Effets secondaires, complications et séquelles de la chimiothérapie

4

Chapitre

Effets secondaires, complications et séquelles de la chimiothérapie PLAN DU CHAPITRE Différents types de chimiothérapie (L. Bozec Le Moal)

126

Chimiothérapies cytotoxiques

126

Thérapies ciblées

128

Autres molécules

129

Complications de la chimiothérapie

130

Complications aiguës (B. Chibaudel, C. Dumont)

130

Complications des sites implantables (C. Bach)

134

Séquelles de la chimiothérapie

Complications et séquelles des traitements en cancérologie ORL © 2013 SFORL. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

(S. Albert, J. Guigay)

137

Introduction

137

Séquelles rénales

137

Séquelles auditives

139

Séquelles neurologiques

140

Séquelles cardiaques

141

Autres complications et séquelles

142

Complications et séquelles des thérapies ciblées autres que le cétuximab

144

Complications et séquelles des traitements en cancérologie ORL

Différents types de chimiothérapie1 L. Bozec Le Moal Les carcinomes des voies aérodigestives sont caractérisés par une disparité clinique, anatomopathologique et biologique. Le pronostic global reste modeste malgré l'optimisation des techniques chirurgicales et radiothérapiques. L'adjonction de la chimiothérapie au traitement locorégional multimodal, l'apport des thérapies ciblées anti-EGFR, la valeur pronostique du statut HPV (Human Papilloma Virus), et l'intégration précoce des soins de support constituent les avancées déterminantes de ces 10 dernières années et tendent aujourd'hui vers une prise charge médicale optimisée et personnalisée. En cancérologie ORL, le traitement systémique a aujourd'hui une place validée dans : • l'utilisation en induction, préalable aux traitements locorégionaux avec l'objectif d'une préservation d'organe et fonctionnelle ; • l'utilisation concomitante à la radiothérapie postopératoire ou sur des tumeurs en place inopérables avec l'objectif d'un effet radiosensibilisant et systémique ; • l'utilisation exclusive dans les formes métastatiques et/ou les récidives inaccessibles à un traitement locorégional avec un objectif symptomatique et d'amélioration éventuelle de la survie sans compromettre la qualité de vie.

Chimiothérapies cytotoxiques Les principales molécules utilisées en cancérologie ORL sont décrites ci-dessous.

Mode d'action des principaux agents en cancérologie ORL Il s'agit d'une action directe sur l'ADN : • alkylants : leur effet cytotoxique est lié à leur action directe sur la molécule d'ADN. Ils provoquent des liaisons covalentes avec les acides nucléiques, forment des ponts intra ou intercaténaires et inhibent ainsi la transcription ou la réplication de l'ADN (cisplatine, carboplatine, cyclophosphamide, ifosfamide) ; • agents scindants : ils provoquent une fragmentation de l'ADN (bléomycine) ; 1 Les références bibliographiques correspondantes sont proposées p. 144. 126

• inhibiteurs des topo-isomérases : enzymes participant à

la réparation des brins d'ADN (anthracyclines, camptotécine) ; • antimétabolites : ils inhibent la synthèse de l'ADN en interférant sur les mécanismes enzymatiques de la synthèse des folates (antifolates : méthotrexate, pémétrexed) ou des bases pyrimidiques (5-FU [5-fluoro-uracile], capécitabine) ou puriques des nucléotides ; • poisons du fuseau : ils inhibent la division cellulaire par inhibition de l'assemblage de la tubuline en microtubules (vinca-alcaloïdes : vincristine, vinorelbine) ou par augmentation de la polymérisation des tubulines et stabilisation des microtubules (taxanes : paclitaxel, docétaxel).

Principaux effets secondaires des chimiothérapies cytotoxiques Les chimiothérapies cytotoxiques agissent sur les cellules tumorales et les tissus sains dont le renouvellement cellulaire est rapide. Les toxicités les plus fréquentes sont les toxicités médullaire, digestive, muqueuse, cutanée et des phanères, gonadique. Certaines molécules ont des toxicités spécifiques tels le cisplatine (néphropathie tubulaire, neuropathie périphérique et ototoxicité), le méthotrexate (toxicité muqueuse), le 5-FU (toxicité muqueuse et cardiaque), le docétaxel (toxicité cutanée et unguéale, réactions d'hypersensibilité, œdèmes et épanchements). Ces toxicités sont aiguës (et doivent être prévenues de manière optimale) ou cumulatives et le plus souvent réversibles. Un déficit de la dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD) partiel ou complet (respectivement 3–5 et 0,2 % de la population) expose au risque de surexposition des fluoropyrimidines (5-FU et capécitabine) et de toxicités aiguës et graves.

Prise en charge globale L'utilisation des chimiothérapies cytotoxiques en cancérologie ORL nécessite une évaluation rigoureuse préalable des comorbidités (cardiovasculaire, rénale, pulmonaire, endocrinienne), de l'état général et nutritionnel et du terrain psychosocial. Une évaluation et une prise en charge conjointe avec les onco-gériatres seront encouragées chez les sujets âgés. Le sevrage d'une éventuelle consommation d'alcool et/ou de tabac est souhaitable et sera accompagné. Une attention particulière sera également portée sur d'éventuelles interactions médicamenteuses et les toxicités résiduelles des traitements carcinologiques antérieurs.

4. Effets secondaires, complications et séquelles de la chimiothérapie

Indications thérapeutiques Maladies localement avancées Les stades localement avancés concernent 60 % des carcinomes épidermoïdes au diagnostic en cancérologie ORL avec une survie à 5 ans de l'ordre de 30 %. Chimiothérapie concomitante à la radiothérapie L'utilisation de la chimiothérapie concomitante à la radiothérapie repose sur les concepts radiobiologiques en faveur d'une radiosensibilisation, de l'amélioration de la vascularisation et de l'oxygénation tumorale et une action sur la maladie micrométastatique. Le traitement standard des stades III-IV inopérables est la radiothérapie associée à une chimiothérapie concomitante avec un sel de platine (3 cures de cisplatine à 100 mg/m2). Celle-ci confère un bénéfice en survie globale à 5 ans de 8 % dans les méta-analyses de Pignon, le bénéfice étant maximal sur le contrôle locorégional avec le cisplatine et non significatif pour les patients de plus de 70 ans [1, 2]. Cette limite d'âge est à pondérer avec l'âge physiologique du patient. Le pronostic n'est pas modifié par l'utilisation d'une polychimiothérapie versus une monochimiothérapie concomitante. Les patients traités par radiochimiothérapie avec cisplatine présentent une mucite grade III-IV dans deux tiers des cas et un risque majoré de toxicités tardives. Seuls deux tiers des patients reçoivent les 3 cycles de cisplatine planifiés. Une des alternatives est l'utilisation du cétuximab concomitamment à la radiothérapie selon le schéma de Bonner [3]. D'autres thérapies ciblées seules ou en association à la chimiothérapie concomitante et en maintenance sont en cours d'évaluation (cf. Thérapies ciblées). Les schémas d'induction, suivis d'une radiothérapie ± chimiothérapie concomitante, sont une alternative discutée ci-dessous. Chimiothérapie néoadjuvante La chimiothérapie d'induction a été initialement développée dans les programmes de préservation laryngée (avec un taux de 64 %) avec l'association cisplatine – 5-FU (PF) suivie d'une radiothérapie pour les stades III-IV relevant d'une chirurgie mutilante [4]. L'adjonction du docétaxel à cette combinaison suivie d'une radiothérapie exclusive chez des patients avec un stade III-IV inopérables tous sites dans l'essai TAX 323 [5], ou d'une radiothérapie avec carboplatine hebdomadaire concomitant dans l'essai TAX 324 [6] apporte un bénéfice significatif en survie sans progression et en survie globale. La méta-analyse de Blanchard sur 6 essais confirme le bénéfice de l'adjonction d'un taxane au schéma PF en survie sans progression (+ 7,9 %) et en survie globale

(+ 7,4 %) à 5 ans [7]. En termes de tolérance, le schéma TPF (taxane – cisplatine – 5-FU) augmente le risque de neutropénie sans majorer l'incidence des neutropénies fébriles. La tolérance non hématologique en induction et en concomitant est comparable pour les deux schémas. L'analyse des séquelles tardives (trachéostomie, gastrostomie d'alimentation) est peu référencée dans ces deux essais. Lorsque l'indication d'un traitement d'induction est retenue, en particulier dans les programmes de préservation laryngée, l'association TPF (3 cycles suivis de GCSF [Granulocyte ColonyStimulating Factor]) est le schéma de référence. Plusieurs essais d'association du schéma TPF ou TP avec une thérapie ciblée (EGFR, VEGF [Vascular Endothelial Growth Factor], mTOR [mammalian Target Of Rapamycin]) sont rapportés dans la littérature sans donnée comparative et avec des toxicités limitantes pour les schémas quatre drogues (TPF – anti-EGFR). Trois essais de phase III rapportés en 2009 et 2012, comparant la radiochimiothérapie d'emblée versus une chimiothérapie d'induction par TPF suivie d'une radiochimiothérapie, ne sont malheureusement pas contributifs en raison d'arrêt prématuré par défaut de recrutement et/ou de biais méthodologiques [8–10]. Les essais du GSTTC (Gruppo di Studio sui Tumori della Testa e del Collo), du GORTEC (Groupe d'oncologie radiothérapie tête et cou) 2007-02 et du SWOG (Southwest Oncology Group) SO-427 devraient apporter dans les années à venir des réponses à cette question ouverte. Maladies résécables Le traitement standard pour les tumeurs localisées est la chirurgie suivie de radiothérapie (à l'exception des tumeurs T1N0). Deux grands essais internationaux ont étudié l'association radiothérapie conventionnelle potentialisée par le cisplatine, 3 cycles à 100 mg/m2 [11, 12] dans les carcinomes épidermoïdes ORL à haut risque de récidives locales (marges positives, rupture capsulaire). Les résultats poolés à 5 ans retrouvent un bénéfice en survie globale significatif pour l'essai EORTC (30 %) et une amélioration du contrôle local et de la survie sans progression pour les deux essais avec une majoration des toxicités aiguës [13]. La chimiothérapie postopératoire, en dehors d'une radiosensibilisation, n'a pas démontré de bénéfice en survie globale pour les carcinomes épidermoïdes ORL [1].

Maladies métastatiques, récidives inaccessibles au traitement local Les chimiothérapies cytotoxiques en cancérologie ORL utilisées en monothérapie ont des taux de réponse modestes, de l'ordre de 20 % pour le méthotrexate et 127

Complications et séquelles des traitements en cancérologie ORL

les platines et 20 à 40 % pour les taxanes. Les schémas de référence sont longtemps restés l'association cisplatine – 5-FU et le méthotrexate jusqu'à l'avènement des thérapies ciblées anti-EGFR (cf. Thérapies ciblées). Les taxanes n'ont actuellement pas d'indication validée en situation palliative pour les carcinomes épidermoïdes. Toutefois, des analogues ou des nouvelles formulations liées à l'albumine sont en développement (cabazitaxel, nab-paclitaxel).

Thérapies ciblées Mode d'action Plusieurs voies moléculaires sont activées ou dysrégulées dans l'oncogenèse des carcinomes épidermoïdes des VADS. Le récepteur du facteur de croissance épithéliale (EGFR

Cétuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab

EGFR

ou HER-1 [Human Epidermal growth factor Receptor-1]), membre de la famille des récepteurs transmembranaires tyrosine-kinase HER, est surexprimé dans plus de 90 % des cas et confère un pronostic défavorable. La dimérisation du récepteur après liaison au ligand active différentes voies de signalisation (Ras/Raf/Mek/Erk et PI3K/AKT) impliquées dans la prolifération tumorale, l'apoptose, l'angiogenèse et la migration cellulaire ou l'invasion. L'inhibition de la voie EGFR est médiée par deux mécanismes : les inhibiteurs de tyrosine-kinase (TKI) intracytoplasmiques (erlotinib, géfitinib, lapatinib, afatinib) et les anticorps monoclonaux (cétuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab) avec une fixation compétitive sur le domaine extracellulaire. La voie VEGF, facteur de croissance vasculaire endothélial, a également été étudiée (fig.  4.1). Ce ligand circulant, stimulé par l'hypoxie, régule la néoangiogenèse tumorale et le processus métastatique. Le récepteur MET et le facteur de croissance hépatocytaire (HGF) sont eux exprimés dans

Bévacizumab

HER-2

Figitumumab

VEGFR

IGF-1R

MET

Membrane cellulaire Erlotinib Gefitinib Lapatinib Afatinib

Cytoplasme

PI3K

Sorafénib Sunitinib

Ras Raf

Akt

MEK

mTOR

Rapamycine Évérolimus Temsirolimus Ridaforolimus

Crizotinib Forétinib

ERK

Transcription

Noyau

Fig. 4.1 Thérapies ciblées en cancérologie ORL. EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor ; HER-2 : Human Epidermal growth factor Receptor-2 ; VEGFR : Vascular Endothelial Growth Factor Receptor ; IGF-1R : Insulin Growth Factor-1 Receptor ; MET : Hepatocyte Growth Factor Receptor MET ; mTOR : mammalian Target Of Rapamycin ; NF-κB : Nuclear Factor-kappa B.

128

4. Effets secondaires, complications et séquelles de la chimiothérapie

80 % des carcinomes épidermoïdes ORL. La voie PI3K/AKT/ mTOR est activée dans 50 % des cas par l'activation des récepteurs tyrosine-kinase (HER, IGF-1R [Insulin Growth Factor-1 Receptor]) ou une altération de PTEN (Phosphate and Tensin Homolog).

Indications dans les carcinomes épidermoïdes ORL Le cétuximab est actuellement la seule thérapie ciblée validée pour les carcinomes épidermoïdes ORL. Il s'agit d'un anticorps monoclonal chimérique, inhibiteur du récepteur de croissance épithéliale. Il s'administre par voie veineuse après une prémédication antiallergique, à un rythme hebdomadaire de 250 mg/m2 après une dose de charge de 400  mg/m2. Les effets secondaires les plus fréquents sont les toxicités cutanées et unguéales, les diarrhées, l'asthénie, une hypomagnésémie. Une antibiothérapie par tétracyclines instaurée dès le début du cétuximab est préconisée pour minimiser les réactions cutanées acnéiformes.

Maladie métastatique et/ou en rechute inopérable L'étude pivot de phase III randomisée EXTREME, a montré que l'adjonction du cétuximab à l'association de référence en première ligne platine (cisplatine ou carboplatine) – 5-FU, 6 cycles puis cétuximab en monothérapie hebdomadaire jusqu'à la progression, améliore significativement la survie sans progression (5,6 versus 3,3  mois) et la survie globale (10,1 versus 7,4 mois) [14]. L'étude de phase II GORTEC 2008-08 [15] de l'association docétaxel – cisplatine – cétuximab, 4 cycles puis cétuximab en maintenance bimensuelle, rapporte un taux de réponse de 55 %, une SSP (survie sans progression) médiane de 6 mois et une survie globale médiane de 14 mois.

Maladie localement avancée inopérable L'étude pivot de phase III randomisée contre placebo de Bonner a démontré que l'adjonction du cétuximab à une radiothérapie de 70–76 Gy augmente la durée médiane de contrôle local de 15 à 25 mois et la survie globale de 29 à 49 mois sans majoration de l'incidence des mucites grade III [3]. Cette association est une alternative chez les sujets ayant une contre-indication au cisplatine. Les associations cisplatine – thérapie ciblée (cétuximab ou panitumumab ou erlotinib) n'ont pas montré de bénéfice par rapport au cisplatine seul concomitant à la radiothérapie [16, 17].

Axes de développement Anticorps monoclonaux (AcMo) anti-EGFR Le panitumumab n'a pas montré de bénéfice en survie globale en association avec cisplatine – 5-FU [18] ou avec la radiothérapie versus la radiochimiothérapie avec cisplatine [19]. Des essais sont en cours en monothérapie de deuxième ligne et en première ligne avec cisplatine – docétaxel. Le zalutumumab, comparé à une prise en charge symptomatique optimale ± méthotrexate (78 % des patients), augmente la SSP sans modifier la survie globale [20].

TKI anti-EGFR Les taux de réponse du géfitinib et de l'erlotinib sont modestes en monothérapie et sans bénéfice versus le méthotrexate ou associé au docétaxel. L'afatinib, inhibiteur irréversible de EGFR et HER2, montre un taux de réponse encourageant versus le cétuximab [21].

Inhibiteurs de VEGFR Le bévacizumab (AcMo) a été étudié en monothérapie ou en association avec la chimiothérapie conventionnelle ou les inhibiteurs de l'EGFR avec des résultats encourageants, la toxicité limitante étant vasculaire. Un essai est en cours en association au cisplatine – 5-FU. Les TKI (sorafénib, sunitinib, cédiranib) montrent des résultats hétérogènes et des toxicités limitantes notamment pour le sunitinib [19].

Inhibiteurs de mTOR De nombreux essais sont en cours avec des résultats encourageants en phase I/II [22].

Autres molécules Les essais de chimioprévention secondaire ou tertiaire (vitamine A ou E, rétinoïdes) se sont révélés négatifs et avec des toxicités limitantes. Des essais de vaccination antitumorale (HPV16, EBV [Epstein-Barr Virus], Ras ou VEGFR médiée) sont en cours en postopératoire ou pour des tumeurs réfractaires aux traitements standards. Reolysin est un réovirus oncolytique non pathogène se répliquant préférentiellement dans les cellules cancéreuses Ras activées et ayant une action synergique in vitro avec les platines et taxanes. Il est actuellement étudié en phase I/II par voie veineuse ou intratumorale et en phase III randomisée en double aveugle en association avec paclitaxel – carboplatine et donne des résultats encourageants. 129

Complications et séquelles des traitements en cancérologie ORL

Complications de la chimiothérapie • doses unitaires (mg/m , AUC [Area Under the Curve]) ; • durée des intervalles entre 2 séances de traitement ; • association de plusieurs médicaments (polychimiothérapie). 2

Complications aiguës2 B. Chibaudel, C. Dumont

Elle est aussi favorisée par les utilisations précédentes de chimiothérapie et/ou de radiothérapie. La gravité d'une neutropénie est fonction de sa profondeur (grade), de sa durée, de l'existence d'une fièvre associée et des comorbidités du patient. La prise en charge d'une neutropénie non febrile et non compliquée repose sur : • une surveillance simple : à domicile, température axillaire ou inguinale 2 fois/jour ; • un contrôle sanguin (NFS : numération formule sanguine) non systématique, mais seulement en présence de symptômes : fébricule persistante  >  6 heures, fièvre  >  38,5 °C, frissons, signes d'appel clinique (dyspnée, vomissements, diarrhée, etc.) ; • une hospitalisation à envisager uniquement en cas de neutropénie fébrile ou de signes de gravité ; • une adaptation des doses de chimiothérapie discutée lors de la cure suivante ; • l'utilisation éventuelle des facteurs de croissance granulocytaires en prévention secondaire [23, 24].

Les complications des chimiothérapies ORL conventionnelles sont essentiellement hématologiques et digestives. Elles nécessitent une prise en charge rapide, elles peuvent être graves et conduire à l’arrêt du traitement. Les complications aiguës les plus fréquentes de la chimiothérapie sont reportées dans le tableau 4.1.

Hématotoxicité Neutropénie Les neutropénies de grade 3/4 (PNN [polynucléaires neutrophiles]  < 1 000/mm3) sont particulièrement fréquentes avec les schémas intensifiés de chimiothérapie d'induction (TPF  >  75 %). L'association au cétuximab majore le risque de neutropénie chimio-induite (CF-cétuximab : 22 % vs CF : 7 %). Le risque de neutropénie est majoré en cas d'admini­ stration antérieure de chimiothérapie cytotoxique. La neutropénie est la conséquence directe de la myélotoxicité de la chimiothérapie. Elle est majorée par la doseintensité du schéma administré :

Thrombopénie La durée de vie moyenne des plaquettes (8 à 12 jours) étant supérieure à celle des neutrophiles, la thrombopénie est

Tableau 4.1. Toxicités aiguës graves (grade 3/4) en fonction du schéma de chimiothérapie (%). Toxicité

PF (100/1 000)

TPF (75/75/750)

TPF (75/100/1 000)

PF-cétuximab

Neutropénie

53–56

77

83

22

Thrombopénie

11–18

5

4

11

Anémie

12

9

Nausées

7–14

<1

14

Vomissements

4–8

<1

10

Diarrhée

3

3

7

Mucite

11–27

5

21

Neutropénie fébrile

3–7

5*

12*

5

Infection

5–6

7

6

4

PF : cisplatine, 5-FU ; TPF : docétaxel, cisplatine, 5-FU. * Antibioprophylaxie primaire.

2 Les références bibliographiques correspondantes sont proposées p. 145. 130

13 5

4. Effets secondaires, complications et séquelles de la chimiothérapie

retardée par rapport à la neutropénie : elle apparaît le plus souvent 10 à 14 jours après la chimiothérapie. Quand faut-il transfuser ? • au-dessus de 50 000 plaquettes, le risque de survenue d'une hémorragie grave est quasiment nul ; • entre 20 000 et 50 000 plaquettes, certaines situations peuvent conduire à la transfusion plaquettaire : hémorragie, geste chirurgical ou invasif urgent, pneumopathie grave ; • en dessous de 20 000 plaquettes et/ou s'il existe des signes hémorragiques, le risque d'hémorragie cérébroméningée et/ ou rétinienne est important. C'est donc le seuil recommandé pour les transfusions (en moyenne 1 UI/7 kg de poids). Les facteurs de croissance plaquettaires sont en cours de développement dans les thrombopénies chimio-induites dans le cadre des tumeurs solides (AMM [Autorisation de mise sur le marché] actuelle dans le purpura thrombopénique idiopathique).

Anémie Les chimiothérapies utilisées en cancérologie ORL sont peu anémiantes. La prise en charge des anémies dans ce cadre passe en premier lieu par la recherche et la correction des carences martiales et vitaminiques, et éventuellement par la recherche et le traitement d'autres causes d'anémie. En cas d'anémie importante et en fonction du terrain, la transfusion de culots globulaires doit être discutée. L'utilisation des agents stimulants de l'érythropoïèse (ASE) doit être prudente, en particulier en situation curative. En effet, l'administration d'érythropoïétine pourrait être associée à une diminution de la survie sans progression chez des patients traités pour carcinome épidermoïde non opérable [25]. Ainsi, il est primordial de respecter les AMM et les recommandations concernant l'utilisation des ASE [26, 27]. Les facteurs aggravants sont : • une carence associée en folates ou B12, rare ; une macrocytose chimio-induite, fréquente ; • une hémorragie tumorale ; • une hémolyse (SHU [syndrome hémolytique et urémique], ritomycine-C, rarement auto-immune) ; • une insuffisance rénale. Quand faut-il transfuser ? En général, quand l'hémoglobine est inférieure ou égale à 7 g/dL. Si la tolérance clinique est médiocre (sujet âgé, coronarien, dyspnée au moindre effort, malaise, etc.), l'objectif est de maintenir le taux d'hémoglobine au-dessus de 10 g/dL. La recherche d'agglutinines irrégulières (RAI) doit dater de moins de 48 heures.

Neutropénie fébrile (NF) Une neutropénie fébrile se définit par la présence d'une neutropénie sévère (< 1 000/mm3) associée à une

fièvre  >  38,3 °C ou une température ≥ 38,0 °C pendant plus d'une heure [28]. En cas de neutropénie fébrile, la démarche diagnostique fait d'abord appel à un examen clinique complet, à des examens biologiques simples (hémogramme, hémostase, CRP), et à une enquête bactériologique comprenant au minimum une paire d'hémocultures aéro-anaérobies sur chambre implantable et en veine périphérique, un ECBU (examen cytobactériologique des urines) et éventuellement un ECBC (examen cytobactériologique des crachats) et une coproculture ainsi qu'une radiographie pulmonaire face et profil. Les autres examens seront orientés par la clinique et seront fonction de l'évolution (scanner thoracique et LBA [Lavage bronchoalvéolaire] en cas de persistance de la fièvre à 72 heures d'antibiothérapie). La prévention des neutropénies fébriles passe en premier lieu par l'utilisation adaptée de facteurs de croissance hématopoïétiques (GCSF), selon les recommandations : • en prévention primaire sous chimiothérapie associée à un risque de NF  >  20 % ; ce taux n'est pas atteint dans les essais de phase III à l'origine des régimes de chimiothérapie actuellement utilisés en cancérologie ORL et ce sans prophylaxie primaire par GCSF. Néanmoins dans les essais portant sur le TPF, les patients recevaient une antibioprophylaxie en prévention primaire de la NF, le taux de NF sous TPF sans antibioprophylaxie ni GCSF n'est donc pas connu précisément et l'utilisation de GCSF dans ce cadre peut se discuter ; • en prévention primaire dans certaines situations à risque majoré de NF, en particulier infection par le VIH (virus de l'immunodéficience humaine), grand âge ; • en prévention secondaire quelle que soit la chimiothérapie administrée en cas d'antécédent de neutropénie fébrile ou de neutropénie de grade 3/4. L'administration de GCSF encadre le nadir théorique des polynucléaires neutrophiles. En pratique, l'administration débute à 24–72 heures de la fin de la chimiothérapie et consiste en 1 injection quotidienne de GCSF 5 μg/kg ou biosimilaire pendant 3 à 9  jours, ou l'utilisation de pegfilgrastim en 1 injection de 6 mg. Une antibioprophylaxie n'est pas recommandée de manière systématique ; elle peut être envisagée en prévention primaire des NF en association avec le TPF. En cas de neutropénie fébrile, l'hospitalisation n'est pas systématique et sa nécessité dépend du risque évalué par le score MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) (ou les règles de Talcott) ainsi que de l'évaluation clinique initiale ; dans tous les cas une réévaluation à 48 heures est indispensable (persistance de la fièvre). Si un traitement ambulatoire est décidé (MASCC ≥ 21 ou Talcott 4), le traitement empirique est une antibiothérapie per os par amoxicilline-acide clavulanique (ou clinda131

Complications et séquelles des traitements en cancérologie ORL

mycine en cas d'allergie) associée à une fluoroquinolone (sauf en cas d'administration récente de fluoroquinolone). En cas d'hospitalisation, une antibiothérapie intraveineuse probabiliste est la règle, guidée par la clinique et les premiers examens. De manière schématique on pourra utiliser : • une β-lactamine à large spectre ; • associée à un aminoside en cas de neutropénie prolongée et/ou de bactériémie ; • avec un glycopeptide en cas de suspicion d'infection de dispositif veineux central ou d'infection cutanée ; • avec un macrolide en cas de suspicion de pneumopathie infectieuse ; • avec du métronidazole en cas de diarrhée (après recherche de C. difficile toxinogène) ou de suspicion d'infection intra-abdominale. L'antibiothérapie peut être arrêtée au minimum après 48 heures d'apyrexie sous réserve d'un chiffre de PNN  >   0,5 G/L. En cas de persistance de la fièvre au-delà de 72 heures, la possibilité d'une infection fongique doit être évoquée. Le traitement probabiliste est l'ajout d'un antifongique par voie systémique (ex : amphotéricine B, caspofungine) à l'antibiothérapie initiale. Les septicémies à levures ne sont pas rares, doivent être traitées sans délai et doivent imposer l'ablation du site veineux implantable.

Toxicité digestive Nausées et vomissements Les patients à risque de survenue de nausées ou de vomissements sont : • de profil caractéristique : femme, moins de 40 ans, antécédent de nausées gravidique, mal des transports, angoisse ; • les patients diabétiques pour lesquels il faut limiter la prescription de corticoïdes. Les cytotoxiques peuvent être classés selon leur potentiel émétogène (monothérapie) : • cytotoxiques fortement émétisants : cisplatine ; • cytotoxiques moyennement émétisants : carboplatine, taxanes ; • cytotoxiques faiblement émétisants : 5-FU, taxanes, méthotrexate ; • anticancéreux non émétisants : cétuximab. La prescription d'antagonistes aux récepteurs de la 5-hydroxytriptamine (5-HT3), d'antagonistes de récepteurs à la neurokinine 1 (NK1) et de corticoïdes doit s'associer à toute administration de chimiothérapie hautement émétisante [29] : • anti-NK1 (aprépitant) : J1 à J3 ; • anti-5-HT3 (sétrons) : J1 ; • corticoïdes : J1 à J3 ou J4. 132

L'aprépitant et les sétrons sont prescrits sur ordonnance d'exception (Cerfa n° 12708*02).

Diarrhées La diarrhée sécrétoire : diarrhée retardée (délai médian de 5–10 jours), est favorisée par des antécédents d'irradiation pelvienne, l'âge supérieur à 65 ans, et une altération de l'état général. La toxicité muqueuse est induite par le 5-FU et le méthotrexate. Les patients doivent être prévenus du risque de diarrhée, et des précautions à prendre avant le début de la chimiothérapie Une ordonnance systématique de lopéramide doit être établie (Imodium : 1 à 2 gélules à chaque selle liquide, voire 2 mg systématiques toutes les 2 heures) à débuter systématiquement dès l'apparition de la diarrhée. Les critères d'hospitalisation sont : • la persistance au-delà de 48 heures, ou l'aggravation dans ce même délai malgré le traitement symptomatique ; • la présence de fièvre ; • l'association d'une neutropénie ; • la survenue de vomissements. Le traitement « curatif » est symptomatique, et associe : • réhydratation et correction des troubles hydroélectrolytiques ; • médicaments : lopéramide, Smecta, Spasfon ; • régime alimentaire adapté : eau de riz, pommes, coings, bananes ; • antibiothérapie (ciprofloxacine) an cas de fièvre ou de neutropénie associée. Une analyse bactériologique (coproculture, recherche de Clostridium difficile) doit être systématique en cas de diarrhée persistante.

Mucite chimio-induite La mucite correspond à une irritation plus ou moins importante des muqueuses oropharyngées par agression cytotoxique de la chimiothérapie, ou physique de la radiothérapie. La mucite favorise les bactériémies et la prolifération de candidoses (muguet buccal avec à l'extrême langue dépapillée et noire) par atteinte de la barrière mécanique et immunitaire non spécifique de la muqueuse oropharyngée. L'interaction mucite/neutropénie existe donc car la neutropénie favorise la prolifération mycobactériovirale des muqueuses oropharyngées aggravant la mucite.

4. Effets secondaires, complications et séquelles de la chimiothérapie

Très souvent la mucite s'accompagne d'une xérose des autres muqueuses (conjonctive, vaginale) et cutanée. Le patient doit : • boire de l'eau régulièrement ; • se laver les dents avec une brosse à dents souple ; • mâcher du chewing-gum. L'examen endobuccal doit être systématique avant toute administration d'une nouvelle cure de chimiothérapie. La prévention des mucites oropharyngées passe en premier lieu par le maintien d'un état nutritionnel optimal et des soins locaux (hygiène bucco-dentaire, hydratation de la cavité orale). Deux études de 2011 suggèrent l'intérêt de la palifermine (facteur de croissance kératinocytaire modifié recombinant utilisé en oncohématologie) dans la prévention des mucites radio et chimio-induites en cancérologie ORL, avec un effet bénéfique selon l'évaluation par les investigateurs sur le délai de survenue et la durée des symptômes, sous radiochimiothérapie comme sous chimiothérapie en situation métastatique [30, 31]. Néanmoins ces études ne retrouvent pas de bénéfice symptomatique selon l'évaluation par les patients ni de bénéfice en termes de poursuite du traitement. La palifermine ne dispose pas d'AMM dans cette indication. Le traitement des mucites oropharyngées constituées repose principalement sur [32, 33] : • des bains de bouche alcalins froids (bicarbonates 1,4 %), l'utilisation de sucralfate, des soins de bouche de 2 à 4 fois par jour en cas de réalisation difficile des bains de bouche ; • un traitement antalgique par voie générale : antalgiques selon les paliers de l'OMS, éventuellement corticothérapie en cas d'inflammation importante responsable d'une aphagie ; • un traitement antalgique local : corticoïdes en bains de bouche, lidocaïne visqueuse en bains de bouche ou en application locale (à distance de toute prise alimentaire ou de boisson) ; • le maintien d'un état nutritionnel correct, pouvant nécessiter une nutrition artificielle en cas de mucite sévère et prolongée. L'administration locale de traitements antifongiques (ex : amphotéricine B) ou l'utilisation systémique de médicaments antifongiques (ex : fluconazole) ou antiviraux (aciclovir et/ou valaciclovir) n'est pas systématique et nécessite d'avoir au préalable réalisé des prélèvements mycologiques et virologiques locaux. En cas de candidose avérée, il faut traiter par Fungizone solution buvable ou Triflucan suspension buvable pendant 10 jours.

Sous TPF, la survenue d'une mucite sévère impose en premier lieu une réduction de 20 % de la dose de 5-FU (grade 3) voire un arrêt définitif (grade 4). En cas de récidive ultérieure de mucite sévère, une réduction de 20 % de la dose de docétaxel est recommandée.

Complications aiguës spécifiques 5-FU Déficit en dihydropyrimidine-déshydrogénase Un tableau de toxicités multiples et sévères survenant dès les premières administrations de 5-FU doit faire rechercher sur un prélèvement sanguin un déficit constitutionnel en dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD ou DPYD). La recherche de ce déficit comporte une analyse phénotypique (activité enzymatique) et une analyse génétique justifiant la signature d'un consentement spécifique. En cas de déficit partiel (< 5 % de la population), la posologie du 5-FU doit être adaptée à chaque cure en fonction de la dose résiduelle de 5-FU. Un déficit complet (rare) en DPD contreindique définitivement l'utilisation des fluoropyrimidines. Toxicité cardiaque Le vasospasme coronaire se traduit par un tableau clinique et électrocardiographique d'ischémie myocardique pouvant aller jusqu'à l'infarctus du myocarde, débutant pendant ou jusqu'à 12 heures après l'administration de 5-FU. Il est plus fréquent en cas de coronaropathie ou de cardiopathie préexistantes, néanmoins la majorité des cas survient sur coronaires saines. Il est recommandé de réaliser un ECG (électrocardiogramme) de référence à l'initiation d'un traitement par 5-FU. La survenue d'un vasospasme coronaire, reconnu cliniquement et/ou à l'ECG, impose l'arrêt immédiat de l'administration du 5-FU et l'administration de vasodilatateurs (dérivés nitrés, inhibiteurs calciques). Une prise en charge cardiologique en urgence est souhaitable. En cas d'antécédent de vasospasme coronaire, la réintroduction du 5-FU n'est pas recommandée, au vu des taux de récidive supérieurs à 80 % dans certaines études.

Docétaxel Réactions d'hypersensibilité Les réactions d'hypersensibilité au docétaxel surviennent le plus souvent en début de perfusion, lors des premières administrations, et imposent d'avoir à disposition le matériel nécessaire à la prise en charge des formes graves. 133

Complications et séquelles des traitements en cancérologie ORL

La prévention primaire repose sur une prémédication par corticoïdes. Les formes mineures (réactions cutanées localisées, bouffées vasomotrices) ne contre-indiquent pas une nouvelle administration. Les formes graves (réaction cutanée diffuse, laryngo­ spasme, bronchospasme, choc anaphylactique) nécessitent l'arrêt immédiat de la perfusion et l'instauration d'un traitement symptomatique. Elles contre-indiquent définitivement toute administration ultérieure.

Complications des sites implantables3

Des cas de colite pseudo-membraneuse fatale associée à l'utilisation de taxanes ont été décrits.

C. Bach Les chimiothérapies en ORL font le plus souvent appel à des produits cytotoxiques responsables d'une toxicité veineuse périphérique. Les chambres à cathéters implantables, développées en 1982 par Niederhuber [40], autorisent un accès veineux profond fiable, simple à manipuler et confortable pour le patient. Elles exposent à des complications lors de leur mise en place ou de leur utilisation. En dehors de la période postopératoire immédiate, une chambre implantable doit être indolore : tout dispositif douloureux est pathologique.

Cétuximab

Complications périopératoires

Réactions à la perfusion

Les conditions de mise en place d'une chambre à cathéter implantable doivent être rigoureuses. Elles sont le garant du bon fonctionnement ultérieur de la chambre et minimisent le risque de complications. Le taux de complications se situe autour de 10 % quelle que soit la technique de pose, percutanée ou chirurgicale [41].

Autres toxicités

Les réactions à la perfusion de cétuximab surviennent en cours de perfusion ou jusqu'à plusieurs heures après celle-ci. Des données françaises de pharmacovigilance publiées en 2012 montrent que de telles réactions sont significativement plus fréquentes chez les patients traités pour un cancer de la tête et du cou que chez les patients traités pour d'autres néoplasies, et significativement plus fréquentes lors de la première administration [34]. La surveillance rapprochée pendant et après l'administration du traitement chez les patients traités par cétuximab est donc recommandée, en particulier lors de la première administration. Pneumopathie interstitielle Plusieurs publications rapportent des cas de pneumopathie interstitielle, potentiellement fatale, associée au cétuximab essentiellement dans le cadre du traitement des cancers colorectaux métastatiques. Dans ce cadre, des données de pharmacovigilance japonaises font état d'une incidence de 1,2 % tous stades confondus [35].

Conclusion Les complications de la chimiothérapie doivent être dépistées par un suivi régulier d’autant que leur survenue est souvent décalée dans le temps et aggravée par des cures successives. Dans le futur, les chimiothérapies basées sur l’analyse génétique tumorale exposeront à des complications et séquelles spécifiques qu’il conviendra de dépister et prendre en charge. 134

Complications liées à la ponction Une ponction artérielle involontaire peut se produire dans 2 à 4,5 % des cathétérismes veineux centraux, une plaie artérielle est présente chez 0,1 à 0,5 % des patients [42]. Elle peut se compliquer d'un hématome. En l'absence de trouble de l'hémostase, une compression prolongée sera efficace. Un pneumothorax peut compliquer l'abord sous-clavier, son incidence est estimée entre 1 et 4 % [42]. Souvent incomplet, il ne nécessite pas de drainage. En revanche la présence d'un hémothorax va imposer un drainage. Un décollement pleural dit en deux temps peut se produire dans les premières 48 heures. L'embolie gazeuse est une complication rare mais potentiellement fatale, elle est souvent due à un problème technique au niveau du cathéter. Le risque est augmenté par les conditions qui diminuent la pression veineuse (hypovolémie, inspiration profonde, patient en position verticale, etc.) [43]. Une désinsertion de la chambre, un hématome de la loge sous-cutanée ou une déhiscence précoce de la plaie sont possibles. 3 Les références bibliographiques correspondantes sont proposées p. 146.

4. Effets secondaires, complications et séquelles de la chimiothérapie

Complications liées au trajet du cathéter L'extrémité distale du cathéter doit normalement être positionnée à la jonction de la veine cave supérieure et de l'oreillette droite. Lors de sa mise en place, une arythmie atriale ou ventriculaire est possible [42]. Un positionnement trop court peut devenir la source de thrombus. Sa mise en place dans une veine jugulaire antérieure ou une veine humérale rend la perfusion de chimiothérapie dangereuse. Une douleur en début de perfusion doit faire suspecter un mauvais positionnement du cathéter qui peut se compliquer d'une thrombose veineuse centrale ou d'une nécrose cutanée. Une perforation cardiaque par le cathéter et une tamponnade ont été décrites [42]. Une courbure excessive ou un pincement du cathéter peuvent se voir à l'entrée dans la veine jugulaire ou dans la pince costoclaviculaire. Ces problèmes vont entraîner un dysfonctionnement ou une thrombose du cathéter. Un contrôle radiographique sur table après la pose du cathéter permet d'éviter ces complications.

Complications infectieuses Les facteurs de risque peuvent être liés au patient : âge, agranulocytose, lésions de revêtement cutané, traitement immunosuppresseur. La contamination peut se faire lors de la pose de la chambre, lors des ponctions ou lors de la manipulation des tubulures et des raccords. Elles se manifestent par un abcès de la poche sous-cutanée, ou une cellulite du trajet tunnellisé du cathéter, voire une septicémie. Son incidence varie de 2,4 à 16 % [42]. Elle complique 4,8 % des cas, les cocci Gram positif sont les germes le plus souvent retrouvés [44]. La prévention des infections implique des manipulations aseptiques et une préparation cutanée préopératoire. L'infection du dispositif impose le plus souvent son retrait et une antibiothérapie.

Dysfonctionnement et obstruction du cathéter L'absence de reflux et/ou un faible débit de perfusion doivent faire évoquer un dysfonctionnement. Son incidence varie de 0,8 à 9 % des cas. Une radiographie du thorax permettra de mettre en évidence un cathéter trop court, en butée contre la paroi veineuse ou coudé. Si la radiographie n'est pas significative, une opacification du cathéter sera réalisée. Elle peut permettre de visualiser un cathéter trop long faisant une boucle dans l'oreillette ou un cathéter comprimé dans la pince costoclaviculaire. Le pincement du cathéter

Fig. 4.2 Pincement du cathéter dans la pince costoclaviculaire avec fissuration et début d'extravasation.

dans la pince costoclaviculaire, appelé syndrome de pinchoff, peut entraîner sa rupture (fig. 4.2). Le risque d'extravasation est majeur. L'obstruction de la chambre implantable est l'une les complications les plus préoccupantes. Sa fréquence est de 2 à 5 % [41]. Elle peut être due à un thrombus, à des précipités d'origine minérale ou médicamenteuse, ou à des dépôts lipidiques. La prévention passe par un rinçage avec du sérum physiologique après chaque utilisation. Dans le cas d'une alimentation parentérale, le rinçage à l'alcool dilué semblerait le mieux adapté [41]. Toute manœuvre de désobstruction sous pression est formellement interdite (risque de rupture du cathéter). Il faut tenter une désob­ struction à l'héparine, en cas d'échec, tenter une désobstruction à l'Urokinase diluée : injecter sans forcer 1 à 2 mL, laisser en contact 20–30 minutes. Dès l'apparition d'un reflux sanguin, un rinçage avec du chlorure de sodium isotonique est réalisé ; en cas de nouvel échec, ne pas insister : le système est retiré et remplacé.

Thrombose Les thromboses veineuses, dont l'incidence varie de 1 à 56 % [42], sont une complication classique des accès veineux profonds de longue durée. Le positionnement trop court du cathéter et la formation d'un manchon de fibrine autour du cathéter entraînant le reflux des produits perfusés le long du cathéter sont des causes majeures de thromboses. Une douleur, un œdème ou un empâtement local, la palpation d'un cordon veineux (jugulaire interne) et l'existence d'une circulation collatérale superficielle sont des signes évocateurs. Un Doppler, une angiographie ou 135

Complications et séquelles des traitements en cancérologie ORL

un scanner permettront la confirmation du diagnostic. Le traitement repose sur les anticoagulants tels que l'héparine pendant au moins 3 mois, il n'y a pas de traitement préventif [45].

Complications mécaniques Extravasation et nécrose cutanée L'extravasation survient lors d'un mauvais repérage du septum, d'une désunion du raccord site/cathéter, d'une injection sous pression dans un système obstrué (entraînant la rupture du cathéter ou la porosité du septum) ou suite à une mobilisation secondaire d'une aiguille initialement bien placée dans le septum.

Sa gravité est proportionnelle à la quantité et à la nature des produits qui ont diffusé en sous-cutané, la nécrose cutanée est la complication la plus grave et la plus invalidante (fig. 4.3). Les signes cliniques lors de l'injection : douleur, rougeur, empâtement, œdème sont rapidement extensifs. L'arrêt de la perfusion doit être immédiat. En fonction du produit perfusé (vésicant), le protocole correspondant sera mis en route. Un traitement chirurgical en urgence par aspiration associée au lavage abondant de la zone de diffusion effectuée dans les 6 à 8 heures permet d'obtenir une guérison presque totale en l'absence de séquelles iatrogènes [41].

Ulcérations et nécroses cutanées Elles sont fréquentes en raison de la situation sous-cutanée du site d'injection. Il s'agit de complications spécifiques liées à un défaut de cicatrisation après l'implantation, à une ulcération tardive en regard du boîtier et/ ou coudure du cathéter. Un abord chirurgical du site est nécessaire pour changer ou replacer le boîtier et/ou le cathéter (fig. 4.4).

Complications rares

Fig. 4.3 Inflammation dans la zone d'implantation de la chambre avec écoulement purulent 1 mois après une extravasation d'adriamycine.

L'absence de reflux, la difficulté d'injection, un œdème sous-cutané ou une thrombophlébite du membre supérieur doivent faire évoquer une migration du cathéter. Son emplacement sera précisé par une exploration radiologique. Ce sont les techniques de radiologie interventionnelle qui permettront sa récupération.

Fig. 4.4 A. Excision des tissus nécrosés dans la zone de diffusion du produit vésicant. B. Fermeture par un lambeau d'avancement local.

136

4. Effets secondaires, complications et séquelles de la chimiothérapie

Une détresse respiratoire aiguë après perfusion sur chambre implantable évoque une extravasation de liquide au niveau du médiastin. Un retournement du boîtier peut être expliqué par la création d'une loge sous-cutanée trop large par rapport aux dimensions de la chambre, l'absence de fixation de la chambre ou un amaigrissement important du patient. Une fixation du boîtier au fond de la loge sous-cutanée lors de sa pose permet d'éviter cette complication.

Conclusion Pour réduire le nombre de complications, un intervalle d'au moins 8 jours doit être respecté entre la pose de la chambre implantable et son utilisation [46]. La réduction de ce taux est également corrélée à l'effort combiné des oncologues médicaux, des chirurgiens ORL et du personnel infirmier.

Séquelles de la chimiothérapie4 S. Albert, J. Guigay

Introduction

Séquelles rénales

La chimiothérapie peut être utilisée en cancérologie des VADS en induction, en concomitant avec la radiothérapie et en situation de récidive ou d'évolution métastatique. Ainsi, plusieurs produits peuvent être utilisés, pouvant être associés en fonction des protocoles. Lorsqu'une chimiothérapie est indiquée, il est essentiel d'évaluer l'état général (score OMS) et de prendre en considération les antécédents des patients. Il existe de nombreux effets secondaires propres à chaque agent et qui peuvent pour certains évoluer vers des complications avec séquelles définitives. L'association de plusieurs chimiothérapies dans certains protocoles peut accroître le risque de survenue de complications. Certains de ces effets ne sont pas prévisibles et nécessitent une détection et une prise en charge thérapeutique spécifique. L'apparition de telles complications requiert souvent l'arrêt du traitement en cause [47]. Les effets secondaires principaux des seules chimiothérapies et thérapies ciblées couramment utilisées en cancérologie des VADS sont résumés dans le tableau 4.2 [47–51]. À côté des complications connues des molécules anciennes qui seront brièvement rappelées, celles concernant les agents plus récemment utilisés en cancérologie des VADS seront détaillées ici [52, 53].

Mécanisme et description

4 Les références bibliographiques correspondantes sont proposées p. 146.

Les platines utilisées en cancérologie des VADS (essentiellement le cisplatine), ainsi que le méthotrexate à haute dose peuvent entraîner une néphrotoxicité à type de tubulopathie. Le cisplatine peut ainsi induire une tubulopathie générant une insuffisance rénale aiguë avec anurie et ce, rapidement après son administration (dans les 24 heures) à partir des doses de 50  mg/m2. Cette insuffisance rénale aiguë récupère généralement dans les 3–4 semaines mais peut aussi évoluer rarement vers une insuffisance rénale chronique pour des doses cumulées supérieures à 600 mg/m2. L'incidence de cette complication au décours des chimiothérapies utilisées en cancérologie des VADS est difficile à évaluer. Elle est certainement sous-estimée si l'on ne considère que les patients inclus dans les essais thérapeutiques : la sélection des patients avant inclusion explique la rareté des cas d'insuffisance rénale sévère déclarés. D'autre part, les toxicités tardives et séquelles sont rarement rapportées ou détaillées dans les publications. Ainsi cette complication n'est pas décrite dans les résultats publiés des essais randomisés d'induction avec TPF en induction [54–57] sauf dans l'étude TREMPLIN, où 22 % (13/58) des patients traités avec cisplatine de façon concomitante avec la RT après 3 TPF ont présenté une insuffisance rénale de grade 1 résiduelle [58]. Parmi les essais testant une radiochimiothérapie avec cisplatine, dans l'essai de préservation laryngée du RTOG 91–11 [59] ont été observées des toxicités rénales tardives 137

Complications et séquelles des traitements en cancérologie ORL Tableau 4.2. Principaux effets secondaires des agents utilisés en cancérologie des VADS. Produit

Métabolisme

Surveillance

Effets secondaires Immédiats

Tardifs et séquelles*

Cisplatine

Rénal (hyperhydratation systématique)

NFS-PQ Ionogramme sanguin, créatininémie

Nausées, vomissements importants

Thrombopénie Troubles neurologiques* Insuffisance rénale* Hypoacousie*

Carboplatine

Rénal

NFS-PQ Créatininémie Magnésémie

Nausées et vomissements

Leuconeutropénie Thrombopénie Troubles neurologiques*

5-fluoro-uracile Hépatique avec élimination NFS-PQ Nausées, vomissements faibles bilio-fécale prédominante ECG (chaque cycle) Cardiaques : angor, IDM, majoré si Urinaire (secondaire) associé au cisplatine Pulmonaire (secondaire) Dosage recommandé de la DPD  =  enzyme limitante du métabolisme du 5-FU

Leuconeutropénie Mucite sévère Diarrhée (majorée si déficit partiel en DPD) Syndrome mains-pieds (prodrogues du 5-FU) Insuffisance cardiaque, séquelles d'IDM*

Docétaxel

Hépatique et biliaire

NFS-PQ Transaminases Phosphatases alcalines

Hypersensibilité (prémédication par corticoïdes)

Leuconeutropénie Thrombopénie Anémie Alopécie Syndrome mains-pieds Atteinte unguéale

Paclitaxel

Biliaire prédominante

NFS-PQ

Hypersensibilité (prémédication par corticoïdes)

Leuconeutropénie Alopécie Neuropathie périphérique* Cardiovasculaires*

Méthotrexate Cétuximab

NFS-PQ Créatininémie Hépatique et rénal

NFS-PQ Ionogramme Transaminases ECG

Leucoencéphalopathie* Insuffisance rénale* Réaction cutanée acnéiforme papulopustuleuse du tronc et de la face (80 %) Allergie, œdème de Quincke, choc anaphylactique* Nausées Fièvre Cardiovasculaires Hypomagnésémie

Pneumopathie interstitielle* Atteinte unguéale Insuffisance cardiaque*

NFS-PQ : numération formule sanguine – plaquettes ; IDM : infarctus du myocarde ; ECG : électrocardiogramme. * Complication pouvant évoluer vers une séquelle.

de grade 1 à 2 pour 16 des 157 patients traités par RCT, chez 8 des 154 patients traités par induction et 10 des 158 patients traités par RT seule. Dans d'autres études une insuffisance rénale de grade 3 ou 4 peut concerner près de 20 % des patients [60] tandis que d'autres études n'en rapportent pas [61–63]. 138

En situation de rechute et/ou métastatique, les combinaisons à base de cisplatine peuvent être administrées de façon prolongée jusqu'à 6 cycles, et à des doses supérieures à celles utilisées en induction (100 mg/m2 au lieu de 75 mg/m2 par cycle). Ceci explique la plus grande fréquence des toxicités neurologiques, auditives et rénales liées au cisplatine.

4. Effets secondaires, complications et séquelles de la chimiothérapie

Dans l'étude princeps du SWOG publiée en 1992 [64], 9 % de toxicités rénales de grades 3 et 4 ont été observées chez les patients traités par cisplatine, contre 1 % dans le bras carboplatine. Toutefois, l'analyse des résultats de toxicité de l'étude randomisée EXTREME [65], comparant un sel de platine et 5-FU ± cétuximab ne fait pas apparaître de séquelles rénales. Il faut être particulièrement vigilant notamment chez les patients âgés pour lesquels le risque de toxicité est majoré [66].

Traitement C'est celui de la prise en charge d'une insuffisance rénale, adaptée à son degré de gravité, pouvant nécessiter dans les formes sévères une hémodialyse.

Prévention Elle comporte : • bilan rénal et clairance de la créatinine avant l'administration du produit à chaque cycle ; • hyperhydratation lors de l'administration du produit : avant l'administration du cisplatine : 2 L de sérum physiologique en 6 heures ; après l'administration : 1 L de G5 % en 1 heure puis poursuite de l'hydratation 30 heures après pendant l'hospitalisation, l'hydratation devant être poursuivie au domicile du patient : éviter les vomissements ; • élimination des médicaments potentiels néphrotoxiques et vérification de la fonction rénale avant injection lors des scanners ; • correction des troubles hydroélectrolytiques parfois par hémodialyse ; • perfusion du cisplatine à la vitesse de 1 mg/min ; • calcul de la dose cumulée de cisplatine ; • proposition du carboplatine en alternative au cisplatine en cas d'insuffisance rénale, et ne pas utiliser de cisplatine chez les patients âgés de plus de 70 ans ; • des doses cumulées de cisplatine supérieures à 600 mg/m2 à ne pas dépasser.

Séquelles auditives Mécanisme et description L'ototoxicité est l'un des effets secondaires les plus fréquents des platines (cisplatine, carboplatine et oxaliplatine) [67], probablement sous-estimé dans les

publications mais qui est a priori mieux étudié dans les séries pédiatriques qui estiment le risque de séquelles auditives lié au cisplatine à environ 60 % [68]. Le risque d'ototoxicité est dose-dépendant. Il s'agit d'une toxicité directe sur l'oreille interne (organe de Corti) avec une surdité de perception prédominant sur les fréquences aiguës (fréquences 4 000–8 000 Hz), bilatérale et irréversible. Elle survient le plus souvent pendant le traitement, mais peut aussi apparaître après la fin du traitement. Il est important de noter que le 1er cycle d'administration du cisplatine indique souvent quels patients sont susceptibles de présenter des lésions cochléaires et ce qui pourrait survenir dans l'avenir si des cycles de traitement supplémentaires étaient nécessaires.

Traitement L'arrêt du platine est discuté en fonction du contexte clinique et de l'importance de la perte auditive. Il n'existe pas d'étude dans la littérature sur l'éventuelle efficacité des corticoïdes dans le traitement des pertes auditives liées aux platines. Cependant de nombreuses publications récentes sur une efficacité plutôt partielle des injections intratympaniques de dexaméthasone ont été rapportées sur des modèles animaux (souris, rat, cochon) mais nécessitent une confirmation par des études cliniques randomisées. Le traitement actuel est donc symptomatique et nécessite un appareillage bilatéral par prothèses auditives.

Prévention Elle repose sur : • la recherche d'une hypoacousie à l'interrogatoire et par un audiogramme de référence avant de débuter une chimiothérapie par platine ; • la recherche de symptômes de type acouphènes ou hypoacousie avant chaque cycle ; • l'interdiction de tout médicament ototoxique (aminosides ++). L'amifostine (adjuvant cytoprotecteur) a été proposée comme traitement prophylactique des surdités liées aux platines avec de nombreuses études qui ont été récemment colligées dans une méta-analyse [69] qui ne recommande ni d'utiliser l'amifostine, ni un autre produit en pratique clinique car il n'existe aucune preuve dans les études individuelles montrant que leur administration prévient la perte auditive. 139

Complications et séquelles des traitements en cancérologie ORL

Séquelles neurologiques Neuropathies périphériques Mécanisme et description Les complications neurologiques les plus fréquentes avec risques de séquelles sont les atteintes périphériques. Des polynévrites peuvent être induites par le cisplatine de manière dose dépendante, à partir de la dose cumulée de 400 mg/m2 pouvant toucher la sensibilité profonde. Dans l'étude RTOG 91-11, parmi les toxicités tardives on note davantage de neuropathies chez les patients traités par radiochimiothérapie avec cisplatine (18 % soit 28 cas/157 dont 3 de grade 3), contre 10 % (16/154) des patients traités par induction par PF suivie de radiothérapie seule [59]. Ces complications peuvent aussi être observées avec les taxanes de manière dose-dépendante, essentiellement le paclitaxel. Ainsi 11 % de neuropathies de grade 3 et 4 ont été observées dans l'étude de phase II associant paclitaxel et cétuximab hebdomadaire en première ligne de rechute de cancer des VADS [70]. Au cours du traitement avec l'association TPF (docétaxel, cisplatine et 5-FU), avec un nombre limité de cures à 3 habituellement en induction, la survenue de neuropathie sévère est rare et ne semble pas majorée par rapport à l'association PF (un seul patient dans l'étude TAX 323) [55]. Il s'agit généralement d'une démyélinisation segmentaire (platine) ou d'atteinte axonale directe (taxanes). La neuropathie sensitive liée aux sels de platine prédomine aux mains, et elle est responsable de déficits sensitifs incluant ataxie et douleurs sans faiblesse musculaire, pouvant persister ou s'aggraver après l'arrêt du cytotoxique. Les polyneuropathies axonales liées aux taxanes, qui sont des inhibiteurs des tubulines, sont sensitivomotrices, distales et symétriques, parfois majorées au niveau des extrémités inférieures [47]. Elles entraînent généralement une aréflexie ostéotendineuse (réflexe achilléen), des paresthésies des extrémités et/ou des crampes, des douleurs, ataxie et faiblesse peuvent être invalidantes avec hypoesthésie des doigts et orteils, responsables de maladresse dans les gestes de la vie courante, de troubles de la marche, perte d'équilibre et chutes par trouble l'équilibre par atteinte de la sensibilité profonde. De manière beaucoup plus rare, une ophtalmoplégie, une diplopie, une paralysie faciale périphérique peuvent être observées en cas d'atteinte des nerfs crâniens. Un électromyogramme vient confirmer le diagnostic en cas de suspicion clinique. La récupération est possible mais longue de même que des séquelles irréversibles. 140

Il faut également souligner que l'apparition de complications neurologiques doit de principe faire évoquer les diagnostics différentiels de métastases cérébrales, métastases osseuses du rachis avec compression médullaire, de méningite carcinomateuse, de syndrome paranéoplasique.

Traitement Le traitement est symptomatique sur les douleurs, en utilisant des médicaments actifs sur les douleurs neuropathiques, à doses progressivement croissantes (prégabaline, gabapentine, amitryptiline). Certains proposent une vitaminothérapie qui semble cependant inefficace. En fonction du degré d'atteinte, l'arrêt de l'agent responsable doit être discuté.

Prévention Elle consiste à : • vérifier le cumul des doses ; • détecter une éventuelle neuropathie préexistante (neuropathie alcoolique, diabète, traitement neurotoxique) avec au besoin un électromyogramme pouvant montrer une dégénérescence axonale avec éventuellement démyélinisation ; • arrêter la molécule responsable dès que les troubles neurologiques de grade supérieur à 1 persistent à la cure suivante.

Autres complications neurologiques Elles peuvent apparaître lors de l'administration du méthotrexate ou du cisplatine sous forme de confusion, hallucination, de parésie, de convulsions, voire d'épisodes pseudovasculaires et sous forme d'accidents vasculaires cérébraux réels avec le 5-FU. Même si ces troubles sont généralement transitoires, les séquelles irréversibles sont possibles. Des troubles cognitifs sont décrits sous méthotrexate, même à de faibles doses comme celles utilisées en ORL, pouvant être rattachés à une leucoencéphalopathie telle que celle décrite dans les polyarthrites rhumatoïdes [47]. Le tamoxifène, parfois indiqué dans les carcinomes adénoïdes kystiques, peut également entraîner des troubles cognitifs [47]. L'apparition de troubles neurologiques centraux doit faire discuter une autre étiologie notamment chez les patients atteints de cancer des VADS, une atteinte cérébrale tumorale et/ou méningée, une hypothyroïdie, une dépression, ou des séquelles d'irradiation cérébrale.

4. Effets secondaires, complications et séquelles de la chimiothérapie

Séquelles cardiaques Séquelles liées aux fluoropyrimidines : 5-FU et capécitabine Mécanisme et description La toxicité cardiaque, pouvant entraîner des séquelles, peut s'observer avec le 5-FU. Elle peut ainsi générer des troubles du rythme, un angor, un infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque, voire une mort subite [47, 71–73]. Ces manifestations sont plus fréquentes lorsque le 5-FU est associé au cisplatine (< 10 %) et nécessitent l'arrêt définitif de la drogue. Le mécanisme supposé d'angor est un spasme artériel puisque les coronaires sont généralement saines (sauf pathologie associée préexistante) à la coronarographie. La capécitabine, une fluoropyrimidine orale prodrogue du 5-FU utilisée dans les cancers du nasopharynx, a une cardiotoxicité similaire à celle du 5-FU avec une incidence de l'ordre de 3 à 5 % [71].

Traitement En cas de douleurs et de modification à l'ECG, il est nécessaire d'arrêter la perfusion et d'administrer de la trinitrine afin de diminuer le risque d'évolution vers l'IDM.

Prévention Elle repose sur : • la contre-indication du traitement pour les patients aux antécédents de coronaropathie ; • le contrôle ECG avant le traitement et à chaque cycle.

Séquelles liées aux taxanes C'est avec le paclitaxel que des manifestations à type de bradycardie et troubles du rythme, hypotension, insuffisance cardiaque, ont été le plus décrites [72, 73]. L'incidence de l'atteinte cardiaque est estimée à 14 %. Les arythmies à risque de mort subite peuvent survenir de façon aiguë pendant la perfusion ou de façon subaiguë jusqu'à 14 jours après. Le mécanisme est lié à l'action de la molécule sur le système de Purkinje et par libération d'histamine. La survenue de ces complications nécessite une prise en charge spécialisée. La prémédication par antihistaminique contribuerait à la prévention de cette toxicité [73]. Le docétaxel n'est pas responsable de toxicité cardiaque mais d'une rétention des fluides (œdème des extrémités avec ou sans prise de poids) le plus souvent réversible en quelques mois [47].

Séquelles liées au cétuximab Les complications cardiaques rapportées comme liées au cétuximab sont rares. Elles ne sont pas décrites dans le rapport de la Société européenne de cardiologie portant sur la toxicité cardiaque des anticancéreux ou des revues récentes [72, 73]. Les plus sévères sont à type d'insuffisance cardiaque, mais des cas de mort subite ont été décrits [74, 75]. Le mécanisme en est incertain, et l'analyse des cas décrits dans la littérature montre qu'il est difficile de faire la part entre complication spécifique, réaction d'hypersensibilité, toxicités des traitements associés et troubles métaboliques associés (hypomagnésémie, hypocalcémie et dyskaliémie). Dans certaines études il a été observé que le risque est accru chez les patients plus âgés et à mauvais indice de performance [75]. S'agissant de la seule thérapie ciblée approuvée en cancérologie des VADS, cette situation mérite d'être détaillée, en analysant les résultats des essais prospectifs contrôlés.

Cétuximab associé à la radiothérapie Dans l'étude randomisée princeps d'association de cétuximab à la radiothérapie [76], 2 % des patients atteints de cancer des VADS traités par cétuximab et radiothérapie (4/208) ont présenté un arrêt cardio-pulmonaire et/ou une mort subite versus 0 % des patients traités par radiothérapie seule (n  =  212) [74, 76]. Dans l'actualisation des résultats à 5 ans, les toxicités tardives n'ont pas été relevées [77]. Une étude pilote de phase II évaluant l'intérêt de l'ajout du cétuximab à une radiochimiothérapie avec cisplatine chez des patients atteints de cancer des VADS localement avancé a été arrêtée pour toxicité, dont deux toxicités cardiaques de grade 4 (un IDM et une fibrillation auriculaire) [78]. Toutefois dans la large étude randomisée du RTOG comparant RCT ± cétuximab, il n'a pas été rapporté de majoration de toxicité cardiovasculaire dans le bras cétuximab [79]. Dans l'étude rétrospective comparant RT  + cétuximab versus RT  + cisplatine, où les deux populations étaient différentes, celle traitée par cétuximab étant plus âgée et avec plus d'insuffisance rénale, il n'y a pas eu de toxicité cardiaque [80].

Cétuximab seul ou combiné à la chimiothérapie Pour les cancers des VADS, dans l'étude randomisée EXTREME [65] qui a inclus plus de 400 patients, il a été constaté une augmentation non significative des événements cardiaques de grade 3 et 4 dans le bras cétuximab : • dans le bras cétuximab  + platine  +  5-FU, toxicité cardiaque de grade 3  =  16 (7 %) et de grade 4  =  11 (5 %) ; 141

Complications et séquelles des traitements en cancérologie ORL

• dans le bras contrôle sans cétuximab : toxicité cardiaque

de grade 3  =  9 (4 %) et de grade 4 = 7 (3 %) ; p  =  0,22 ; • en ce qui concerne les décès considérés comme liés au traitement, 3 ont été observés dans le groupe cétuximab versus 7 dans le groupe traité par chimiothérapie seule, et aucun décès n'a été considéré comme lié au cétuximab. Dans l'étude de phase II testant l'association paclitaxel et cétuximab [70], et dans l'essai GORTEC 2008-03–TPEx, où le docétaxel remplaçait le 5-FU [81], il n'a pas été rapporté de toxicité cardiovasculaire. Il est intéressant de noter qu'il n'a pas été rapporté non plus de majoration de la toxicité cardiaque avec les autres associations de cétuximab et d'une chimiothérapie à base de platine dans d'autres pathologies tumorales, que ce soit dans le cancer colorectal (études COIN [82, 83] et FLOX [84]) ou le cancer bronchopulmonaire (étude FLEX [85]). Deux cas de myocardiopathie de Takotsubo ont été toutefois rapportés chez des patients sans antécédents cardiaques traités par cétuximab. Les symptômes révélateurs ont été une dyspnée d'effort et un choc cardiogénique survenu 3 jours après une seule dose de cétuximab [86].

Prévention Les recommandations d'utilisation du cétuximab sont détaillées dans le Résumé des caractéristiques du produit. Il faut donc prendre en compte le statut cardiovasculaire et l'administration concomitante de composés cardiotoxiques comme le 5-FU (fluoropyrimidines) avant d'envisager un traitement par cétuximab. Pendant et après un traitement par cétuximab, il faut surveiller étroitement les électrolytes sériques, notamment le magnésium, le potassium et le calcium sérique [75].

Autres complications et séquelles Séquelles cutanées Extravasation Mécanisme et description Une extravasation peut apparaître au moment de l'injection des chimiothérapies et en fonction des produits, entraîner des complications cutanées et sous-cutanées graves jusqu'à la nécrose des tissus concernés générant parfois des séquelles locales importantes (cas du cisplatine). Lors d'une extravasation de produits, le patient ressent généralement des sensations de brûlures avec une réaction inflammatoire locale et l'impossibilité d'obtenir un reflux veineux. 142

Traitement préventif Il consiste à vérifier la bonne position de l'accès veineux et la présence d'un reflux avant l'instauration de la chimiothérapie. Traitement curatif Il repose sur : • l'arrêt de la perfusion ; • une injection de sérum physiologique de manière à diluer le produit avec aspiration qui peut au besoin se faire sous anesthésie générale ; • au stade de nécrose, la détersion des tissus nécrosés pouvant être répétée en fonction de l'évolution et nécessitant secondairement une greffe dermoépidermique, voire un lambeau de recouvrement en cas d'exposition osseuse ou vasculaire.

Autres séquelles cutanéomuqueuses L'alopécie est constante sous taxane. L'utilisation de casque réfrigéré peut limiter les conséquences mais doit être réservée à des cas particuliers en cancérologie des VADS. Au niveau cutané, certains médicaments comme le fluoro-uracile peuvent entraîner une photosensibilisation, ou un syndrome mains-pieds. Les ongles eux-mêmes peuvent devenir cassants, voire se dédoubler ou s'hyperpigmenter (coloration jaunâtre). Le docétaxel a généralement une toxicité unguéale assez marquée, et l'utilisation de gants réfrigérés peut limiter la toxicité. C'est surtout le cétuximab, comme tout anti-EGFR, qui entraîne généralement un rash et des fissures cutanés surtout après une prise prolongée, comme pendant les phases de maintenance après chimiothérapie. Les lésions rencontrées sont à type d'éruptions papulopustuleuses (rash acnéiforme) prédominant au visage et thorax, xérose (sécheresse cutanée), fissures douloureuses des extrémités, paronychies douloureuses. Le délai de survenue de ces complications est différent : • le rash apparaît environ une semaine après le début du traitement et s'intensifie pendant 2  semaines pour diminuer en intensité au cours du temps ; • les paronychies sont plus tardives, apparaissant environ 3 semaines après le début ; • de même que les fissures qui surviennent après 2 ou 3 mois de traitement. Paronychies et fissures sont les plus invalidantes et régressent plus lentement à l'arrêt du traitement. La prise en charge des complications cutanées est importante pour améliorer la qualité de vie des patients et éviter

4. Effets secondaires, complications et séquelles de la chimiothérapie

l'arrêt du traitement par cétuximab. Le traitement repose sur l'administration de cyclines per os, de topiques cutanés et corticoïdes locaux en cas de prurit, et d'émollients. Une prise en charge spécialisée en dermatologie est nécessaire en cas d'aggravation. Un traitement préventif est recommandé avec admini­ stration de cyclines per os, d'émollients, soins de manucure/ pédicure et photoprotection [87].

Séquelles oculaires Le cisplatine et le 5-FU peuvent entraîner une névrite optique rétrobulbaire, une cécité corticale, une hémiano­ psie latérale homonyme, une paralysie oculaire. Ces complications et séquelles sont cependant rares. Sous cétuximab, des conjonctivites peuvent survenir.

Séquelles dentaires Le risque de séquelles dentaires et d'ostéoradionécrose est accru en cas de chimiothérapie concomitante à la radiothérapie, de thérapie ciblée comme les antiangiogéniques, ou de traitement par biphosphonates.

Séquelles digestives : diarrhée La diarrhée est fréquente avec certains médicaments, particulièrement le fluoro-uracile et le docétaxel qui entraînent une abrasion de la muqueuse digestive. Le plus souvent il s'agit de diarrhées modérées, mais des colites sévères avec risque de choc peuvent survenir que ce soit avec le 5-FU ou le docétaxel [47]. Lorsque cette diarrhée est importante, on arrête la chimiothérapie car des perforations digestives sont toujours possibles. L'administration de 5-FU à des patients avec déficit en DPD (3 à 5 % des patients caucasiens) peut entraîner des complications sévères parfois fatales, avec diarrhée sévère, mucite et pancytopénie pouvant survenir au cours de la perfusion continue de 5-FU. Elle impose l'arrêt de la chimiothérapie.

Traitement Le traitement est essentiellement symptomatique avec réhydratation et lopéramide, régime sans résidu. Et dans les cas les plus sévères après avis spécialisé, des analogues de la somatostatine (octréotide) sont administrés [89]. Si la diarrhée est abondante et/ou persistante, il faut vérifier l'absence d'infection d'une sonde de gastrostomie et éliminer de principe une diarrhée à Clostridium difficile [47].

Prévention Le dépistage du déficit en DPD est réalisé dans certains centres de façon systématique avant l'administration de 5-FU. Il est important de prévenir le patient traité par 5-FU ou docétaxel du risque de diarrhée et déshydratation lors de son retour à domicile, afin qu'il soit pris en charge rapidement et d'éviter des complications rénales et métaboliques (hypokaliémie) pouvant être fatales.

Fertilité, troubles sexuels Pour les jeunes patients, hommes ou femmes, le risque de stérilité doit être évoqué. Pour la plupart des femmes qui restent en aménorrhée après 1 an de traitement, elles ne récupéreront pas une fonction ovarienne et courent un risque de stérilité définitive. Le risque de toxicité gonadique apparaît avec les agents alkylants et le cisplatine à fortes doses. Le 5-FU ou le méthotrexate n'entraîne pas de déficience ovarienne, alors que chez l'homme des azoospermies temporaires sont décrites [47]. En ce qui concerne le docétaxel, les études montrent des résultats discordants dans le taux d'aménorrhée induite. Pour les hommes, l'azoospermie peut être prolongée pour des doses de cisplatine de 500 mg/m2 ou plus [47]. Elle est majorée en combinaison avec d'autres agents, notamment dans les schémas utilisés pour le traitement des sarcomes. Les moyens de cryopréservation doivent être utilisés dès que possible avant de débuter la chimiothérapie, si le/la patient(e) souhaite avoir un enfant après le traitement, après avis spécialisé auprès d'un CECOS (Centre d'étude et de conservation des œufs et du sperme) [89, 91].

Risque carcinogénétique L'administration prolongée des traitements anticancéreux, surtout alkylants, entraîne une augmentation d'un facteur supérieur à 10 du risque de faire un second cancer, le plus souvent une leucémie aiguë, un lymphome, exceptionnellement un cancer malpighien ou glandulaire. Le risque de leucémie chimio-induite par les sels de platine est désormais bien connu chez les patients traités pour cancers testiculaire ou ovarien (p < 0,001). Il en est de même pour l'étoposide, qui peut être indiqué dans les rares tumeurs neuroendocrines de haut grade des VADS [47]. 143

Complications et séquelles des traitements en cancérologie ORL

Complications et séquelles des thérapies ciblées autres que le cétuximab Il est important de connaître les principales toxicités observées sous thérapie ciblée autre que le cétuximab, dans la mesure où les patients atteints de cancer des VADS peuvent être traités dans le cadre d'essai thérapeutique, et/ou après recommandation de RCP, qu'il s'agisse de cancer épidermoïde ou de tumeur plus rare, sarcomateuse, tumeur des glandes salivaires, neuroendocrines, par exemple. Les traitements peuvent être prolongés, et entraîner des toxicités chroniques qui nécessitent une information du patient et de son entourage, et une prise en charge renforcée, afin d'adapter le traitement, réduire les doses si nécessaire et éviter l'arrêt du traitement et/ou la survenue de complications [92]. Parmi les effets secondaires rencontrés, les plus fréquents sont les troubles digestifs, les réactions cutanéomuqueuses, l'hypertension artérielle, la fatigue et les hypothyroïdies. La diarrhée est un effet secondaire de presque toutes les petites molécules ciblées, inhibiteurs de tyrosine-kinase, que ce soit les TKI anti-EGFR comme l'erlotinib, le lapatinib ou l'afatinib, ou d'autres thérapies ciblées (imatinib). Des aphtes et mucites peuvent s'observer avec les TKI, notamment avec l'évérolimus ou le sunitinib. Une réaction inflammatoire en zone irradiée peut apparaître chez les patients déjà irradiés [93]. La toxicité cutanée est également fréquente, soit à type de rash et lésions périunguéales comme pour le cétuximab, soit différente avec œdème, sécheresse et érythème comme pour l'imatinib [92]. Un prurit peut apparaître. Les lésions des phanères sont fréquentes, avec parois hypertrichose, et décoloration de la peau et des cheveux (sunitinib). Un syndrome mains-pieds peut survenir sous antiangiogénique. Une prise en charge dermatologique est donc souvent nécessaire, permettant d'adapter le traitement à base de topiques locaux (émollients) et cyclines per os. Des œdèmes peuvent être observés sous imatinib, imposant une surveillance du poids et clinique, comme sous docétaxel. D'autres toxicités peuvent apparaître, notamment cardiaques [94]. Les molécules en cause sont, parmi celles pouvant être utilisées à ce jour en cancérologie ORL, le lapatinib, l'imatinib mésylate, le pazopanib, le sunitinib et le sorafénib. Les effets secondaires vont du simple allongement de QT asymptomatique, ou d'un œdème des membres inférieurs à la réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG), insuffisance cardiaque, syndrome coronarien et 144

IDM, et mort subite. L'hypertension artérielle est fréquente sous antiangiogénique. Cela impose une sélection des patients candidats à ce type de traitement et une surveillance accrue. Des pneumopathies interstitielles révélées par une toux et/ou une dyspnée peuvent survenir sous évérolimus, nécessitant l'arrêt du traitement et une corticothérapie. Enfin la fatigue, multifactorielle, est assez fréquente. Il faut savoir penser à une hypothyroïdie qui peut survenir ou s'aggraver sous évérolimus, pazopanib ou sunitinib. Les troubles métaboliques sous inhibiteurs de mTOR sont en effet fréquents, à type de diabète ou hyperlipidémie [92].

Conclusion À côté des complications et séquelles bien connues des agents cytotoxiques utilisés depuis de nombreuses années en cancérologie des VADS, tels les sels de platine, le 5-FU ou les taxanes, l'arrivée des thérapies ciblées amène à découvrir d'autres effets secondaires, qu'il est nécessaire de connaître. La prévention des complications et séquelles passe par une sélection des patients aptes à recevoir le traitement, une bonne information non seulement du malade mais aussi de son entourage et des acteurs de soins, et un suivi attentif au cours et au décours du traitement.

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