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El bloqueo del sistema renina-angiotensina disminuye el tamaño del adipocito y mejora la sensibilidad a la insulina
RESÚMENES
asocia con un aumento de los niveles de factores inflamatorios, niveles anormales de apolipoproteínas, aumento de la homocisteína plasmática, incremento de la coagulabilidad, anemia, hipertrofia ventricular izquierda, aumento de la calcificación arterial, disfunción endotelial y mayor rigidez arterial. La forma en que todos estos factores pueden influir sobre el riesgo cardiovascular no es bien conocida, y es actualmente motivo de numerosos estudios. El presente estudio analiza una amplia cohorte de sujetos representativa de la población atendida en un servicio sanitario, por lo que no representa población referida a centros especializados, ni son pacientes seleccionados para ensayos clínicos, por lo que sus resultados son extrapolables de forma más general. Además, incluye sujetos con un amplio espectro de afectación renal, por lo que permite una evaluación más detallada, y utiliza varios valores de creatinina plasmática recogidos de forma ambulatoria a lo largo del tiempo, que reflejan con mayor precisión los valores reales, en comparación con las cifras obtenidas en pacientes ingresados. Únicamente deben considerarse como limitaciones la no inclusión de datos con TFG reducida que no acuden a un servicio sanitario, así como la falta de información sobre consumo de tabaco o alcohol, hábitos dietéticos, actividad física y otros posibles factores confundentes, como el índice de masa corporal, el nivel de tensión arterial o la severidad de la diabetes. En cualquier caso, el gran tamaño muestral hace poco probable que las diferencias observadas puedan atribuirse a las limitaciones descritas. J. Segura
El bloqueo del sistema renina-angiotensina disminuye el tamaño del adipocito y mejora la sensibilidad a la insulina Existe la hipótesis que el bloqueo del sistema renina-angiotensina favorece el reclutamiento y diferenciación de preadipocitos, y que la formación de adipocitos pequeños sensibles a la insulina contrarresta el depósito ectópico de grasa, mejorando la resistencia a la insulina. Este estudio analizó el efecto del bloqueo del sistema renina-angiotensina sobre la sensibilidad a la insulina, el tamaño del adiposito y el contenido de grasa intramuscular en un modelo experimental de hipertensión e insulinorresistencia. Se analizaron dos grupos de ratas Sprague-Dawley de 6 semanas de vida: un grupo control, que recibieron una alimentación estándar, y un grupo alimentado con un dieta rica en fructosa du490
rante 6 semanas. Todas ellas fueron tratadas con la solución diluyente o con temocapril (1 mg/ kg/día), un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina, u olmesartán (0,1 mg/ kg/día), un antagonista de los receptores AT1 de la angiotensina. Se evaluó la sensibilidad a la insulina mediante el método del clamp euglucémico hiperinsulinémico. Además, se cuantificó el tamaño adipocitario en grasa epididimaria y el contenido de triglicéridos del músculo sóleo. Las ratas alimentadas con fructosa presentaban menor sensibilidad a la insulina, mayores cifras de tensión arterial, adipocitos de mayor tamaño, mayor proporción de grasa epididimaria y mayor contenido de triglicéridos en tejido muscular en comparación con las ratas controles. Tanto la administración de temocapril como de olmesartán mejoraron significativamente la sensibilidad a la insulina y redujo los niveles de tensión arterial y el tamaño adipocitario. El tamaño adipocitario se correlacionaba negativamente con la sensibilidad a la insulina. Tras dos semanas de tratamiento se observó una reducción del contenido muscular de triglicéridos, si bien no alcanzó significación estadística. En conclusión, el bloqueo del sistema reninaangiotensina reduce el tamaño adipocitario sin cambios en la grasa epididimaria y mejora la sensibilidad a la insulina. Furuhashi M, Ura N, Takizawa H, Yoshida D, Moniwa N, Murakami H, et al. Blockade of the renin–angiotensin system decreases adipocyte size with improvement in insulin sensitivity. J Hypertens 2004;22:1977-82.
Comentario Varios ensayos clínicos recientes, como el CAPPP (Captopril Primary Prevention Project), el HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) y el LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction in hipertension) han demostrado que el bloqueo del sistema renina-angiotensina, tanto mediante la administración de un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina, como de un antagonista de los receptores AT1 de la angiotensina, pueden reducir sustancialmente el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2. Una posible explicación de este fenómeno es el aumento de la sensibilidad a la insulina, de la cual existen varias evidencias. Durante algún tiempo se consideraba el tejido adiposo como un simple depósito energético en forma de triglicéridos. Sin embargo, en los últimos años se ha demostrado la capacidad de los adipocitos para secretar diversas proteínas, como el TNF-alfa (tumor necrosis factor), el PAI-1 (plasminogen activator inhibitor 1), leptina, resistina y adiponectina. Todas estas sustancias presentan un amplio espectro de efectos biológicos relacionados con la resistencia a la insuli-
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na. Además, los adipocitos producen angiotensinógeno, sustancia precursora de la síntesis de angiotensina II, y recientemente se ha demostrado la existencia de un sistema renina-angiotensina local en el tejido adiposo. Tanto el temocapril como el olmesartán utilizados en este estudio pueden mejorar la sensibilidad a la insulina a través de varios mecanismos. Por un lado, el bloqueo del sistema renina-angiotensina disminuye la alteración de la función de la insulina favorecida por angiotensina II, con la consiguiente activación del transportador de glucosa y su traslocación desde compartimentos de membrana intracelulares a zona de la membrana citoplásmica. Otros posibles mecanismos son la vasodilatación, que aumenta el flujo sanguíneo en el músculo esquelético; un incremento en la proporción de fibras musculares tipo 1 sensibles a la insulina, un descenso del TNF-alfa en músculo esquelético y un aumento de los niveles de adiponectina. La resistencia a la insulina se asocia estrechamente con la acumulación de grasa visceral. El bloqueo del sistema renina-angiotensina reduce el tamaño adipocitario como consecuencia de la formación de nuevos adipocitos, sin afectar al peso corporal ni a la proporción de grasa visceral. J. Segura
Hemoglobina glucosilada y prevalencia de placas carotídeas en sujetos no diabéticos La presencia de niveles elevados de hemoglobina glucosilada (HbA1c) se asocia con un aumento de la tasa de mortalidad y del riesgo de aterosclerosis. Este estudio analiza la asociación entre los niveles de HbA1c y la prevalencia de placas ateroscleróticas en sujetos no diagnosticados de diabetes. Se realizó determinación de HbA1c y ecografía carotídea en un grupo de 5.960 sujetos (3.026 mujeres y 2.934 varones) con edades comprendidas entre los 25 y 84 años. Se clasificó la morfología de las placas en 4 tipos según la intensidad de su ecogenicidad. Asimismo, se clasificó a los sujetos en 5 grupos según los niveles de HbA1c: < 5,0 %, 5,0 %-5,4 %, 5,5 %-5,9 %, 6,0 %6,4% y > 6,4 %. La prevalencia de placas ateroscleróticas carotídeas aumentó de forma progresiva según aumentaban los niveles de HbA1c (p = 0,002). El riesgo de presentar placas hiperecogénicas fue de 5,8 en los sujetos con niveles de HbA1c más elevados (> 6,4 %) en comparación con los de niveles más bajos (< 5,0 %). El 00
riesgo de presentar placas de alta ecogenicidad se asociaba significativamente con los niveles de HbA1c, aunque el odds ratio disminuía a medida que lo hacía la ecogenicidad de las placas. Por último, no se encontraron diferencias en los niveles de HbA1c entre los pacientes con placas de baja ecogenicidad y aquellos sin placas. En conclusión, las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado valoradas mediante la determinación de HbA1c pueden contribuir en el desarrollo de placas ateroscleróticas de alta ecogenicidad en sujetos no diabéticos. Jørgensen L, Jenssen T, Joakimsen O, Heuch I, Ingebretsen OC, Jacobsen BK. Glycated hemoglobin level is strongly related to the prevalence of carotid artery plaques with high echogenicity in nondiabetic individuals: the tromsø study. Circulation 2004;110:466-70.
Comentario Es sabido que los sujetos diagnosticados de diabetes mellitus presentan un riesgo aumentado de enfermedad coronaria, cerebrovascular y arterial periférica. Además, el grosor de la íntima-media carotídea es un indicador de aterosclerosis sistémica que aparece aumentado en sujetos diabéticos. Los niveles de HbA1c son un indicador del control glucémico medio en las 6-8 semanas previas a su determinación. Algunos autores han postulado su utilidad como diagnóstico de diabetes o como prueba de detección precoz. Varios estudios han mostrado que los niveles de HbA1c se relacionan con la mortalidad y morbilidad cardiovascular en sujetos no diabéticos. Sin embargo, no existe mucha información sobre la posible relación entre niveles de HbA1c y aterosclerosis en sujetos sin diagnóstico previo de diabetes. Este estudio muestra que los niveles de HbA1c se relacionan significativamente con el riesgo de placas carotídeas, y que dicho riesgo aumenta de forma contínua a medida que se incrementan los niveles de HbA1c. Debe tenerse en cuenta que el diseño transversal de este estudio no permite establecer una relación causal entre la elevación de los niveles de HbA1c y el proceso aterosclerótico. Se ha hipotetizado que la diabetes mellitus tipo 2 puede entenderse como una enfermedad vascular metabólica, en la que la aparición de hiperglucemia sería una de sus últimas manifestaciones. Teniendo en cuenta las evidencias que muestran la relación entre los niveles aumentados de HbA1c y el riesgo cardiovascular en población no diabética, es posible que el grado de hiperglucemia pueda contribuir en el proceso de la aterogénesis y que dicha contribución se inicie en niveles incluso levemente aumentados de HbA1c. Varios mecanismos pueden estar implicados en la relación entre estado glucémico y
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asocia con un aumento de los niveles de factores inflamatorios, niveles anormales de apolipoproteínas, aumento de la homocisteína plasmática, incremento de la coagulabilidad, anemia, hipertrofia ventricular izquierda, aumento de la calcificación arterial, disfunción endotelial y mayor rigidez arterial. La forma en que todos estos factores pueden influir sobre el riesgo cardiovascular no es bien conocida, y es actualmente motivo de numerosos estudios. El presente estudio analiza una amplia cohorte de sujetos representativa de la población atendida en un servicio sanitario, por lo que no representa población referida a centros especializados, ni son pacientes seleccionados para ensayos clínicos, por lo que sus resultados son extrapolables de forma más general. Además, incluye sujetos con un amplio espectro de afectación renal, por lo que permite una evaluación más detallada, y utiliza varios valores de creatinina plasmática recogidos de forma ambulatoria a lo largo del tiempo, que reflejan con mayor precisión los valores reales, en comparación con las cifras obtenidas en pacientes ingresados. Únicamente deben considerarse como limitaciones la no inclusión de datos con TFG reducida que no acuden a un servicio sanitario, así como la falta de información sobre consumo de tabaco o alcohol, hábitos dietéticos, actividad física y otros posibles factores confundentes, como el índice de masa corporal, el nivel de tensión arterial o la severidad de la diabetes. En cualquier caso, el gran tamaño muestral hace poco probable que las diferencias observadas puedan atribuirse a las limitaciones descritas. J. Segura
El bloqueo del sistema renina-angiotensina disminuye el tamaño del adipocito y mejora la sensibilidad a la insulina Existe la hipótesis que el bloqueo del sistema renina-angiotensina favorece el reclutamiento y diferenciación de preadipocitos, y que la formación de adipocitos pequeños sensibles a la insulina contrarresta el depósito ectópico de grasa, mejorando la resistencia a la insulina. Este estudio analizó el efecto del bloqueo del sistema renina-angiotensina sobre la sensibilidad a la insulina, el tamaño del adiposito y el contenido de grasa intramuscular en un modelo experimental de hipertensión e insulinorresistencia. Se analizaron dos grupos de ratas Sprague-Dawley de 6 semanas de vida: un grupo control, que recibieron una alimentación estándar, y un grupo alimentado con un dieta rica en fructosa du490
rante 6 semanas. Todas ellas fueron tratadas con la solución diluyente o con temocapril (1 mg/ kg/día), un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina, u olmesartán (0,1 mg/ kg/día), un antagonista de los receptores AT1 de la angiotensina. Se evaluó la sensibilidad a la insulina mediante el método del clamp euglucémico hiperinsulinémico. Además, se cuantificó el tamaño adipocitario en grasa epididimaria y el contenido de triglicéridos del músculo sóleo. Las ratas alimentadas con fructosa presentaban menor sensibilidad a la insulina, mayores cifras de tensión arterial, adipocitos de mayor tamaño, mayor proporción de grasa epididimaria y mayor contenido de triglicéridos en tejido muscular en comparación con las ratas controles. Tanto la administración de temocapril como de olmesartán mejoraron significativamente la sensibilidad a la insulina y redujo los niveles de tensión arterial y el tamaño adipocitario. El tamaño adipocitario se correlacionaba negativamente con la sensibilidad a la insulina. Tras dos semanas de tratamiento se observó una reducción del contenido muscular de triglicéridos, si bien no alcanzó significación estadística. En conclusión, el bloqueo del sistema reninaangiotensina reduce el tamaño adipocitario sin cambios en la grasa epididimaria y mejora la sensibilidad a la insulina. Furuhashi M, Ura N, Takizawa H, Yoshida D, Moniwa N, Murakami H, et al. Blockade of the renin–angiotensin system decreases adipocyte size with improvement in insulin sensitivity. J Hypertens 2004;22:1977-82.
Comentario Varios ensayos clínicos recientes, como el CAPPP (Captopril Primary Prevention Project), el HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) y el LIFE (Losartan Intervention for Endpoint reduction in hipertension) han demostrado que el bloqueo del sistema renina-angiotensina, tanto mediante la administración de un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina, como de un antagonista de los receptores AT1 de la angiotensina, pueden reducir sustancialmente el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2. Una posible explicación de este fenómeno es el aumento de la sensibilidad a la insulina, de la cual existen varias evidencias. Durante algún tiempo se consideraba el tejido adiposo como un simple depósito energético en forma de triglicéridos. Sin embargo, en los últimos años se ha demostrado la capacidad de los adipocitos para secretar diversas proteínas, como el TNF-alfa (tumor necrosis factor), el PAI-1 (plasminogen activator inhibitor 1), leptina, resistina y adiponectina. Todas estas sustancias presentan un amplio espectro de efectos biológicos relacionados con la resistencia a la insuli-
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na. Además, los adipocitos producen angiotensinógeno, sustancia precursora de la síntesis de angiotensina II, y recientemente se ha demostrado la existencia de un sistema renina-angiotensina local en el tejido adiposo. Tanto el temocapril como el olmesartán utilizados en este estudio pueden mejorar la sensibilidad a la insulina a través de varios mecanismos. Por un lado, el bloqueo del sistema renina-angiotensina disminuye la alteración de la función de la insulina favorecida por angiotensina II, con la consiguiente activación del transportador de glucosa y su traslocación desde compartimentos de membrana intracelulares a zona de la membrana citoplásmica. Otros posibles mecanismos son la vasodilatación, que aumenta el flujo sanguíneo en el músculo esquelético; un incremento en la proporción de fibras musculares tipo 1 sensibles a la insulina, un descenso del TNF-alfa en músculo esquelético y un aumento de los niveles de adiponectina. La resistencia a la insulina se asocia estrechamente con la acumulación de grasa visceral. El bloqueo del sistema renina-angiotensina reduce el tamaño adipocitario como consecuencia de la formación de nuevos adipocitos, sin afectar al peso corporal ni a la proporción de grasa visceral. J. Segura
Hemoglobina glucosilada y prevalencia de placas carotídeas en sujetos no diabéticos La presencia de niveles elevados de hemoglobina glucosilada (HbA1c) se asocia con un aumento de la tasa de mortalidad y del riesgo de aterosclerosis. Este estudio analiza la asociación entre los niveles de HbA1c y la prevalencia de placas ateroscleróticas en sujetos no diagnosticados de diabetes. Se realizó determinación de HbA1c y ecografía carotídea en un grupo de 5.960 sujetos (3.026 mujeres y 2.934 varones) con edades comprendidas entre los 25 y 84 años. Se clasificó la morfología de las placas en 4 tipos según la intensidad de su ecogenicidad. Asimismo, se clasificó a los sujetos en 5 grupos según los niveles de HbA1c: < 5,0 %, 5,0 %-5,4 %, 5,5 %-5,9 %, 6,0 %6,4% y > 6,4 %. La prevalencia de placas ateroscleróticas carotídeas aumentó de forma progresiva según aumentaban los niveles de HbA1c (p = 0,002). El riesgo de presentar placas hiperecogénicas fue de 5,8 en los sujetos con niveles de HbA1c más elevados (> 6,4 %) en comparación con los de niveles más bajos (< 5,0 %). El 00
riesgo de presentar placas de alta ecogenicidad se asociaba significativamente con los niveles de HbA1c, aunque el odds ratio disminuía a medida que lo hacía la ecogenicidad de las placas. Por último, no se encontraron diferencias en los niveles de HbA1c entre los pacientes con placas de baja ecogenicidad y aquellos sin placas. En conclusión, las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado valoradas mediante la determinación de HbA1c pueden contribuir en el desarrollo de placas ateroscleróticas de alta ecogenicidad en sujetos no diabéticos. Jørgensen L, Jenssen T, Joakimsen O, Heuch I, Ingebretsen OC, Jacobsen BK. Glycated hemoglobin level is strongly related to the prevalence of carotid artery plaques with high echogenicity in nondiabetic individuals: the tromsø study. Circulation 2004;110:466-70.
Comentario Es sabido que los sujetos diagnosticados de diabetes mellitus presentan un riesgo aumentado de enfermedad coronaria, cerebrovascular y arterial periférica. Además, el grosor de la íntima-media carotídea es un indicador de aterosclerosis sistémica que aparece aumentado en sujetos diabéticos. Los niveles de HbA1c son un indicador del control glucémico medio en las 6-8 semanas previas a su determinación. Algunos autores han postulado su utilidad como diagnóstico de diabetes o como prueba de detección precoz. Varios estudios han mostrado que los niveles de HbA1c se relacionan con la mortalidad y morbilidad cardiovascular en sujetos no diabéticos. Sin embargo, no existe mucha información sobre la posible relación entre niveles de HbA1c y aterosclerosis en sujetos sin diagnóstico previo de diabetes. Este estudio muestra que los niveles de HbA1c se relacionan significativamente con el riesgo de placas carotídeas, y que dicho riesgo aumenta de forma contínua a medida que se incrementan los niveles de HbA1c. Debe tenerse en cuenta que el diseño transversal de este estudio no permite establecer una relación causal entre la elevación de los niveles de HbA1c y el proceso aterosclerótico. Se ha hipotetizado que la diabetes mellitus tipo 2 puede entenderse como una enfermedad vascular metabólica, en la que la aparición de hiperglucemia sería una de sus últimas manifestaciones. Teniendo en cuenta las evidencias que muestran la relación entre los niveles aumentados de HbA1c y el riesgo cardiovascular en población no diabética, es posible que el grado de hiperglucemia pueda contribuir en el proceso de la aterogénesis y que dicha contribución se inicie en niveles incluso levemente aumentados de HbA1c. Varios mecanismos pueden estar implicados en la relación entre estado glucémico y
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