Effets tardifs des rayonnements ionisants sur la moelle hématopoïétique

Cancer/Radiother 0 Elsevier, Paris

1997;l:

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Effets tardifs des rayonnements ionisants sur la moelle h6matopoiStique R Coquard Centre oncologic

radiothe’rapie

Saint-Jean,

RiSUM6 La moelle hematopoi’etique est un tissu a forte activite mitotique, hautement radiosensible et tres disperse dans I’organisme. Les effets cliniques de I’irradiation de la moelle osseuse et ses capacitbs de regeneration dependent du volume de moelle irradik. La prise en charge therapeutique des effets secondaires comprend la surveillance simple, les traitements anti-infectieux, les transfusions de produits sanguins et, plus rarement, les facteurs de croissance, la greffe de moelle ou la &injection de cellules souches peripheriques. radiothhrapie / effets tardifs / moelle osseuse / h&natopoSse cellules souches / SO&IA-LENT

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SUMMARY late effects of ionizing radiation on bone marrow. Bone marrow is a tissue with a high mitotic activity, and consequently exquisitely radiosensitive.The clinical effects of bone marrow irradiation and its ability of regeneration are related to the volume irradiated. Management of hematopoietic side effects of radiation include surveillance, antibiotics, blood products transfusion, and more scarcely hematopoietic growth factors, bone marrow transplantation and peripheral blood stem cells reinfusion. radiotherapy hematopoiesis

/ late effects / hone marrow /stem cells / LENT-SOMA

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La moelle osseuse est repartie de faGon diffuse et dispersee dans l’organisme. Du fait de ses caracteristiques morphologiques et fonctiounelles, elle doit etre considerte comme un organe unique. Elle constitue

30, rue Bataille,

69008 Lyon, France

un tissu a renouvellement t&s rapide, tres radiosensible et limitant les possibilitts d’escalade des doses d’irradiation [69]. Du fait de sa grande dispersion anatomique, mais aussi de ses capacites de renouvellement, les consequences d’une irradiation de la moelle osseuse varient en fonction du volume irradie et leur prise en charge therapeutique differe. Du fait de l’intense renouvellement cellulaire de la moelle hCmatopoZtique, la plupart des effets secondaires sont precoces [44]. ANATOMIE ET ORGANISATION STRUCTURALE L’htmatopoi’bse est assuree chez l’embryon et le fcetus par le sac vitellin, puis par le foie et la rate. L’hematopoiese medullaire debute au 4e mois, au moment de la resorption du cartilage, et devient predominante au 6e mois [ 121. L’hCmatopoYese hepatique devient pratiquement nulle ;I la naissance. La moelle osseuse a deux aspects histologiques principaux : - la moelle rouge, active, riche en cellules mytldides et en vaisseaux ; - la moelle jaune, inactive, riche en adipocytes. Des aspects intermtdiaires sont possibles en fonction de l’age, de la topographie et des besoins de l’organisme. La richesse et l’activitk hematopoiXtique de la moelle varient en fonction de 1’5ge [3, 19,231. De la naissance B 4 ans, oii les espaces mt5dullaires sont Muits en raison de l’abondance du cartilage et de l’epaisseur des travees spongieuses, la moelle rouge occupe tomes les cavites osseuses, sauf les phalanges termkales. A partir de 4 ans apparait une involution adipeuse parallklement 51l’accroissement du volume des cavites osseuses. Cette involution est centrip?te. Chez l’adulte, la moelle

Effets tardifs

sur la moelle h6matopoYbtique

rouge occupe le squelette axial: vertebres, sacrum, OS iliaques, gril costal, sternum, c&e, extknites proximales des femurs et des humerus. Par consequent, les irradiations lymphdides totales touchent environ 60 a 70% des reserves mkdullaires de l’adulte [44], l’irradiation en mantelet associk a une irradiation lomboaortique 40 a 50 %. L’irradiation ctkiospinale pour mklulloblastome touche 30 a 40% de la moelle chez l’adolescent et 25 % chez le jeune enfant. La vascularisation medullaire est assume par une art&e nourricibre qui traverse la corticale et donne naissance a des art&es radiaires, qui passent l’endoste et se rtpartissent dans la corticale. Le reseau capillaire cortical est largement anastomose aux capillaires periostes et a un rkseau complexe de sinus medullaires. Ces sinus sont branches SW le sinus central. La veine efferente assure l’essentiel de la circulation de retour [12, 53, 551. L’hCmatopoIese mtdullaire s’effectue en situation extravasculaire, dans les espaces intersinusaux qui cornportent tgalement des cellules stromales constituant un microenvironnement stimulant l’htmatopoiese. Physiologie des cellules hbmatopoGtiques Dans la moelle osseuse, il n’existe pas d’organisation stratitike comparable aux autres tissus a renouvellement rapide comme l’epithelium intestinal. 11 existe cependant une organisation fonctionnelle hitrarchiste comportant trois compartiments cellulaires principaux : - les cellules souches. Elles sont capables d’autorenouvellement et de differentiation. Elles sont pluripotentes et se differencient vers toutes les lignees htmatopoietiques (Crythrocytaire, megacaryocytaire, basophile, Cosinophile, neutrophile et macrophagique, mais aussi lymphoi’de). Les cellules souches totipotentes representent environ 1% des elements nuclees de la moelle osseuse, ont une activite mitotique basse et n’ont pas de morphologie specifique identifiable ; - les progeniteurs. Ces cellules se divisent et se differencient sous l’effet de facteurs de croissance. 11s sont dttermints vers une lignte cellulaire, voire deux (cellules bipotentes) ou plusieurs (cellules pluripotentes). 11s n’ont pas de capacite d’autorenouvellement, a la difference des cellules souches ; - le compartiment de maturation, qui aboutit a la differenciation ultime de cellules qui passent dans le sang periphtrique. Les cultures de cellules ont permis de caracteriser et d’identifier les stades fonctionnels successifs de 1’hCmatopoiese [ 18, 21, 301. De la cellule souche totipotente (CFU-S) non determinCe et capable d’autorenouvellement emergent deux branches de differenciation : les precurseurs de la lignte lymphoi’de (CFU-L) et les prkcurseurs pluripotents de la lignee

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myeldide (CFU-GEMM). Des CFU-GEMM derivent les progeniteurs de la lignee trythrocytaire (BFIJ-E immatures, puis matures et CFU-E), megacaryocytaire (BFU-MK, CFU-MK), granulomonocytaire (CFU-GM puis CFU-G et CFU-M) basophile et eosinophile. En l’absence de criteres morphologiques de reconnaissance, ces cellules sont caracteristes par leur phenotype membranaire. Les cellules souches et les progtniteurs deja engages expriment l’antigbne CD-34. Au tours de la differentiation, l’expression du CD-34 diminue. Dans la moelle osseuse, environ 2 ii 5 % des cellules expriment l’antigbne CD-34. Dans le sang peripherique, 0,l % des cellules sont marquees par le CD-34. Ce taux peut etre augment6 apres stimulation de la regeneration medullaire (apres chimiotherapie ou radiotherapie) qui s’accompagne d’un passage accru dam le sang peripherique de formes jeunes. Outre les cellules des ligntes hematopdietiques, la moelle comporte un stroma compose d’elements cellulaires (fibroblastes, cellules endotheliales, adipocytes, macrophages) et d’une matrice extracellulaire. 11joue un role important dans la regulation de l’htmatopoiese. Les cellules du stroma sont capables de sCcrCter la plupart des facteurs de croissance (cf infra). Leurs interactions avec les lignees myeldides favorisent la differentiation et la proliferation cellulaire. Les cellules du stroma medullaire peuvent Ctre caracterides en culture (CFU-F). La matrice extracellulaire est un reseau fibrillaire de glycoproteines (collagene, fibronectine, proteoglycanes). Elle permet l’adherence des cellules htmatopoietiques qui joue un role preponderant dans les interactions entre cellules et dans la differentiation. Elle constitue un reservoir potentiel de facteurs de croissance. Facteurs de croissance h6matopoStiques La differentiation des cellules myelo’ides est placee sow la dependance etroite de facteurs de croissance. Ces glycoproteines agissent non seulement au niveau des progeniteurs, mais Cgalement sur 1e:s cellules matures dont elles augmentent les fonctions. Les principaux facteurs de croissance hematopoi’etiques sont chez l’homme [6,7, 14,22,40,56,73] : - l’CrythropoY&ine, qui intervient sptcifiquement dans la differentiation terminale de la lignte trythrdide. Une activite in vitro sur la lignee megacatyocytaire a Ctt d&rite, mais elle est marginale. Elle est secretee par les cellules du tubule renal chez l’adulte, la synthese &uu principalement hepatique chez l’enfam ; - le granulocyte-macrophage CSF (GM-CSF) d’action tres polymorphe, essentiellement sur la lignte granulomonocytaire, agissant sur la plupart des progeniteurs, mais aussi sur les cellules plus matures dont il augmente les fonctions phagocytaires et adht-

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sives, ainsi que leur durke de vie. 11est s&x-& par les monocytes et les macrophages, les lymphocytes T, les fibroblastes, les cellules endotheliales ; -- le granulocyte CSF (G-CSF) est plus specifiquement actif sur la lignee granuleuse, y compris sur les formes matures. Une action plus precoce, sur les CUS, sur la lignee @throcytaire et erythroblastique, a ete Cvoqu&~. Sa synthese est assu& par les monocytes et les macrophages, les tibroblastes, les cellules endotheliales ; -- l’interleukine 1 (hCmatopoWine 1). Son action est breve et precoce sur les progeniteurs des cellules my& loydes. Son action doit Ctre re1aye.e par d’autres cytokines (M-CSF, GM-CSF, IL-3, G-CSF). Elle pourrait etre indirecte et mediCe par 1X-6. Elle est Cgalement active sur les cellules du stroma medullaire (cellules endotheliales en particulier) et les lymphocytes T ; - l’interleukine 6. Ce facteur a une activite sur la plupart des ligntes myelo’ides en synergie avec l’interleukine 3 et le GM-CSF. Elle intervient en particulier darts la maturation terminale des megacaryocytes. Seule, elle peut induire la formation de quelques colonies de grauuleux et de monocytes. Sa synthese est assuree par de nombreux contingents cellulaires (monocytes, macrophages, lymphocytes, fibroblastes, cellules endotheliales) ; - l’interleukine 3 (multi-CSF, hematopoZtine 2), d’action tres polymorphe, a Cte largement exploree sur les modeles murins mais son role chez l’homme a Cte discute. Elle intervient essentiellement dans la maturation des basophiles et des eosinophiles. Elle est principalement synthetisee par les lymphocytes T, accessoirement par les mastocytes, les monocytes, les macrophages [ 141, les lymphocytes T et les astrocytes. EXPLORATION

DE LA MOELLE

OSSEUSE

La moelle osseuse peut &tre exploree de facon simple et indirecte par les prelevements de sang periphdrique [29, 561. La repercussion d’une affection medullaire sur la numeration globulaire est differee en raison de la duree de maturation des prtcurseurs medullaires et de la duree de circulation des cellules matures. Les lignees leucocytaires sont les premieres a &tre affectees, suivies des plaquettes. La repercussion sur l’htmoglobin&nie et le nombre de globules rouges circulams est lente. La numeration globulaire ne rend pas compte des troubles affectant les cellules stromales, le nombre de cellules souches residuelles et les capacites de regeneration. La presence de cellules jeunes (prkurseurs de la lignee granuleuse, reticulocytes) est un ttmoin tardif d’une regeneration. Le myClogramme et la biopsie m&lullaire donnent des informations directes sur la morphologie des cellules mtdullaires et sur leur nombre. L’exploration isotopique permet une exploration

topographique. Les colldides marques par le technetium 99 explorent specifiquement le stroma reticulaendothelial, l’indium 111 l’activite myelo’ide et le fer 59 l’Crythropoi?.se. Les techniques de culture cellulaire [18, 21, 301 permettent une appreciation du nombre de progeniteurs (CFU-GM, BFU-E, CFU-E, CFU-G, CFUGEMM, BFU-MK, CFU-MK) et de cellules stromales (CFU-F). L’antigene membranaire CD-34 est un marqueur des cellules souches et des progeniteurs les plus precoces. 11 est exprime par 2 a 5 % des cellules de la moelle et par 0,l % des cellules sanguines [30]. EFFETS DE L’IRRADIATION LES CELLULES DE LA MOELLE

SUR OSSEUSE

La radiosensibilite des cellules de la moelle osseuse est elevee, variant selon le type de colonie cellulaire et selon l’espece [4, 34-38, 801. Le debit de dose intervient peu dans la survie des cellules myeldides. La radiosensibilite des cellules du stroma est moins Clevee, mais le debit de dose [32] intervient dam leur survie et dans la capacite du stroma medullaire [27] a permettre une greffe de cellules hematopoietiques [32]. Les effets des rayonnements ionisants doivent &tre consider& en fonction de la dose d’irradiation delivree et du volume de moelle osseuse concern& Effets d’une irradiation

corporelle totale

L’irradiation experimentale de l’ensemble du corps a ete realisee chez de nombreuses especes de mammif&es. Elle a permis de definir pour chaque espbce une dose letale a 30 jours pour 50% des individus (DL 50/30). Ce sont les effets tardifs hematologiques qui, pour la plupart des cas, sont responsables de la mortalite observee. Bloom [l 11, chez le lapin, a observe 30 minutes apres irradiation corporelle totale delivrant 3,5 Gy en une seance un arret de toute activite mitotique dans la moelle, avec diminution precoce des elements nuclees de la lignee Crythrocytaire et predominance des formes matures. Les megacatyocytes, d’aspect et de nombre normal, disparaissent apres 2 jours. Quatre semaines apres l’irradiation, une regeneration rapide et simultanee des diffkrentes lignkes est observ&e, sugghant une prolifkation rapide de cellules souches pluripotentes avec differentiation acceleree Don&es concernant l’irradiution corporelle totale chez l’homme Chez l’homme, il existe beaucoup moins de don&es disponibles concernant la DL 50/30 [64]. L’observation des sujets irradies lors de bombardements ato-

Effets tardifs

sur la moelle htmatopolkique

miques ou d’accidents nucleaires industriels a foumi des informations d’interpretation delicate du fait des incertitudes quant B la dose regue. Les irradiations corporelles totales effecttrees en therapeutique sont suivies d’une transplantation mtdullaire ou d’une &injection de cellules souches peripheriques et ne peuvent Ctre utilisees pour determiner la DL 50/30 [68]. La contribution la plus determinante est due a Tubiana et al et Uckhun et al qui ont observe, de 1959 a 1962, les effets d’une irradiation corporelle totale & vi&e immunosuppressive chez 41 patients btneficiant d’une transplantation renale [81,82]. La dose delivree ttait de 1 B 6 Gy en une ou deux seances. Les patients ttaient maintenus sous surveillance medicale stricte (isolement aseptique) jusqu’a normalisation de la numeration globulaire. Le nadir leucocytaire Ctait d’autant plus precoce que la dose d’irradiation Ctait tlevte. Deux patients ayant recu une dose de 6 Gy sont de&d& a 1 mois d’aplasie. Sur les 17 patients ayant recu 3,5 a 4,5 Gy en une ou deux stances, sept sont d&Cd& dam les 40 premiers jours, dont quatre d’infection sur aplasie. Partant de ces donnees, la DL 50/30 a CtC estimee a au moins 4,5 Gy chez l’homme. kvolution des lignkes sanguines aprt% irradiation corporelle totale [70,7 1,741 Les premieres cellules affecttes par l’irradiation sont les lymphocytes qui peuvent mourir en interphase et dont le nombre decroit dans le sang dbs les premieres heures. On observe transitoirement un pit de neutrophiles puis une neutropenie, dont l’intensitt et la precocite dependent de la dose d’irradiation. Les cellules de la lignee megacaryocytaire sont les moins radiosensibles des cellules htmatopoi’ttiques mais, du fait de la duree de vie des plaquettes, la thrombopenie apparait plus rapidement que l’antmie. Vn cas partkulier : la curiethbrapie mktabolique La curietherapie metabolique rtalise une irradiation corporelle totale mais, compte tenu du tropisme des radioelements utilises, la dose delivree a la moelle osseuse est gtntralement faible. Certains isotopes a tropisme osseux specifique sont neanmoins susceptibles d’entrainer une toxicite hematologique. C’est le cas du strontium et du rhenium, administres dam les osteoses mttastatiques des cancers de prostate et qui sont frequemment associes ?I une thrombopenie de plusieurs semaines. L.e probEme de la r&radiation [75] Chez la souris, apres une irradiation corporelle totale unique inferieure ou tgale a 4 Gy, les CFU-S retrouvent leur taux normal en 2 a 4 semaines. A des doses de 7 a 8 Gy, proches de la DL 50/30, une depletion prolongee du nombre de CFU-S (30 a 60% du taux

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normal) est observee. En cas d’irradiation fractionnee ou a faible debit, cette depletion est prolong,Ce et plus profonde [37]. La r&radiation medullaire semble r&luire de facon importante les reserves de cellules souches et de p&cursews. Tubiana et al [81] ont rapporte deux cas de r&rradiation de 1 Gy, 2 et 3,5 mois apms une irradiation corporelle totale de 4 Gy suivie d’une aplasie severe et prolong& conduisant au de&s chez un patient. Chez des souris soumises a quatre irradiations corporelies totales de 4,5 Gy administrees ?I3 semaines d’intervalle, on observe une lente recuperation des precurseurs des lignees rouge et blanche jusqu’a 30 Zi 50% des valeurs normales en 4 a 6 mois, mais secondairement intervient une diminution de ces precurseurs jusqu’a 15 % ?I 1 an [38]. 11apparait done que lies CFU-S ont des capacitts de renouvellement limitees en cas d’irradiations iteratives. Dam ces conditions, la simple constatation d’une numeration globulaire p&ipherique normale peut faire meconnaitre un risque accru de toxicite hematologique en cas de nouvelle irradiation. Irradiation

sur champs limit&

L’irradiation de segments limit& de moelle osseuse s’accompagne d’une regeneration plus rapide qu’apres irradiation corporelle totale [60, 611. Knospe et al [45] ont observe a intervalles reguliers des rats irradies sur des champs limit& a des doses uniques de 20, 40, 60 et 100 Gy. Une regeneration Ctait toujours prtsente entre le 7e et le 14ejour, mais d’une intensite variable en fonction de la dose delivree. Au tours des 2e et 3” mois, on note une disparition progressive des sinusoydes, avec simultanement une diminution du nombre de cellules mytloi’des. Apres 6 mois, on observe une reapparition des sinusoi’des et des lignees myeloi’des seulement chez les animaux ayant recu 20 Gy. Les capacites de regeneration medullaire sont clairement dependantes de la microcirculation locale. En outre, les capacites de regeneration de la moelle sont superieures chez les animaux plus jeunes dans les travaux experimentaux de Fishburn et al [24]. Chez l’homme, l’evolution de la cellularite de la moelle osseuse pendant une irradiation sur des champs limit& a Cte etudiee de facon detaillee par Syk:es et al et Tannehill et Mehta [76, 771. Chez des patientes irrad&s pour cancer du sein, des ponctions sternales rep& tees ont Cte effect&es. 11appara?t qu’une dose de 4 Gy delivree en 3 jours entrame une reduction significative de la cellularite m&lullaire, portant principalement sur les precurseurs des globules rouges et des polynucltaires. A partir de 10 Gy en 8 jours, les cellules les moins matures disparaissent presque completement, les pr&rrseurs de la lignee Crythrocytaire sont absents, les sinusdides sont dilates avec des aspects hbmorragiques.

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Aptis une irradiation de 20 Gy en 16 jours ne persistent plus que quelques granuleux bien diff&encits, les m&gacaryocytes ont disparu, la cellular&Z mkdullaire est rCduite de 80 %. Une rCgCnCration est quasi constante 1 mois ap&s une irradiation fractionnQ dCliwant 25 Gy. Au-deli de 30 Gy, la rkg&ntration est t&s inconstante et, au-deli de 40 Gy, la probabilitk de r&up&ation de I’h&natopo&.e locale est nulle. La microcirculation n’est pas restaurke. La cavite m&lullaire est pmgressivement combl& par du tissu adipeux. La reg&n&ation m&lullaire dCpend &troitement de la dose dClivrke mais aussi du volume irradik. Elle est plus importante lors d’irradiations portant sur des territoires plus ttendus. Rubin et al [67], apr&s irradiation lympho’ide subtotale de 40 $ 45 Gy, ont not6 un taux de globules blancs inf&ieur 2 2,5 Giga/L chez 63 % des patients et une numCration plaquettaire infkrieure B 50 Gigs/L chez 41%. La rCtrocession des anomalies de la numCration Ctait obtenue en 1 2 2 mois, mais la riggCn&ation m&lullaire Ctait beaucoup plus longue. La scintigraphie au technttium montrait l’absence de fixation dans les territoires irradits. Cette absence de rkgCntration &it observk a 6 et a 12 mois. De 1 g 2 ans ap&s l’irradiation, une activite mCdullaire rkapparaissait chez 54 % des patients dans les territoires irradics, atteignant 66 % de 2 B 3 ans, et 75 % de 4 5 5 ans. Une extension des sites hCmatopoiZtiques apparaissait chez 37 % des patients g 2 ans, 68 % B 3 ans et 77 % 2 5 ans. UMrieurement a kti notCe une diminution de l’activid h6matopoZtique. Les ttudes de Knospe et Husseini utilisant le fer 52 [47] concordent avec les travaux de Rubin et al et Rubin et Scarantino [67, 681. Deux ans apr&s irradiation lymphoi’de subtotale pour lymphome (40 g 50 Gy), sept patients sur huit prksentaient une rkgCntration mtdullaire, mais non homogbne, six patients ayant encore une hCmatopo’i&se non r&ablie dans au moins un segment osseux irradii. EFFETS DE L’ASSOCIATION CONCOMITANTE DE CHIMIOTHkAPIE ET DE RADIOTHhAPIE Les effets tardifs hematologiques des associations de radiothkrapie et de ChimiothCrapie dCpendent de la chronologie de l’association [25, 33, 51, 57, 58, 63, 79,88, 891 (tableau I). Le mCthotrexate, I’aracytine et le cyclophosphamide ont un effet radioprotecteur vis8-vis des cellules souches et des progeniteurs lorsqu’ils sont dtlivr& avant l’irradiation, probablement par le biais d’une stimulation de leurs capacit&s de rkparation. L’association de doxorubicine B l’irradiation a peu d’effet sur les CFUs [88]. La Malitt tlevCe observte chez les animaux de laboratoire soumis 2 une irradiation et & une administration simultanCe de

Tableau

tionde

I. Associationsradio-chimiothkapie. I’antimitotique

en fonction Avant 1‘irradiation

Aracytine Bltomycine Cisplatine Cyclophosphamide Doxorubicine 5-fluorouracile HydroxyurLe Mkthotrexate Mitomycine C Vincristine

-f+ + + +

Effet de l’administrade la chronologie de l’association. PtVl&l?lt 1 ‘irradiation ++ 0 +++ ++ o/++ +++ -k-t 0 +++ 0

Ap& 1‘irradiation

++ +++ ++ +++ +++ ++

doxorubicine est plus Ii&e & une toxicit& multifactorielle qu’g une toxicit purement htmatologique [91]. La toxicitt hkmatologique des associations concomitantes est Ii&e aux antimitotiques, g la dose utiliste, 2 la chronologie de l’association et B la topographie de l’irradiation. La ChimiothCrapie concomitante par sels de platine d’une irradiation sur le thorax induit en gCn&al peu de toxicit hkmatologique lorsque le se1 de platine est utilist seul. Le taux de neutroptnie de grade 3 et 4 dans l’essai de 1’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) [70] Ctait de 0% dans le groupe radiothtrapie seule, de 1,2 % chez les patients recevant du cisplatine g un rythme hebdomadaire et de 3,4 % pour ceux recevant du cisplatine quotidiennement. Dans l’essai de Soresi et al [74], avec une administration de cisplatine chaque semaine 2 la dose de 15 mg/m2, il n’y a eu de leucop&ie de grade 3 ni dans le groupe soumis g une radiothCrapie seule, ni dans le groupe recevant &galement la chimiothtrapie. Pour Jeremic et al [41 J, l’administration quotidienne de carboplatine (50 mg) et de VP16 (50 mg) de man&e concomitante 5 la radiotherapie a Ctk associCe g une toxicit h6matologique de grade 3-4 de 3,1%, contre 0% aprks radiothkrapie seule. Pour Ball et al [5], l’association de carboplatine (70 mg/m2, j l-j5 et j29-j33) a l’irradiation thoracique est, en revanche, associ& g un risque de neutrop&ie accru (p < O,OOOl) ainsi que de thrombopknie (p = 0,002). L’administration concomitante de 5fluorouracile (5-FU) (1 g/m2, jl-j4) et de cisplatine (75 mg/m2, j2) de manibre concomitante a la radiothkrapie a major6 la toxicitt h6matologique dans l’essai d’Herskovic et al [39] (taux de toxicit de grade 3-4 de 48 %, contre 2 % aprks radiothkrapie seule). Dans 1’expCrience de l’Universitk de Califomie (San Francisco) [42], une neutroptnie de grade 3-4 a Ctk observCe chez 5 % des patients trait& par irradiation seule, contre 16 % apr&s association concomitante de radiothirapie et ChimiothCrapie. Au tours des irradiations de l’abdomen et du pelvis,

Effets tardifs sur la moelle hkmatopoI&ique

l’association concomitante de 5FU et d’irradiation majore la toxicitt hematologique. C’est le cas dam l’essai Mayo-NCCTG dansles cancersrectaux, ou le taux de toxicite hematologique de grade 3-4 a ttC significativement augment6apresl’association therapeutique par rapport a la radiotherapieseule[49]. La toxicite desassociationsstquentiellesde radiotherapie et de chimiothtrapie estd’interpr&ation plusdelicate car la presentationdesresultatsne preciseque rarement la chronologiede survenuedeseffets secondaires. EFFETS SECONDAIRES

A LONG TERME

11ssont domints par le risque de leucemie aigue. Ce risque est bien connu chez les survivants des explosions atomiques, oti il a atteint un pit d’incidence entre 5 et 10 ans [85] apresl’irradiation. 11est revenu a desvaleurs prochesde celles de la population generale apres 15 ans chez les sujets irradies avant l’gge de 15 ans.Chez les individus plus ages,le risque Ctait encore superieur a des sujets temoins plus de 25 ans apresl’explosion. Le risqueleucemiquedependraitde la doseselon un modele de type lintaire-quadratique. Pour Court-Brown et Abbatt et Court-Brown et Doll [16, 171, qui ont CtudiCce risque chez des patients trait& par irradiation spinaleCtenduepour spondylarthrite ankylosante, il seraitplutot de type lit&tire. Les leuctmies et les syndromesmyelodysplasiques sont exceptionnels chez les patients trait& par irradiation seule pour maladie de Hodgkin. La plupart des cas ont ett d&its chez des patients ayant recu des alkylants [9, 531. L’administration de phosphore32 pour maladie de Vaquez a CtC tenue pour responsable d’un risque accru de leucemie. Dans un travail prospectif, la comparaisondu phosphore 32 aux saigneesn’a pas fait apparaitrede risque accru de leucemie [9]. CONDUITE A TENIR THtiRAPEUTIQUE SECONDAIRES HtiMATOPOjiI?TIQUES DES RAYONNEMENTS IONISANTS La toxicite des rayonnements ionisantssur la moelle osseusea des consequencescliniques dont la duree et la prise en charge sont ttroitement dependantesde la proportion de moelle osseuseirradibe. Dans la plupart des cas, l’irradiation de segments de moelle osseusen’a aucunetraduction clinique et ne ntcessite aucunemesurethtrapeutique particuliere. Traitement anti-infectieux 11est entreprisde facon systematiquechez les patients qui ont une leuconeutropeniede grade 3-4 avec fibvre sup&eure h 38“C, apresprelevementsbacteriologiques

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systematiques(hCmocultures,pr6levementd’urines) et orient& (si porte d’entreeinfectieuseidentifiable). L’antibiotherapie a large spectreest adapt6ea la sensibilit6 de la flore bact&iennepr&lominanteet adapt& apmsles tisultats desprelbvements.Desmesuresde r&nirnation hydro&ctrolytiques sontprises[55]. Transfusions de produits sanguins 11s’agit essentiellementde transfusionsde concentres Crythrocytaires dont la frequence est a moduler en fonction de la tolerance du patient a l’anemie. Du fait de la durte de vie des globules rouges, la correction des effets tardifs des rayonnements ionisants sur la lignee Crythrocytaire est rarement realisee dans des situations d’urgence. Le risque hemorragique est faible lorsque la concentration des plaquettes est superieur a 20 GigaiL. Le risque d’hemorragie meningee est significatif au-dessousde 10 Gigs/L. Les transfusions plaquettaires sont generalement effectuees au-dessousde 20 Gigs/L. Les transfusions leucocytaires sont exceptionnellement realistfes. Greffe de moelle, &injection pCriph&iques

de cellules souches

La greffe de moelle est une procedure employee dam les intensifications therapeutiques comportant une chimiotherapie intensive et une irradiation corporelle totale, mais pas dans les suites d’une irradiation medullaire segmentaire. La &injection de cellules souches peripheriques prelevees par cytaphtrese apresstimulation medullaire constitue une alternative moins lourde a l’autogreffe aprb irradiation corporelle totale. Ses indications en associationa une irradiation sur des segmentsetendus de moelle osseuse ne sont pasclairement definies actuellement [55]. Facteurs de croissance, cytokines, cytoprotecteurs Les facteurs de croissance hematopoietiques (GMCSF, G-CSF) ont CtClargement developpes en association a la chimiotherapie [50, 551. Leur association a la radiotherapie est beaucoupmoins clairement Ctablie [59]. Elle a CtCttudite chez le chien, la souris et le singe [73]. Apres une dose unique de 3,5 Gy, le taux de survie des animaux est pratiquement nul en l’absencede toute therapeutiqueet de l’ordre de 50 % avec antibiothtrapie et correction des troubles hydroelectrolytiques. Avec l’administration de GM-CSF, le taux de survie desanimaux est de 100% a cette dose. Les facteurs de croissance htmatopoi’Cti.quesont et6 utilises chez l’homme [2, 901 apresl’accident de Goiana, au BrCsil, lie a l’abandon d’une source de ctsium [ 131.Cinq patients ont btneficie d’une admi-

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nistration de GM-CSF avec une augmentation de la production de polynucleaires neutrophiles, n’empechant pas cependant le d&es. Les etudes cliniques effectuees chez des patients trait& par irradiation pour htmopathie maligne montrent une possibilite de reduction de la duree de la neutroptnie de 3 a 5 jours. Les facteurs de croissance et certaines cytokines ont Cgalement un role radioprotecteur sur les progeniteurs. Chez la souris, l’administration de G-CSF ou d’interleukine 1 avant irradiation corporelle totale a dose Bale augmente la survie des animaux en acctI&ant la regeneration medullaire [62]. L’CrythropoZtine est actuellement utilisee dans le traitement des an&ties induites par les sels de platine. Son effet sur le nombre de globules rouges circulants est differ6 et progressif. Elle n’est pas adaptee au traitement en urgence de l’anbmie. Son efficacite en cas d’atteinte directe des cellules medullaires (myelodysplasie, irradiation) est peu Cvidente. Le WR 2127 (amifostine) est un derive dote de proprieds radioprotectrices et chimioprotectrices. Ses effets protecteurs sur la toxicite hematologique des rayonnements ont ettc peu explores [78]. Cas particulier

de I’irradiation

accidentelle

En cas d’irradiation corporelle totale accidentelle, la conduite a tenir varie peu, mais cette irradiation peut &tre heterogene en termes de dose, avec dans certains cas protection au moins partielle d’une partie des reserves medullaires. Ce caractere partiel ou total est done t&s important a preciser [2, 15,901. L’estimation de la dose recue est capitale car elle conditionne la conduite a tenir ulterieure. La numeration formule realiste rapidement recherche un pit leucocytaire transitoire. La lymphopenie est rapidement observte (chute de 50 % environ apres 24 a 48 heures). La recherche de chromosomes dicentriques sur les leucocytes circulants permet une dosimetric biologique. Elle doit etre effectute precocement et permet une estimation precise de la dose recue entre 2 et 8 Gy. Le typage HLA est a pratiquer dans les 8 premieres heures avant la chute des lymphocytes. D’autres investigations portant sur des parametres non htmatologiques (encephalogramme, concentration d’ACTH circulant, amylasemie) permettent de preciser la dosimttrie biologique. Pour des doses inferieures a 1 Gy, la lymphopenie est discrete et transitoire, il n’y a aucune mesure d’urgence particulibre a prevoir. De 1 a 2 Gy, la surveillance de la numeration est de regle. Elle est le plus souvent ambulatoire. De 2 a 4 Gy, il faut prevoir une hospitalisation en milieu specialist. Une aplasie m&htllaire s’installe en 2 semaines et dure environ 2 semaines. L’antibiothe-

rapie a large spectre en cas de syndrome infectieux, les transfusions plaquettaires en cas d’aplasie grave et prolongbe, les transfusions leucocytaires et les facteurs de croissance hCmatopoX&iques sont a prevoir. I1 n’est pas ntcessaire d’envisager a ce stade une allogreffe de facon systematique. De 4 a 8 Gy, on conseille une hospitalisation en secteur protege avec reanimation hematologique, traitement des infections, facteurs de croissance et au-deli de 6 a 7 Gy, greffe allogenique . On rappelle que les troubles hematologiques lies a une exposition accidentelle professionnelle font partie de la liste des maladies professionnelles no 6 [28]. Le delai de prise en charge est de 30 jours pour les accidents aigus (anernie, leucoptnie, thrombopenie ou syndrome hemorragique), de 1 an pour les troubles lies a une irradiation chronique et de 30 ans pour les leucemies. CONCLUSION

- PERSPECTIVES

La toxicite des rayonnements ionisants sur la moelle hCmatopo&ique constitue un des facteurs limitants les plus importants de l’escalade de doses en radiotherapie. C’est la toxicite hematologique qui d&nit la dose l&ale lors d’une irradiation corporelle totale. Cette toxicite hematologique s’exprime principalement lors des irradiations sur des champs Ctendus, mais la regeneration medullaire &ant faible apres des irradiations segmentaires des effets peuvent Ctre observes lors d’irradiations iteratives de plusieurs volumes limit&s. L’utilisation de cytoprotecteurs con-me le WR272 1 est a developper mais, actuellement, il y a peu de donnees permettant de la codifier. L’utilisation de facteurs de croissance hematopoi’etiques n’a pas encore et& suftisamment exploree. En particulier, la chronologie de leur association a la radiotherapie est a detinir. Leur utilisation peut s’envisager apres l’irradiation mais aussi avant, approche qui permettrait d’augmenter les reserves de cellules souches et d’augmenter le nombre de cellules en tours de maturation [83,891. La toxicitt sur les cellules stromales constitue un problbme important puisqu’elle conditionne les possibilites de greffe mtdullaire [lo, 21,471. RfiFlbENCES 1 Abramson S, Miller RG, Philips RA. The identification in adult bone marrow of pluripotent and restricted stem cells of the myeloid and lymphois system. J Exp h4ed 1977;145: 1567-79 2 Andrews GA. Radiation accidents and their management. Radiat Res Suppl 1967;7:390-7 3 Atkinson HR. Bone marrow distribution as a factor in estimating radiation to blood-forming organs: a survey of present knowledge. J Co11 Radio1 Australas 1962;6:149-54 4 Baird MC, Hendry JH, Dexter TM, Testa NG. The radiosensi-

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