El sistema noradrenérgico en la neurobiología de la depresión

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REVISIONES

El sistema noradrenérgico en la neurobiología de la depresión Jorge Emilio Ortega, Luis Felipe Callado y José Javier Meana Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina y Odontología. Universidad del País Vasco (UPV/EHU) y Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM). Lejona. Vizcaya. España.

The noradrenergic system in the neurobiology of depression

INTRODUCCIÓN: Los tratamientos antidepresivos de los que se dispone en la actualidad se encuentran aún muy lejos de ser óptimos. Por un lado hay un porcentaje de pacientes que no responden a los tratamientos y además hay un período de retraso de unas 3-4 semanas entre el inicio del tratamiento y la aparición del efecto terapéutico. El conocimiento de la neurobiología de la enfermedad resulta imprescindible para el desarrollo de nuevos tratamientos. OBJETIVO: Revisar las bases neurobiológicas de uno de los sistemas diana de los fármacos antidepresivos, el sistema noradrenérgico. Desarrollo: se describe la anatomía y la función del núcleo noradrenérgico más importante, el locus coeruleus, su interacción con los demás sistemas de neurotransmisión, así como el papel de los receptores adrenérgicos ␣2 en el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos. CONCLUSIONES: El estudio profundo de los sistemas de neurotransmisión diana de los antidepresivos es el mejor abordaje como fuente de conocimiento para el diseño de nuevas estrategias antidepresivas. Los receptores adrenérgicos ␣2 parecen tener un papel muy relevante en el mecanismo de acción de estos fármacos. Además, los antidepresivos tanto de perfil noradrenérgico como serotoninérgico son capaces de modular el sistema noradrenérgico, lo que evidencia que ambos sistemas son modulados conjuntamente en el SNC.

INTRODUCTION: Currently available antidepressant drugs are far from optimal. On the one hand, approximately 30% patients are treatment-resistant, while on the other, there is a 3-4 week delay between the start of treatment and the onset of therapeutic effects. Knowledge of the neurobiology of depression is essential for the development of new therapeutic strategies. OBJECTIVE: The present article aims to review the neurobiological bases of the noradrenergic system, one of the main targets of antidepressant drugs. Development: we describe current knowledge of the anatomy and function of the most important noradrenergic nucleus, the locus coeruleus, and its interaction with different neurotransmission systems, as well as of the role of ␣2-adrenoceptors in the mechanism of action of antidepressant drugs. CONCLUSIONS: Study of neurotransmission targets for antidepressants seems to be the most effective approach for the design of new antidepressant drugs. In this context, the ␣2-adrenoceptors play a major role in the mechanism of action of these agents. In addition, antidepressants, whether with a noradrenergic or a serotonergic profile, are able to modulate the noradrenergic system, demonstrating that both systems are modulated at the same time in the central nervous system.

Palabras clave: Receptores adrenérgicos ␣2. Antidepresivos. Sistema noradrenérgico.

Key words: ␣2-adrenoceptors. Antidepressants. Noradrenergic system.

INTRODUCCIÓN Correspondencia: Dr. J.E. Ortega. Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina y Odontología. Universidad del País Vasco (UPV/EHU). B.° Sarriena, s/n. 48940 Leioa. Bizkaia. España. Correo electrónico: [email protected] Manuscrito recibido el 19-5-2008 y aceptado el 1-7-2008.

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Los tratamientos antidepresivos de los que se dispone en la actualidad afectan fundamentalmente a los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico. Las terapias actuales están aún muy lejos de ser óptimas ya que no son eficaces en todos los pacientes y además presentan un

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período de retraso de unas 3-4 semanas entre el inicio del tratamiento hasta el comienzo de la remisión de los síntomas. Para identificar estos mecanismos y desarrollar nuevas estrategias antidepresivas es necesario el estudio de las bases neurobiológicas de la enfermedad desde un conocimiento profundo tanto de la anatomía como de la fisiología de los sistemas implicados en esta afección. Estos estudios permiten identificar nuevas dianas terapéuticas para conseguir distintos abordajes más eficaces. El objetivo del presente trabajo es realizar una revisión de la anatomía y la fisiología del sistema noradrenérgico, especialmente en la importancia del estudio del mecanismo de acción a largo plazo de los fármacos antidepresivos como base del desarrollo de nuevas estrategias antidepresivas.

NEUROBIOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN Aspectos generales La depresión es una enfermedad crónica y recurrente que afecta al menos al 20% de la población mundial. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) es una de las 10 causas mayores de morbilidad y mortalidad en la población. Diversos estudios familiares muestran que hay un elevado componente genético, aunque los genes específicos causales de la enfermedad aún no han sido bien identificados. De la misma manera, los riesgos ambientales que subyacen en esta enfermedad tampoco son muy bien conocidos, aunque se han propuesto algunos, como estrés emocional, enfermedad física, trauma infantil e incluso infecciones virales. Los trastornos del estado de ánimo tienen como característica principal una alteración del humor. De acuerdo con los criterios descritos en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (American Psychiatric Asociation, DSM-IV, 2000), se define el trastorno depresivo mayor si se cumplen al menos cinco de los siguientes síntomas: – Estado de ánimo irritable o depresivo. – Poco interés en la realización de actividades que causan placer y de la capacidad para experimentar sensaciones placenteras. – Ganancia o pérdida significativa de peso corporal. – Insomnio o hipersomnio. – Agitación o retraso psicomotor. – Fatiga o sensación de pérdida de energía. – Sentimiento de inutilidad o culpabilidad. – Dificultad para pensar o concentrarse. – Pensamientos recurrentes de muerte o suicidio.

Estos síntomas deben presentarse diariamente durante al menos 2 semanas. La severidad de los síntomas se clasifica en suave, moderada o severa, según el grado de deterioro de la actividad cotidiana diaria. Cuando los casos son de mayor severidad se describen como estados melancólicos y suelen tener importantes variaciones circadianas en los síntomas. Además, algunos de los pacientes con depresión pueden mostrar síntomas de psicosis o pérdida de contacto con la realidad (alucinaciones). Muchos de estos pacientes pueden mostrar ansiedad y reacciones emocionales exacerbadas. Se considera que los individuos con síntomas moderados pero muy prolongados en el tiempo (períodos mayores de 2 años) son pacientes con distimia. De esta manera, hay una gran variedad de síntomas a lo largo del curso de esta enfermedad, así como notables diferencias en cuanto a la respuesta a los tratamientos de los que actualmente se dispone, lo que puede indicar que la depresión podría englobar diferentes enfermedades con distinta fisiopatología e incluso diferente etiología. Una de las limitaciones actuales a la hora de establecer criterios objetivos en el diagnóstico de la depresión es la carencia de conocimientos de las áreas cerebrales implicadas en estos procesos, así como de los circuitos neuroquímicos que los comunican. Durante los últimos años se ha avanzado notablemente en este campo y se han identificado numerosas áreas que podrían ser, al menos en parte, causales de algunos de los síntomas observados. Algunas de estas áreas son la corteza cerebral, el hipocampo, el estriado, las amígdalas y el tálamo1. En este punto, es importante destacar que todas estas áreas poseen aferencias de los principales núcleos noradrenérgicos y/o serotoninérgicos que, por tanto, apoya la implicación de las monoaminas en su correcto funcionamiento.

Teoría monoaminérgica de la depresión La teoría monoaminérgica de la depresión plantea que esta enfermedad es debida a una deficiencia de la transmisión de noradrenalina (NA) y/o serotonina (5-HT) en el sistema nervioso central (SNC)2,3. Se ha postulado que la acción antidepresiva se podría producir por una potenciación de la neurotransmisión como consecuencia del incremento de la concentración de monoaminas en el espacio sináptico. Los fármacos antidepresivos utilizados hoy en día se basan en este mismo mecanismo. Por un lado los inhibidores de la MAO (iMAO) aumentan la disponibilidad de monoaminas dispuestas a ser liberadas al espacio sináptico y, por otro, los inhibidores de la recaptación actúan a través del transportador inhibiendo la recaptación de las monoaminas. Existe una Psiq Biol. 2008;15(5):162-74

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gran variedad de antidepresivos tricíclicos (ATC), algunos de ellos inhiben la recaptación tanto de NA como de 5-HT (imipramina, amitriptilina). Otros, sin embargo, son más eficaces inhibiendo la recaptación de 5-HT (clomipramina) o NA (desipramina). La mayor parte de los ATC producen diversos efectos adversos que, en ocasiones, pueden llegar a ser graves por su acción sobre receptores ␣1, H1, y receptores muscarínicos. Esto fue el motivo que llevó a desarrollar un nuevo grupo de antidepresivos que presentan, en general, similar eficacia clínica, pero mejor perfil de efectos adversos, los inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT (SSRI). El hecho de que éstos poseyeran similar eficacia clínica llevó a pensar que el sistema serotoninérgico podría causar el desarrollo de los estados depresivos. Sin embargo, la aparición de fármacos selectivos de la recaptación de NA (NARI), con contrastada eficacia antidepresiva, dejó claro que tanto el sistema noradrenérgico como el serotoninérgico poseen similar importancia en este proceso patológico. Con objeto de mejorar la eficacia antidepresiva, en los últimos años se han desarrollado fármacos antidepresivos denominados mixtos, que inhiben tanto la recaptación de NA como la de 5-HT (venlafaxina, duloxetina), pero sin mostrar los efectos adversos que presentan los ATC. Sin embargo, no se ha demostrado claramente que posean mayor eficacia que los SSRI o NARI por sí solos4. Se han realizado numerosos estudios con objeto de aclarar el papel de la 5-HT y las diversas catecolaminas en el estado de ánimo del individuo. Con el fin de producir una disminución generalizada de 5-HT en el cerebro, se puede eliminar de la dieta el aminoácido esencial precursor de 5-HT triptófano, con lo que su síntesis se ve disminuida5. Por otro lado, la alfa-metil-p-tirosina origina una inhibición de la síntesis de catecolaminas por inhibición de la enzima tirosina hidroxilasa5. Bajo estas premisas se ha tratado de estudiar el papel de estos neurotransmisores en sujetos sanos y con trastornos del estado de ánimo en la etiopatogenia de la depresión. Cuando sujetos con depresión mayor se sometieron a tratamiento con fármacos SSRI y respondieron, sufrieron recaídas con depleción de triptófano en un porcentaje mayor que con depleción de catecolaminas6-8. De la misma manera, los sujetos con depresión mayor en tratamiento con fármacos NARI y que habían respondido sufrieron recaídas con depleción de catecolaminas en un mayor porcentaje que con depleción de triptófano8,9. Estos resultados indican que el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos está relacionado preferentemente con los cambios en la concentración de la monoamina que modifican en el SNC, pero no aclara si otros cambios adicionales son necesarios. Además la imposibilidad de producir cambios de humor o en el estado de ánimo de individuos sanos con depleción de triptófa164

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no6,10-13 o de catecolaminas8 deja entrever que los antidepresivos suponen un medio que podría inducir otros cambios adaptativos en el cerebro de sujetos con una anomalía más allá del propio incremento del neurotransmisor sináptico. Estos datos apuntan hacia la implicación de las monoaminas en el mecanismo de acción antidepresivo más que en el origen de la depresión. Los antecedentes familiares tienen un papel relevante. Se ha descrito que la depleción de triptófano puede dar lugar a síntomas depresivos en sujetos sin historia psiquiátrica de depresión pero con antecedentes familiares14. Por tanto, parece claro que hay un componente genético en la etiopatogenia de la depresión y que éste podría estar relacionado con el sistema monoaminérgico. De cualquier modo, la hipótesis monoaminérgica no es capaz de explicar completamente la etiología de la depresión. Si esta hipótesis fuera cierta, las acciones farmacológicas de los antidepresivos deberían acompañar temporalmente a las acciones terapéuticas; sin embargo existe una disociación de 2-4 semanas entre la aparición de efectos neuroquímicos de los antidepresivos (incrementos de neurotransmisores) y la aparición de sus efectos clínicos. Por lo tanto, este incremento de neurotransmisores sinápticos podría ser sólo el primer paso de una compleja cascada de eventos que resulta en actividad antidepresiva. Este retraso temporal aún no ha sido explicado, si bien hay algunas teorías al respecto15,16. La necesidad de un período de instauración de efectos representa, desde el punto de vista biológico, una indicación de que ciertos procesos de síntesis, regulación o desaparición de proteínas deben estar involucrados en la actividad antidepresiva. En concreto, los receptores para esos neurotransmisores, los transportadores hacia el interior de los terminales y las enzimas de síntesis y degradación son las estructuras proteínicas más estudiadas, tanto desde el punto de vista neuroquímico como genético.

ORGANIZACIÓN ANATOMOFUNCIONAL DEL SISTEMA NORADRENÉRGICO CENTRAL El sistema noradrenérgico se origina en diferentes grupos neuronales presentes en la médula oblongada, la protuberancia y el cerebro medio y que se han denominado desde A1 hasta A7. Desde estos núcleos y en función de las trayectorias, sus proyecciones se dividen en un haz ventral y otro dorsal. La vía noradrenérgica dorsal nace en el núcleo A6, también llamado locus coeruleus (LC) (fig. 1). Desde aquí se lanzan proyecciones axonales hasta zonas tan distales como la corteza cerebral.

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Corteza cerebral Tálamo

Hipotálamo Locus coeruleus (A6) Haz descendente hacia la médula espinal

Cerebelo

Figura 1. Principales proyecciones de las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus

La vía noradrenérgica ventral surge desde los núcleos A1, A2, A5 y A7 e inerva el mesencéfalo y, de forma masiva, el hipotálamo y el telencéfalo. Proyecciones ventrales de estos núcleos inervan centros bulbares y las astas anterior mediolateral y posterior de la médula espinal.

Locus coeruleus El LC es un pequeño núcleo que se extiende a ambos lados de la parte ventrolateral del cuarto ventrículo, lateral a la sustancia gris central, colindando con la parte medial del núcleo mesencefálico del trigémino. En su extremo caudal alcanza la curvatura del nervio facial y, en su parte rostral, la sustancia gris periacueductal. Las neuronas noradrenérgicas del LC poseen una gran cantidad de dendritas que desde el soma se arborizan en ramas secundarias y terciarias e invaden áreas que sobrepasan los límites del propio núcleo17. Diferentes estudios han demostrado que estas neuronas presentan sinapsis dendrodendríticas y una extensa colateralización de sus axones17. Se han descrito cuatro subtipos de neuronas noradrenérgicas en el LC según su orientación y organización dendrítica característica, localizadas de manera específica en la parte dorsal, ventral, caudal y rostral18. Las dendritas de las neuronas noradrenérgicas de la porción rostral irradian en todas las direcciones y poseen una menor especialización en cuanto a su orientación que las de las otras divisiones. Conexiones eferentes del locus coeruleus La inervación noradrenérgica se caracteriza por llegar a numerosas áreas cerebrales y estar intensamente ramificada19. Una sola neurona de este núcleo es capaz de inervar toda una lámina de la corteza cerebral, desde

la porción occipital hasta la frontal. Por tanto, este pequeño núcleo da lugar a una arborización muy extensa a lo largo del SNC, hecho que permite comprender la capacidad que presenta este sistema para modular de manera sincrónica la actividad neuronal del SNC. En cualquier caso, la noradrenalina de la corteza parece provenir casi exclusivamente de las neuronas del LC; las cortezas cingular y frontal, seguidas de la visual, la auditiva y la sensomotriz, por este orden, son donde se han hallado las mayores concentraciones de este neurotransmisor20. A pesar de la profusa inervación de los terminales axónicos del LC hay áreas cerebrales que reciben muy escasa inervación noradrenérgica, como los ganglios basales (estriado y globo pálido) y el núcleo accumbens, cuya moderada inervación proviene de núcleos noradrenérgicos diferentes del LC. Conexiones aferentes al locus coeruleus Hasta la fecha se han descrito numerosas áreas que inervan el LC. Las aferencias más importantes descritas al propio núcleo del LC provienen del núcleo paragigantocelular y del prepósito hipogloso, ambos localizados en la médula rostral. De esta misma manera también se han observado otras aferencias al LC desde el núcleo paraventricular del hipotálamo, el área preóptica medial, la sustancia gris periacueductal y la zona intermedia de la médula espinal. Las dendritas localizadas en el periLC reciben aferencias desde el rafe dorsal y medial, la amígdala y la corteza frontal, lo que indica que al LC también llega información con un alto grado de procesamiento. Estudiando las aferencias al LC según el tipo de neurotransmisor que libera, podemos decir que este núcleo posee aferencias excitatorias glutamatérgicas21, aferencias inhibitorias gabaérgicas21 y glicinérgicas22. Por otro lado, el LC también presenta aferencias de diferentes núcleos monoaminérgicos tanto serotoninérgicos como dopaminérgicos. Las aferencias serotoninérgicas más descritas provienen del rafe dorsal y medial23. Además de todo lo anterior, se han podido identificar en el LC numerosos neuropéptidos, como vasopresina, somatostatina, neuropéptido Y, encefalina, neurotensina, factor liberador de corticotropina (CRF), galanina24 y orexinas25. Fisiología del locus coeruleus Las neuronas noradrenérgicas del LC se caracterizan por tener descargas espontáneas lentas entre 0,5 y 5 Hz con potenciales de acción oscilantes de 1-2 ms, así como descargas en salvas seguidas de períodos de disparo disminuido o silente. Los registros eléctricos multicelulares indican un cierto sincronismo entre las neuronas noradrenérgicas del LC. Las neuronas noradrenérgicas Psiq Biol. 2008;15(5):162-74

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de este núcleo presentan dos patrones de descarga diferenciados: tónico (muy constante y regular) y fásico (descargas en salvas formadas por dos o tres potenciales de acción de baja latencia entre ellos, seguidos de un período silente prolongado). La actividad espontánea de las neuronas del LC varía en función del ciclo vigiliasueño. En ratas no anestesiadas, el LC descarga más rápidamente durante la vigilia, más lento durante el sueño de ondas lentas y se mantiene silente durante el sueño paradójico o sueño REM. La actividad del LC varía en anticipación del siguiente estado del ciclo26. Además, la actividad de estas neuronas durante la vigilia no es constante; se encuentra reducida en momentos de reposo frente a momentos en los que requiere un mayor grado de atención y además responde a estímulos físicos. Bajo todas estas premisas, se ha propuesto que la actividad del LC contribuye a que los estímulos sensoriales sean procesados más eficazmente27. El LC también está implicado en el mecanismo central de control del dolor. Se ha observado que la estimulación eléctrica o química del LC28 o la administración intratecal de NA29 produce analgesia. Por el contrario, la disminución de las concentraciones de NA en la médula espinal o en el LC mediante inyección de 6-hidroxidopamina (6-OH-DA) induce hiperalgesia 30 . Este efecto está mediado por los receptores adrenérgicos ␣2 ya que el efecto analgésico inducido por la estimulación eléctrica del LC es bloqueado por antagonistas de este receptor29. Otra de las funciones que se le atribuyen, al menos en parte, al LC es una relación con la memoria y el aprendizaje. En ratas, el papel principal del LC está más relacionado con la adquisición y consolidación de memorias olfatorias tempranas que con la expresión de respuestas previamente aprendidas31. Los terminales noradrenérgicos en hipocampo y corteza son un componente necesario en el mecanismo de aprendizaje, ya que estarían implicados en la plasticidad sináptica que se asume como base de la consolidación de la memoria. El LC además está relacionado con el control cardiovascular. En este sentido, se ha observado que la estimulación eléctrica del LC incrementa la presión arterial y que una disminución de la presión arterial incrementa la liberación de NA en el LC32, además de la actividad eléctrica de las neuronas noradrenérgicas33. El LC también está relacionado con la respuesta y la adaptación al estrés. Los estímulos estresantes incrementan la actividad de las neuronas del LC. Se cree que este hecho es crucial para la regulación de respuestas comportamentales complejas34,35. Estímulos dolorosos o generadores de un estado de alerta (considerados estresantes) incrementan la actividad eléctrica de las neuronas del LC, así como la concentración de NA tanto en áreas somatodendríticas como terminales34. 166

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Asimismo, hay numerosos estudios, tanto conductuales36 como fisiológicos37, que demuestran la implicación del LC en los procesos de desarrollo de dependencia, tolerancia y síndrome de abstinencia a opiáceos. El LC se ha implicado en la etiopatogenia de numerosas enfermedades neurológicas. Parte de los síntomas de la enfermedad de Parkinson son atribuidos a una degeneración de neuronas noradrenérgicas del LC38. Por otra parte, se han observado alteraciones morfológicas en neuronas tiroxina-hidroxilasa positivas y menor número de neuronas en el LC de pacientes con enfermedad de Parkinson, demencia senil y enfermedad de Alzheimer39. También se ha implicado al LC en enfermedades neuropsiquiátricas como la depresión. El locus coeruleus en la fisiopatología de la depresión Se ha propuesto que la fisiopatología de la depresión implica, al menos en parte, una alteración de las neuronas noradrenérgicas del LC. Existen evidencias fisiológicas, comportamentales, anatómicas y farmacológicas que relacionan al LC con las manifestaciones somáticas de la depresión y con el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos. El control que el LC ejerce sobre la vigilancia, la atención, el aprendizaje, la memoria, el apetito, el control del sueño y la actividad motriz lo convierten en uno de los principales candidatos responsables de algunos de los síntomas de la depresión, en particular de la pérdida de capacidad de concentración, la fatiga, los trastornos del sueño y los cambios psicomotores. Desde un punto de vista farmacológico, se ha demostrado que el LC tiene un papel importante en la acción de los fármacos antidepresivos. En este sentido, se ha demostrado una pérdida del efecto bioquímico y comportamental de estos fármacos en animales a los que previamente se había lesionado el LC40,41. Por último, desde un punto de vista anatómico, se ha demostrado la existencia de altas densidades de transportadores de monoaminas, dianas específicas de algunos antidepresivos, en el LC42.

EL TRANSPORTADOR DE NORADRENALINA El transportador de NA (NET) pertenece a la familia de transportadores dependientes de Na+/Cl–, que incluye, entre otros, a los transportadores de DA y 5-HT. Estas proteínas utilizan el gradiente electroquímico generado por la bomba Na+/K+-ATPasa para transportar la NA al interior celular mediante un proceso saturable, competitivo y estereoespecífico. Sin embargo, en determinadas situaciones en las que el gradiente electroquímico está alterado pueden actuar en sentido contrario, liberándose neurotransmisor al espacio sináptico a tra-

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G G Lado extracelular

Membrana celular

Membrana celular P P

P

Figura 2. Esquema representativo del NET y sus principales lugares de glucosilación (G) y fosforilación (P).

COOH NH2

vés del transportador. El NET se ha clonado tanto en ratas como en humanos, y muestra una alta homología entre ambos. Al igual que las demás proteínas de la familia, el NET posee doce dominios transmembrana, una región C y N-terminal en la cara citoplasmática de la célula, así como un largo lazo extracelular entre las regiones transmembrana 3 y 4 (fig. 2). Este transportador posee diferentes sitios de glucosilación y fosforilación susceptibles para la regulación de su función43, así como una región C-terminal (entre los aminoácidos 584 y 593) con una serie de residuos muy conservados entre especies que se cree están implicados en procesos de endocitosis para el reciclado de la proteína44. Además se ha mostrado que el ensamblamiento alternativo también posee un papel importante en la regulación del NET45. Se han identificado numerosas variantes polimórficas que podrían estar relacionadas con la síntesis, la activación y la regulación del transportador46, con la susceptibilidad para sufrir un trastorno depresivo mayor47, así como una relación directa con el inicio de la respuesta a los tratamientos antidepresivos48. El NET se encuentra en los somas, dendritas y áreas terminales de las neuronas noradrenérgicas. En general, el patrón de expresión del NET se corresponde con los lugares de inervación noradrenérgica ya que las lesiones de estas neuronas, mediante 6-OH-DA o DSP-4, producen una disminución muy pronunciada de estos transportadores49. La acción farmacológica de muchos fármacos antidepresivos consiste en la inhibición del transporte de NA por la interacción con el transportador. Esta acción es rápida y se puede ver tras la administración aguda de una sola dosis. Sin embargo, su efecto terapéutico requiere de varias semanas de tratamiento continuado. Hay numerosos trabajos en los que se ha estudiado el

Lado intracelular

efecto del tratamiento crónico con diversos antidepresivos en el NET. Se ha observado que tanto el tratamiento agudo como el crónico con antidepresivos tricíclicos disminuyen la recaptación de NA mediante la inhibición del NET. También se ha observado que el tratamiento crónico con desipramina induce una disminución de la densidad del NET en diversas regiones cerebrales, que se acompaña de una menor capacidad de recaptación50. Además, el inhibidor selectivo de la recaptación de NA (NARI) reboxetina, que es estructuralmente diferente de los antidepresivos tricíclicos, también es capaz de desensibilizar el NET51. Por otro lado, se ha descrito en el LC un incremento52 o una disminución53 de los valores de ARNm del NET tras tratamiento subcrónico con desipramina, así como un incremento tras el tratamiento crónico53. Por tanto, los cambios en el ARNm y en la proteína no parecen producirse paralelamente. Los inhibidores de la recaptación producen la modulación del transportador mediante mecanismos moleculares todavía sin clarificar. Los fármacos antidepresivos podrían alterar la función del transportador mediante la interacción directa con él o impidiendo la recaptación del neurotransmisor mediante competición con éste. En el segundo caso, el incremento de la concentración extracelular del neurotransmisor endógeno podría ser detectado por la neurona y desencadenar la modulación del NET. Esta hipótesis proviene de la observación de que el tratamiento continuado con el inhibidor del transportador vesicular de monoaminas reserpina durante un período de 9 días, tratamiento que causa la depleción de monoaminas, disminuía la cantidad de lugares de fijación para la desipramina, mientras que el tratamiento crónico con el iMAO iproniazida durante 18 días (tratamiento que causa una mayor disponibilidad de monoaminas) incrementaba la cantidad de transportador54. Sin Psiq Biol. 2008;15(5):162-74

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embargo, estudios en células en cultivo aportan datos en contra de esta hipótesis. Se ha observado que el NET se desensibiliza tras tratamiento crónico con desipramina o nisoxetina tanto en células capaces de sintetizar NA como en las que no lo hacen55; por tanto, ello indica que este mecanismo es independiente de la presencia de NA. Aunque ninguna de las dos hipótesis puede ser descartada, parece ser que la inhibición de la recaptación por sí misma no es suficiente para iniciar los procesos de desensibilización. Se ha propuesto que la actividad de este transportador podría verse afectada por adenosina 3’-5’ adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) o por la acción de la proteincinasa C (PKC), que a su vez están directamente relacionados con las cascadas de señalización de diferentes receptores56. Además, se ha propuesto que los procesos de regulación del NET podrían darse tras la interacción de los antidepresivos con determinados dominios de la proteína56.

RECEPTORES ADRENÉRGICOS ␣2 Existen diferentes subtipos de receptores adrenérgicos ␣2 según datos procedentes de estudios farmacológicos y de clonación. Los genes que codifican para cada uno de los subtipos se encuentran localizados en cromosomas diferentes. Estos genes se corresponden con los subtipos ␣2A, ␣2B y ␣2C. Existe una gran homología entre los diferentes subtipos; las mayores diferencias se encuentran en la porción aminoterminal, donde hay varios lugares de glucosilación del receptor. Se ha descrito que una de sus variantes polimórficas podría incrementar la densidad y la funcionalidad del receptor57. Los receptores adrenérgicos ␣2 presentan varios mecanismos de transducción. La inhibición de la enzima adenilciclasa mediada por las proteínas Gi/o, a las que se encuentran acoplados58, da lugar a la inhibición de la formación de AMPc intracelular y a la puesta en marcha de numerosos procesos intracelulares. Otros mecanismos de transducción59-61 son la reducción de la actividad de los canales de Ca+2 dependientes de voltaje, la apertura de los canales de K+ o la activación de la bomba Na+/H+. Localización en el sistema nervioso central Los estudios de hibridación in situ, técnicas de fijación de radioligandos, de inmunohistoquímica y de microscopia electrónica han hecho posible tanto el estudio del patrón de expresión de los diferentes subtipos de receptores adrenérgicos ␣2 como la localización de éstos en el SNC. Mediante ensayos de fijación de radioligandos por autorradiografía se han localizado altas densidades de receptores adrenérgicos ␣2 en varias capas de la corteza frontal, cerebelo, hipocampo, hipotálamo, nú168

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cleo caudado, núcleo arcuato y LC, entre otras regiones62. Los receptores adrenérgicos ␣2A y ␣2C se localizan en numerosas áreas cerebrales, mientras que el subtipo ␣2B parece ser minoritario en el SNC. Algunos autores han encontrado que la expresión del ARNm para este subtipo está circunscrita casi exclusivamente al tálamo63,64, aunque estudios posteriores han utilizado sondas más sensibles y han descrito ARNm para este subtipo en muchas otras áreas, como cerebelo, corteza e hipotálamo 65. El subtipo ␣2A predomina en la corteza cerebral, el hipotálamo, el cerebelo y, de manera especialmente pronunciada, en el LC66. En cambio, en áreas como el núcleo caudado66 hay una proporción similar de receptores adrenérgicos ␣2A y ␣2C. En cuanto a la localización subcelular de los receptores adrenérgicos ␣2, se ha descrito mediante técnicas de inmunocitoquímica la presencia de éstos en los somas celulares, dendritas y terminales axónicos67. Además, estos receptores se encuentran en neuronas tiroxina hidroxilasa positivas (autorreceptores) o bien en otros tipos celulares, tanto neuronales como gliales (heterorreceptores)68. Funciones en el sistema nervioso central Los receptores adrenérgicos ␣2 localizados en terminales noradrenérgicos son capaces de regular de manera inhibitoria la liberación del propio neurotransmisor que lo activa69 (fig. 3). Se ha observado, mediante estudios in vivo, que la administración local en áreas terminales noradrenérgicas de fármacos agonistas de los receptores adrenérgicos ␣2 produce un efecto inhibitorio en la liberación de neurotransmisor70. Además, se ha demostrado que la administración de fármacos antagonistas de este receptor produce un aumento de la concentración extracelular de NA en estas áreas70,71, lo que indica que los receptores adrenérgicos ␣2 tienen un efecto tónico inhibitorio en la concentración de NA. Como se ha descrito, también hay receptores adrenérgicos ␣2 localizados en el área somatodendrítica en el LC (fig. 3). Estos receptores regulan la actividad eléctrica de las neuronas noradrenérgicas del LC72, mecanismo que determina la concentración de neurotransmisor liberado en las áreas terminales a las que proyectan los axones de estas neuronas73. De esta manera, se ha comprobado que la administración local en el LC de fármacos agonistas de los receptores adrenérgicos ␣2 inhibe la actividad eléctrica de las neuronas74; que la administración local en el LC de fármacos agonistas de los receptores adrenérgicos ␣2 causa una disminución de la concentración extracelular de NA en áreas terminales, como la corteza cingular75, y que la administración de fármacos antagonistas de los receptores adrenérgicos ␣2 induce un incremento de la actividad eléctrica de estas neuronas, así como de la concentración extracelular de NA

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(–)

α2 NA

(–) LC

α2 (–)

α2

NA NA

Neurona postsináptica

Neurona postsináptica

Fig. 3. Esquema representativo de una neurona del LC así como su proyección a un área terminal. Papel de los receptores adrenérgicos ␣2 en la fisiología de este sistema.

en sus áreas de proyección72,75. Por tanto, estos estudios apuntan también a la existencia de un efecto tónico inhibitorio mediado por los receptores adrenérgicos ␣2 que regulan la actividad eléctrica de las neuronas noradrenérgicas del LC. Además, se ha propuesto que es el subtipo ␣2A el que regula esta función75,76. Sin embargo, otros autores han descartado esta hipótesis ya que no han observado estos incrementos en la actividad eléctrica de las neuronas noradrenérgicas del LC77 ni incrementos de NA en sus áreas de proyección78 tras la administración del antagonista de los receptores adrenérgicos ␣2 idazoxan. Recientemente se ha propuesto que los receptores adrenérgicos ␣1 afectan a la actividad eléctrica de las neuronas del LC cuando los receptores adrenérgicos ␣2 se encuentran inhibidos por un antagonista; entonces se indica que el incremento de NA en áreas terminales observado podría ser debido a este mecanismo79. Se ha observado, tanto mediante técnicas voltamétricas como mediante microdiálisis cerebral in vivo, que los receptores adrenérgicos ␣2 localizados en el área somatodendrítica también modulan la liberación de NA en esta zona80. Actualmente el origen de la NA liberada no está totalmente claro. Por un lado se conoce que al LC llegan terminales noradrenérgicos desde otros núcleos, axones del LC contralateral, así como colaterales del propio LC. Además, se ha demostrado recientemente que al menos gran parte de la NA del LC es liberada mediante exocitosis dependiente de la propagación de potenciales de acción81, al igual que ocurría en áreas

terminales. Por otro lado, la localización de vesículas de secreción en las dendritas de neuronas noradrenérgicas del LC también podría indicar que la NA es liberada directamente desde estos lugares82. Actualmente no se puede descartar ninguna de las dos hipótesis, ya que ambos mecanismos podrían ser causales de la concentración de NA en el LC. En cualquier caso, parece ser que es el subtipo ␣2A el que regula de manera inhibitoria la liberación de NA en esta área80. Además, como para el caso de áreas terminales, se ha propuesto que los receptores adrenérgicos ␣2 tienen un efecto tónico inhibitorio en la liberación de NA en el LC. Por otro lado, se ha demostrado83 que los receptores adrenérgicos ␣2 que regulan la síntesis de NA pertenecen al subtipo ␣2B/C. Diversos estudios en ratones knock-out han permitido avanzar en el conocimiento de las funciones de los distintos subtipos de receptores adrenérgicos ␣2. En ratones knock-out para el subtipo ␣2A se ha observado un descenso del 90% en la densidad de receptor marcado con el antagonista no selectivo de los receptores adrenérgicos ␣2 RX821002, mientras que cuando fueron ratones knock-out para el subtipo ␣2C este descenso sólo fue del 10%84. Esta diferencia de densidad podría dejar en un segundo plano a otros subtipos diferentes de receptores adrenérgicos ␣2A que también pudieran estar mediando algunas funciones en estas mismas áreas. En este sentido, se ha observado84 in vitro que el efecto inhibitorio en la liberación de NA mediado por los receptores adrenérgicos ␣2 corresponde fundamentalmente a los ␣2A. Sin embargo, el efecto inhibitorio en la liberaPsiq Biol. 2008;15(5):162-74

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ción de NA permanece presente en ratones knock-out para el subtipo ␣2A, aunque de manera atenuada, lo que pone de manifiesto la relevancia de otros subtipos. Este efecto84 sólo desapareció en ratones knock-out para los subtipos ␣2A y ␣2C. Además, también se ha demostrado que el subtipo ␣2C tiene relevancia funcional en ratones sin ninguna modificación genética85. Se ha observado, mediante estudios de microdiálisis cerebral in vivo86, que en la corteza prefrontal (CPF) el efecto inhibitorio en la concentración extracelular de NA se encuentra atenuado parcialmente en ratones knock-out para los receptores adrenérgicos ␣2A, al igual que ocurría en los estudios in vitro. Por otro lado, se ha descrito que los receptores adrenérgicos ␣ 2C participan, de manera más relevante que para el caso de la NA, en la regulación de la concentración extracelular de DA en la CPF86. Se ha descrito la presencia de receptores adrenérgicos ␣2 sobre terminales no noradrenérgicos que regulan numerosas funciones. Se ha observado que los receptores adrenérgicos ␣2A modulan in vivo la síntesis de 5-HT83. También se ha demostrado mediante estudios in vitro87,88 e in vivo que los receptores adrenérgicos ␣2 son capaces de modular la liberación de 5-HT, así como la liberación de acetilcolina89 y dopamina90. En el SNC los receptores adrenérgicos ␣2 participan en funciones relacionadas con el control motor91, la secreción endocrina92, la analgesia93, el comportamiento sexual94, la memoria95, el tono oculomotor96, el control de la presión arterial97 y la respuesta termogénica98.

Fármacos antidepresivos y receptores adrenérgicos ␣2 Por la necesidad de explicar el retraso temporal entre el inicio de los efectos bioquímicos de los fármacos antidepresivos y su efecto terapéutico se ha estudiado la respuesta de algunos receptores al tratamiento crónico con diversos antidepresivos; uno de los más estudiados son los receptores adrenérgicos ␣2. Debido a las características inhibitorias de este receptor, su hipersensibilidad podría dar lugar a una deficiencia en la transmisión monoaminérgica. Se ha indicado, por tanto, que el tiempo que tardan los antidepresivos en ejercer su efecto terapéutico coincide con el tiempo necesario para que se produzcan los procesos de regulación a la baja de receptores99,100. En este sentido, el tratamiento crónico con fármacos antidepresivos reduce la sensibilidad de los receptores adrenérgicos ␣2 en el SNC101,102. La disminución de la densidad de receptores adrenérgicos ␣2 en el cerebro de rata tras tratamiento crónico con fármacos antidepresivos se debería a un aumento en la velocidad de degradación del receptor103. Paralelamente a estos datos, también se ha observado una mayor densidad pe170

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riférica de receptores adrenérgicos ␣2 en sujetos con depresión104 y en la corteza cerebral de pacientes con depresión que habían cometido suicidio105,106. Además, el tratamiento crónico con fármacos antidepresivos disminuye o revierte el aumento de densidad de estos receptores104. En esta misma línea, se ha tratado de estudiar el estado funcional del receptor. Se ha observado una mayor potencia para la activación de proteínas G tras la estimulación de receptores adrenérgicos ␣2 en cerebros post mortem de suicidas previamente diagnosticados con depresión107. También se ha demostrado, mediante estudios in vitro, que el tratamiento crónico con el fármaco NARI imipramina reduce la capacidad que poseen los receptores adrenérgicos ␣2 de inhibir la adenilil ciclasa estimulada previamente con forskolina en secciones de corteza cerebral de rata108. Diversos estudios in vivo confirman los resultados anteriores. Mediante estudios electrofisiológicos se ha observado una desensibilización de receptores adrenérgicos ␣2 localizados sobre terminales serotoninérgicos que regulan la liberación de neurotransmisor, así como de los localizados en LC que regulan la actividad eléctrica de las neuronas del propio LC109. Ocurre lo mismo con los receptores adrenérgicos ␣2 que modulan la actividad tirosina hidroxilasa y triptófano hidroxilasa110 y con los postsinápticos que median midriasis en animales de experimentación96. También mediante estudios de microdiálisis cerebral in vivo se ha demostrado una desensibilización de receptores adrenérgicos ␣2 corticales tras tratamiento con el NARI reboxetina111 y de receptores adrenérgicos ␣2 de hipocampo tras tratamiento crónico con el NARI desipramina112 o reboxetina113. Resultados obtenidos en nuestro laboratorio muestran una desensibilización de receptores adrenérgicos ␣2 localizados en la corteza y que regulan la liberación de NA en esa área, así como de aquellos situados en el LC y que regulan la liberación de NA en el propio LC tras tratamiento crónico con el antidepresivo tricíclico desipramina y el iMAO clorgilina102. Hoy en día aún existe gran controversia acerca del efecto de los SSRI en la actividad noradrenérgica en el SNC. Por un lado hay trabajos que afirman que la administración aguda de diversos SSRI, como sertralina, citalopram o paroxetina, no es capaz de inducir cambios en la concentración extracelular de NA114. Por otro, algunos trabajos muestran cambios en la concentración extracelular de NA tras la administración de paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina o citalopram115. La dosis de SSRI administrada parece un factor determinante, y ésta puede ser una de las fuentes de las discrepancias en los resultados obtenidos por los distintos grupos de investigación. Partiendo de estas premisas, hay algunos trabajos que han estudiado la sensibilidad de los receptores adrenérgicos ␣2 tras tratamiento crónico con SSRI. Se ha descrito que el tratamiento crónico (pero no el trata-

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miento agudo) con el SSRI sertralina induce un aumento de la concentración extracelular de NA en la corteza frontal y una pérdida en la respuesta de los receptores adrenérgicos ␣2 que regulan dicha concentración tras la administración de un antagonista de este receptor116. En este mismo sentido, el tratamiento crónico con el SSRI zimelidina parece desensibilizar los receptores adrenérgicos ␣2 que modulan la frecuencia de disparo de las neuronas noradrenérgicas del LC117. Sin embargo, en un estudio reciente se muestra que el tratamiento crónico con el SSRI citalopram no es capaz de producir cambios en la sensibilidad de los receptores adrenérgicos ␣2 del LC que regulan su actividad eléctrica118.

CONCLUSIONES Teniendo en cuenta todo lo anteriormente expuesto, parece ser que la eficacia antidepresiva podría ser, en parte, consecuencia de una desensibilización de autorreceptores que median la inhibición de las neuronas monoaminérgicas. Sólo el incremento continuado de la disponibilidad sináptica de monoaminas sería capaz de producir la desensibilización de estos autorreceptores, y requiere de varias semanas para que se produzca. Este hecho puede ser una explicación para el período de retraso observado hasta la aparición de mejora clínica tras el comienzo del tratamiento con antidepresivos. En este sentido, hace unos años se propuso que la inhibición de los receptores 5-HT1A presinápticos podría representar una estrategia para mejorar la respuesta antidepresiva16. Un estudio de metaanálisis muestra que, si bien esta estrategia no mejora la respuesta general antidepresiva, es capaz de acelerar la respuesta a los SSRI119. Con similares premisas se ha estudiado el posible efecto antidepresivo de muchos fármacos antagonistas de los receptores adrenérgicos ␣2. De todos ellos, sólo dos, la mianserina y la mirtazapina, han mostrado ser eficaces como antidepresivos120. Sin embargo, aunque sean fundamentalmente antagonistas de los receptores adrenérgicos ␣2, también se comportan como antagonistas de receptores 5-HT1A, 5-HT2, 5-HT3 e histaminérgicos H1, lo que hace pensar en la posible contribución de todos estos receptores en el efecto mediado por estos antidepresivos atípicos. En cualquier caso, parece que los receptores adrenérgicos ␣2 participan de manera relevante en la acción de diferentes antidepresivos, tanto de los de perfil noradrenérgico como los de perfil serotoninérgico y resulta de gran interés como posible diana terapéutica en el tratamiento de la depresión. La coadministración de un antagonista selectivo de los receptores adrenérgicos ␣2 junto a un antidepresivo, cualquiera que sea su mecanismo de acción agudo, se presenta a priori como un nuevo abordaje terapéutico que podría suplir, al menos

en parte, las carencias de los tratamientos actuales. Esta mejora puede consistir tanto en la mayor rapidez de remisión de los diferentes síntomas como en la mejora del porcentaje de pacientes respondedores a ellos.

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