positiva en 19 pacientes. La observación de casos similares con otros hipolipidemiantes (fibratos) sugiere que la reducción del colesterol a nivel de la membrana celular del cerebro podría explicar este tipo de efectos centrales [17]. Sales de litio Sus efectos sobre la memoria siguen siendo controvertidos: para algunos autores, alterarían el tratamiento de la información, mientras que para otros se produciría una ralentización del recuerdo o de la codificación [6]. Varios factores, como la edad avanzada, la insuficiencia renal, una depleción de volumen secundaria a una restricción sódica, a diaforesis intensa, a una disminución del consumo de agua o a una asociación con fármacos nefrotóxicos (diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos [AINE]), pueden aumentar la semivida y, por tanto, causar una sobredosis [12]. Conclusión El mejor conocimiento de los trastornos mnésicos de origen farmacológico por el médico que prescribe la medicación puede facilitar su detección y evitar las exploraciones invasivas. Varios medicamentos, sobre todo los psicótropos, contribuyen a la alteración de la memoria. La edad constituye un factor de riesgo principal en la aparición o el agravamiento de los trastornos cognitivos relacionados con las modificaciones fisiológicas y/o con la polimedicación.
■ Encefalopatía farmacológica La encefalopatía es un término genérico que engloba a cualquier afección encefálica difusa de etiología generalmente tóxica cuya traducción clínica habitual es una confusión mental asociada en ocasiones a trastornos del tono y que puede evolucionar hacia el coma. Los estados confusionales y el coma figuran entre los problemas más frecuentes de los que se encuentran en medicina general y motivan una gran parte de los ingresos de urgencia. Además, su aparición es frecuente en los servicios hospitalarios. La encefalopatía puede producirse en distintas situaciones. Existen varias encefalopatías no farmacológicas [18] : de Wernicke, hepática, hipercápnica, séptica, espongiforme bovina o por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). También hay encefalopatías de origen farmacológico [19, 20]. Los signos clínicos son bastante heterogéneos, porque los
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E – 5-0961 ¶ Efectos secundarios neurológicos de origen farmacológico
Cuadro I. Principales fármacos responsables de encefalopatía. Medicamentos por clase farmacológica
Factores favorecedores
Metales Aluminio
Insuficiencia renal, deferoxamina
Antineoplásicos e inmunomoduladores Capecitabina Fludarabina Ifosfamida
[19]
Interferón alfa
Inyección i.v. en dosis alta, afectación hepática o renal, trastornos electrolíticos, metástasis cerebrales o interacción farmacológica Dosis alta, ancianos
Ciclosporina, tacrolimús Micofenolato mofetilo Antiinfecciosos y vacunas Penicilinas
Dosis altas, insuficiencia renal crónica, i.v. o i.m.
Cefalosporinas
Dosis altas para las cefalosporinas de 1.a generación o sobredosis
Aciclovir o valaciclovir
Insuficiencia renal, dosis altas, inicio del tratamiento
Vacuna contra la difteria y el tétanos Vacuna contra la gripe
Alergia a las proteínas del huevo
Vacuna contra la hepatitis B Vacuna del sarampión Ivermectina
Infestación por Loa Loa, ancianos
Dietilcarbamazina
Infestación por Loa Loa
Fármacos del sistema nervioso Ácido valproico y sus derivados
Niños, ancianos, insuficiencia hepática, asociación con topiramato o fenobarbital, aumento brusco de las dosis de ácido valproico
Fenobarbital
Sobredosis, insuficiencia renal o hepática
Fenitoína
Sobredosis
Tiagabina
Aumento demasiado rápido de las dosis
Topiramato
Asociación con el ácido valproico
Vigabatrina
Administración de una dosis inicial más elevada que la recomendada, aumento de las dosis más rápido o por escalones más elevados que los recomendados, insuficiencia renal
Benzodiazepinas
Insuficiencia hepática grave, aguda o crónica
Disulfiram
[20]
Asociación con el alcohol, sobredosis
Otros fármacos Furosemida
Insuficiencia hepatocelular
Epoetina
Utilización abusiva en deportistas, deshidratación
Inhibidores de la bomba de protones: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol
Insuficiencia hepática, hepatitis con o sin ictericia, ancianos
Sulfasalazina
Enfermedad de Crohn
Estroncio
Ancianos, insuficiencia renal
i.v.: intravenoso; i.m.: intramuscular.
.
fármacos pueden tener una afinidad especial por ciertas estructuras nerviosas. Su constatación en cualquier persona que tome un fármaco, de la clase que sea, debe hacer que se sospeche la responsabilidad de estos fármacos y preguntarse por su utilidad, para suspender su empleo si no es estrictamente indispensable. La aparición de estas encefalopatías no siempre es «dependiente de la dosis», porque existe una «susceptibilidad individual». La lista completa de todos los fármacos causantes de encefalopatía es extensa. Para algunos de ellos, el riesgo de encefalopatía está bien establecido, incluso aunque el mecanismo de acción no siempre se conoce (Cuadro I). Para otros, sólo se han descrito algunos casos (albendazol, ketoconazol, zidovudina, cimetidina, anticonceptivos orales). Por último, la encefalopatía también puede deberse a una hiponatremia farmacológica grave (antineoplásicos, anticomiciales, neurolépticos, antidepresivos, diuréticos o teofilina) (Cuadro I).
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■ Crisis comiciales de origen farmacológico [21, 22]
Las crisis comiciales (epilepsia) son el síntoma de una hiperactividad cerebral paroxística que puede manifestarse por convulsiones o por una pérdida de conocimiento e incluso por alucinaciones complejas inaugurales (visuales, auditivas o somestésicas), con o sin convulsiones. Las causas de la epilepsia son muy numerosas y varias afecciones reducen la resistencia para evitar la propagación de la descarga eléctrica en el cerebro. Se supone que existe una reducción del umbral epileptógeno responsable de la crisis de la epilepsia. Las causas no farmacológicas de la epilepsia son, esencialmente, la fiebre, las infecciones, la hipoglucemia, la hiponatremia, los tumores cerebrales, los accidentes cerebrovasculares o la encefalitis. Tratado de Medicina
Efectos secundarios neurológicos de origen farmacológico ¶ E – 5-0961
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Puntos esenciales
Diversos medicamentos constituyen factores de riesgo de encefalopatía: • en los niños: ácido valproico y sus derivados, vigabatrina, ácido acetilsalicílico • en ancianos: ivermectina, ácido valproico y derivados, fármacos atropínicos o hiponatremiantes • pacientes con insuficiencia renal: aluminio, litio, penicilina, aciclovir y valaciclovir • pacientes con insuficiencia hepática: ketoconazol, ácido valproico y derivados, benzodiazepinas, furosemida • pacientes tratados con asociaciones de fármacos atropínicos o hiponatremiantes
.
Una exposición a un fármaco o, con más frecuencia, la abstinencia de un medicamento (benzodiazepinas o barbitúricos, por ejemplo) también pueden explicar una crisis comicial. Sin embargo, la comicialidad de origen farmacológico sigue siendo infrecuente y se produce, en la mayoría de los casos, en un paciente con factores favorecedores: epilepsia conocida, antecedentes personales o familiares de umbral epileptógeno bajo, interacciones farmacológicas. Se manifiesta en forma de una única crisis tonicoclónica generalizada o de un estatus epilepticus. Los principales fármacos que provocan crisis comiciales o convulsiones se muestran en el Cuadro II. Los mecanismos son diferentes: reducción del umbral comicial (neurolépticos, antihistamínicos H1 sedantes), hipoglucemia enmascarada (betabloqueantes), modificación de las concentraciones plasmáticas de GABA (fluoroquinolonas, isoniazida), afectación mitocondrial (zidovudina) o hiponatremia (inhibidores de la recaptación de serotonina).
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Puntos esenciales
Un antecedente de comicialidad en un paciente obliga a ser prudente a la hora de prescribir un fármaco con potencialidad convulsiva. La asociación de varios fármacos con potencialidad convulsiva aumenta el riesgo comicial. Para la mayor parte de los psicótropos, es preferible iniciar un tratamiento a la más baja posología y aumentar las dosis de forma progresiva. Los inductores enzimáticos aumentan el metabolismo de la mayor parte de los anticomiciales, lo que acelera su eliminación y expone al riesgo de crisis epiléptica.
■ Síndromes parkinsonianos de origen farmacológico Síndrome parkinsoniano Se define como un síndrome motor, caracterizado por la presencia de acinesia, asociada al menos a uno de los síntomas siguientes: rigidez extrapiramidal, temblor de reposo o inestabilidad postural. Desde los primeros casos descritos en los tratamientos con neurolépticos, se han descrito otros muchos fármacos, neuropsicótropos o no, como potencialmente causantes de trastornos extrapiramidales, incluido el síndrome parkinsoniano (SP) [23-25]. Tratado de Medicina
Epidemiología de los síndromes parkinsonianos farmacológicos La incidencia de los síndromes parkinsonianos farmacológicos (SPF) es variable según los estudios: oscila de un 5-10% en la población general hasta un 85% en los pacientes hospitalizados en psiquiatría [26-29]. Los SPF suponen la primera causa de SP secundario antes de las etiologías vasculares (3-5% de los SP). La edad de los pacientes constituye un factor de riesgo bien establecido para la aparición de un SPF [26]. También se ha descrito un predominio femenino (proporción 2/1), sin que se hayan encontrado explicaciones precisas.
Diagnóstico El papel del fármaco se sospecha ante la presencia de criterios cronológicos como la ausencia de síntomas antes de la exposición al fármaco y la evolución clínica favorable al suspenderlo. Las manifestaciones clínicas del SPF difieren poco de las de la enfermedad de Parkinson. La desaparición de la sintomatología al interrumpir el fármaco sigue siendo un argumento decisivo para el diagnóstico de un SPF. Se precisa un período de espera de alrededor de 3 meses tras la interrupción del fármaco es necesario para apreciar su imputabilidad. Neurolépticos El mecanismo de acción común a todos los neurolépticos se expresa por el antagonismo de los receptores dopaminérgicos centrales. Todos los neurolépticos, con independencia de su clase («clásicos» o «atípicos»), poseen este efecto. Los «neurolépticos ocultos», como los antihistamínicos H1 (derivados de la clorpromazina), los antieméticos (metoclopramida), los antivertiginosos antagonistas del calcio (flunarizina) o los procinéticos (cisaprida) también pueden causar síndromes extrapiramidales. Antagonistas del calcio Se han descrito muchas observaciones de SP con el uso de cinarizina y flunarizina, que son antagonistas del calcio derivados de las fenotiazinas, dotados de propiedades antidopaminérgicas [30]. Los antagonistas del calcio utilizados en las enfermedades cardiovasculares (diltiazem, verapamilo, amlodipino) se han implicado en menos ocasiones. También hay que citar a la trimetazidina [31]. Se suele observar una regresión de los síntomas al interrumpir el fármaco, que en ocasiones puede ser parcial. Los pacientes tratados con anticolinesterásicos presentan en ocasiones síntomas extrapiramidales [32].
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Puntos esenciales
Siempre debe sospecharse una etiología farmacológica ante la aparición o el agravamiento de un SP: los fármacos representan la primera causa de los SP secundarios. Es necesario un período de espera de alrededor de 3 meses tras la interrupción del fármaco para apreciar su imputabilidad. La persistencia de los trastornos puede revelar una enfermedad de Parkinson idiopática (en el 15% de los casos). Los neurolépticos y los antagonistas del calcio son los fármacos más frecuentes como causa de SP. Los neurolépticos «ocultos» también son responsables de SP. Los fármacos como los antidepresivos, el litio, la trimetazidina y los anticolinesterásicos también se han implicado.
Movimientos anómalos de causa farmacológica [33-36] Temblor Los fármacos pueden causar distintos tipos de temblor.
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E – 5-0961 ¶ Efectos secundarios neurológicos de origen farmacológico
Cuadro II. Principales fármacos responsables de crisis comiciales. Clasificación por clase farmacológica
Factores favorecedores
Metales Litio
Electroencefalograma preexistente anómalo, epilepsia, trastornos psicóticos agudos o insuficiencia renal
Fármacos cardiovasculares Betabloqueantes: propranolol, oxprenolol
Recién nacidos, niños, ancianos, pacientes hemodializados, pacientes tratados con antidiabéticos hipoglucemiantes, insuficiencia hepática, ayunas, sobredosis
Antiarrítmicos: digoxina
Ancianos
Buflomedilo
Sobredosis, asociación a inhibidores del CYP 2D6 (fluoxetina, paroxetina, quinidina)
Antineoplásicos e inmunomoduladores Agentes alquilantes: clorambucilo, busulfán, metotrexato
Dosis elevadas, niños (clorambucilo), antecedentes de convulsiones (busulfán), administración intratecal (metotrexato)
Ciclosporina Antiinfecciosos Betalactámicos
Posología elevada, insuficiencia renal, antecedentes de convulsiones, administración intratecal
Fluoroquinolonas
Sobredosis, asociación con teofilina o AINE
Isoniazida
Sobredosis, insuficiencia renal
Aciclovir o valaciclovir
Posología elevada, insuficiencia renal, ancianos
Foscarnet, ganciclovir
Infección VIH, lesiones o infecciones neurológicas (foscarnet)
Zidovudina Vacuna antitos ferina
Antecedentes de convulsiones
Antiparasitarios Antipalúdicos: mefloquina, cloroquina
Antecedente de convulsiones, utilización de la mefloquina como tratamiento de sustitución por vía oral después de un episodio palúdico grave
Fármacos del sistema nervioso Anestésicos locales: lidocaína
Posología elevada, administración intravascular, ancianos, insuficiencia cardíaca congestiva, renal o hepática, shock, asociación con cimetidina
Anestésicos generales: etomidato, ketamina Derivados opioides: meperidina, fentanilo
Exposición prolongada o insuficiencia renal (meperidina)
Fenitoína, carbamazepina y ácido valproico
Interacción farmacológica, hiponatremia (carbamazepina), aumento brusco de las dosis (ácido valproico)
Antidepresivos
Antecedentes de epilepsia, abstinencia alcohólica, polimedicación, sobredosis, hiponatremia sobre todo en ancianos (IRS)
Tricíclicos: maprotilina, amoxapina, amitriptilina, doxepina, imipramina Inhibidores de la recaptación de serotonina: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram Mianserina, duloxetina, mirtazapina, venlafaxina Neurolépticos (todos)
Inicio del tratamiento o aumento rápido de las dosis (clorpromazina), desintoxicación alcohólica o afectación cerebral (haloperidol), aumento rápido de las dosis (clozapina), antecedentes de convulsiones, sobredosis
Otros fármacos Contrastes radiológicos (todos)
Administrados por vía i.v., cáncer cerebral metastásico, radioterapia cerebral, quimioterapia, antecedentes de epilepsia
Teofilina
Intoxicación crónica, niños
Vasoconstrictores descongestivos (efedrina, seudoefedrina, fenilefrina, etc.)
Niños
AINE: antiinflamatorios no esteroideos. VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. IRS: inhibidores de la recaptación de serotonina. i.v.: intravenosa.
Temblor de reposo
Temblor de actitud
Forma parte del SP provocado por los neurolépticos «clásicos», pero también por los neurolépticos «ocultos» o los antagonistas del calcio (flunarizina o cinarizina). El temblor de reposo se exacerba con la fatiga, el cálculo mental o la emoción y desaparece con los movimientos voluntarios. Este temblor puede mejorarse con la interrupción del neuroléptico (cuando esto es posible) o, en caso contrario, con anticolinérgicos (pero no por la levodopa).
Se trata del temblor causado con más frecuencia por los fármacos. Está ausente en reposo y se observa en actitudes especiales (actitud del juramento o signo del espadachín). Puede desencadenarse por muchos fármacos: cafeína, simpaticomiméticos indirectos o directos como los betaestimulantes (broncodilatadores o uterorrelajantes), extractos tiroideos o cualquier fármaco que aumente la actividad adrenérgica.
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Tratado de Medicina
Efectos secundarios neurológicos de origen farmacológico ¶ E – 5-0961
y en cerca de dos tercios de los pacientes, discinesias que pueden clasificarse como «de mitad de la dosis» o «de inicio y del final de la dosis».
Este temblor también aparece con los antimitóticos. Con los antidepresivos imipramínicos, el temblor se observa sobre todo cuando se emplean dosis altas y suele asociarse a disartria. Alrededor del 40% de los pacientes tratados con litio sufren un temblor (de tipo postural, intencional o de actitud, según las personas) que suele afectar a la cara y la lengua y que se reduce con los betabloqueantes. Los fármacos antiepilépticos, sobre todo el valproato sódico, que pueden afectar al 20-25% de los pacientes. También se puede observar un temblor de actitud de frecuencia rápida durante el síndrome de abstinencia de los psicótropos o de los opiáceos.
Distonías
Temblor de intención y de acción
Distonías agudas
Es menos frecuente, se observa sobre todo con los anticomiciales y puede formar parte del cuadro de los síndromes de abstinencia de las benzodiazepinas.
Se definen como espasmos musculares involuntarios prolongados, que provocan actitudes especiales, a menudo dolorosas. Las distonías agudas se observan en la mayoría de los casos con los fármacos antidopaminérgicos, tanto con los neurolépticos «verdaderos» como con los «ocultos». Las distonías aparecen en alrededor del 50% de los casos el primer día de la toma del fármaco. Entre los factores de riesgo, hay que citar la edad (pacientes jóvenes), el sexo masculino o los antecedentes psicóticos. Los fármacos anticolinérgicos (a menudo en dosis altas) suelen corregir estas distonías y el cuadro a menudo mejora tras retirar el fármaco responsable. Pueden aparecer distonías en pacientes parkinsonianos tratados con levodopa. Se han descrito en pacientes que toman antidepresivos (imipramínicos, serotoninérgicos o IMAO) y, en menos casos, con el uso de antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína).
Mioclonías Las mioclonías se han descrito con los antibióticos y, en especial, con las penicilinas cuando se prescriben en dosis altas o en ancianos e incluso en pacientes con una enfermedad renal subyacente. Se producen al principio del tratamiento (varias horas o días después) y se asocian a trastornos de la conciencia con coma y crisis comiciales. Suelen ceder al suspender el antibiótico. Las mioclonías también pueden aparecer en el mismo cuadro de encefalopatía durante la sobredosis de fármacos anticomiciales (ácido valproico, carbamazepina, fenitoína), antidepresivos (tanto imipramínicos como serotoninérgicos o inhibidores de la monoaminooxidasa [IMAO]) o el litio. El cuadro suele desaparecer sin secuelas al suspender el fármaco sospechoso. También se han descrito cuadros mioclónicos con los antagonistas dopaminérgicos, tanto con los neurolépticos típicos o atípicos (por ejemplo, la clozapina) como con los antieméticos.
Movimientos coreicos Los movimientos coreicos son de tipo irregular, brusco, explosivo, imprevisible, sin objeto y afectan sobre todo a la zona distal de las extremidades. Suelen ser infrecuentes con los fármacos (a excepción de la dopa).
Atetosis La atetosis consiste en oscilaciones lentas entre actitudes extremas de hiperextensión y flexión que causan un aspecto de reptación. Sólo se han descrito de forma excepcional movimientos atetósicos de causa farmacológica.
Discinesias Las discinesias son movimientos anómalos de amplitud variable, irregulares, en ocasiones rítmicos, a veces localizados (región bucolinguofacial) o, en menos ocasiones, generalizados. Neurolépticos Discinesias agudas. Aparecen desde las primeras tomas del fármaco, con más frecuencia en pacientes jóvenes y con un predominio femenino. Las discinesias y distonías se asocian y afectan sobre todo a la musculatura cefálica. El tratamiento, si no se resuelven de forma espontánea (el cuadro sólo dura unos minutos) consiste en la administración parenteral de anticolinérgicos (trihexifenidilo, tropatepina). Discinesias tardías. Son una de las complicaciones más frecuentes y más graves de los neurolépticos. Las más habituales aparecen a nivel oral y también pueden afectar al tronco y los músculos de las extremidades. Se han implicado todos los neurolépticos clásicos, atípicos u «ocultos», tanto si se han prescrito por una enfermedad psiquiátrica como por otra causa. La incidencia de las discinesias aumenta con la duración del tratamiento neuroléptico. La edad también constituye un factor de riesgo significativo. Las discinesias aparecen con más frecuencia en mujeres (proporción 1,7/1). Levodopa La levodopa prescrita en pacientes parkinsonianos también provoca con frecuencia, al cabo de varios años de tratamiento Tratado de Medicina
Otros fármacos Los siguientes fármacos pueden provocar o favorecer la aparición de discinesias: antidepresivos tricíclicos o serotoninérgicos, antihistamínicos H1, litio, carbamazepina, esteroides. Sin embargo, la relación de causalidad es difícil de determinar.
Distonías tardías Afectan sobre todo a los músculos de la cara y del cuello. Se instauran de forma insidiosa, pero más rápido que las discinesias tardías. Una vez que han aparecido, suelen ser persistentes e incluso irreversibles. Los fármacos más frecuentes como causa de estos síndromes son los neurolépticos y, de forma más general, los bloqueantes de los receptores dopaminérgicos, los antihistamínicos fenotiazínicos y la metoclopramida.
Acatisia La acatisia puede manifestarse por movimientos repetidos de cruce/descruce de las piernas, balanceo sobre una pierna, movimientos laterales de las rodillas, etc. Los fármacos provocan sobre todo acatisias agudas, que aparecen en las 6 semanas posteriores al inicio o el aumento de la dosis de la sustancia responsable. La acatisia es un síndrome que suele estar relacionado con la utilización de neurolépticos y que se asocia en la mayoría de las ocasiones con el bloqueo de las vías dopaminérgicas. Se han observado casos de acatisia en pacientes que tomaban antidepresivos (imipramínicos y serotoninérgicos).
Tics Los tics no suelen ser una complicación de los fármacos. Sin embargo, se ha observado un cuadro de tipo síndrome de Gilles de la Tourette al interrumpir los neurolépticos o después de utilizar estimulantes centrales, anfetaminas, metilfenidato o cocaína.
■ Neuropatías farmacológicas
[37-40]
Las neuropatías periféricas farmacológicas suelen consistir en neuropatías sensitivas puras de predominio distal e inferior, en menos ocasiones, en neuropatías sensitivomotoras y, de forma excepcional, en neuropatías motoras puras. La mayor parte de las neuropatías farmacológicas son subagudas. La imputabilidad del fármaco sigue siendo difícil de establecer. Se basa en el análisis semiológico de la neuropatía (existencia de factores favorecedores: insuficiencia hepática o renal, diabetes, etilismo, desnutrición o presencia de una enfermedad causante de neuropatías) y en la cronología entre el inicio del fármaco y la aparición de la neuropatía. El criterio cronológico es complicado de apreciar: la neuropatía se instaura de forma progresiva al cabo de varios meses e incluso de varios años y la mejora
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E – 5-0961 ¶ Efectos secundarios neurológicos de origen farmacológico
Cuadro III. Principales fármacos que pueden causar una neuropatía. Neuropatías farmacológicas Clínica
EMG
Pronóstico
PAAP, disautonomía
Axónica
Recuperación lenta Recuperación lenta, a veces incompleta
Fármacos asociados a una neurotoxicidad frecuente y bien establecida Antimitóticos: - alcaloides de la vinca
Afectación de los nervios craneales - sales de platino
Ataxia propioceptiva
Axónica
- taxanos
PAAP sensitivomotora
Axónica
Recuperación lenta
Fármacos antirretrovirales
PAAP sensitiva y dolorosa
Axónica
Buena recuperación
Isoniazida
PAAP sensitivomotora
Axónica
Buena recuperación
Amiodarona
Neuropatía sensitivomotora de los 4 miembros
Desmielinizante
Buena recuperación
Colchicina
Neuromiopatía
Miógena y neurógena
Disulfiram
PAAP sensitivomotora
Axónica
Nitroimidazoles
PAAP sensitiva y dolorosa
Axónica
Talidomida
PAAP sensitiva y dolorosa
Axónica
Recuperación incompleta
Almitrina
PAAP sensitiva y dolorosa
Axónica
Buena recuperación
Fármacos asociados a una neurotoxicidad infrecuente y bien establecida
a
Afectación axónica y miopatía vacuolar Buena recuperación a
Fármacos asociados a una posible neurotoxicidad Cloroquina
Neuromiopatía
Miógena y neurógena
Buena recuperación
Dapsona
Neuromiopatía motora con déficit distal de las 4 extremidades
Axónica
Recuperación lenta
Sales de oro
PAAP sensitivomotora
Axónica
-
Vidarabina
PAAP sensitivomotora
Axónica
Recuperación lenta
Nitrofurantoína
PAAP sensitiva
a
a
Interferón alfa
PAAP sensitivomotora
a
a
Hipolipidemiantes
PAAP sensitivomotora
a
a
Antiarrítmicos
Neuropatía de predominio sensitivo
a
a
Alopurinol
PAAP de predominio sensitivo
a
a
EMG: electromiograma; PAAP: polineuropatía axónica ascendente progresiva. a Ausencia de datos. .
“
Puntos esenciales
Los movimientos anómalos de origen farmacológico consisten en temblores, mioclonías, movimientos coreicos, discinesias, atetosis, distonías y tics. Estos trastornos pueden aparecer con rapidez (movimientos anómalos agudos) o de forma tardía después de una exposición prolongada al fármaco. Los temblores son los movimientos anómalos de causa farmacológica más frecuentes. Los fármacos responsables en la mayoría de las ocasiones son los neurolépticos («verdaderos» u «ocultos»), seguidos de los fármacos psicoactivos. Por lo general, las manifestaciones agudas desaparecen al interrumpir el fármaco, mientras que las tardías suelen ser irreversibles.
.
después de interrumpir el fármaco puede ser lenta y parcial. En muchas ocasiones, los pacientes reciben una asociación de fármacos causantes de neuropatías. El mecanismo fisiopatológico de estas neuropatías suele estar mal aclarado, su incidencia exacta no se conoce con precisión y su frecuencia está subestimada. En la actualidad, su imputabilidad está bien establecida para algunos fármacos y la lista de los medicamentos que pueden causarlas no deja de aumentar (Cuadro III).
8
■ Bibliografía [1]
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Disponible en www.em-consulte.com/es Algoritmos
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