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El CA125 citosólico en adenocarcinomas pulmonares. Nuevos aspectos biológicos
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El CA125 citosólico en adenocarcinomas pulmonares. Nuevos aspectos biológicos A. RUIBALa, I. NUÑEZ CAMBREa, A. SÁNCHEZ SALMÓNa, M.I. NUÑEZb, J. RODRÍGUEZb a
Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Clínico Universitario. Complejo Hospitalario Universitario. Santiago de Compostela. Servicio de Cirugía Torácica. Hospital Central de Asturias. Oviedo.
b
Resumen.—Introducción: El CA125 sérico es útil marcador de los carcinomas no mucinosos de ovario, pero puede incrementarse en otros tumores, entre los cuales están los no microcíticos de pulmón. Nosotros hemos querido estudiar, en adenocarcinomas pulmonares, su concentración citosólicas y correlacionarlas con la pS2, CD44s, CD44v5 y CD44v6, todas ellas con interés fisiopatológico en aquellos tumores. Pacientes y mótodos: El grupo estudio incluyó 55 pacientes (33 varones) afectos de adenocarcinomas pulmonares.El CA125 y la pS2 citosólicos fueron determinados mediante sendos IRMAS (CIS. Biointernational.Francia), mientras que las concentraciones de CD44s, CD44v5 y CD44v6 en las membranas celulares fueron dosificadas mediante EIAS (Bender Diagnostics. Austria). Otros parámetros considerados fueron el estadio clínico, ploidía y la fase de síntesis celular. Resultados: Las concentraciones citosólicas de CA125 oscilaron entre 1 y 225 U/mg prot. (mediana 80.5) y fueron superiores (p: 0,002) a las observadas en 16 muestras de tejido pulmonar normal de los mismos pacientes (i:1-32,5; mediana 6,7 U/mg prot.). Cuando los adenocarcinomas fueron clasificados en función de la concentración de CA125, tomando como dinteles los percentiles 25 (7,2 U/mg prot.) y 75 (320 U/mg prot.), pudimos observar que los tumores con altos valores antigénicos mostraron mayor positividad para el CD44v6 (p: 0,002) y menor para el CD44s (p: 0,053); asimismo, tuvieron tendencia a ser más frecuentemente pS2 + (p: 0,09). Conclusiones: Los resultados anteriores nos inducen a las siguientes consideraciones: 1) en los adenocarcinomas pulmonares las concentraciones citosólicas de CA125 son superiores a las constatadas en el tejido pulmonar normal de los mismos pacientes; 2) los adenocarcinomas pulmonares con altas concentraciones de CA125 presentan una mayor positividad para el CD44v6 y menor para el CD44s, mostrando, además, una tendencia a ser más frecuentemente pS2 +. Todo ello apoya su interés como indicador de un peor pronóstico en este subtipo histológico pulmonar.
CA125 CYTOSOLIC LEVELS IN LUNG ADENOCARCINOMAS. NEW BIOLOGICAL ASPECTS Summary.—Introduction: CA125 is a useful serum tumor marker in patients with non-mucinous ovarian cancer, but there may be high serum levels in other malignant tumors, among them the non-small cell lung cancers. We decided to study the cytosolic levels of CA125 in lung adenocarcinomas and compare them with pS2, CD44s, CD44v5 and CD44v6, all of them with biological interest in this subtype of lung carcinomas. Subjects and methods: The study group included 55 patients (33 males) having lung adenocarcinomas. CA125 and cytostolic pS2 were measured by both IRMAS methods (CIS. Biointernational. France). The concentrations of CD44 standard (CD44s), CD44v5 and CD44v6 on cell surfaces were dosed by EIAS (Bender Diagnostics. Austria). Clinical stage, ploidy and S-phase cellular fraction were also taken into account. Results: In the 55 lung adenocarcinomas, cytosolic CA125 levels ranged between 1 and 225 U/mg prot. (median 80.5) and were higher (p:0.002) than those observed in 16 normal lung tissues from the same patients (r: 1-32.5; median 6.7 U/mg prot.). When the 25th (7.2 U/mg prot.) and 75th (320 U/mg prot.) percentiles were used as clinical cut-offs, we found that the cases with high antigenic levels showed a greater positivity for CD44v6 (p:0.002) and a reduced positivity for CD44 standard (p:0.053). Likewise, they showed a tendency towards being pS2 + (p:0.09) more frequently. Conclusions: Our results lead us to draw the following conclusions: 1) Cytosolic CA125 levels in lung adenocarcinomas were higher than those observed in normal tissues from the same patients. 2) Lung adenocarcinomas with high cytosolic CA125 concentrations had a greater positivity for CD44v6, a reduced positivity for CD44s and were more frequently pS2 +. These associations support the usefulness of the cytosolic CA125 levels as an indicator of poor outcome in this subtype of lung carcinomas.
PALABRAS CLAVE: CA125. Citosol. Adenocarcinoma. Pulmón. pS2. CD44s. CD44v6.
KEY WORDS: CA125. Cytosol. Lung adenocarcinomas. pS2. CD44s. CD44v6.
Recibido:30-10-03. Aceptado: 13-01-04.
INTRODUCCIÓN
Correspondencia: A. RUIBAL MORELL Servicio de Medicina Nuclear Hospital Clínico Universitario Complejo Hospitalario Universitario 15706 Santiago de Compostela. 41
El CA125 es un determinante antigénico definido por el anticuerpo monoclonal OC125 y asociado a una glucoproteína tipo-mucina de alto peso molecular1. Es expresado por todas las estructuras derivadas Rev Esp Med Nucl, 2005;24(1):27-31
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del epitelio celómico2 y, por ello, ciertos procesos no tumorales (peritonitis, derrames pleurales, etc.) pueden determinar falsos positivos. La principal aplicación clínica de su determinación sérica radica en el diagnóstico y, sobre todo, en el seguimiento de los carcinomas no mucinosos de ovario3,4, pero también es posible observar incrementos en otros tumores malignos, especialmente de origen endometrial, cervix uterino y pulmón5-7. En los carcinomas no microcíticos de pulmón, las concentraciones séricas de CA125 se correlacionan con el estadio clínico, así como con la eficacia de la terapéutica instaurada y pueden ser utilizadas como un factor pronóstico independiente en los casos avanzados8-12. Menos conocido es su comportamiento a nivel tisular, aunque se sabe que la correlación entre las concentraciones antigénicas séricas y tisulares es moderada13, incrementándose aquella conforme avanza la enfermedad. Se ha visto que el estadio clínico, tipo histológico y las concentraciones séricas y citosólicas de CA125 eran factores pronósticos independientes en los tumores no microcíticos de pulmón14,15. Nosotros hemos querido estudiar, en pacientes afectos de adenocarcinomas pulmonares, las posibles correlaciones entre los niveles citosólicos de CA125 y la proteína pS2, marcador de un peor pronóstico, así como con la molécula de adhesión CD44s y sus isoformas v5 y v6, involucradas en la transformación y capacidad metastática de muchos tumores.
MATERIAL Y MÉTODOS
El grupo estudio incluyó 55 pacientes (33 varones) afectos de adenocarcinomas pulmonares y con edades comprendidas entre los 33 y 77 años (median 54). El CA125 fue determinado en el citosol mediante un método inmunorradiométrico (IRMA) doble monoclonal (CIS. Biointernational. Francia) cuyo límite inferior de sensibilidad fue establecido en 1 U/mg prot. La pS2 fue dosificada en el citosol mediante un IRMA (CIS. Biointernational. Francia) y las moléculas de adhesión CD44s, CD44v5 y CD44v6 en las membranas celulares mediante sendos enzimoinmunoanálisis (EIA) de Bender Diagnostics (Austria). Todos los resultados fueron expresados por mg de proteína, determinada por el método de Bradford. Otros parámetros analizados fueron el estadio clínico, ploidía y fase de síntesis celular, medidas estas dos últimas mediante citometría de flujo (FACS28
can, Becton-Dickinson. USA) de muestras en fresco. Los detalles relacionados con el tratamiento de las muestras han sido expuestos en otro trabajo16. Dadas las reducidas concentraciones de pS2 observadas en estos tumores, hemos considerado exclusivamente la positividad, utilizando como dintel 1 ng/mg prot. Los dinteles de positividad para el CD44s, CD44v5 y CD44v6 fueron establecidos, de acuerdo con nuestra experiencia previa, en 80, 3 y 5 ng/mg prot respectivamente. Los análisis estadísticos se verificaron mediante el programa BMDP3 y, dado que los valores de los diferentes parámetros no siguieron una distribución normal, hemos empleado pruebas no paramétricas y la del x2 para la comparación de proporciones. Los valores de los diferentes parámetros fueron expresados mediante el intervalo y la mediana. Un valor de p < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.
RESULTADOS
En los 55 adenocarcinomas pulmonares, las concentraciones citosólicas de CA125 estuvieron comprendidas entre 1 y 225 U/mg prot. (mediana 80,5; percentil 25: 7,2; percentil 75: 320 U/mg prot.) y fueron mayores (p: 0,002) a las observadas en 16 muestras de tejido pulmonar normal de los mismos pacientes (i: 1-32,5; mediana 6,7). Valores de CA125 superiores a 32,5 U/mg prot., máxima concentración observada en el tejido normal, se constataron en 37 de los adenocarcinomas (63,8 %). Cuando los tumores fueron clasificados en función de la concentración citosólica de CA125, tomando como dinteles los percentiles 25 y 75, pudimos comprobar, tal como se expone en la tabla 1, que aquellos con altos valores antigénicos mostraron mayor positividad para el CD44v6 (p: 0,002) y menor para el CD44s (p: 0,053); asimismo, tuvieron tendencia a ser más frecuentemente pS2 positiva (p: 0,09).
DISCUSIÓN
El CA125 es uno de los marcadores tumorales más útiles en la clínica diaria. Su principal aplicación sérica son los carcinomas no mucinosos de ovario, pero es posible también ver elevaciones en otros tumores, entre los que se encuentran los no microcíticos de pulmón. En éstos, las mayores concentraciones se
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Tabla 1 DISTRIBUCIÓN DE LOS VALORES DE LOS DIFERENTES PARÁMETROS CLÍNICOS Y BIOLÓGICOS EN LOS ADENOCARCINOMAS CLASIFICADOS EN FUNCIÓN DE LOS PERCENTILES 25 (7.9 U/MG PROT.) Y 75 (320 U/MG PROT.) DE LA CONCENTRACIÓN CITOSÓLICA DE CA125 CA125 < 7,9 (15 cases)
Parámetro
Intervalo FS(%) Stage I Stage II Stage III pS2 > 1 ng/mg prot. CD44s > 80 ng/mg prot. CD44v5 > 3 ng/mg prot. CD44v6 > 5 ng/mg prot. Aneuploides FS > 12,2 %* FS > 25 %**
1,4-46,7
> 320 (14 cases)
Mediana
Intervalo
15,4
4,3-31,6
8/15 2/15 6/15 4/15 14/15 3/15 4/15 11/12 7/12 2/12
p
Mediana 13,4 6/14 2/14 8/14 8/14 9/14 7/14 12/14 10/12 6/11 2/11
NS NS NS NS 0,091 0,053 NS 0,002 NS NS NS
*Mediana de todos los adenocarcinomas. **Percentil 75 de todos los adenocarcinomas. FS: fase S; NS: no significativo.
aprecian en los adenocarcinomas, pudiendo ser utilizadas como factores pronósticos, especialmente en los estadios avanzados. A nivel tisular, se ha visto que también se comporta como un parámetro pronóstico independiente y ello nos ha inducido a estudiar sus posibles correlaciones con la pS2, la molécula de adhesión CD44s y sus isoformas v5 y v6, de interés en la fisiopatología tumoral. Hemos constatado mayores concentraciones citosólicas de CA125 en los adenocarcinomas frente al tejido pulmonar normal, lo cual puede explicar su valor como marcador de aquellas neoformaciones; asimismo, hemos visto que los adenocarcinomas con altos valores de CA125 presentaban una mayor positividad para el CD44v6 y menor para la forma estándar (CD44s), así como un tendencia a ser más frecuentemente pS2 positivos. En relación con la isoforma CD44v6, sabemos que se expresa en el epitelio pulmonar normal (principalmente neumocitos tipo II), jugando un importante papel en el mantenimiento de la arquitectura tisular17. Asimismo, es un indicador de la diferenciación escamosa, pero se puede detectar en el 28 % de los adenocarcinomas pulmonares18, donde se correlaciona con la diferenciación mucinosa19. En los carcinomas no microcíticos, la expresión de CD44v6 está asociada con la invasión linfática y puede ser un indicador de un peor comportamiento y evolución18,20-23, aunque esto no ha sido siempre constatado. El CD44 estándar (CD44s) es un miembro de una familia de glucoproteínas de la superficie celular involucradas en la dife43
renciación, proliferación y migración celular, así como con la invasión tumoral24. Su interés clínico varía según cual sea el tumor considerado. Así, en los neuroblastomas se correlaciona negativamente con la progresión25, mientras que en los de mama actúa como un gen tumor-supresor, siendo su negatividad un factor pronóstico independiente en los casos menores de 2 cm26. Poco es conocido acerca de su comportamiento en los carcinomas no microcíticos de pulmón, aunque su expresión es mayor en los escamosos que en los adenocarcinomas27. Nuestro grupo ha descrito recientemente28 una positividad del 76,4 % en los adenocarcinomas, siendo aquella similar a la referida por otros grupos29,30. La expresión no se correlacionó con el estadio clínico, afectación linfática, ploidía, grado histológico y fase de síntesis celular, pero sí lo hizo con un menor tamaño, lo cual apoya que pueda ser un indicador de un mejor pronóstico, como han sugerido otros grupos31. La pS2 es un miembro de la familia “trefoild”,que agrupa una serie de factores pleiotróficos involucrados en la organización y homeostasis del tracto gastrointestinal, en la respuesta a los estrógenos, fenómenos inflamatorios y la carcinogénesis. Algunos miembros (TFF1 y TTF3) son coinducidos por los rayos X y la pS2 posee una actividad angiogénica que puede ser bloqueada por inhibidores de la ciclooxigenasa COX-2 y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)32. La pS2 es expresada por muchos tumores, si bien la mayor experiencia clínica se ha realizado en
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los de origen mamario. Es sintetizada y secretada por el tracto respiratorio inflamado33 y se expresa en el 42 % en los carcinomas no microcíticos34, siendo menor el porcentaje en los adenocarcinomas, correlacionándose con el tamaño, ciertos subtipos y comportándose como factor pronóstico en el estadio I exclusivamente35. También sus concentraciones séricas son de utilidad como marcador tumoral de los adenocarcinomas36. Los resultados anteriores non inducen a las siguientes consideraciones: 1. En los adenocarcinomas pulmonares, las concentraciones citosólicas de CA125 son mayores que las observadas en el tejido pulmonar normal de los mismos pacientes. 2. Concentraciones superiores a 32,5 U/mg prot., máximo valor obtenido en el tejido pulmonar normal, se observan en el 63,8 % de los adenocarcinomas. 3. Los adenocarcinomas con altos valores de CA125 citosólico presentaron una mayor positividad para el CD44v6 y menor para el CD44s, mostrando, asimismo, una tendencia a ser más frecuentemente pS2 positivos, todo lo cual apoya su relación con un peor comportamiento y evolución, y explica su interés como factor de mal pronóstico en este subtipo de carcinomas no microcíticos pulmonares. Sin embargo, dado el reducido número de casos incluídos en nuestro estudio, creemos que son necesarios más trabajos para poder confirmar nuestros hallazgos.
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Resumen.—Introducción: El CA125 sérico es útil marcador de los carcinomas no mucinosos de ovario, pero puede incrementarse en otros tumores, entre los cuales están los no microcíticos de pulmón. Nosotros hemos querido estudiar, en adenocarcinomas pulmonares, su concentración citosólicas y correlacionarlas con la pS2, CD44s, CD44v5 y CD44v6, todas ellas con interés fisiopatológico en aquellos tumores. Pacientes y mótodos: El grupo estudio incluyó 55 pacientes (33 varones) afectos de adenocarcinomas pulmonares.El CA125 y la pS2 citosólicos fueron determinados mediante sendos IRMAS (CIS. Biointernational.Francia), mientras que las concentraciones de CD44s, CD44v5 y CD44v6 en las membranas celulares fueron dosificadas mediante EIAS (Bender Diagnostics. Austria). Otros parámetros considerados fueron el estadio clínico, ploidía y la fase de síntesis celular. Resultados: Las concentraciones citosólicas de CA125 oscilaron entre 1 y 225 U/mg prot. (mediana 80.5) y fueron superiores (p: 0,002) a las observadas en 16 muestras de tejido pulmonar normal de los mismos pacientes (i:1-32,5; mediana 6,7 U/mg prot.). Cuando los adenocarcinomas fueron clasificados en función de la concentración de CA125, tomando como dinteles los percentiles 25 (7,2 U/mg prot.) y 75 (320 U/mg prot.), pudimos observar que los tumores con altos valores antigénicos mostraron mayor positividad para el CD44v6 (p: 0,002) y menor para el CD44s (p: 0,053); asimismo, tuvieron tendencia a ser más frecuentemente pS2 + (p: 0,09). Conclusiones: Los resultados anteriores nos inducen a las siguientes consideraciones: 1) en los adenocarcinomas pulmonares las concentraciones citosólicas de CA125 son superiores a las constatadas en el tejido pulmonar normal de los mismos pacientes; 2) los adenocarcinomas pulmonares con altas concentraciones de CA125 presentan una mayor positividad para el CD44v6 y menor para el CD44s, mostrando, además, una tendencia a ser más frecuentemente pS2 +. Todo ello apoya su interés como indicador de un peor pronóstico en este subtipo histológico pulmonar.
CA125 CYTOSOLIC LEVELS IN LUNG ADENOCARCINOMAS. NEW BIOLOGICAL ASPECTS Summary.—Introduction: CA125 is a useful serum tumor marker in patients with non-mucinous ovarian cancer, but there may be high serum levels in other malignant tumors, among them the non-small cell lung cancers. We decided to study the cytosolic levels of CA125 in lung adenocarcinomas and compare them with pS2, CD44s, CD44v5 and CD44v6, all of them with biological interest in this subtype of lung carcinomas. Subjects and methods: The study group included 55 patients (33 males) having lung adenocarcinomas. CA125 and cytostolic pS2 were measured by both IRMAS methods (CIS. Biointernational. France). The concentrations of CD44 standard (CD44s), CD44v5 and CD44v6 on cell surfaces were dosed by EIAS (Bender Diagnostics. Austria). Clinical stage, ploidy and S-phase cellular fraction were also taken into account. Results: In the 55 lung adenocarcinomas, cytosolic CA125 levels ranged between 1 and 225 U/mg prot. (median 80.5) and were higher (p:0.002) than those observed in 16 normal lung tissues from the same patients (r: 1-32.5; median 6.7 U/mg prot.). When the 25th (7.2 U/mg prot.) and 75th (320 U/mg prot.) percentiles were used as clinical cut-offs, we found that the cases with high antigenic levels showed a greater positivity for CD44v6 (p:0.002) and a reduced positivity for CD44 standard (p:0.053). Likewise, they showed a tendency towards being pS2 + (p:0.09) more frequently. Conclusions: Our results lead us to draw the following conclusions: 1) Cytosolic CA125 levels in lung adenocarcinomas were higher than those observed in normal tissues from the same patients. 2) Lung adenocarcinomas with high cytosolic CA125 concentrations had a greater positivity for CD44v6, a reduced positivity for CD44s and were more frequently pS2 +. These associations support the usefulness of the cytosolic CA125 levels as an indicator of poor outcome in this subtype of lung carcinomas.
PALABRAS CLAVE: CA125. Citosol. Adenocarcinoma. Pulmón. pS2. CD44s. CD44v6.
KEY WORDS: CA125. Cytosol. Lung adenocarcinomas. pS2. CD44s. CD44v6.
Recibido:30-10-03. Aceptado: 13-01-04.
INTRODUCCIÓN
Correspondencia: A. RUIBAL MORELL Servicio de Medicina Nuclear Hospital Clínico Universitario Complejo Hospitalario Universitario 15706 Santiago de Compostela. 41
El CA125 es un determinante antigénico definido por el anticuerpo monoclonal OC125 y asociado a una glucoproteína tipo-mucina de alto peso molecular1. Es expresado por todas las estructuras derivadas Rev Esp Med Nucl, 2005;24(1):27-31
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del epitelio celómico2 y, por ello, ciertos procesos no tumorales (peritonitis, derrames pleurales, etc.) pueden determinar falsos positivos. La principal aplicación clínica de su determinación sérica radica en el diagnóstico y, sobre todo, en el seguimiento de los carcinomas no mucinosos de ovario3,4, pero también es posible observar incrementos en otros tumores malignos, especialmente de origen endometrial, cervix uterino y pulmón5-7. En los carcinomas no microcíticos de pulmón, las concentraciones séricas de CA125 se correlacionan con el estadio clínico, así como con la eficacia de la terapéutica instaurada y pueden ser utilizadas como un factor pronóstico independiente en los casos avanzados8-12. Menos conocido es su comportamiento a nivel tisular, aunque se sabe que la correlación entre las concentraciones antigénicas séricas y tisulares es moderada13, incrementándose aquella conforme avanza la enfermedad. Se ha visto que el estadio clínico, tipo histológico y las concentraciones séricas y citosólicas de CA125 eran factores pronósticos independientes en los tumores no microcíticos de pulmón14,15. Nosotros hemos querido estudiar, en pacientes afectos de adenocarcinomas pulmonares, las posibles correlaciones entre los niveles citosólicos de CA125 y la proteína pS2, marcador de un peor pronóstico, así como con la molécula de adhesión CD44s y sus isoformas v5 y v6, involucradas en la transformación y capacidad metastática de muchos tumores.
MATERIAL Y MÉTODOS
El grupo estudio incluyó 55 pacientes (33 varones) afectos de adenocarcinomas pulmonares y con edades comprendidas entre los 33 y 77 años (median 54). El CA125 fue determinado en el citosol mediante un método inmunorradiométrico (IRMA) doble monoclonal (CIS. Biointernational. Francia) cuyo límite inferior de sensibilidad fue establecido en 1 U/mg prot. La pS2 fue dosificada en el citosol mediante un IRMA (CIS. Biointernational. Francia) y las moléculas de adhesión CD44s, CD44v5 y CD44v6 en las membranas celulares mediante sendos enzimoinmunoanálisis (EIA) de Bender Diagnostics (Austria). Todos los resultados fueron expresados por mg de proteína, determinada por el método de Bradford. Otros parámetros analizados fueron el estadio clínico, ploidía y fase de síntesis celular, medidas estas dos últimas mediante citometría de flujo (FACS28
can, Becton-Dickinson. USA) de muestras en fresco. Los detalles relacionados con el tratamiento de las muestras han sido expuestos en otro trabajo16. Dadas las reducidas concentraciones de pS2 observadas en estos tumores, hemos considerado exclusivamente la positividad, utilizando como dintel 1 ng/mg prot. Los dinteles de positividad para el CD44s, CD44v5 y CD44v6 fueron establecidos, de acuerdo con nuestra experiencia previa, en 80, 3 y 5 ng/mg prot respectivamente. Los análisis estadísticos se verificaron mediante el programa BMDP3 y, dado que los valores de los diferentes parámetros no siguieron una distribución normal, hemos empleado pruebas no paramétricas y la del x2 para la comparación de proporciones. Los valores de los diferentes parámetros fueron expresados mediante el intervalo y la mediana. Un valor de p < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.
RESULTADOS
En los 55 adenocarcinomas pulmonares, las concentraciones citosólicas de CA125 estuvieron comprendidas entre 1 y 225 U/mg prot. (mediana 80,5; percentil 25: 7,2; percentil 75: 320 U/mg prot.) y fueron mayores (p: 0,002) a las observadas en 16 muestras de tejido pulmonar normal de los mismos pacientes (i: 1-32,5; mediana 6,7). Valores de CA125 superiores a 32,5 U/mg prot., máxima concentración observada en el tejido normal, se constataron en 37 de los adenocarcinomas (63,8 %). Cuando los tumores fueron clasificados en función de la concentración citosólica de CA125, tomando como dinteles los percentiles 25 y 75, pudimos comprobar, tal como se expone en la tabla 1, que aquellos con altos valores antigénicos mostraron mayor positividad para el CD44v6 (p: 0,002) y menor para el CD44s (p: 0,053); asimismo, tuvieron tendencia a ser más frecuentemente pS2 positiva (p: 0,09).
DISCUSIÓN
El CA125 es uno de los marcadores tumorales más útiles en la clínica diaria. Su principal aplicación sérica son los carcinomas no mucinosos de ovario, pero es posible también ver elevaciones en otros tumores, entre los que se encuentran los no microcíticos de pulmón. En éstos, las mayores concentraciones se
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Tabla 1 DISTRIBUCIÓN DE LOS VALORES DE LOS DIFERENTES PARÁMETROS CLÍNICOS Y BIOLÓGICOS EN LOS ADENOCARCINOMAS CLASIFICADOS EN FUNCIÓN DE LOS PERCENTILES 25 (7.9 U/MG PROT.) Y 75 (320 U/MG PROT.) DE LA CONCENTRACIÓN CITOSÓLICA DE CA125 CA125 < 7,9 (15 cases)
Parámetro
Intervalo FS(%) Stage I Stage II Stage III pS2 > 1 ng/mg prot. CD44s > 80 ng/mg prot. CD44v5 > 3 ng/mg prot. CD44v6 > 5 ng/mg prot. Aneuploides FS > 12,2 %* FS > 25 %**
1,4-46,7
> 320 (14 cases)
Mediana
Intervalo
15,4
4,3-31,6
8/15 2/15 6/15 4/15 14/15 3/15 4/15 11/12 7/12 2/12
p
Mediana 13,4 6/14 2/14 8/14 8/14 9/14 7/14 12/14 10/12 6/11 2/11
NS NS NS NS 0,091 0,053 NS 0,002 NS NS NS
*Mediana de todos los adenocarcinomas. **Percentil 75 de todos los adenocarcinomas. FS: fase S; NS: no significativo.
aprecian en los adenocarcinomas, pudiendo ser utilizadas como factores pronósticos, especialmente en los estadios avanzados. A nivel tisular, se ha visto que también se comporta como un parámetro pronóstico independiente y ello nos ha inducido a estudiar sus posibles correlaciones con la pS2, la molécula de adhesión CD44s y sus isoformas v5 y v6, de interés en la fisiopatología tumoral. Hemos constatado mayores concentraciones citosólicas de CA125 en los adenocarcinomas frente al tejido pulmonar normal, lo cual puede explicar su valor como marcador de aquellas neoformaciones; asimismo, hemos visto que los adenocarcinomas con altos valores de CA125 presentaban una mayor positividad para el CD44v6 y menor para la forma estándar (CD44s), así como un tendencia a ser más frecuentemente pS2 positivos. En relación con la isoforma CD44v6, sabemos que se expresa en el epitelio pulmonar normal (principalmente neumocitos tipo II), jugando un importante papel en el mantenimiento de la arquitectura tisular17. Asimismo, es un indicador de la diferenciación escamosa, pero se puede detectar en el 28 % de los adenocarcinomas pulmonares18, donde se correlaciona con la diferenciación mucinosa19. En los carcinomas no microcíticos, la expresión de CD44v6 está asociada con la invasión linfática y puede ser un indicador de un peor comportamiento y evolución18,20-23, aunque esto no ha sido siempre constatado. El CD44 estándar (CD44s) es un miembro de una familia de glucoproteínas de la superficie celular involucradas en la dife43
renciación, proliferación y migración celular, así como con la invasión tumoral24. Su interés clínico varía según cual sea el tumor considerado. Así, en los neuroblastomas se correlaciona negativamente con la progresión25, mientras que en los de mama actúa como un gen tumor-supresor, siendo su negatividad un factor pronóstico independiente en los casos menores de 2 cm26. Poco es conocido acerca de su comportamiento en los carcinomas no microcíticos de pulmón, aunque su expresión es mayor en los escamosos que en los adenocarcinomas27. Nuestro grupo ha descrito recientemente28 una positividad del 76,4 % en los adenocarcinomas, siendo aquella similar a la referida por otros grupos29,30. La expresión no se correlacionó con el estadio clínico, afectación linfática, ploidía, grado histológico y fase de síntesis celular, pero sí lo hizo con un menor tamaño, lo cual apoya que pueda ser un indicador de un mejor pronóstico, como han sugerido otros grupos31. La pS2 es un miembro de la familia “trefoild”,que agrupa una serie de factores pleiotróficos involucrados en la organización y homeostasis del tracto gastrointestinal, en la respuesta a los estrógenos, fenómenos inflamatorios y la carcinogénesis. Algunos miembros (TFF1 y TTF3) son coinducidos por los rayos X y la pS2 posee una actividad angiogénica que puede ser bloqueada por inhibidores de la ciclooxigenasa COX-2 y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)32. La pS2 es expresada por muchos tumores, si bien la mayor experiencia clínica se ha realizado en
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los de origen mamario. Es sintetizada y secretada por el tracto respiratorio inflamado33 y se expresa en el 42 % en los carcinomas no microcíticos34, siendo menor el porcentaje en los adenocarcinomas, correlacionándose con el tamaño, ciertos subtipos y comportándose como factor pronóstico en el estadio I exclusivamente35. También sus concentraciones séricas son de utilidad como marcador tumoral de los adenocarcinomas36. Los resultados anteriores non inducen a las siguientes consideraciones: 1. En los adenocarcinomas pulmonares, las concentraciones citosólicas de CA125 son mayores que las observadas en el tejido pulmonar normal de los mismos pacientes. 2. Concentraciones superiores a 32,5 U/mg prot., máximo valor obtenido en el tejido pulmonar normal, se observan en el 63,8 % de los adenocarcinomas. 3. Los adenocarcinomas con altos valores de CA125 citosólico presentaron una mayor positividad para el CD44v6 y menor para el CD44s, mostrando, asimismo, una tendencia a ser más frecuentemente pS2 positivos, todo lo cual apoya su relación con un peor comportamiento y evolución, y explica su interés como factor de mal pronóstico en este subtipo de carcinomas no microcíticos pulmonares. Sin embargo, dado el reducido número de casos incluídos en nuestro estudio, creemos que son necesarios más trabajos para poder confirmar nuestros hallazgos.
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