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EGFR et cancers colorectaux : quoi de neuf ?
Ann Pathol 2007 ; 27 : 341-343
EGFR et cancers colorectaux : quoi de neuf ?
Éditorial
Jean-Christophe Sabourin (1,2), Frédéric Bibeau (3) (1) Service de pathologie, pavillon Jacques-Delarue, Hôpital Charles-Nicolle, 1 rue de Germont, 76031 Rouen cedex. (2) INSERM, U614, Institut hospitalo-universitaire de recherche biomédicale, Hôpital Charles-Nicolle, Rouen. (3) Service de pathologie, Centre Val D’Aurelle, 34298 Montpellier.
Sabourin J-C, Bibeau F. EGFR et cancers colorectaux : quoi de neuf ? Ann Pathol 2007 ; 27 : 341-343. Key words: EGFR, HER1, FISH, CISH, colorectal cancer, ADCC, KRAS. Mots-clés : EGFR, HER1, FISH, CISH, cancer colorectal, ADCC, KRAS.
de théraL’pies ciblées pourrécente le traitement des INTRODUCTION
cancers colorectaux a renforcé le rôle des pathologistes dans la recherche translationnelle. Une des cibles de ces nouveaux médicaments est le récepteur tyrosine kinase de l’Epithelial Growth Factor (EGFR) également appelé Human Epithelial Growth Factor Receptor 1 (HER1). Le gène ERGF/ HER1 est localisé sur le bras court du chromosome 7 (7p12.3-p12.1) et correspond à un locus de 110-kb ; il code pour une protéine transmembranaire de 170kD possédant un domaine à fonction tyrosine kinase localisé dans sa portion intracytoplasmique. Ces thérapies ciblées ne sont efficaces que chez une fraction (plus ou moins importante) des patients ; de plus, elles sont très onéreuses : il est donc nécessaire de trouver des facteurs biologiques ou histologiques permettant de prédire la réponse thérapeutique. Les traitements utilisant les petites molécules inhibitrices du domaine tyrosine kinase comme l’erlotinib, sont efficaces lorsque des mutations activatrices de la région codant pour le domaine tyrosine kinase sont présentes (mutations activatrices décrites dans certains adénocarcinomes pulmonaires) [1]. Concernant les anticorps monoclonaux chimériques (cetuximab) ou humanisé (panitumumab) dirigés contre le domaine extramembranaire de l’EGFR, la recherche de facteurs prédictifs de la réponse thérapeutique se révèle en revanche plus difficile. La première
hypothèse d’une corrélation entre l’expression immunohistochimique d’EGFR et la réponse thérapeutique s’est avérée rapidement décevante [2, 3] : en effet, des patients n’exprimant pas EGFR au niveau de leur tumeur selon les recommandations en vigueur (au moins 1 % de cellules marquées) pouvaient néanmoins répondre au traitement [4]. Par ailleurs, la valeur prédictive des très rares mutations du gène ERGF/HER1 décrites dans les cancers colorectaux n’a pas été confirmée, contrairement à ce qui avait été démontré pour les adénocarcinomes pulmonaires [5, 6]. La piste de l’amplification d’EGFR a été conjointement envisagée ; cependant, il existe des données contradictoires concernant une possible relation entre l’augmentation du nombre de copies (ne répondant pas systématiquement aux critères d’amplification) du gène EGFR et une réponse aux anti-EGFR. En effet, les données par FISH (Fluorescent In Situ HYbridization), CISH (Chromogenic In Situ Hybridization), ou PCR, à la recherche d’une amplification du gène EGFR n’ont pas permis de prédire efficacement la réponse thérapeutique à ce traitement [6-10]. La synthèse des résultats publiés à ce jour est présentée dans le tableau I. Il faut souligner qu’il n’existe aucun consensus sur les méthodes de lecture pour EGFR : nombre de cellules ou de noyaux devant être comptés, rapport du nombre de copies du gène étudié sur le nombre de copies du centromère 7 à partir duquel une augmentation du nombre
© 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Tirés à part : Jean-Christophe Sabourin, voir adresse en début d’article. e-mail : jean-christophe. [email protected]
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Jean-Christophe Sabourin et al.
Ann Pathol 2007 ; 27 : 341-343
TABLEAU I. — Données récentes sur l’amplification du gène EGFR-HER1. TABLE I. — Recent data on the amplification of EGFR-HER1 gene in colorectal cancer.
Études
Nombre de patients
Augmentation du nombre de copies d’EGFR par FISH-CISH et réponse au cétuximab ou au panitumumab
Nombre de patients
Mutations du gène KRAS et résistance au cetuximab ou au panatimumab
Moroni et al. [11]
30
–
Lievre et al. [8]
31
+++
Di Fiore et al. [12]
59
+++
Benvenuti et al. [13]
48
+++
Frattini et al. [10]
27
+++
Khambata-Ford et al. [14]
80
+++
De Roock et al. ASCO 2007
113
+++
Études
Moroni et al. [11]
30
+++
Lievre et al. [8]
31
+++
Lenz et al. [6]
34
–
Frattini et al. [10]
27
+++
Italiano et al. [9]
47
–
Cappuzzo et al. [7]
81
+++
Personeni et al. ASCO 2007
70
–
Lievre et al. AACR 2007
76
+++
Di Fiore et al. ASCO 2007
59
–
Finocchiaro et al. ASCO 2007
81
+++
de copies d’EGFR est affirmée. Ceci est encore plus difficile à standardiser pour la CISH où le centrosome du 7 est plus difficilement mis en évidence : l’introduction récente de nouveaux kits bi-couleurs permettra probablement cette détection. Trente à quarante pour cent environ des cancers colorectaux présentent des mutations activatrices du gène KRAS (exon 1, codons 12 et 13). Ces mutations activatrices découplent l’action de KRAS des signaux d’amont qui proviennent de l’activation (physiologique ou pathologique) d’EGFR. Moroni, dans son travail initial sur les facteurs prédictifs, n’avait pas retrouvé de corrélation entre mutation de KRAS et réponse aux anticorps monoclonaux anti-EGFR [11]. Ce résultat n’a pas été confirmé par les études ultérieures qui ont toutes décrit un lien entre résistance au traitement par les anticorps anti-EGFR et présence de mutations activatrices de KRAS [8, 10, 12-14]. Le tableau II résume ces travaux. Ces résultats très concordants incitent à penser que la recherche de mutations activatrices de KRAS pourra être un pré-requis nécessaire à la prescription de ces thérapies. Cependant, selon ces travaux, 4 patients (sur 753 patients cumulés) sont KRAS mutés et répondeurs ; 12 à 35 % des patients stables sont également KRAS mutés. Enfin, 30 à 40 % des patients « KRAS sauvage » ne répondent pas à ces traitements : toutes ces données sont en faveur d’autres facteurs jouant un
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TABLEAU II. — Relation entre mutations de KRAS et résistance aux anticorps monoclonaux. TABLE II. — Relation between KRAS mutations and resistance to monoclonal antibodies.
rôle sur la réponse à ces thérapies. Parmi ces facteurs, d’autres effecteurs de la voie de signalisation EGFR sont possiblement impliqués : la perte d’expression de PTEN a été récemment rapportée comme un élément de réponse aux anticorps monoclonaux [10]. Une autre étude a mis en évidence une relation entre l’expression tumorale du facteur nucléaire NF-kB (effecteur nucléaire possible de la voie EGFR) et la réponse au cetuximab [15]. Ces deux derniers travaux reposant sur des données d’immunohistochimie sont intéressants mais demandent à être confirmés. En dehors du blocage de la cascade d’activation de la voie EGFR, l’action des anticorps monoclonaux anti-EGFR pourrait être en relation avec des phénomènes immunologiques de cytotoxicité cellulaire anticorps dépendant (ou ADCC pour Antibody Dependent Cell Cytotoxicity). Ces phénomènes, qui correspondent au recrutement de cellules immunocompétentes par les anticorps recouvrant les cellules tumorales, semblent principalement s’observer avec des anticorps de type IgG1. Ils ont déjà été objectivés dans les cancers du sein et les lymphomes folliculaires respectivement traités par Trastuzumab et Ritixumab (tous deux anticorps d’isotype IgG1) [16, 17]. Le phénomène d’ADCC serait sous la dépendance de polymorphismes génétiques qui moduleraient l’affinité du récepteur Fc aux immunoglobulines. L’impact clinique de ces
EGFR et cancers colorectaux : quoi de neuf ?
modifications constitutionnelles lors des traitements ciblés a été prouvé dans les lymphomes mais reste à confirmer dans les cancers colorectaux [17, 18]. En conclusion, la recherche des facteurs prédictifs aux anticorps anti-EGFR est un enjeu majeur tant pour les pathologistes que pour les patients en leur offrant une approche thérapeutique de plus en plus « à la carte ». Les données actuelles incitent à penser que ces facteurs seront rapidement utilisables pour les cancers colorectaux. Cependant, il paraît essentiel que ces tests prédictifs bénéficient de l’expertise des pathologistes, renforçant ainsi la nécessaire implantation des techniques de biologie moléculaire dans nos laboratoires. ■
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
Références [13] [1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, Zhu CQ, KamelReid S, Squire J et al. Erlotinib in lung cancer – molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 2005 ; 353 : 133-44. Penault-Llorca F, Cayre A, Arnould L, Bibeau F, Bralet MP, Rochaix P et al. Is there an immunohistochemical technique definitively valid in epidermal growth factor receptor assessment? Oncol Rep 2006 ; 16 : 1173-9. Penault-Llorca F, Sabourin JC. Le pathologiste et REGF en 2004 : je t’aime, moi non plus. Ann Pathol 2004 ; 24 : 416-26. Chung KY, Shia J, Kemeny NE, Shah M, Schwartz GK, Tse A et al. Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors that do not express the epidermal growth factor receptor by immunohistochemistry. J Clin Oncol 2005 ; 23 :1803-10. Tsuchihashi Z, Khambata-Ford S, Hanna N, Jänne PA. Responsiveness to cetuximab without mutations in EGFR. N Engl J Med 2005 ; 353 : 208-9. Lenz HJ, Van Cutsem E, Khambata-Ford S, Mayer RJ, Gold P, Stella P et al. Multicenter phase II and translational study of cetuximab in metastatic colorectal carcinoma refractory to irinotecan, oxaliplatin, and fluoropyrimidines. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 4914-21. Cappuzzo F, Finocchiaro G, Rossi E, Jänne PA, Carnaghi C,Calandri C et al. EGFR FISH assay predicts for response to cetuximab in chemotherapy refractory colorectal cancer patients. Ann Oncol 2007 ; .
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
Lievre A, Bachet JB, Le Corre D, Boige V, Landi B, Émile JF et al. KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res 2006 ; 66 : 3992-5. Italiano A, Follana P, Caroli FX, Badetti Jl, Benchimol D, Garnier G et al. Cetuximab Shows Activity in Colorectal Cancer Patients With Tumors for Which FISH Analysis Does Not Detect an Increase in EGFR Gene Copy Number. Ann Surg Oncol 2007 ; . Frattini M, Saletti P, Romagnani E, Martin V, Molinari F, Ghisletta M et al. PTEN loss of expression predicts cetuximab efficacy in metastatic colorectal cancer patients. Br J Cancer 2007 ; 97 : 1139-45. Moroni M, Veronese S, Benvenuti S, Marrapese G, Sartore-Bianchi A, Di Nicolantonio F et al. Gene copy number for epidermal growth factor receptor (EGFR) and clinical response to antiEGFR treatment in colorectal cancer: a cohort study. Lancet Oncol 2005 ; 6 : 279-86. Di Fiore F, Blanchard F, Charbonnier F, Le Pessot F, Lamy A, Galais MP et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by Cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer 2007 ; 96 : 1166-9. Benvenuti S, Sartore-Bianchi A, Di Nicolantonio F, Zanon C, Moroni M, Veronese S et al. Oncogenic activation of the RAS/RAF signaling pathway impairs the response of metastatic colorectal cancers to antiepidermal growth factor receptor antibody therapies. Cancer Res 2007 ; 67 : 2643-8. Khambata-Ford S, Garrett CR, Meropol NJ, Basik M, Harbison CT, Wu S et al. Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 3230-7. Scartozzi M, Bearzi I, Pierantoni C, Mandolesi A, Loupakis F, Zaniboni A et al. Nuclear factor-kB tumor expression predicts response and survival in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer treated with cetuximab-irinotecan therapy. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 3930-5. Arnould L, Gelly M, Penault-Llorca F, Benoit L, Bonnetain F, Migeon C et al. Trastuzumab-based treatment of HER2-positive breast cancer: an antibodydependent cellular cytotoxicity mechanism? Br J Cancer 2006 ; 94 : 259-67. Weng WK, Levy R. Two immunoglobulin G fragment C receptor polymorphisms independently predict response to rituximab in patients with follicular lymphoma. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 3940-7. Zhang W, Gordon M, Schultheis AM, Yang DY, Nagashima F, Azuma M et al. FCGR2A and FCGR3A polymorphisms associated with clinical outcome of epidermal growth factor receptor expressing metastatic colorectal cancer patients treated with single-agent cetuximab. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 3712-8.
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Jean-Christophe Sabourin (1,2), Frédéric Bibeau (3) (1) Service de pathologie, pavillon Jacques-Delarue, Hôpital Charles-Nicolle, 1 rue de Germont, 76031 Rouen cedex. (2) INSERM, U614, Institut hospitalo-universitaire de recherche biomédicale, Hôpital Charles-Nicolle, Rouen. (3) Service de pathologie, Centre Val D’Aurelle, 34298 Montpellier.
Sabourin J-C, Bibeau F. EGFR et cancers colorectaux : quoi de neuf ? Ann Pathol 2007 ; 27 : 341-343. Key words: EGFR, HER1, FISH, CISH, colorectal cancer, ADCC, KRAS. Mots-clés : EGFR, HER1, FISH, CISH, cancer colorectal, ADCC, KRAS.
de théraL’pies ciblées pourrécente le traitement des INTRODUCTION
cancers colorectaux a renforcé le rôle des pathologistes dans la recherche translationnelle. Une des cibles de ces nouveaux médicaments est le récepteur tyrosine kinase de l’Epithelial Growth Factor (EGFR) également appelé Human Epithelial Growth Factor Receptor 1 (HER1). Le gène ERGF/ HER1 est localisé sur le bras court du chromosome 7 (7p12.3-p12.1) et correspond à un locus de 110-kb ; il code pour une protéine transmembranaire de 170kD possédant un domaine à fonction tyrosine kinase localisé dans sa portion intracytoplasmique. Ces thérapies ciblées ne sont efficaces que chez une fraction (plus ou moins importante) des patients ; de plus, elles sont très onéreuses : il est donc nécessaire de trouver des facteurs biologiques ou histologiques permettant de prédire la réponse thérapeutique. Les traitements utilisant les petites molécules inhibitrices du domaine tyrosine kinase comme l’erlotinib, sont efficaces lorsque des mutations activatrices de la région codant pour le domaine tyrosine kinase sont présentes (mutations activatrices décrites dans certains adénocarcinomes pulmonaires) [1]. Concernant les anticorps monoclonaux chimériques (cetuximab) ou humanisé (panitumumab) dirigés contre le domaine extramembranaire de l’EGFR, la recherche de facteurs prédictifs de la réponse thérapeutique se révèle en revanche plus difficile. La première
hypothèse d’une corrélation entre l’expression immunohistochimique d’EGFR et la réponse thérapeutique s’est avérée rapidement décevante [2, 3] : en effet, des patients n’exprimant pas EGFR au niveau de leur tumeur selon les recommandations en vigueur (au moins 1 % de cellules marquées) pouvaient néanmoins répondre au traitement [4]. Par ailleurs, la valeur prédictive des très rares mutations du gène ERGF/HER1 décrites dans les cancers colorectaux n’a pas été confirmée, contrairement à ce qui avait été démontré pour les adénocarcinomes pulmonaires [5, 6]. La piste de l’amplification d’EGFR a été conjointement envisagée ; cependant, il existe des données contradictoires concernant une possible relation entre l’augmentation du nombre de copies (ne répondant pas systématiquement aux critères d’amplification) du gène EGFR et une réponse aux anti-EGFR. En effet, les données par FISH (Fluorescent In Situ HYbridization), CISH (Chromogenic In Situ Hybridization), ou PCR, à la recherche d’une amplification du gène EGFR n’ont pas permis de prédire efficacement la réponse thérapeutique à ce traitement [6-10]. La synthèse des résultats publiés à ce jour est présentée dans le tableau I. Il faut souligner qu’il n’existe aucun consensus sur les méthodes de lecture pour EGFR : nombre de cellules ou de noyaux devant être comptés, rapport du nombre de copies du gène étudié sur le nombre de copies du centromère 7 à partir duquel une augmentation du nombre
© 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Tirés à part : Jean-Christophe Sabourin, voir adresse en début d’article. e-mail : jean-christophe. [email protected]
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Jean-Christophe Sabourin et al.
Ann Pathol 2007 ; 27 : 341-343
TABLEAU I. — Données récentes sur l’amplification du gène EGFR-HER1. TABLE I. — Recent data on the amplification of EGFR-HER1 gene in colorectal cancer.
Études
Nombre de patients
Augmentation du nombre de copies d’EGFR par FISH-CISH et réponse au cétuximab ou au panitumumab
Nombre de patients
Mutations du gène KRAS et résistance au cetuximab ou au panatimumab
Moroni et al. [11]
30
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Lievre et al. [8]
31
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Di Fiore et al. [12]
59
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Benvenuti et al. [13]
48
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Frattini et al. [10]
27
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Khambata-Ford et al. [14]
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De Roock et al. ASCO 2007
113
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Études
Moroni et al. [11]
30
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Lievre et al. [8]
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Lenz et al. [6]
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Frattini et al. [10]
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Italiano et al. [9]
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Cappuzzo et al. [7]
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Personeni et al. ASCO 2007
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Lievre et al. AACR 2007
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Di Fiore et al. ASCO 2007
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Finocchiaro et al. ASCO 2007
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de copies d’EGFR est affirmée. Ceci est encore plus difficile à standardiser pour la CISH où le centrosome du 7 est plus difficilement mis en évidence : l’introduction récente de nouveaux kits bi-couleurs permettra probablement cette détection. Trente à quarante pour cent environ des cancers colorectaux présentent des mutations activatrices du gène KRAS (exon 1, codons 12 et 13). Ces mutations activatrices découplent l’action de KRAS des signaux d’amont qui proviennent de l’activation (physiologique ou pathologique) d’EGFR. Moroni, dans son travail initial sur les facteurs prédictifs, n’avait pas retrouvé de corrélation entre mutation de KRAS et réponse aux anticorps monoclonaux anti-EGFR [11]. Ce résultat n’a pas été confirmé par les études ultérieures qui ont toutes décrit un lien entre résistance au traitement par les anticorps anti-EGFR et présence de mutations activatrices de KRAS [8, 10, 12-14]. Le tableau II résume ces travaux. Ces résultats très concordants incitent à penser que la recherche de mutations activatrices de KRAS pourra être un pré-requis nécessaire à la prescription de ces thérapies. Cependant, selon ces travaux, 4 patients (sur 753 patients cumulés) sont KRAS mutés et répondeurs ; 12 à 35 % des patients stables sont également KRAS mutés. Enfin, 30 à 40 % des patients « KRAS sauvage » ne répondent pas à ces traitements : toutes ces données sont en faveur d’autres facteurs jouant un
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TABLEAU II. — Relation entre mutations de KRAS et résistance aux anticorps monoclonaux. TABLE II. — Relation between KRAS mutations and resistance to monoclonal antibodies.
rôle sur la réponse à ces thérapies. Parmi ces facteurs, d’autres effecteurs de la voie de signalisation EGFR sont possiblement impliqués : la perte d’expression de PTEN a été récemment rapportée comme un élément de réponse aux anticorps monoclonaux [10]. Une autre étude a mis en évidence une relation entre l’expression tumorale du facteur nucléaire NF-kB (effecteur nucléaire possible de la voie EGFR) et la réponse au cetuximab [15]. Ces deux derniers travaux reposant sur des données d’immunohistochimie sont intéressants mais demandent à être confirmés. En dehors du blocage de la cascade d’activation de la voie EGFR, l’action des anticorps monoclonaux anti-EGFR pourrait être en relation avec des phénomènes immunologiques de cytotoxicité cellulaire anticorps dépendant (ou ADCC pour Antibody Dependent Cell Cytotoxicity). Ces phénomènes, qui correspondent au recrutement de cellules immunocompétentes par les anticorps recouvrant les cellules tumorales, semblent principalement s’observer avec des anticorps de type IgG1. Ils ont déjà été objectivés dans les cancers du sein et les lymphomes folliculaires respectivement traités par Trastuzumab et Ritixumab (tous deux anticorps d’isotype IgG1) [16, 17]. Le phénomène d’ADCC serait sous la dépendance de polymorphismes génétiques qui moduleraient l’affinité du récepteur Fc aux immunoglobulines. L’impact clinique de ces
EGFR et cancers colorectaux : quoi de neuf ?
modifications constitutionnelles lors des traitements ciblés a été prouvé dans les lymphomes mais reste à confirmer dans les cancers colorectaux [17, 18]. En conclusion, la recherche des facteurs prédictifs aux anticorps anti-EGFR est un enjeu majeur tant pour les pathologistes que pour les patients en leur offrant une approche thérapeutique de plus en plus « à la carte ». Les données actuelles incitent à penser que ces facteurs seront rapidement utilisables pour les cancers colorectaux. Cependant, il paraît essentiel que ces tests prédictifs bénéficient de l’expertise des pathologistes, renforçant ainsi la nécessaire implantation des techniques de biologie moléculaire dans nos laboratoires. ■
[8]
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Références [13] [1]
[2]
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, Zhu CQ, KamelReid S, Squire J et al. Erlotinib in lung cancer – molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 2005 ; 353 : 133-44. Penault-Llorca F, Cayre A, Arnould L, Bibeau F, Bralet MP, Rochaix P et al. Is there an immunohistochemical technique definitively valid in epidermal growth factor receptor assessment? Oncol Rep 2006 ; 16 : 1173-9. Penault-Llorca F, Sabourin JC. Le pathologiste et REGF en 2004 : je t’aime, moi non plus. Ann Pathol 2004 ; 24 : 416-26. Chung KY, Shia J, Kemeny NE, Shah M, Schwartz GK, Tse A et al. Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors that do not express the epidermal growth factor receptor by immunohistochemistry. J Clin Oncol 2005 ; 23 :1803-10. Tsuchihashi Z, Khambata-Ford S, Hanna N, Jänne PA. Responsiveness to cetuximab without mutations in EGFR. N Engl J Med 2005 ; 353 : 208-9. Lenz HJ, Van Cutsem E, Khambata-Ford S, Mayer RJ, Gold P, Stella P et al. Multicenter phase II and translational study of cetuximab in metastatic colorectal carcinoma refractory to irinotecan, oxaliplatin, and fluoropyrimidines. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 4914-21. Cappuzzo F, Finocchiaro G, Rossi E, Jänne PA, Carnaghi C,Calandri C et al. EGFR FISH assay predicts for response to cetuximab in chemotherapy refractory colorectal cancer patients. Ann Oncol 2007 ; .
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
Lievre A, Bachet JB, Le Corre D, Boige V, Landi B, Émile JF et al. KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res 2006 ; 66 : 3992-5. Italiano A, Follana P, Caroli FX, Badetti Jl, Benchimol D, Garnier G et al. Cetuximab Shows Activity in Colorectal Cancer Patients With Tumors for Which FISH Analysis Does Not Detect an Increase in EGFR Gene Copy Number. Ann Surg Oncol 2007 ; . Frattini M, Saletti P, Romagnani E, Martin V, Molinari F, Ghisletta M et al. PTEN loss of expression predicts cetuximab efficacy in metastatic colorectal cancer patients. Br J Cancer 2007 ; 97 : 1139-45. Moroni M, Veronese S, Benvenuti S, Marrapese G, Sartore-Bianchi A, Di Nicolantonio F et al. Gene copy number for epidermal growth factor receptor (EGFR) and clinical response to antiEGFR treatment in colorectal cancer: a cohort study. Lancet Oncol 2005 ; 6 : 279-86. Di Fiore F, Blanchard F, Charbonnier F, Le Pessot F, Lamy A, Galais MP et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by Cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer 2007 ; 96 : 1166-9. Benvenuti S, Sartore-Bianchi A, Di Nicolantonio F, Zanon C, Moroni M, Veronese S et al. Oncogenic activation of the RAS/RAF signaling pathway impairs the response of metastatic colorectal cancers to antiepidermal growth factor receptor antibody therapies. Cancer Res 2007 ; 67 : 2643-8. Khambata-Ford S, Garrett CR, Meropol NJ, Basik M, Harbison CT, Wu S et al. Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 3230-7. Scartozzi M, Bearzi I, Pierantoni C, Mandolesi A, Loupakis F, Zaniboni A et al. Nuclear factor-kB tumor expression predicts response and survival in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer treated with cetuximab-irinotecan therapy. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 3930-5. Arnould L, Gelly M, Penault-Llorca F, Benoit L, Bonnetain F, Migeon C et al. Trastuzumab-based treatment of HER2-positive breast cancer: an antibodydependent cellular cytotoxicity mechanism? Br J Cancer 2006 ; 94 : 259-67. Weng WK, Levy R. Two immunoglobulin G fragment C receptor polymorphisms independently predict response to rituximab in patients with follicular lymphoma. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 3940-7. Zhang W, Gordon M, Schultheis AM, Yang DY, Nagashima F, Azuma M et al. FCGR2A and FCGR3A polymorphisms associated with clinical outcome of epidermal growth factor receptor expressing metastatic colorectal cancer patients treated with single-agent cetuximab. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 3712-8.
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