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Eficacia y seguridad de una pauta basal plus con insulina glargina e insulina glulisina en pacientes ancianos de alto riesgo cardiovascular con diabetes mellitus tipo 2
+Model RCE-1373; No. of Pages 6
ARTICLE IN PRESS
Rev Clin Esp. 2017;xxx(xx):xxx---xxx
Revista Clínica Española www.elsevier.es/rce
ORIGINAL
Eficacia y seguridad de una pauta basal plus con insulina glargina e insulina glulisina en pacientes ancianos de alto riesgo cardiovascular con diabetes mellitus tipo 2 R. Gómez-Huelgas a,∗ , J. Sabán-Ruiz b , F.J. García-Román c , N. Quintela-Fernández d , J.M. Seguí-Ripoll e , M.V. Bonilla-Hernández f y G. Romero-Meliá g a
Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional Universitario de Málaga, FIMABIS, Málaga, Espa˜ na Unidad de Endotelio y Medicina Cardiometabólica, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Espa˜ na c Residencia Los Almendros, Murcia, Espa˜ na d Medicina Interna, Clínica Dra. Niurka Quintela Fernández, Santa Cruz de Tenerife, Tenerife, Espa˜ na e Hospital San Juan, Alicante, Espa˜ na f Hospital Reina Sofía, Tudela, Navarra, Espa˜ na g Departamento Médico, Sanofi, Barcelona, Espa˜ na b
Recibido el 24 de octubre de 2016; aceptado el 5 de febrero de 2017
PALABRAS CLAVE Diabetes mellitus; Insulina basal; Basal plus; Insulinización; Pacientes ancianos
∗
Resumen Objetivos: Evaluar la eficacia y seguridad de una pauta basal plus (BP) con insulina glargina como insulina basal, e insulina glulisina como insulina prandial en la comida principal, en pacientes ancianos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y alto riesgo cardiovascular, siguiendo la práctica clínica habitual. Pacientes y métodos: Estudio observacional, retrospectivo, realizado en 21 centros de medicina interna en Espa˜ na. Se incluyeron sujetos de edad ≥ 65 a˜ nos con DM2, en tratamiento con pauta BP durante 4 a 12 meses antes de la inclusión en el estudio, y diagnóstico de enfermedad cardiovascular o elevado riesgo cardiovascular. La variable principal fue el cambio en la hemoglobina glucosilada (HbA1c) desde la introducción de la glulisina hasta la inclusión en el estudio. Resultados: Se incluyeron 198 pacientes (edad media de 74 ± 6,4 a˜ nos; hombres: 52%). Tras al menos 4 meses de tratamiento con la pauta BP, iniciada con la adición de glulisina, el valor
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (R. Gómez-Huelgas).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2017.02.005 0014-2565/© 2017 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. y Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.
Cómo citar este artículo: Gómez-Huelgas R, et al. Eficacia y seguridad de una pauta basal plus con insulina glargina e insulina glulisina en pacientes ancianos de alto riesgo cardiovascular con diabetes mellitus tipo 2. Rev Clin Esp. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2017.02.005
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R. Gómez-Huelgas et al. medio de HbA1c descendió significativamente (9 ± 1,5% vs. 7,7 ± 1,1%; p < 0,001) y casi el 24% de los sujetos alcanzaron niveles de HbA1c del 7,5-8%. Asimismo, la glucemia en ayunas descendió significativamente (190,6 ± 73,2 mg/dl frente a 138,9 ± 38,2 mg/dl; p < 0,001). Un total de 35 pacientes (17,7%) presentaron alguna hipoglucemia durante el mes previo al inicio del estudio, y se detectaron 2 casos (1,01%) de hipoglucemia grave. Conclusiones: La estrategia BP podría mejorar significativamente el control glucémico en pacientes ≥ 65 a˜ nos con DM2 y alto riesgo cardiovascular, y se asocia a un bajo riesgo de hipoglucemia grave. © 2017 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. y Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.
KEYWORDS Diabetes mellitus; Basal insulin; Basal-plus; Insulinisation; Elderly patients
Safety and efficacy of a basal-plus regimen with insulin glargine and insulin glulisine for elderly patients with high cardiovascular risk and type 2 diabetes mellitus Abstract Objectives: To assess the safety and efficacy of a basal-plus (BP) regimen with insulin glargine (as basal insulin) and insulin glulisine (as prandial insulin) with the main meal for elderly patients with type 2 diabetes mellitus (DM2) and high cardiovascular risk, following standard clinical practice. Patients and methods: An observational, retrospective study was conducted in 21 centres of internal medicine in Spain. The study included patients aged 65 years or older with DM2, undergoing treatment with a BP regimen for 4 to 12 months before inclusion in the study and a diagnosis of cardiovascular disease or high cardiovascular risk. The primary endpoint was the change in glycated haemoglobin (HbA1c) from the introduction of the glulisine to inclusion in the study. Results: The study included 198 patients (mean age, 74 ± 6.4 years; males, 52%). After at least 4 months of treatment with the BP regimen, started with the addition of glulisine, the mean HbA1c value decreased significantly (9 ± 1.5% vs. 7.7 ± 1.1%; P < .001), and almost 24% of the patients reached HbA1c levels of 7.5-8%. Furthermore, blood glucose levels under fasting conditions decreased significantly (190.6 ± 73.2 mg/dl vs. 138.9 ± 38.2 mg/dl; P < .001). A total of 35 patients (17.7%) had some hypoglycaemia during the month prior to the start of the study, and 2 cases (1.01%) of severe hypoglycaemia were detected. Conclusions: The BP strategy could significantly improve blood glucose control in patients 65 years of age or older with DM2 and high cardiovascular risk and is associated with a low risk of severe hypoglycaemia. © 2017 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. and Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI). All rights reserved.
Introducción Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tienen un elevado riesgo de presentar enfermedades cardiovasculares1 . Por otro lado, el envejecimiento poblacional está condicionando un marcado incremento de la prevalencia de DM2 en sujetos de edad avanzada2 . El paciente anciano con diabetes presenta ciertas particularidades, como una elevada comorbilidad, expectativa de vida reducida, presencia de síndromes geriátricos y polifarmacia, que condicionan el tratamiento3 . En este contexto, los estudios VADT4 (Veterans Affaire Diabetes Trial), ACCORD5 (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group) y ADVANCE6 (The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) han destacado que un control metabólico estricto en pacientes de edad media (60-66 a˜ nos),
con DM2 de larga evolución (8-10 a˜ nos) y riesgo vascular elevado, no reduce la morbimortalidad cardiovascular asociada y podría derivar en un incremento del número de episodios hipoglucémicos y de la mortalidad. Por este motivo, los objetivos de control glucémico en personas de edad avanzada deben individualizarse, basándose en las peculiaridades de cada paciente7 . Aunque actualmente no existe acuerdo sobre el objetivo de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en los pacientes de edad avanzada, se considera aceptable un valor entre el 7 y el 9%. El European Diabetes Working Party for Older People 20118 y el «Consenso espa˜ nol para el tratamiento de la DM2 en el anciano»2 aconsejan un objetivo de HbA1c del 7-7,5% para ancianos sin complicaciones y del 7,6-8,5% en ancianos frágiles. Por su parte, la American Diabetes Association (ADA)/European Association for the Study of Diabetes (EASD) consideran aceptable un valor de HbA1c entre el 7,5 y el 8,5%, según la
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Eficacia y seguridad de una pauta basal plus con insulinas glargina y glulisina expectativa de vida, la morbilidad y la polimedicación, entre otras variables9 . Las recomendaciones actuales del tratamiento antidiabético en pacientes de edad avanzada se basan en el propio juicio clínico, ya que existe muy poca evidencia científica sobre la relación beneficio-riesgo del tratamiento intensivo y su administración a largo plazo10 . En los pacientes de edad avanzada que requieren insulina, la opción más segura es la introducción de una insulina basal, normalmente asociada con uno o 2 antidiabéticos orales (ADO). Si el paciente no alcanza el objetivo de HbA1c con insulina basal, las actuales guías2,8,9 recomiendan intensificar el tratamiento mediante la adición de una dosis única de insulina prandial antes de la comida principal, que es la que produce la mayor elevación de glucemia posprandial. Esta estrategia terapéutica, que se conoce como terapia basal plus (BP), pretende imitar el perfil fisiológico y favorecer un acercamiento gradual hacia el régimen basal-bolos2 . Sin embargo, existe poca evidencia sobre la utilización de terapia BP en sujetos de edad avanzada y alto riesgo vascular en la práctica clínica, por lo que en este estudio observacional se evalúa su eficacia y seguridad.
Pacientes y métodos Estudio observacional, retrospectivo, realizado en 21 servicios de medicina interna de centros distribuidos por todo el territorio nacional. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y la legislación vigente. Además, fue evaluado y aprobado por el Comité Regional de Galicia SERGAS y todos los pacientes otorgaron su consentimiento informado por escrito.
Selección de pacientes Se incluyeron pacientes de edad ≥ 65 a˜ nos con DM2 y diagnóstico de enfermedad cardiovascular (cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular agudo o enfermedad arterial periférica) o elevado riesgo cardiovascular. Este último se definió como la presencia de un mínimo de 2 de los siguientes factores de riesgo: consumo activo de tabaco, microalbuminuria (30-300 mg/24 h), macroalbuminuria (> 300 mg/24 h), insuficiencia renal (creatinina > 1,4 mg/dl en mujeres y > 1,5 mg/dl en hombres; o tasa de filtración glomerular < 45 ml/min/1,73m2 ), neuropatía o retinopatía diabética, insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial, obesidad (índice de masa corporal ≥ 30 kg/m2 ), y dislipidemia. Asimismo, los pacientes tenían que estar en tratamiento con una pauta BP, con insulina glargina (Gla) administrada una vez al día, e insulina glulisina (Glu) en la comida principal, durante un periodo mínimo de 4 meses y máximo de un a˜ no antes de la fecha de inclusión en el estudio, en combinación o no con ADO. Se excluyeron pacientes con otros tipos de diabetes (tipo 1, diabetes autoinmune latente del adulto [LADA], diabetes esteroidea o diabetes pancreática), enfermedad mental o en fase terminal.
Evaluación de los pacientes Se recogió de forma retrospectiva la información al inicio del tratamiento con la pauta BP y en la visita clínica
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en la que los pacientes eran incluidos (al menos 4 meses después del inicio de la pauta BP). La información recogida en ambos momentos comprendió los datos demográficos, antropométricos, historia médica y valores de control de la glucosa (HbA1c y perfil de autocontroles de glucemia capilar). Se registraron los datos relacionados con el tratamiento antidiabético (ADO, tipo de insulina y dosis diaria total de insulina), reacciones adversas, número de episodios de hipoglucemias documentadas durante el mes siguiente a la introducción de la pauta BP y tipo de educación diabetológica, en caso de haberse recibido. Este último punto se evaluó, coincidiendo con la extracción sanguínea para la determinación de la HbA1c, a través de la pregunta: «¿El paciente ha recibido educación diabetológica?»; la respuesta podía ser afirmativa o negativa. En caso de responderse afirmativamente, se tenían que seleccionar las siguientes opciones: «Ejercicio, autoanálisis de glucemia capilar (realización/interpretación), autoajuste de dosis de insulina rápida, uso correcto del dispositivo de inyección». Adicionalmente, se documentó el número de pacientes que estaban controlados; es decir, que alcanzaron un valor de HbA1c del 7,5-8%2,8,9 . La hipoglucemia asintomática se definió como aquel episodio sin síntomas de hipoglucemia, asociado a un valor de glucemia capilar < 70 mg/dl. La hipoglucemia sintomática se definió como la presencia de síntomas de hipoglucemia, junto con la detección de una glucemia capilar < 70 mg/dl. La hipoglucemia sintomática grave se estableció como aquel episodio de hipoglucemia que requirió para su recuperación de la ayuda de otra persona que administrara hidratos de carbono, glucagón u otras medidas debido a un estado de confusión o de pérdida de conocimiento. Por último, la hipoglucemia nocturna fue aquella que se produjo durante el periodo en el que el paciente estaba dormido, después de acostarse y antes de levantarse por la ma˜ nana.
Análisis estadístico Se ha llevado a cabo un análisis descriptivo de las variables del estudio, utilizando medidas de centralización y dispersión en el caso de las variables cuantitativas (media, mediana, desviación típica [DT] y rango intercuartílico [RI]), y frecuencias y porcentajes en las variables cualitativas. Además, se realizaron 2 análisis de regresión logística para conocer el perfil de los pacientes con mejor control de la HbA1c y los factores asociados a la presencia de hipoglucemias. Se consideró como diferencia estadísticamente significativa una p ≤ 0,05. Todos los análisis se realizaron mediante el programa estadístico SPSS (Chicago, EE. UU.) versión 21.0.
Resultados Pacientes Desde junio de 2013 hasta julio de 2014 se incluyeron 200 pacientes, de los cuales se excluyeron 2 por ser < 65 a˜ nos. Un total de 198 pacientes fueron evaluables; la edad media fue de 74 ± 6,4 a˜ nos, y la mayoría fueron hombres (52%). En la tabla 1 se presenta un resumen de las características demográficas y clínicas de la población de estudio.
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Características
Valores
Edad (a˜ nos), media ± DT Sexo (hombre), n (%) Peso corporal (kg), media ± DT IMC (kg/m2 ), media ± DT Tiempo desde la insulinización hasta la inclusión en el estudio (meses), media ± DT
74,0 ± 6,4 103 (52) 79,9 ± 13,3 29,7 ± 5 23,4 ± 29,5
Glucemia capilar (mg/dI)
Tabla 1 Características basales de la población de estudio (N = 198)
185,9
180
160
184,4
164,5
151,4
148,3 140
131,8
Duración de la diabetes (a˜ nos), media ± DT Pacientes con HbA1c < 7,0% Pacientes con HbA1c > 7,0% Fumador, n (%) Enfermedad cardiovascular, n (%) Cardiopatía isquémica Ictus Enfermedad arterial periférica Otra
9,2 ± 8,6 14,0 ± 8,8 46 (23,4) 150 (77,3) 80 (40,4) 52 (26,3) 53 (26,8) 11 (5,6)
Comorbilidades, n (%) Hipertensión Dislipidemia Obesidad Otra Ninguna
180 (90,9) 158 (79,8) 94 (47,5) 11 (7,3) 5 (2,5)
Factores de riesgo, n (%) Microalbuminuria Macroalbuminuria Insuficiencia renal Neuropatía Retinopatía Fibrilación auricular Insuficiencia cardiaca
79 (39,9) 7 (3,5) 42 (21,1) 27 (13,6) 45 (22,7) 12 (6,1) 23 (11,6)
131,6
120
DT: desviación típica; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IMC: índice de masa corporal.
Tratamiento para la diabetes, educación diabetológica y actitud terapéutica En el momento de su inclusión, todos los pacientes estaban en tratamiento con insulina Gla (mediana de dosis [RI]: 24 [16-34] UI/día) e insulina Glu (6 [5-8] UI/día). Al mismo tiempo, 144 (72,7%) pacientes recibían tratamiento con al menos un ADO: metformina (88,2%), sulfonilurea (6,3%), inhibidores de la DPP-IV (3,5%) y glinidas (2,1%). El 76,8% se administraban Glu en la hora de la comida principal; el resto de los pacientes se administraron la dosis de Glu antes del desayuno o de la cena. En la visita de inclusión, 156 (78,8%) pacientes indicaron haber participado en alguna actividad de educación diabetológica: control de la dieta en 143 pacientes (91,7%), ejercicio en 131 (84%), autoanálisis de glucemia capilar (realización/interpretación) en 83 (53,2%), cuidado y/o autohigiene en 72 (46,2%), uso correcto del dispositivo de inyección en 53 (34%), autoajuste de dosis de insulina en 46 (29,5%) y otros tipos en 3 (1,9%).
En ayunas
Figura 1 capilar.
2h después desayuno
Antes de la comida
2h después comida
Antes de la cena
Madrugada 2h después cena
Media de los 3 perfiles de autoanálisis de glucemia
Cambios en hemoglobina glucosilada y glucemia capilar Se observó una disminución en los niveles medios de HbA1c del 1,32%, pasando de 9 ± 1,5% en el momento del inicio de la pauta BP a 7,7 ± 1,1% (p < 0,001). Así, 44 (23,9%) pacientes habían alcanzado el control metabólico establecido para este grupo de pacientes (HbA1c 7,5-8%) en la visita de inclusión del estudio. Según el análisis de regresión logística, ajustado por el nivel inicial de HbA1c, los pacientes con mejor control de HbA1c fueron aquellos que indicaron haber recibido educación diabetológica basada en el autoanálisis de glucemia capilar (OR, 3,5; IC 95%: 1,4-8,5; p = 0,005) y los que tenían una edad más avanzada al diagnóstico de la DM2 (OR, 1,1; IC 95%: 1,1-1,1). También se observó una disminución significativa de la glucemia plasmática media en ayunas desde el comienzo de la estrategia BP hasta al menos 4 meses de tratamiento (190,6 ± 73,2 mg/dl vs. 138,9 ± 38,2 mg/dl; p < 0,001). En cuanto a los 3 últimos perfiles de autoanálisis de glucemia capilar, se obtuvieron valores medios más bajos en ayunas y de madrugada; sin embargo, se obtuvieron valores similares en las mediciones realizadas 2 h después de las comidas principales. Los valores medios de los 3 perfiles de autoanálisis de glucemia capilar en los diferentes momentos del día se presentan en la figura 1.
Eventos adversos Durante el estudio, 35 (17,7%) pacientes presentaron algún episodio hipoglucémico de los 62 registrados durante el estudio (tabla 2). Solo se detectaron 2 casos (1%) de hipoglucemia grave (uno de ellos, nocturno).
Discusión Los resultados del presente estudio muestran que la administración de una pauta BP en pacientes ≥ 65 a˜ nos con DM2 y elevado riesgo cardiovascular, en condiciones de práctica clínica real, se asocia con una mejoría en el control glucémico, obteniéndose una reducción media de la HbA1c del
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Eficacia y seguridad de una pauta basal plus con insulinas glargina y glulisina Tabla 2 Clasificación de las hipoglucemias registradas durante el estudio
Sintomáticas Asintomáticas No graves Graves
Diurnas n
Nocturnas n
22 7 15 1
8 4 4 1
1,32%. Sin embargo, solo el 24% de este grupo de pacientes logró unos niveles de HbA1c del 7,5-8%; el rango terapéutico recomendado en estos casos2,8,9 . Varios estudios han evaluado el efecto beneficioso de la estrategia BP. Los resultados de los estudios POC (Proof of Concept)11 y OPAL (Oral Plus Apidra and Lantus)12 sustentan un enfoque simplificado de la intensificación progresiva del tratamiento con insulina prandial. Ambos estudios fueron aleatorizados, abiertos, e incluyeron un amplio grupo de pacientes con DM2 mal controlada con insulina basal y ADO, en los que la intensificación del tratamiento se alcanzó mediante la titulación de las dosis de insulina Glu durante 6 meses11 o la adición de un único bolo de insulina Glu12 . Se observó que la adición de una sola dosis de insulina prandial en la comida principal fue una estrategia eficaz para alcanzar el objetivo de HbA1c11,12 . Se ha seleccionado la insulina Gla como insulina basal por ser ampliamente utilizada en nuestro medio y haber demostrado un beneficio temprano y mantenido con un riesgo mínimo de hipoglucemias no solo en pacientes mal controlados con ADO13 , sino también en pacientes mayores dependientes (índice de Barthel < 20), frágiles y con comorbilidades (índice de comorbilidad de Charlson ajustado por edad de 8 ± 2,3)14 . Para confeccionar la estrategia BP, se administró insulina Glu antes del almuerzo, que es cuando se aprecia su mayor eficacia15 . En este estudio se constató un marcado descenso de la glucemia plasmática en ayunas, mientras que los valores medios de glucemia capilar obtenidos 2 h después del almuerzo permanecieron por encima de los recomendados por la ADA. Por tanto, la mejoría de los valores de HbA1c pareció deberse no solo a la adición del bolo de insulina prandial, sino a que durante el periodo del estudio se continuó titulando la dosis de insulina basal en vez de optimizar las dosis de insulina rápida, quizás por una excesiva aprensión a un aumento en la incidencia de hipoglucemias graves. Los pacientes ancianos son especialmente vulnerables a la aparición de hipoglucemias16 . En este sentido, cabe destacar los resultados de los estudios ACCORD17 y VADT4 , que demostraron que la aparición de hipoglucemias graves constituye un predictor independiente de mortalidad. En consecuencia, el objetivo primordial del tratamiento del paciente anciano con DM2 debe ser la prevención de los episodios de hipoglucemias2 . En nuestro estudio, aunque casi uno de cada 5 pacientes presentó algún episodio de hipoglucemia, la tasa de hipoglucemias graves fue muy baja. Estos resultados son consistentes con los obtenidos de la combinación de 4 estudios multicéntricos y aleatorizados de 711 sujetos con DM2 mal controlada con ADO que iniciaron una terapia BP18 . El régimen BP permitió obtener un buen control de la
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glucemia con un riesgo bajo de hipoglucemias o ganancia de peso, independientemente de la edad de los pacientes o del índice de masa corporal18 . Una alternativa en el proceso de intensificación terapéutica en pacientes con DM2 mal controlada es la combinación de insulina basal con agonistas de los receptores del péptido similar al glucagón tipo 1 (AR-GLP-1), que proporciona un control glucémico similar o superior a la terapia BP, con un menor riesgo de hipoglucemia y sin ganancia de peso19,20 . Así, un estudio mostró que lixisenatida (AR-GLP-1 de acción corta) en combinación con insulina Gla (± ADO), en sujetos obesos con DM2 mal controlados, era más eficaz para conseguir los objetivos glucémicos con una tasa inferior de episodios hipoglucémicos y sin ganancia de peso en comparación con la adición de insulina Glu al tratamiento con insulina Gla (en combinación o no con ADO)21 . Por otra parte, la terapia combinada de insulina basal con AR-GLP-1 podría ser una buena alternativa de la intensificación con la pauta insulínica en pacientes con DM2 de edad avanzada y alto riesgo de presentar hipoglucemias22 . No obstante, a pesar del potencial de los AR-GLP-1 en combinación con insulina basal en este grupo de pacientes, todavía son necesarios ensayos clínicos que lo demuestren. Este estudio tiene limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio observacional retrospectivo no controlado, en el que no existía un protocolo uniforme de dosificación de la insulina ni de autocontroles glucémicos. El registro de las hipoglucemias fue autorreportado por los pacientes, lo que conlleva un sesgo de infradiagnóstico. Asimismo, la información sobre la educación diabetológica de estos pacientes podía diferir de un centro a otro, según los protocolos y dedicación empleada en los diferentes centros. Sin embargo, la realización de este tipo de estudios es de suma relevancia para conocer las condiciones derivadas de la práctica clínica habitual. En conclusión, los resultados obtenidos de la presente investigación sugieren que la estrategia de insulina BP (con insulina Gla como insulina basal e insulina Glu como insulina prandial en la comida principal) en pacientes ≥ 65 a˜ nos con DM2 y alto riesgo cardiovascular, siguiendo las condiciones de la práctica clínica habitual, parecen mejorar significativamente el control glucémico con un bajo riesgo de hipoglucemia grave.
Financiación El estudio ha sido financiado por Sanofi Espa˜ na.
Conflicto de intereses G Romero Meliá trabaja en Sanofi. El resto de autores declaran no tener ningún conflicto de intereses en relación con este estudio.
Agradecimientos Los autores del estudio quieren agradecer a Ana López Ballesteros y Antonio Torres Ruiz de Dynamic SL por su contribución en la redacción médica del manuscrito.
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Cómo citar este artículo: Gómez-Huelgas R, et al. Eficacia y seguridad de una pauta basal plus con insulina glargina e insulina glulisina en pacientes ancianos de alto riesgo cardiovascular con diabetes mellitus tipo 2. Rev Clin Esp. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2017.02.005
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Rev Clin Esp. 2017;xxx(xx):xxx---xxx
Revista Clínica Española www.elsevier.es/rce
ORIGINAL
Eficacia y seguridad de una pauta basal plus con insulina glargina e insulina glulisina en pacientes ancianos de alto riesgo cardiovascular con diabetes mellitus tipo 2 R. Gómez-Huelgas a,∗ , J. Sabán-Ruiz b , F.J. García-Román c , N. Quintela-Fernández d , J.M. Seguí-Ripoll e , M.V. Bonilla-Hernández f y G. Romero-Meliá g a
Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional Universitario de Málaga, FIMABIS, Málaga, Espa˜ na Unidad de Endotelio y Medicina Cardiometabólica, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Espa˜ na c Residencia Los Almendros, Murcia, Espa˜ na d Medicina Interna, Clínica Dra. Niurka Quintela Fernández, Santa Cruz de Tenerife, Tenerife, Espa˜ na e Hospital San Juan, Alicante, Espa˜ na f Hospital Reina Sofía, Tudela, Navarra, Espa˜ na g Departamento Médico, Sanofi, Barcelona, Espa˜ na b
Recibido el 24 de octubre de 2016; aceptado el 5 de febrero de 2017
PALABRAS CLAVE Diabetes mellitus; Insulina basal; Basal plus; Insulinización; Pacientes ancianos
∗
Resumen Objetivos: Evaluar la eficacia y seguridad de una pauta basal plus (BP) con insulina glargina como insulina basal, e insulina glulisina como insulina prandial en la comida principal, en pacientes ancianos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y alto riesgo cardiovascular, siguiendo la práctica clínica habitual. Pacientes y métodos: Estudio observacional, retrospectivo, realizado en 21 centros de medicina interna en Espa˜ na. Se incluyeron sujetos de edad ≥ 65 a˜ nos con DM2, en tratamiento con pauta BP durante 4 a 12 meses antes de la inclusión en el estudio, y diagnóstico de enfermedad cardiovascular o elevado riesgo cardiovascular. La variable principal fue el cambio en la hemoglobina glucosilada (HbA1c) desde la introducción de la glulisina hasta la inclusión en el estudio. Resultados: Se incluyeron 198 pacientes (edad media de 74 ± 6,4 a˜ nos; hombres: 52%). Tras al menos 4 meses de tratamiento con la pauta BP, iniciada con la adición de glulisina, el valor
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (R. Gómez-Huelgas).
http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2017.02.005 0014-2565/© 2017 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. y Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.
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R. Gómez-Huelgas et al. medio de HbA1c descendió significativamente (9 ± 1,5% vs. 7,7 ± 1,1%; p < 0,001) y casi el 24% de los sujetos alcanzaron niveles de HbA1c del 7,5-8%. Asimismo, la glucemia en ayunas descendió significativamente (190,6 ± 73,2 mg/dl frente a 138,9 ± 38,2 mg/dl; p < 0,001). Un total de 35 pacientes (17,7%) presentaron alguna hipoglucemia durante el mes previo al inicio del estudio, y se detectaron 2 casos (1,01%) de hipoglucemia grave. Conclusiones: La estrategia BP podría mejorar significativamente el control glucémico en pacientes ≥ 65 a˜ nos con DM2 y alto riesgo cardiovascular, y se asocia a un bajo riesgo de hipoglucemia grave. © 2017 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. y Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.
KEYWORDS Diabetes mellitus; Basal insulin; Basal-plus; Insulinisation; Elderly patients
Safety and efficacy of a basal-plus regimen with insulin glargine and insulin glulisine for elderly patients with high cardiovascular risk and type 2 diabetes mellitus Abstract Objectives: To assess the safety and efficacy of a basal-plus (BP) regimen with insulin glargine (as basal insulin) and insulin glulisine (as prandial insulin) with the main meal for elderly patients with type 2 diabetes mellitus (DM2) and high cardiovascular risk, following standard clinical practice. Patients and methods: An observational, retrospective study was conducted in 21 centres of internal medicine in Spain. The study included patients aged 65 years or older with DM2, undergoing treatment with a BP regimen for 4 to 12 months before inclusion in the study and a diagnosis of cardiovascular disease or high cardiovascular risk. The primary endpoint was the change in glycated haemoglobin (HbA1c) from the introduction of the glulisine to inclusion in the study. Results: The study included 198 patients (mean age, 74 ± 6.4 years; males, 52%). After at least 4 months of treatment with the BP regimen, started with the addition of glulisine, the mean HbA1c value decreased significantly (9 ± 1.5% vs. 7.7 ± 1.1%; P < .001), and almost 24% of the patients reached HbA1c levels of 7.5-8%. Furthermore, blood glucose levels under fasting conditions decreased significantly (190.6 ± 73.2 mg/dl vs. 138.9 ± 38.2 mg/dl; P < .001). A total of 35 patients (17.7%) had some hypoglycaemia during the month prior to the start of the study, and 2 cases (1.01%) of severe hypoglycaemia were detected. Conclusions: The BP strategy could significantly improve blood glucose control in patients 65 years of age or older with DM2 and high cardiovascular risk and is associated with a low risk of severe hypoglycaemia. © 2017 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. and Sociedad Espa˜ nola de Medicina Interna (SEMI). All rights reserved.
Introducción Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tienen un elevado riesgo de presentar enfermedades cardiovasculares1 . Por otro lado, el envejecimiento poblacional está condicionando un marcado incremento de la prevalencia de DM2 en sujetos de edad avanzada2 . El paciente anciano con diabetes presenta ciertas particularidades, como una elevada comorbilidad, expectativa de vida reducida, presencia de síndromes geriátricos y polifarmacia, que condicionan el tratamiento3 . En este contexto, los estudios VADT4 (Veterans Affaire Diabetes Trial), ACCORD5 (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group) y ADVANCE6 (The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) han destacado que un control metabólico estricto en pacientes de edad media (60-66 a˜ nos),
con DM2 de larga evolución (8-10 a˜ nos) y riesgo vascular elevado, no reduce la morbimortalidad cardiovascular asociada y podría derivar en un incremento del número de episodios hipoglucémicos y de la mortalidad. Por este motivo, los objetivos de control glucémico en personas de edad avanzada deben individualizarse, basándose en las peculiaridades de cada paciente7 . Aunque actualmente no existe acuerdo sobre el objetivo de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en los pacientes de edad avanzada, se considera aceptable un valor entre el 7 y el 9%. El European Diabetes Working Party for Older People 20118 y el «Consenso espa˜ nol para el tratamiento de la DM2 en el anciano»2 aconsejan un objetivo de HbA1c del 7-7,5% para ancianos sin complicaciones y del 7,6-8,5% en ancianos frágiles. Por su parte, la American Diabetes Association (ADA)/European Association for the Study of Diabetes (EASD) consideran aceptable un valor de HbA1c entre el 7,5 y el 8,5%, según la
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Eficacia y seguridad de una pauta basal plus con insulinas glargina y glulisina expectativa de vida, la morbilidad y la polimedicación, entre otras variables9 . Las recomendaciones actuales del tratamiento antidiabético en pacientes de edad avanzada se basan en el propio juicio clínico, ya que existe muy poca evidencia científica sobre la relación beneficio-riesgo del tratamiento intensivo y su administración a largo plazo10 . En los pacientes de edad avanzada que requieren insulina, la opción más segura es la introducción de una insulina basal, normalmente asociada con uno o 2 antidiabéticos orales (ADO). Si el paciente no alcanza el objetivo de HbA1c con insulina basal, las actuales guías2,8,9 recomiendan intensificar el tratamiento mediante la adición de una dosis única de insulina prandial antes de la comida principal, que es la que produce la mayor elevación de glucemia posprandial. Esta estrategia terapéutica, que se conoce como terapia basal plus (BP), pretende imitar el perfil fisiológico y favorecer un acercamiento gradual hacia el régimen basal-bolos2 . Sin embargo, existe poca evidencia sobre la utilización de terapia BP en sujetos de edad avanzada y alto riesgo vascular en la práctica clínica, por lo que en este estudio observacional se evalúa su eficacia y seguridad.
Pacientes y métodos Estudio observacional, retrospectivo, realizado en 21 servicios de medicina interna de centros distribuidos por todo el territorio nacional. El estudio se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y la legislación vigente. Además, fue evaluado y aprobado por el Comité Regional de Galicia SERGAS y todos los pacientes otorgaron su consentimiento informado por escrito.
Selección de pacientes Se incluyeron pacientes de edad ≥ 65 a˜ nos con DM2 y diagnóstico de enfermedad cardiovascular (cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular agudo o enfermedad arterial periférica) o elevado riesgo cardiovascular. Este último se definió como la presencia de un mínimo de 2 de los siguientes factores de riesgo: consumo activo de tabaco, microalbuminuria (30-300 mg/24 h), macroalbuminuria (> 300 mg/24 h), insuficiencia renal (creatinina > 1,4 mg/dl en mujeres y > 1,5 mg/dl en hombres; o tasa de filtración glomerular < 45 ml/min/1,73m2 ), neuropatía o retinopatía diabética, insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial, obesidad (índice de masa corporal ≥ 30 kg/m2 ), y dislipidemia. Asimismo, los pacientes tenían que estar en tratamiento con una pauta BP, con insulina glargina (Gla) administrada una vez al día, e insulina glulisina (Glu) en la comida principal, durante un periodo mínimo de 4 meses y máximo de un a˜ no antes de la fecha de inclusión en el estudio, en combinación o no con ADO. Se excluyeron pacientes con otros tipos de diabetes (tipo 1, diabetes autoinmune latente del adulto [LADA], diabetes esteroidea o diabetes pancreática), enfermedad mental o en fase terminal.
Evaluación de los pacientes Se recogió de forma retrospectiva la información al inicio del tratamiento con la pauta BP y en la visita clínica
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en la que los pacientes eran incluidos (al menos 4 meses después del inicio de la pauta BP). La información recogida en ambos momentos comprendió los datos demográficos, antropométricos, historia médica y valores de control de la glucosa (HbA1c y perfil de autocontroles de glucemia capilar). Se registraron los datos relacionados con el tratamiento antidiabético (ADO, tipo de insulina y dosis diaria total de insulina), reacciones adversas, número de episodios de hipoglucemias documentadas durante el mes siguiente a la introducción de la pauta BP y tipo de educación diabetológica, en caso de haberse recibido. Este último punto se evaluó, coincidiendo con la extracción sanguínea para la determinación de la HbA1c, a través de la pregunta: «¿El paciente ha recibido educación diabetológica?»; la respuesta podía ser afirmativa o negativa. En caso de responderse afirmativamente, se tenían que seleccionar las siguientes opciones: «Ejercicio, autoanálisis de glucemia capilar (realización/interpretación), autoajuste de dosis de insulina rápida, uso correcto del dispositivo de inyección». Adicionalmente, se documentó el número de pacientes que estaban controlados; es decir, que alcanzaron un valor de HbA1c del 7,5-8%2,8,9 . La hipoglucemia asintomática se definió como aquel episodio sin síntomas de hipoglucemia, asociado a un valor de glucemia capilar < 70 mg/dl. La hipoglucemia sintomática se definió como la presencia de síntomas de hipoglucemia, junto con la detección de una glucemia capilar < 70 mg/dl. La hipoglucemia sintomática grave se estableció como aquel episodio de hipoglucemia que requirió para su recuperación de la ayuda de otra persona que administrara hidratos de carbono, glucagón u otras medidas debido a un estado de confusión o de pérdida de conocimiento. Por último, la hipoglucemia nocturna fue aquella que se produjo durante el periodo en el que el paciente estaba dormido, después de acostarse y antes de levantarse por la ma˜ nana.
Análisis estadístico Se ha llevado a cabo un análisis descriptivo de las variables del estudio, utilizando medidas de centralización y dispersión en el caso de las variables cuantitativas (media, mediana, desviación típica [DT] y rango intercuartílico [RI]), y frecuencias y porcentajes en las variables cualitativas. Además, se realizaron 2 análisis de regresión logística para conocer el perfil de los pacientes con mejor control de la HbA1c y los factores asociados a la presencia de hipoglucemias. Se consideró como diferencia estadísticamente significativa una p ≤ 0,05. Todos los análisis se realizaron mediante el programa estadístico SPSS (Chicago, EE. UU.) versión 21.0.
Resultados Pacientes Desde junio de 2013 hasta julio de 2014 se incluyeron 200 pacientes, de los cuales se excluyeron 2 por ser < 65 a˜ nos. Un total de 198 pacientes fueron evaluables; la edad media fue de 74 ± 6,4 a˜ nos, y la mayoría fueron hombres (52%). En la tabla 1 se presenta un resumen de las características demográficas y clínicas de la población de estudio.
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R. Gómez-Huelgas et al. 200
Características
Valores
Edad (a˜ nos), media ± DT Sexo (hombre), n (%) Peso corporal (kg), media ± DT IMC (kg/m2 ), media ± DT Tiempo desde la insulinización hasta la inclusión en el estudio (meses), media ± DT
74,0 ± 6,4 103 (52) 79,9 ± 13,3 29,7 ± 5 23,4 ± 29,5
Glucemia capilar (mg/dI)
Tabla 1 Características basales de la población de estudio (N = 198)
185,9
180
160
184,4
164,5
151,4
148,3 140
131,8
Duración de la diabetes (a˜ nos), media ± DT Pacientes con HbA1c < 7,0% Pacientes con HbA1c > 7,0% Fumador, n (%) Enfermedad cardiovascular, n (%) Cardiopatía isquémica Ictus Enfermedad arterial periférica Otra
9,2 ± 8,6 14,0 ± 8,8 46 (23,4) 150 (77,3) 80 (40,4) 52 (26,3) 53 (26,8) 11 (5,6)
Comorbilidades, n (%) Hipertensión Dislipidemia Obesidad Otra Ninguna
180 (90,9) 158 (79,8) 94 (47,5) 11 (7,3) 5 (2,5)
Factores de riesgo, n (%) Microalbuminuria Macroalbuminuria Insuficiencia renal Neuropatía Retinopatía Fibrilación auricular Insuficiencia cardiaca
79 (39,9) 7 (3,5) 42 (21,1) 27 (13,6) 45 (22,7) 12 (6,1) 23 (11,6)
131,6
120
DT: desviación típica; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IMC: índice de masa corporal.
Tratamiento para la diabetes, educación diabetológica y actitud terapéutica En el momento de su inclusión, todos los pacientes estaban en tratamiento con insulina Gla (mediana de dosis [RI]: 24 [16-34] UI/día) e insulina Glu (6 [5-8] UI/día). Al mismo tiempo, 144 (72,7%) pacientes recibían tratamiento con al menos un ADO: metformina (88,2%), sulfonilurea (6,3%), inhibidores de la DPP-IV (3,5%) y glinidas (2,1%). El 76,8% se administraban Glu en la hora de la comida principal; el resto de los pacientes se administraron la dosis de Glu antes del desayuno o de la cena. En la visita de inclusión, 156 (78,8%) pacientes indicaron haber participado en alguna actividad de educación diabetológica: control de la dieta en 143 pacientes (91,7%), ejercicio en 131 (84%), autoanálisis de glucemia capilar (realización/interpretación) en 83 (53,2%), cuidado y/o autohigiene en 72 (46,2%), uso correcto del dispositivo de inyección en 53 (34%), autoajuste de dosis de insulina en 46 (29,5%) y otros tipos en 3 (1,9%).
En ayunas
Figura 1 capilar.
2h después desayuno
Antes de la comida
2h después comida
Antes de la cena
Madrugada 2h después cena
Media de los 3 perfiles de autoanálisis de glucemia
Cambios en hemoglobina glucosilada y glucemia capilar Se observó una disminución en los niveles medios de HbA1c del 1,32%, pasando de 9 ± 1,5% en el momento del inicio de la pauta BP a 7,7 ± 1,1% (p < 0,001). Así, 44 (23,9%) pacientes habían alcanzado el control metabólico establecido para este grupo de pacientes (HbA1c 7,5-8%) en la visita de inclusión del estudio. Según el análisis de regresión logística, ajustado por el nivel inicial de HbA1c, los pacientes con mejor control de HbA1c fueron aquellos que indicaron haber recibido educación diabetológica basada en el autoanálisis de glucemia capilar (OR, 3,5; IC 95%: 1,4-8,5; p = 0,005) y los que tenían una edad más avanzada al diagnóstico de la DM2 (OR, 1,1; IC 95%: 1,1-1,1). También se observó una disminución significativa de la glucemia plasmática media en ayunas desde el comienzo de la estrategia BP hasta al menos 4 meses de tratamiento (190,6 ± 73,2 mg/dl vs. 138,9 ± 38,2 mg/dl; p < 0,001). En cuanto a los 3 últimos perfiles de autoanálisis de glucemia capilar, se obtuvieron valores medios más bajos en ayunas y de madrugada; sin embargo, se obtuvieron valores similares en las mediciones realizadas 2 h después de las comidas principales. Los valores medios de los 3 perfiles de autoanálisis de glucemia capilar en los diferentes momentos del día se presentan en la figura 1.
Eventos adversos Durante el estudio, 35 (17,7%) pacientes presentaron algún episodio hipoglucémico de los 62 registrados durante el estudio (tabla 2). Solo se detectaron 2 casos (1%) de hipoglucemia grave (uno de ellos, nocturno).
Discusión Los resultados del presente estudio muestran que la administración de una pauta BP en pacientes ≥ 65 a˜ nos con DM2 y elevado riesgo cardiovascular, en condiciones de práctica clínica real, se asocia con una mejoría en el control glucémico, obteniéndose una reducción media de la HbA1c del
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Eficacia y seguridad de una pauta basal plus con insulinas glargina y glulisina Tabla 2 Clasificación de las hipoglucemias registradas durante el estudio
Sintomáticas Asintomáticas No graves Graves
Diurnas n
Nocturnas n
22 7 15 1
8 4 4 1
1,32%. Sin embargo, solo el 24% de este grupo de pacientes logró unos niveles de HbA1c del 7,5-8%; el rango terapéutico recomendado en estos casos2,8,9 . Varios estudios han evaluado el efecto beneficioso de la estrategia BP. Los resultados de los estudios POC (Proof of Concept)11 y OPAL (Oral Plus Apidra and Lantus)12 sustentan un enfoque simplificado de la intensificación progresiva del tratamiento con insulina prandial. Ambos estudios fueron aleatorizados, abiertos, e incluyeron un amplio grupo de pacientes con DM2 mal controlada con insulina basal y ADO, en los que la intensificación del tratamiento se alcanzó mediante la titulación de las dosis de insulina Glu durante 6 meses11 o la adición de un único bolo de insulina Glu12 . Se observó que la adición de una sola dosis de insulina prandial en la comida principal fue una estrategia eficaz para alcanzar el objetivo de HbA1c11,12 . Se ha seleccionado la insulina Gla como insulina basal por ser ampliamente utilizada en nuestro medio y haber demostrado un beneficio temprano y mantenido con un riesgo mínimo de hipoglucemias no solo en pacientes mal controlados con ADO13 , sino también en pacientes mayores dependientes (índice de Barthel < 20), frágiles y con comorbilidades (índice de comorbilidad de Charlson ajustado por edad de 8 ± 2,3)14 . Para confeccionar la estrategia BP, se administró insulina Glu antes del almuerzo, que es cuando se aprecia su mayor eficacia15 . En este estudio se constató un marcado descenso de la glucemia plasmática en ayunas, mientras que los valores medios de glucemia capilar obtenidos 2 h después del almuerzo permanecieron por encima de los recomendados por la ADA. Por tanto, la mejoría de los valores de HbA1c pareció deberse no solo a la adición del bolo de insulina prandial, sino a que durante el periodo del estudio se continuó titulando la dosis de insulina basal en vez de optimizar las dosis de insulina rápida, quizás por una excesiva aprensión a un aumento en la incidencia de hipoglucemias graves. Los pacientes ancianos son especialmente vulnerables a la aparición de hipoglucemias16 . En este sentido, cabe destacar los resultados de los estudios ACCORD17 y VADT4 , que demostraron que la aparición de hipoglucemias graves constituye un predictor independiente de mortalidad. En consecuencia, el objetivo primordial del tratamiento del paciente anciano con DM2 debe ser la prevención de los episodios de hipoglucemias2 . En nuestro estudio, aunque casi uno de cada 5 pacientes presentó algún episodio de hipoglucemia, la tasa de hipoglucemias graves fue muy baja. Estos resultados son consistentes con los obtenidos de la combinación de 4 estudios multicéntricos y aleatorizados de 711 sujetos con DM2 mal controlada con ADO que iniciaron una terapia BP18 . El régimen BP permitió obtener un buen control de la
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glucemia con un riesgo bajo de hipoglucemias o ganancia de peso, independientemente de la edad de los pacientes o del índice de masa corporal18 . Una alternativa en el proceso de intensificación terapéutica en pacientes con DM2 mal controlada es la combinación de insulina basal con agonistas de los receptores del péptido similar al glucagón tipo 1 (AR-GLP-1), que proporciona un control glucémico similar o superior a la terapia BP, con un menor riesgo de hipoglucemia y sin ganancia de peso19,20 . Así, un estudio mostró que lixisenatida (AR-GLP-1 de acción corta) en combinación con insulina Gla (± ADO), en sujetos obesos con DM2 mal controlados, era más eficaz para conseguir los objetivos glucémicos con una tasa inferior de episodios hipoglucémicos y sin ganancia de peso en comparación con la adición de insulina Glu al tratamiento con insulina Gla (en combinación o no con ADO)21 . Por otra parte, la terapia combinada de insulina basal con AR-GLP-1 podría ser una buena alternativa de la intensificación con la pauta insulínica en pacientes con DM2 de edad avanzada y alto riesgo de presentar hipoglucemias22 . No obstante, a pesar del potencial de los AR-GLP-1 en combinación con insulina basal en este grupo de pacientes, todavía son necesarios ensayos clínicos que lo demuestren. Este estudio tiene limitaciones. En primer lugar, se trata de un estudio observacional retrospectivo no controlado, en el que no existía un protocolo uniforme de dosificación de la insulina ni de autocontroles glucémicos. El registro de las hipoglucemias fue autorreportado por los pacientes, lo que conlleva un sesgo de infradiagnóstico. Asimismo, la información sobre la educación diabetológica de estos pacientes podía diferir de un centro a otro, según los protocolos y dedicación empleada en los diferentes centros. Sin embargo, la realización de este tipo de estudios es de suma relevancia para conocer las condiciones derivadas de la práctica clínica habitual. En conclusión, los resultados obtenidos de la presente investigación sugieren que la estrategia de insulina BP (con insulina Gla como insulina basal e insulina Glu como insulina prandial en la comida principal) en pacientes ≥ 65 a˜ nos con DM2 y alto riesgo cardiovascular, siguiendo las condiciones de la práctica clínica habitual, parecen mejorar significativamente el control glucémico con un bajo riesgo de hipoglucemia grave.
Financiación El estudio ha sido financiado por Sanofi Espa˜ na.
Conflicto de intereses G Romero Meliá trabaja en Sanofi. El resto de autores declaran no tener ningún conflicto de intereses en relación con este estudio.
Agradecimientos Los autores del estudio quieren agradecer a Ana López Ballesteros y Antonio Torres Ruiz de Dynamic SL por su contribución en la redacción médica del manuscrito.
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Cómo citar este artículo: Gómez-Huelgas R, et al. Eficacia y seguridad de una pauta basal plus con insulina glargina e insulina glulisina en pacientes ancianos de alto riesgo cardiovascular con diabetes mellitus tipo 2. Rev Clin Esp. 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2017.02.005